專利名稱：辛芩膠囊的制備方法及由該方法制備的辛芩膠囊的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領域，尤其涉及辛芩膠囊的制備方法。
本發(fā)明還涉及由本發(fā)明方法制備的辛芩膠囊。
背景技術：
辛芩膠囊依據辛芩沖劑處方(部頒中藥成方制劑第7冊)，將其改為膠囊劑。處方由細辛、黃芩、荊芥、防風、白芷、蒼耳子、黃芪、白術、桂枝和石菖蒲等十味中藥構成，具有益氣固表、祛風通竅等功效，用于肺氣虛證之鼻鼽(過敏性鼻炎)、鼻竇炎等癥，是療效確切的中成藥。由于辛芩沖劑療效確切，不良反應較小，已經列入中國藥典2005年版。
變應性鼻炎是耳鼻喉科的常見多發(fā)病。其常見癥狀是鼻塞、流涕、噴嚏、鼻癢等，嚴重影響患者的學習、工作和生活。長期以來，藥物治療的效果不甚滿意。從中醫(yī)觀點分析變應性鼻炎多為外感風寒或風寒久蘊化熱所致，辛芩制劑是治療變應性鼻炎的有效藥物，目前上市劑型有顆粒劑(以前稱為沖劑)和片劑。辛芩沖劑方中細辛芳香通竅，黃芩苦寒清熱，兩藥相配，清熱通竅，化濁止痛，為該方君藥，荊芥、白芷芳香通竅，散風止痛，桂枝、蒼耳子、石菖蒲辛竄通竅，散風止痛，透腦化濁，為臣藥。黃芪、白術健脾益氣，配防風能引黃芪走表現御風邪、又無戀邪之弊，三藥合用有玉屏風之意，既能益氣固表，又能疏風除邪，故諸藥合用有清熱、通竅之功，使風寒積久化熱之邪得以宣通，使鼻竅通暢相輔相成構成了治療變應性鼻炎的較為理想的藥物。臨床觀察表明，該藥可以較迅速地改善鼻腔阻塞，減少流涕，改善或減少噴嚏，減輕或消除鼻、眼、耳癢等癥狀，其療效確切，無明顯毒副作用，可長期服用，有標本兼治的效果，是目前治療變應性鼻炎的良藥。
現有的辛芩制劑采用薄膜過濾，濾膜孔徑一般在0.5μm以上，難以截留提取液中的淀粉，蛋白，纖維素，鞣質等無效雜質，藥材提取出粉率較高(約18％左右)致使有效成分含量低，因而只能制成體積較大的顆粒劑和片劑。
顆粒劑分為一般顆粒劑和無糖型顆粒劑，一般顆粒劑每袋20g，無糖型每袋5g，用法均為每次1袋，開水沖服，每日3次。
現已公開的一項專利申請(申請?zhí)?00410022099.1)“一種治療過敏性鼻炎的藥物辛芩片及其制備方法”，該片劑由等量的細辛、黃芩、荊芥、桂枝、白芷、蒼耳子、石菖蒲、黃芪、白術和防風為原料的水提物和賦形劑組成。其中有效成份僅占67～84％，制成的片劑每片重0.8g，服用劑量每次3片，每日3次，一般患者難以接受。
現將現有沖劑和片劑的不足之處匯總如下沖劑1.輔料使用種類多，用量大，制劑成本較高；2.未能完全掩蓋不良味道，服用口感差；片劑1.片劑體積大不易吞服，臨床順應性差；2.制劑過程中需使用一定比例的填充劑、崩解劑和潤滑劑以及包衣輔料。
3.制劑成本較高。
為此，在辛芩顆粒療效確切、基本無不良反應的基礎上，優(yōu)選合適的分離技術，有效截留其中的無效物質同時又不損失有效成分，研制出質量更加穩(wěn)定療效更好的新劑型是十分必要的。

發(fā)明內容
本發(fā)明所要解決的技術問題在于提供一種制備辛芩膠囊制劑的方法，該方法能夠有效去除原提取液中的淀粉，多糖，鞣質以及藥材的細小顆粒等無效成分，提高了有效成分黃芩苷的收率，使得制備體積小、藥效成分含量高的膠囊劑成為可能，并且制劑質量穩(wěn)定易控。
本發(fā)明的另一目的是提供由本發(fā)明方法制備的辛芩膠囊，該制劑輔料添加量很小，藥效成分含量高，劑量準確。
為實現上述目的，本發(fā)明提供一種制備所述的辛芩膠囊的方法，包括步驟1)、以等量細辛、黃芩、荊芥、防風、白芷、蒼耳子、黃芪、白術、桂枝和石菖蒲為原材料，加入原材料重量4～9倍的水煎煮2～3次，每次時間1～2小時，收集每次煎煮的提取液；
2)、取上述提取液，采用超過濾技術進行超濾，截留分子量為1萬～100萬道爾頓的濾液；3)、干燥所述濾液制備得到提取物粉末；4)、以提取物粉末裝填膠囊制備得到所述辛芩膠囊。
所述步驟1)中的加水煎煮過程為加水煎煮3次，每次1小時，每次加水為原材料重量的4倍量。
而且，所述方法進一步包括向提取物粉末中加入藥學上可接受的輔料，裝填制備膠囊的步驟。
所述輔料為選自硬脂酸鎂、滑石粉和微粉硅膠的潤滑劑，其中提取物粉末與潤滑劑的重量比為90～100∶0～10。
其中，步驟2)所述超過濾技術為切向流超過濾技術。
而且，本發(fā)明還提供了一種由權利要求1所述的方法制備的辛芩膠囊。
采用本發(fā)明其優(yōu)點為1.有效成分含量高，采用超過濾技術處理提取液，去除無效成分。
2.服用量小，每粒膠囊裝量0.2至0.4g，每次服用3粒，每日3次。
3.制劑輔料少，僅加入適量的潤滑劑。
4.制劑成本低，節(jié)約資源和能源。
5.膠囊劑方便儲存，運輸，掩蓋了藥物異味，更加方便患者服用。
以下結合附圖和具體實施例對本發(fā)明進行詳細描述，但不作為對本發(fā)明的限定。


