專利名稱：掩味劑型及其制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及使用少量掩味聚合物的掩味劑型，以及制備這種掩味劑型的簡(jiǎn)單和經(jīng)濟(jì)方法。
背景技術(shù)：
許多病人(特別是兒童和老年人)難于吞咽整個(gè)片劑甚至膠囊。因此，需要用液體劑型或快速溶解或快速崩解固體劑型來(lái)給這些病人給藥。由于它們?nèi)菀捉o藥并且口味良好，快速溶解或崩解固體劑型可使病人能堅(jiān)持日常的服藥治療方案，因此能提供更好的順應(yīng)性。這些劑型結(jié)合了液體和常規(guī)片劑制劑的優(yōu)點(diǎn)，也提供了優(yōu)于這兩種傳統(tǒng)劑型的優(yōu)點(diǎn)。例如，它們具有片劑配方方便性，同時(shí)也具有液體制劑容易吞咽的優(yōu)點(diǎn)。它們相比其主要的替代品，口服液體，來(lái)說(shuō)具有更好的服用精確性。
對(duì)于藥物來(lái)說(shuō)，適口性和“口感好”被認(rèn)為是提供快速溶解和崩解固體劑型或基質(zhì)中最重要的性質(zhì)。不幸的是，許多藥物有苦味，或者口味不好，或者口感不好，從而使這些藥物不適合作為快速溶解或快速崩解劑型給藥。已經(jīng)進(jìn)行許多研究目的是設(shè)計(jì)用來(lái)掩蔽劑型中的藥物苦味的技術(shù)或方法。簡(jiǎn)單的方法包括在組合物中加入化學(xué)調(diào)節(jié)組分、調(diào)味組分或增甜組分，從而掩蔽所述藥物的苦味。當(dāng)簡(jiǎn)單方法無(wú)效時(shí)，可使用藥物改性方法，其中劑型被設(shè)計(jì)成通過(guò)物理和/或化學(xué)方法使藥物不溶解在口中，或延緩在口中的溶解。通過(guò)物理方法來(lái)延緩的一種方法是將藥物包埋或包膠在壁或阻隔材料中，所述壁或阻隔材料能使藥物與唾液分開。由甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯和中性甲基丙烯酸合成的陽(yáng)離子共聚物已經(jīng)用作各種掩味制劑中的阻隔材料。在這些情況下，這些聚合物也已知可通過(guò)與藥物發(fā)生化學(xué)反應(yīng)來(lái)改變味道。
例如，美國(guó)專利5286489公開了一種制備活性組分的掩味劑型的方法，所述活性組分具有胺或氨基，所述方法用EudragitE-100制造多孔藥物-聚合物基質(zhì)。美國(guó)專利5275823公開了一種可咀嚼的片劑，它包括組胺H2-受體拮抗劑和Eudragit E100的顆粒以及掩味超細(xì)顆粒(extragranular)水不溶吸濕性賦形劑。美國(guó)專利5489436公開了一種可咀嚼的藥物片劑，它包括涂有掩味量的甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯和中性的甲基丙烯酸酯和選自纖維素乙酸酯和纖維素三乙酸酯的聚合物的聚合物混合物。美國(guó)專利4708867公開了一種強(qiáng)的松的微小片劑劑型。所述劑型包括涂有第一層藥物和第二層甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物的糖母粒(nonpareil seed)。美國(guó)專利4760093公開了一種噴射干燥的醋酚胺的口味中性粉末，它包括約60-74重量％的醋酚胺和約26-40重量％的共聚物，所述共聚物的特征是陽(yáng)離子性的，基于甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯和中性甲基丙烯酸酯。
