專利名稱：活體管腔栓塞用具的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及留置在活體管腔內(nèi)的預(yù)定位置以閉塞該活體管腔的栓塞用具。更詳細(xì)地，涉及閉塞血管或在血管中形成的瘤的栓塞用具。
背景技術(shù)：
腦血管障礙大致分為蛛網(wǎng)膜下出血或腦內(nèi)出血等出血性病變和由于動脈粥樣化血栓等引起的閉塞性病變，現(xiàn)已知其發(fā)病急劇，導(dǎo)致嚴(yán)重的預(yù)后。其中，蛛網(wǎng)膜下出血是發(fā)病48小時以內(nèi)約30％致死的重癥疾病。另外，蛛網(wǎng)膜下出血后2周以內(nèi)的再出血頻率是20％至30％，發(fā)生再出血時的死亡率極高，達到70％至90％。
蛛網(wǎng)膜下出血的原因80％是腦動脈瘤1(參照圖1)的破裂，為了防止再出血，進行破裂動脈瘤的外科治療，最根本的治療方法是隔絕術(shù)(clipping)。隔絕術(shù)是開顱后在腦動脈瘤的狹窄部2(根部)(參照圖1)夾上夾子防止再破裂的治療方法。但是，在深度昏迷或血壓不穩(wěn)定等高度重癥的情況下，很難實施隔絕術(shù)，因此，對于由腦動脈瘤破裂導(dǎo)致蛛網(wǎng)膜下出血的患者，約有半數(shù)不能實施隔絕術(shù)。另外，隔絕術(shù)是必須進行開顱手術(shù)的侵入性治療，也有伴隨開顱手術(shù)的感染等問題。再者，因為隔絕術(shù)是直接到達病灶的手術(shù)，所以也有因形成腦動脈瘤的部位不同而難于手術(shù)的情況。
近來，作為侵入性低的治療方法，如特許第2880070號公報中所記載的，通過在腦動脈瘤內(nèi)以經(jīng)皮方式留置栓塞用具來防止再破裂的血管栓塞術(shù)受到關(guān)注。在該血管栓塞術(shù)中，被留置在腦血管瘤內(nèi)的栓塞用具成為血流的物理性障礙，同時，在該栓塞用具的周圍形成血栓，由此可能防止腦動脈瘤的再破裂。作為留置在腦動脈瘤的栓塞用具，一般使用由金屬線圈(coil)構(gòu)成的栓塞用具(以下稱為“栓塞線圈”)。因此，使用栓塞線圈的血管栓塞手術(shù)多被稱為“線圈栓塞手術(shù)”。這樣的栓塞線圈通過以可脫離的方式連接在其端部的擠出裝置，通過適當(dāng)?shù)膶?dǎo)管經(jīng)皮引導(dǎo)后留置在腦動脈瘤內(nèi)。因此，可以應(yīng)用在不適于隔絕術(shù)的高度重癥病例和高齡患者上。
這樣，由于線圈栓塞術(shù)是經(jīng)皮性的治療，在X射線透視下進行。因此，為了獲得X射線透視下的辨認(rèn)性，栓塞線圈一般是由鉑或鉑合金構(gòu)成。
但是，因為線圈栓塞術(shù)中存在特殊的問題，在完全破裂的腦動脈瘤的治療中不適于應(yīng)用線圈栓塞術(shù)。例如，直徑較大的腦動脈瘤中應(yīng)用線圈栓塞術(shù)時，不僅難于完全閉塞瘤內(nèi)部，而且術(shù)后容易發(fā)生留置栓塞線圈的壓縮(coilcompaction)，導(dǎo)致再出血的可能性高。另外，已經(jīng)指出，在狹窄部2(參照圖1)較寬的腦動脈瘤的情況下，留置的栓塞線圈脫離到母血管3(參照圖1)，在脫出的栓塞線圈表面上形成的血栓隨血流流向外周血管，有可能引起腦梗塞等并發(fā)癥。另外，還列舉了在血管分岔部形成的腦動脈瘤的情況下，栓塞線圈引起分岔閉塞的危險性等。綜上所述，線圈栓塞術(shù)雖然是侵入性低的治療方法，但是其在可以適用的腦動脈瘤的形狀上有限制，因此目前不能成為超越隔絕術(shù)的治療方法。
關(guān)于線圈栓塞術(shù)后的腦動脈瘤內(nèi)的組織反應(yīng)，通過解剖或動物試驗進行了很多研討。其結(jié)果是，在Am J Neuroradiol，1999，20，546-548、Neurosurgery，1998，43，1203-1208、Stroke，1999，30，1657-1664以及J Neuroradiol，1999，26，7-20等中公開了在瘤內(nèi)留置栓塞線圈后，連續(xù)的細(xì)胞反應(yīng)導(dǎo)致形成纖維組織，或連續(xù)的細(xì)胞反應(yīng)與創(chuàng)傷愈合反應(yīng)是同樣類型的反應(yīng)。
可以認(rèn)為上述創(chuàng)傷愈合反應(yīng)包含以下5個連續(xù)的階段。即創(chuàng)傷發(fā)生后，產(chǎn)生由血小板的活化、粘合、凝聚導(dǎo)致的血液凝固、血栓形成。同時，凝固體系的活化或補體系統(tǒng)的活化反應(yīng)開始。這些反應(yīng)主要在創(chuàng)傷后的1至2天后可以看到，總稱為凝固·止血期反應(yīng)。