圖1為使用本發(fā)明方法制備的提取液、提取物粉末和辛芩膠囊中細辛薄層鑒別圖譜；圖2為使用本發(fā)明方法制備的提取液、提取物粉末和辛芩膠囊中黃芪薄層鑒別圖譜；圖3為使用本發(fā)明方法制備的提取液、提取物粉末和辛芩膠囊中白芷薄層鑒別圖譜；圖4為本發(fā)明方法中的黃芩苷含量測定高效液相色譜圖(超濾前)；圖5為本發(fā)明方法中的黃芩苷含量測定高效液相色譜圖(超濾后)；
圖6為本發(fā)明的辛芩膠囊中黃芩苷含量測定高效液相色譜圖(含有輔料)。
具體實施例方式
超濾是以分離膜孔徑特征進行的分離。是根據液體中的分子大小和形狀，以膜為過濾介質，依靠一定的壓力和流速，通過膜的篩分作用，在分子水平上進行分離，迫使大分子雜質被截留，小分子的特質透過。超濾膜孔徑以分子量為單位，一般在1000～1000000道爾頓之間?，F代膜技術如微濾(MF)、超濾(UF)、反滲透過濾(RO)等方法在其它領域已成功應用，超濾目前廣泛用于化工分離及食品加工，這為其在中藥制劑中的應用提供了良好的基礎與條件。超濾技術的應用給中藥成分的分離帶來了新的概念。
眾所周知，由于中藥煎煮液中含有的雜質大都是高分子物質，如淀粉、多糖、蛋白質、粘液質、鞣質、樹脂和色素等，它們溶于水不溶于乙醇，而中藥中具有生理活性成分的分子量多在1000以下，因此采用超濾分離技術濾除煎煮水溶液中的大分子量雜質而保留小分子量有效成分，取代醇沉工藝，就成為中藥生產中工藝改革的一個有意義的項目。
本發(fā)明的辛芩膠囊，采用超過濾技術處理辛芩水提取液，去除了原煎煮提取液中的淀粉，多糖，鞣質以及藥材的細小顆粒等無效成分，提高了有效成分含量，使患者每次的服用劑量由顆粒劑20g，片劑2.4g減少到0.9g，便于患者服用，膠囊劑中僅加入適量的潤滑劑，降低了制劑成本，節(jié)約資源。
本發(fā)明的藥材提取工藝參照辛芩顆粒的處方與制法，采用正交試驗設計對加水倍數(A)、煎煮時間(B)和提取次數(C)為主要因素，每個因素設3個水平進行研究與驗證。以黃芩苷收率為監(jiān)測指標，按照正交設計表L9(34)進行試驗，結果見表1和表2表1 辛芩提取液工藝研究正交設計表