美國(guó)專利6153220公開了由甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯和中性甲基丙烯酸酯的陽(yáng)離子共聚物的用途，所述共聚物的用量明顯大于要掩味的藥物量，以與藥物形成掩味的藥物微基體粉末。所述藥物和共聚物(例如EudragitE100)的形式是平均尺寸約1-125微米的微基體(micromatrices)?！?20專利指出，共聚物和藥物之比大于2∶1，并且現(xiàn)有技術(shù)沒(méi)有提到使用由甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯和中性甲基丙烯酸酯合成的陽(yáng)離子共聚物的優(yōu)點(diǎn)，其中所述共聚物的用量明顯大于需要掩味的藥物數(shù)量，以與藥物形成掩味的藥物微基體粉末。
在上述專利用來(lái)掩味的方法包括多步法，除了不經(jīng)濟(jì)的缺點(diǎn)之外，所述多步法還有技術(shù)復(fù)雜和難于重復(fù)的不足。而且，F(xiàn)DA對(duì)于使用含二甲基氨基乙基的聚合物進(jìn)行口服攝入的推薦限量非常低，因此，這些聚合物實(shí)際上并不能大量使用。所以，目前仍需要使用低含量陽(yáng)離子聚合物的掩味劑型。
發(fā)明概述本發(fā)明一方面提供了一種掩味藥物劑型，它包括一種或多種藥物和一種或多種由甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯與中性甲基丙烯酸酯合成的陽(yáng)離子聚合物。所述藥物與聚合物的重量比小于約1∶2。
所述劑型的實(shí)施方式包括一種或多種下述特征。例如，藥物與聚合物的重量比小于約1∶1.7或小于約1∶1.5。
所述藥物可以是一種或多種H2受體拮抗劑、抗生素、止痛藥、心血管藥物、肽或蛋白質(zhì)、激素、抗偏頭痛劑、抗凝劑、止嘔劑、抗高血壓藥、麻醉藥拮抗劑、螯合劑、抗心絞痛劑、化學(xué)治療劑、鎮(zhèn)靜劑、抗腫瘤藥、前列腺素、治療勃起功能障礙的藥物、對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)起作用的藥物、抗腹瀉劑(anti-diarrhoeal)和抗利尿劑。所述藥物可以是一種或多種尼扎替丁、甲氰咪呱、甲胺呋硫、法莫替丁、羅沙替丁、埃替尼定(etinidine)、魯匹替丁、尼芬替丁(nifentidine)、尼培酮(niperitone)、磺替丁(sulfotidine)、妥伐替丁、唑替丁、紅霉素(erythomycin)、青霉素、氨卡青霉素、羅紅霉素、克拉霉素、車前子(psylium)、環(huán)丙沙星、茶堿、硝苯吡啶、強(qiáng)的松、氫化強(qiáng)的松、右酮洛芬、醋酚胺、布洛芬、右布洛芬賴氨酸鹽(dexibuprofen lysinate)、氟比洛芬、萘普生、可待因、嗎啡、雙氯芬酸鈉、乙酰水楊酸、咖啡堿、假麻黃堿、苯并醇胺、苯海拉明、氯屈米通、美沙芬、黃連素、甲滅酸、氟滅酸、阿司咪唑、特非那定、苯妥英、愈創(chuàng)甘油醚(guiafenesin)、N-乙酰普魯卡因胺HCl和藥學(xué)上可接受的鹽或其衍生物。
所述藥物可以是一種口味更差的藥物。所述藥物可以是低劑量的，且所述低劑量藥物可以是一種或多種依那普利、勞拉西泮、唑嗎替坦(zolmitriptan)、多潘立酮、司來(lái)吉蘭、昂丹司瓊、米氮平(mirtazepine)、硫酸莨菪堿(hyosyaminesulphate)、利培酮、西酞普蘭、奧氮平、利扎曲普坦、吡羅昔康、地氯雷他定(desloratadine)、西替利嗪、洛哌丁胺、西地那非(sildenafil)、托吡酯和藥學(xué)上可接受的鹽或其衍生物。
陽(yáng)離子聚合物可包括二甲基氨基乙基。所述陽(yáng)離子聚合物可用下式表示 其中R1＝R3＝CH3R2＝CH2CH2N(CH2)2
R3＝CH3，C4H9。
所述陽(yáng)離子聚合物可以是市售的Eudragit聚合物。所述Eudragit可以是一種EudragitE-100和EudragitEPO中的一種或兩種。
所述掩味藥物劑型還可包括其他添加劑。所述添加劑可以是一種或多種纖維素酯、滑石、硬脂酸鎂和顏料。所述纖維素酯可以是一種或多種醋酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、三乙酸纖維素、乙基纖維素及其混合物。
藥物溶液/分散液可涂覆到水溶性或水不溶性惰性芯上。所述水溶性或水不溶性惰性芯可包括一種或多種可直接壓縮磷酸氫鈣(dibasic calcium phosphate)、可直接壓縮的糖、微晶纖維素和糖母粒(nonpareil sugar seed)。所述惰性芯可以是可直接壓縮的甘露醇。所述惰性芯的粒徑可大于約100微米。
所述劑型可以是一種或多種散劑、可咀嚼片劑、口腔溶解片劑、可水分散片劑、泡騰片和懸浮液。所述劑型還可包括藥學(xué)上的惰性賦形劑。所述一種或多種藥學(xué)上的惰性賦形劑可以是一種或多種稀釋劑、粘合劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、增塑劑和防腐劑。
本發(fā)明的其他方面提供了一種制備一種或多種討厭氣味的藥物掩味劑型的方法。所述方法包括將一種或多種藥物和一種或多種陽(yáng)離子聚合物溶解或分散在溶劑中；將一種或多種藥物和一種或多種陽(yáng)離子聚合物的溶液和/或分散液負(fù)載到惰性芯上。所述劑型中的藥物和聚合物的重量比小于約1∶2。所述一種或多種陽(yáng)離子聚合物由甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯和中性甲基丙烯酸酯合成。
所述方法的例子可包括一種或多種上述特征或下述特征。例如，藥物溶液/分散液在所述惰性芯上的負(fù)載可由造粒、噴涂或凝聚技術(shù)中的一種或多種進(jìn)行。所述溶劑可包括以下溶劑的一種或多種丙酮、甲醇、乙醇、異丙醇、水、正丁醇、丙二醇、乙二醇、單丁醚、甲基乙基酮、環(huán)己酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烯、四氯乙烯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、乙酸丙二醇酯、甲苯及其混合物。所述陽(yáng)離子聚合物可包括二甲基氨基乙基。所述陽(yáng)離子聚合物可用下式表示
其中R1＝R3＝CH3R2＝CH2CH2N(CH3)2R4＝CH3，C4H9所述陽(yáng)離子聚合物可包括市售Eudragit的聚合物。所述Eudragit可以是EudragitE-100和EudragitEPO的一種或兩種。
本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種掩味藥物劑型，它包括惰性芯、一種或多種藥物、一種或多種陽(yáng)離子聚合物。所述一種或多種陽(yáng)離子聚合物由甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯和中性甲基丙烯酸酯合成，所述一種或多種藥物和一種或多種陽(yáng)離子聚合物形成了圍繞所述惰性芯的一層，所述劑型中的藥物和聚合物的重量比小于約1∶2。
所述劑型的例子可包括一種或多種上述特征和下述特征。例如，所述陽(yáng)離子聚合物可包括二甲基氨基乙基。所述陽(yáng)離子聚合物可用下式表示
其中R1＝R3＝CH3R2＝CH2CH2N(CH3)2R4＝CH3，C4H9。
所述陽(yáng)離子聚合物可以是市售Eudragit的聚合物。所述Eudragit可以是EudragitE-100和EudragitEPO中的一種或兩種。
所述惰性芯可以是可直接壓縮的磷酸氫鈣、可直接壓縮的糖、微晶纖維素和糖母粒中的一種或多種。
本發(fā)明的一種或多種實(shí)施方式的細(xì)節(jié)如下所述。本發(fā)明的其他特征、目標(biāo)和優(yōu)點(diǎn)可參見下述描述和權(quán)利要求書。