表2 L9(34)正交試驗結果

*黃芩苷收率(mg/g)＝黃芩苷含量(mg/ml)×提取液量(ml)/藥材(g)表3 正交試驗結果方差分析

表2中9次試驗結果可見，試驗7(即加水量9倍、煎煮1小時、煎煮3次)獲得的黃芩苷收率最高。
方差分析結果表明因素A和B各個水平之間差異不顯著，對干粉和黃芩苷收率的影響較小，因素C即煎煮次數是影響黃芩苷收率的主要因素?？紤]到節(jié)約能源以及后續(xù)步驟工作量，確定辛芩膠囊的制備工藝如下1、處方細辛333g黃芩333g荊芥333g防風333g白芷333g蒼耳子333g黃芪333g白術333g桂枝333g石菖蒲333g2、原料藥的提取以上十味藥材，每次加4倍量水煎煮1小時，煎煮3次，合并煎液，經過濾、超濾、濃縮、干燥得到干粉。
3、成品的制備原料藥干粉經制粒、包裝，即得。
具體操作步驟如下步驟1、稱取上述十味中藥飲片各333克，置于中藥提取罐中；步驟2、加入13.3升蒸餾水，大火加熱至沸，微沸狀態(tài)保持1小時，收取煎液，藥渣按照上述方法重復提取兩次，合并煎液；步驟3、煎液用孔徑0.45μm的微孔濾膜過濾，收集過濾液；步驟4、過濾液用截留分子量1萬～100萬道爾頓的超濾膜進行超濾，取透過液備用。
步驟5、將透過液減壓濃縮至相對密度為1.1～1.5；步驟6、對濃縮液噴霧干燥，得提取物細粉，細粉量應為常規(guī)過濾方法的50％。
步驟7、取提取物細粉，用水、90％乙醇、淀粉漿或糖漿制成軟材，經過篩、制粒、干燥和整粒，加入潤滑劑(硬脂酸鎂或滑石粉)1.5g，混勻。
步驟8、取上述混勻顆粒，裝填膠囊，每粒裝量0.3g。
步驟9、將裝好的膠囊，壓鋁塑板，裝入包裝盒。
由此制成的辛芩膠囊，每粒所含生藥量相當于顆粒劑的三分之一。
然后，對提取液的濾過工藝進行研究，提取液首先用微孔濾膜(孔徑0.45μm)濾過，取濾液用截留分子量30萬道爾頓的超濾膜超濾，超濾液經濃縮、噴霧干燥后得到細粉量僅為常規(guī)過濾方法的50％。在研究過程中，應用高效液相色譜法，對超濾前和超濾后及加入輔料裝入膠囊的黃芩苷含量分別進行高效液相色譜檢測，結果見圖4～圖6。由圖可知，超濾前、超濾后及含有輔料的辛芩膠囊中黃芩苷含量基本保持不變。此外，本發(fā)明還采用薄層色譜法對提取液中細辛、白芷及黃芪等藥材的有效成分進行了比較，結果見圖1～圖3。圖中，左起依次為對照藥材，超濾前，超濾后和辛芩膠囊。結果表明提取液經超濾后，有效成分未見明顯降低，證明本法在明顯減少提取液中無效成分的同時，確保有效成分不損失。
表4 提取液超濾前后有效成分的比較

表4結果可知，超濾后提取液中黃芩苷總量僅損失1.6％；細辛、白芷和黃芪的薄層圖譜與對照品顯相同斑點，超濾后與超濾前比較無明顯差異。
通過上述對超濾前后的藥材提取溶液以及制備的膠囊劑進行質量研究，經薄層色譜及高效液相色譜檢測，證明本法在去除無效大分子量物質的同時，對本品的有效成分含量影響甚小。
本發(fā)明的辛芩膠囊劑制備方法，采用超濾技術有效去除無效成分，提高有效成分含量，從而降低服用劑量僅為片劑和顆粒劑的1/2；并且添加的輔料少，制劑成本低；此外由于膠囊的包裹服用時藥物異味不易散發(fā)，患者易于接受。
權利要求
1.一種制備辛芩膠囊的方法，包括下述步驟1)、以等量細辛、黃芩、荊芥、防風、白芷、蒼耳子、黃芪、白術、桂枝和石菖蒲中藥飲片，加入4～9倍量的水煎煮2～3次，每次煎煮1～2小時，收集每次煎煮的煎液，得提取液；2)、取上述提取液，采用截留分子量1萬～100萬道爾頓的超過濾技術，獲得超濾液；3)、干燥所述濾液得到提取物粉末；4)、提取物粉末制粒后裝填膠囊得到所述辛芩膠囊。
2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟1)中加入飲片重9倍量的水煎煮3次，每次1小時。
3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟1)中的加水煎煮過程為加水煎煮3次，每次1小時，每次加水量可優(yōu)化為飲片重量的4倍。
4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，進一步包括向提取物粉末中加入藥學上可接受的輔料，裝填制備膠囊的步驟。
5.根據權利要求4所述的方法，其特征在于，所述輔料為選自硬脂酸鎂、滑石粉或微粉硅膠中的一種或幾種，其中提取物粉末與潤滑劑的重量比為90～100∶0～10。
6.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟2)所述超過濾技術為切向流超過濾技術。
7.由權利要求1所述的方法制備的辛芩膠囊。
8.根據權利要求7所述的辛芩膠囊，其特征在于，每粒裝量0.2至0.4克，每次服用2～4粒，每日3次。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種辛芩膠囊的制備方法及由該方法制備的辛芩膠囊，所述方法包括下述步驟以等量細辛、黃芩、荊芥、防風、白芷、蒼耳子、黃芪、白術、桂枝和石菖蒲為原材料，加入原材料重量4～9倍的水煎煮2～3次，每次時間1～2小時，收集每次煎煮的煎液，得提取液；取所述提取液，采用超過濾技術進行超濾，超濾膜截留分子量為1萬～100萬道爾頓；干燥所述濾液制備得到提取物粉末；以提取物粉末裝填膠囊制備得到所述辛芩膠囊。本發(fā)明采用超濾技術，有效成分含量高，服用量小，并且僅加入適量的潤滑劑，制劑輔料少。
文檔編號A61K9/48GK101062204SQ20061001183
公開日2007年10月31日 申請日期2006年4月30日 優(yōu)先權日2006年4月30日
發(fā)明者王天燕, 孔雙泉 申請人:北京賽生藥業(yè)有限公司