本發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明包括制備掩味劑型的單步法，所述掩味劑型需要少量的陽(yáng)離子聚合物。因此，提供了掩味劑型，它包括討厭口味的藥物和少量的陽(yáng)離子聚合物。所述陽(yáng)離子聚合物可具有二甲基氨基乙基。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種制備討厭口味藥物的掩味劑型的方法，其中所述方法包括將藥物和少量陽(yáng)離子聚合物的溶液/分散液負(fù)載到惰性芯上。再者，所述陽(yáng)離子聚合物可具有二甲基氨基乙基。特別地，所述劑型中的藥物和陽(yáng)離子聚合物的重量比小于約1∶2。
所述掩味劑型可如下制備，即將一種或多種藥物和一種或多種陽(yáng)離子聚合物分散和/或溶解在溶劑中，并將該溶液或分散液負(fù)載到芯上。不同于在多步法中使用分開的藥物涂覆和聚合物涂覆，所述掩味劑型是用單步法形成的。而且，相對(duì)于現(xiàn)有的多步法，降低了掩蓋藥物的討厭口味所需的聚合物數(shù)量，因此它不僅是經(jīng)濟(jì)的，而且也為其他賦形劑提供了更好的可操作性。此外，它提供了物理聚合物阻隔，不同于其他涂覆方法(其中所述顆粒形狀或在死區(qū)的位置造成不可能完全涂覆顆粒)，所述單步法完全包埋和/或包繞所述藥物顆粒。而且，由于藥物和聚合物充分混合，所以可防止掩味涂層由于咀嚼而破裂。此外，帶有二甲基氨基乙基的陽(yáng)離子聚合物在酸性pH值條件下的完全溶解性可保證藥物完全溶解在上胃腸道中。
這些負(fù)載藥物的芯可再次加工成一些劑型，例如散劑、可咀嚼片劑、口腔溶解片劑、可水分散的片劑、泡騰片和懸浮液。
適用于掩味劑型的藥物的治療分類例子包括H2受體拮抗劑、抗生素、止痛劑、心血管藥物、肽或蛋白質(zhì)、激素、抗偏頭痛劑、抗凝劑、止嘔劑、抗高血壓藥、麻醉藥拮抗劑、螯合劑、抗心絞痛劑、化學(xué)治療劑、鎮(zhèn)靜劑、抗腫瘤藥、前列腺素、治療勃起功能障礙的藥物、對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)起作用的藥物、抗腹瀉劑、抗利尿劑和需要掩味的其他任何藥物。
上述治療分類的藥物的具體例子包括但不限于尼扎替丁、甲氰咪呱、甲胺呋硫、法莫替丁、羅沙替丁、埃替尼定(etinidine)、魯匹替丁、尼芬替丁(nifentidine)、尼培酮(niperitone)、磺替丁(sulfotidine)、妥伐替丁、唑替丁、紅霉素(erythomycin)、青霉素、氨卡青霉素、羅紅霉素、克拉霉素、車前子(psylium)、環(huán)丙沙星、茶堿、硝苯吡啶、強(qiáng)的松、氫化強(qiáng)的松、右酮洛芬、醋酚胺、布洛芬、右布洛芬賴氨酸鹽(dexibuprofen lysinate)、氟比洛芬、萘普生、可待因、嗎啡、雙氯芬酸鈉、乙酰水楊酸、咖啡堿、假麻黃堿、苯并醇胺、苯海拉明、氯屈米通、美沙芬、黃連素、甲滅酸、氟滅酸、阿司咪唑、特非那定、苯妥英、愈創(chuàng)甘油醚(guiafenesin)、N-乙酰普魯卡因胺HCl和藥學(xué)上可接受的鹽或其衍生物。
具體地，可使用低劑量藥物，如依那普利、勞拉西泮、domperidom、司來(lái)吉蘭、昂丹司瓊、米氮平(mirtazepine)、硫酸莨菪堿(hyosyamine sulphate)、利培酮、西酞普蘭、奧氮平、利扎曲普坦、吡羅昔康、地氯雷他定(desloratadine)、西替利嗪、洛哌丁胺、西地那非(sildenafil)和托吡酯以及藥學(xué)上可接受的鹽或其衍生物。
帶有二甲基氨基乙基的陽(yáng)離子聚合物的例子包括購(gòu)自Rohm Pharma，Germany的各種等級(jí)的聚合物。特別地，可使用EudragitE-100和EudragitEPO。在酸存在下，EudragitE-100和EudragitEPO形成了水溶性鹽，從而提供了胃可溶解薄膜涂層。EudragitE薄膜溶脹，并能滲透在水和大于pH5的緩沖液中，且可溶于pH小于5的胃液中。EudragitE的平均分子量約150000，其不包含任何增塑劑也不需要其他處理。EudragitE-100的含量足以掩蓋藥物在使用者口中的討厭口味。所述藥物與Eudragit之比通常小于或等于1∶2，特別是約1∶1.75。
EudragitE聚合物是帶有二甲基氨基乙基的甲基丙烯酸衍生物。根據(jù)Handbook of Pharmaceutical Excipients的第四次增版所述，Eudragit E是基于甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯和其他中性甲基丙烯酸酯的陽(yáng)離子聚合物。它可溶解在胃液中，以及弱酸性的緩沖液(pH高達(dá)約5)中。Eudragit E的結(jié)構(gòu)如手冊(cè)所述 其中R1＝R3＝CH3R2＝CH2CH2N(CH3)2R4＝CH3，C4H9在一個(gè)實(shí)施方式中，所述掩味劑型還可包括其他添加劑，例如纖維素酯、滑石、硬脂酸鎂和顏料，他們降低了Eudragit聚合物發(fā)生團(tuán)聚的趨勢(shì)，從而在糖母粒(nonparei seed)上形成更均勻的表面。纖維素酯的合適例子包括醋酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、三乙酸纖維素、乙基纖維素及其混合物。
合適的惰性芯的例子包括水溶性和水不溶性顆粒、理想的粒徑大于約100微米。合適種子或芯(他們可用在所述劑型中)的具體例子包括由可直接壓縮的磷酸氫鈣、可直接壓縮的糖(如從Roquette Freres S.A.作為PEARLITOLSD 200購(gòu)得的可直接壓縮甘露醇)、微晶纖維素(如作為Ethispheres購(gòu)得，包括100％微晶纖維素，它為糖敏感使用者提供了良好的替代物，且購(gòu)得的粒徑為200-1000微米)以及糖母粒(從不同的廠商以不同商品名購(gòu)得)制得的惰性芯。這些市售材料的不同尺寸為20-2000微米。
除了上述材料，所述掩味劑型可包括一種或多種藥學(xué)上可接受的惰性賦形劑，如稀釋劑、粘合劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑、潤(rùn)滑劑/助流劑、增塑劑和防腐劑，他們?cè)谒幬镏苿╊I(lǐng)域中是常規(guī)的。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，討厭口味藥物的掩味劑型可如下制備，即制備一種或多種討厭口味藥物和少量一種或多種陽(yáng)離子聚合物、以及任選的其他添加劑的溶液和/或分散液；并將上述藥物的溶液/分散液負(fù)載到惰性芯上；形成合適的劑型。而且，一種或多種陽(yáng)離子聚合物可具有二甲基氨基乙基銨基。
藥物的溶液/分散液可使用本領(lǐng)域中已知的常規(guī)技術(shù)負(fù)載到惰性芯上，所述常規(guī)技術(shù)如造粒、噴涂、或凝聚技術(shù)。具體地，可使用噴涂技術(shù)。
用噴涂技術(shù)將藥物溶液/分散液負(fù)載到所述惰性芯上可通過(guò)包括以下步驟的方法進(jìn)行將討厭口味的藥物和陽(yáng)離子聚合物溶解在溶解中，并將所述溶液在流化床涂布機(jī)(如Glatt Fluid Bed Wurster HS Coater)中噴涂在惰性芯上?？諝馔ㄟ^(guò)惰性芯顆粒的床，并使之流化，并將藥物-聚合物的溶劑溶液噴涂到所述流化床上。通過(guò)所述床的空氣干燥負(fù)載的芯顆粒。然后，所述負(fù)載藥物的芯與各種賦形劑、調(diào)味劑和著色劑一起使用制成可咀嚼的、水可分散或口腔溶解片劑。這些負(fù)載藥物的芯也可放在膠囊中，以提供散劑膠囊，或可懸浮在合適溶劑中，制造懸浮液。
通過(guò)造粒方法負(fù)載可由使用了快速混合器造粒機(jī)或流化床造粒機(jī)的常規(guī)技術(shù)進(jìn)行。為了使用凝聚方法進(jìn)行負(fù)載，可使用均化器。
適合制備藥物溶液/分散液的有機(jī)溶劑的例子包括丙酮、甲醇、乙醇、異丙醇、水及其混合物。其他例子包括正丁醇、丙二醇、乙二醇、單丁醚、甲基乙基酮、環(huán)己酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烯、四氯乙烯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、乙酸丙二醇酯、甲苯及其混合物。
下述實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，但是并沒(méi)有限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1

方法稱量定量的托吡酯、EudragitEPO和乙基纖維素，并將它們?nèi)芙庠谶m量的異丙醇/水混合物中，制得藥物-聚合物溶液。接著在所述溶液中加入滑石和二氧化鈦。將糖母粒放在Glatt Fluid Bed Wurster HS Coater中，并將藥物-聚合物溶液噴涂在它們上面。將得到的噴涂小珠在室溫放置24小時(shí)使之固化。將這些涂覆的小珠填入硬凝膠膠囊中。實(shí)施例1的制劑的藥物(topirimate)與陽(yáng)離子聚合物(EudragitEPO)之比為15-26(即1∶1.733)。
實(shí)施例2

方法稱量定量的地氯雷他定(desloratadine)、EudragitEPO和乙基纖維素，并將它們?nèi)芙庠谶m量的異丙醇/水混合物中，制得藥物-聚合物溶液。接著在所述溶液中加入滑石。將糖母粒放在Glatt Fluid Bed Wurster HS Coater中，并將藥物-聚合物溶液噴涂在它們上面。將得到的噴涂小珠在室溫放置24小時(shí)使之固化。將這些涂覆的小珠填入硬凝膠膠囊中。實(shí)施例2的制劑的藥物(地氯雷他定(desloratadine))與陽(yáng)離子聚合物(EudragitEPO)之比為5.05-7.50(即1∶1.49)。
實(shí)施例3

方法制造實(shí)施例3的制劑的方法與實(shí)施例2所用的方法相同。實(shí)施例3的制劑的藥物(地氯雷他定(desloratadine))與陽(yáng)離子聚合物(EudragitEPO)之比為20.2∶30.0(即1∶1.49)。
盡管描述了本發(fā)明的幾個(gè)具體形式，但是顯然可對(duì)所述的本發(fā)明作出一些改進(jìn)和組合，它們并沒(méi)有離開本發(fā)明的精神和范圍。最后，可以預(yù)期任何單個(gè)特征或者本發(fā)明任何特征的組合從所要求的發(fā)明中排出，并且可作為反面限制。因此，本發(fā)明并不局限于此，它由所附權(quán)利要求書限定。
權(quán)利要求
1.一種掩味藥物劑型，它包括一種或多種藥物和一種或多種陽(yáng)離子聚合物，所述陽(yáng)離子聚合物由甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯和中性甲基丙烯酸酯合成，所述藥物和聚合物的重量比小于約1∶2。
2.如權(quán)利要求1所述的掩味藥物制劑，其特征在于所述藥物和聚合物的重量比小于約1∶1.7。
3.如權(quán)利要求1所述的掩味藥物制劑，其特征在于所述藥物和聚合物的重量比小于約1∶1.5。
4.如權(quán)利要求1所述的掩味藥物制劑，其特征在于所述藥物包括以下藥物的一種或多種H2受體拮抗劑、抗生素、止痛藥、心血管藥物、肽或蛋白質(zhì)、激素、抗偏頭痛劑、抗凝劑、止嘔劑、抗高血壓藥、麻醉藥拮抗劑、螯合劑、抗心絞痛劑、化學(xué)治療劑、鎮(zhèn)靜劑、抗腫瘤藥、前列腺素、治療勃起功能障礙的藥物、對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)起作用的藥物、抗腹瀉劑和抗利尿劑。
5.如權(quán)利要求1所述的掩味藥物制劑，其特征在于所述藥物包括以下藥物的一種或多種尼扎替丁、甲氰咪呱、甲胺呋硫、法莫替丁、羅沙替丁、埃替尼定、魯匹替丁、尼芬替丁、尼培酮、磺替丁、妥伐替丁、唑替丁、紅霉素、青霉素、氨卡青霉素、羅紅霉素、克拉霉素、車前子、環(huán)丙沙星、茶堿、硝苯吡啶、強(qiáng)的松、氫化強(qiáng)的松、右酮洛芬、醋酚胺、布洛芬、右布洛芬賴氨酸鹽、氟比洛芬、萘普生、可待因、嗎啡、雙氯芬酸鈉、乙酰水楊酸、咖啡堿、假麻黃堿、苯并醇胺、苯海拉明、氯屈米通、美沙芬、黃連素、甲滅酸、氟滅酸、阿司咪唑、特非那定、苯妥英、愈創(chuàng)甘油醚、N-乙酰普魯卡因胺HCl和藥學(xué)上可接受的鹽或其衍生物。
6.如權(quán)利要求1所述的掩味藥物劑型，其特征在于所述藥物包括一種或多種口味討厭的藥物。
7.如權(quán)利要求1所述的掩味藥物劑型，其特征在于所述藥物包括低劑量藥物。
8.如權(quán)利要求7所述的掩味藥物劑型，其特征在于所述低劑量藥物包括以下藥物的一種或多種依那普利、勞拉西泮、唑嗎替坦、多潘立酮、司來(lái)吉蘭、昂丹司瓊、米氮平、硫酸莨菪堿、利培酮、西酞普蘭、奧氮平、利扎曲普坦、吡羅昔康、地氯雷他定、西替利嗪、洛哌丁胺、西地那非、托吡酯和藥學(xué)上可接受的鹽或其衍生物。
9.如權(quán)利要求1所述的掩味藥物劑型，其特征在于所述陽(yáng)離子聚合物包括二甲基氨基乙基。
10.如權(quán)利要求1所述的掩味藥物劑型，其特征在于所述陽(yáng)離子聚合物可用下式表示 其中R1＝R3＝CH3R2＝CH2CH2N(CH3)2R4＝CH3，C4H9。
11.如權(quán)利要求1所述的掩味藥物劑型，其特征在于所述陽(yáng)離子聚合物包括市售的Eudragit聚合物。
12.如權(quán)利要求11所述的掩味藥物劑型，其特征在于所述Eudragit包括EudragitE-100和EudragitEPO中的一種或多種。
13.如權(quán)利要求12所述的掩味藥物劑型，其特征在于所述Eudragit包括EudragitE-100。
14.如權(quán)利要求12所述的掩味藥物劑型，其特征在于所述Eudragit包括EudragitEPO。
15.如權(quán)利要求1所述的掩味藥物劑型，其特征在于所述劑型還包括其他添加劑。
16.如權(quán)利要求15所述的掩味藥物劑型，其特征在于所述添加劑包括以下的一種或多種纖維素酯、滑石、硬脂酸鎂和顏料。
17.如權(quán)利要求16所述的掩味藥物劑型，其特征在于所述纖維素酯包括以下的一種或多種醋酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、三乙酸纖維素、乙基纖維素及其混合物。
18.如權(quán)利要求1所述的掩味藥物劑型，其特征在于在水溶性或非水溶性惰性芯上有一種藥物溶液/分散液。
19.如權(quán)利要求18所述的掩味藥物劑型，其特征在于所述水溶性或非水溶性惰性芯包括以下的一種或多種可直接壓縮的磷酸氫鈣、可直接壓縮的糖、微晶纖維素和糖母粒。
20.如權(quán)利要求19所述的掩味藥物劑型，其特征在于所述惰性芯包括可直接壓縮的甘露醇。
21.如權(quán)利要求18所述的掩味藥物劑型，其特征在于所述惰性芯的粒徑大于約100微米。
22.如權(quán)利要求1所述的掩味藥物劑型，其特征在于所述劑型選自散劑、可咀嚼片劑、口腔溶解片劑、可水分散片劑、泡騰片和懸浮液。
23.如權(quán)利要求1所述的掩味藥物劑型，其特征在于所述劑型還包括一種或多種藥學(xué)上惰性的賦形劑。
24.如權(quán)利要求23所述的掩味藥物劑型，其特征在于所述一種或多種藥學(xué)上惰性的賦形劑包括以下的一種或多種稀釋劑、粘合劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、增塑劑和防腐劑。
25.一種制造一種或多種口味討厭的藥物掩味劑型的方法，所述方法包括將一種或多種藥物和一種或多種陽(yáng)離子聚合物溶解在溶劑中；將一種或多種藥物和一種或多種陽(yáng)離子聚合物的溶液和/或分散液負(fù)載到惰性芯上，所述一種或多種陽(yáng)離子聚合物由甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯和中性甲基丙烯酸酯合成，所述劑型中的藥物和聚合物的重量比小于約1∶2。
26.如權(quán)利要求25所述的方法，其特征在于在所述惰性芯上負(fù)載藥物溶液/分散液是通過(guò)一種或多種造粒、噴涂或凝聚技術(shù)實(shí)現(xiàn)的。
27.如權(quán)利要求25所述的方法，其特征在于在所述惰性芯上負(fù)載藥物溶液/分散液是通過(guò)噴涂實(shí)現(xiàn)的。
28.如權(quán)利要求25所述的方法，其特征在于在所述惰性芯上負(fù)載藥物溶液/分散液是通過(guò)造粒實(shí)現(xiàn)的。
29.如權(quán)利要求25所述的方法，其特征在于在所述惰性芯上負(fù)載藥物溶液/分散液是通過(guò)凝聚實(shí)現(xiàn)的。
30.如權(quán)利要求25所述的方法，其特征在于所述溶劑包括以下溶劑的一種或多種丙酮、甲醇、乙醇、異丙醇、水、正丁醇、丙二醇、乙二醇、單丁醚、甲基乙基酮、環(huán)己酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烯、四氯乙烯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、丙二醇乙酸酯、甲苯及其混合物。
31.如權(quán)利要求25所述的方法，其特征在于所述陽(yáng)離子聚合物包括二甲基氨基乙基。
32.如權(quán)利要求25所述的方法，其特征在于所述陽(yáng)離子聚合物可用下式表示 其中R1＝R3＝CH3R2＝CH2CH2N(CH3)2R4＝CH3，C4H9。
33.如權(quán)利要求25所述的方法，其特征在于所述陽(yáng)離子聚合物包括市售的Eudragit聚合物。
34.如權(quán)利要求25所述的方法，其特征在于所述Eudragit包括EudragitE-100和EudragitEPO中的一種或兩種。
35.一種掩味藥劑劑型，它包括惰性芯；一種或多種藥物；一種或多種陽(yáng)離子聚合物，所述一種或多種陽(yáng)離子聚合物由甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯和中性甲基丙烯酸酯合成，所述一種或多種藥物和一種或多種陽(yáng)離子聚合物形成一層圍繞所述惰性芯的層，所述劑型中的藥物和聚合物的重量比小于約1∶2。
36.如權(quán)利要求35所述的掩味藥劑劑型，其特征在于所述陽(yáng)離子聚合物包括二甲基氨基乙基。
37.如權(quán)利要求35所述的掩味藥劑劑型，其特征在于所述陽(yáng)離子聚合物可用下式表示 其中R1＝R3＝CH3R2＝CH2CH2N(CH3)2R4＝CH3，C4H9。
38.如權(quán)利要求35所述的掩味藥劑劑型，其特征在于所述陽(yáng)離子聚合物包括市售的Eudragit聚合物。
39.如權(quán)利要求35所述的掩味藥劑劑型，其特征在于所述Eudragit包括EudragitE-100和EudragitEPO中的一種或多種。
40.如權(quán)利要求35所述的掩味藥劑劑型，其特征在于所述惰性芯包括以下的一種或多種可直接壓縮的磷酸氫鈣、可直接壓縮的糖、微晶纖維素和糖母粒。
全文摘要
本發(fā)明涉及使用少量掩味聚合物的掩味劑型以及制造掩味劑型的簡(jiǎn)單經(jīng)濟(jì)方法。所述掩味劑型包括一種或多種藥物和一種或多種陽(yáng)離子聚合物，所述陽(yáng)離子聚合物由甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯和中性甲基丙烯酸酯合成。所述藥物和聚合物的重量比小于約1∶2。
文檔編號(hào)A61K9/16GK1688292SQ03824574
公開日2005年10月26日 申請(qǐng)日期2003年9月4日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月4日
發(fā)明者D·穆帕尼, V·K·阿羅拉, R·馬利克 申請(qǐng)人:蘭貝克賽實(shí)驗(yàn)室有限公司