接著，由于組胺、血清素、前列腺環(huán)素等的作用，可以看到血管透過性的亢進或血管擴張。另外，發(fā)現(xiàn)PDGF或TGF-β導(dǎo)致嗜中性白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞的浸潤與運動，同時也出現(xiàn)淋巴細(xì)胞。巨噬細(xì)胞的吞噬作用開始，從巨噬細(xì)胞分泌各種細(xì)胞因子(PDGF、VEGF、TNF-α、CSF-1等)。這些反應(yīng)主要在創(chuàng)傷后1天至7天后看到，總稱為炎癥期反應(yīng)。
進一步地，由于巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的TGF-β、IL-4等細(xì)胞因子的作用，成纖維細(xì)胞開始增殖，與此同時細(xì)胞外基質(zhì)的合成或血管新生開始。這些反應(yīng)主要在創(chuàng)傷后3天至2周后看到，總稱為增殖期反應(yīng)。
接著，由于膠原的交聯(lián)反應(yīng)、肉芽組織的形成、創(chuàng)傷的收縮、上皮化等的反應(yīng)，推進組織的再生。這些反應(yīng)主要在創(chuàng)傷后5天至3周后看到，總稱為組織再生期反應(yīng)。
最后，由于疤痕形成、血管系統(tǒng)的退化，創(chuàng)傷愈合反應(yīng)結(jié)束。這些反應(yīng)主要在創(chuàng)傷后2周至2年后看到，總稱為成熟期反應(yīng)。
因為目前所用栓塞線圈的主要構(gòu)成材料鉑在活體內(nèi)極具惰性，難以引起線圈栓塞術(shù)后的腦動脈瘤內(nèi)的纖維組織化(器質(zhì)化)，這一點被指出是限制上述線圈栓塞術(shù)應(yīng)用的原因。
從以上的背景出發(fā)，公開了以促進栓塞線圈周圍血栓形成為目的的現(xiàn)有技術(shù)。
即，在特公平7-63508號公報、特許第2553309號公報、特許第2682743號公報、特許第2986409號公報、特許第3023076號公報、特許第3024071號公報、特許第3085655號公報等中公開了為增強血栓形成性，向具有各種形狀和柔軟性等性狀的栓塞線圈上安裝纖維狀部件。但是，往栓塞線圈上安裝纖維狀部件不僅制造工藝煩雜，而且由于在X射線透視下辨認(rèn)纖維狀部件很困難，所以有纖維狀部件向母血管脫落，引起腦梗塞等并發(fā)癥的可能，并且由于纖維狀部件的安裝導(dǎo)致栓塞線圈表面摩擦系數(shù)顯著上升，存在通過導(dǎo)管的栓塞線圈的引導(dǎo)技藝操作性下降等問題。
某現(xiàn)有技術(shù)，例如在特許第2620530號公報或特許第3016418號公報中，公開了在具有某種限定形狀和柔軟性等性狀的栓塞線圈中包含活體適應(yīng)性聚合物，而在這些現(xiàn)有技術(shù)中公開的活體適應(yīng)性聚合物是纖維狀的血栓形成性物質(zhì)，可能引起與上述同樣的問題，這一點是顯而易見的。另外，其它的現(xiàn)有技術(shù)，例如根據(jù)特許第2908363號公報或特開平11-76249號公報中，公開了由生物活性物質(zhì)構(gòu)成的、在其內(nèi)部具有沿軸向延伸的絞合線(strand)的螺旋狀栓塞線圈。但是，能夠配置在栓塞線圈內(nèi)部的絞合線直徑非常細(xì)，不僅制造困難成為問題，而且由于在栓塞線圈內(nèi)部配置絞合線，不可避免地降低栓塞線圈整體的柔軟性，不能否定在留置時可能導(dǎo)致動脈瘤穿孔等重癥并發(fā)癥。
鑒于以上現(xiàn)狀，本發(fā)明要解決的課題是方便地提供比目前具有更優(yōu)良閉塞效果的栓塞用具，其不僅促進在留置后的栓塞用具周圍的血栓形成，還促進器質(zhì)化，。

發(fā)明內(nèi)容
為完成上述課題，發(fā)明者進行仔細(xì)研究，結(jié)果發(fā)明了用于閉塞活體管腔的栓塞用具，其特征在于，該栓塞用具包含BRM(生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，biologicalresponse modifiers)。這里，上述活體管腔可以是血管或在血管中形成的瘤。
上述BRM優(yōu)選涂布在栓塞用具表面，另外，上述BRM優(yōu)選是多糖類。
并且，上述多糖類優(yōu)選是殼多糖、殼聚糖或β(1→3)葡聚糖，該β(1→3)葡聚糖優(yōu)選是凝膠多糖。
另外，上述β(1→3)葡聚糖也可以具有由β(1→6)葡聚糖形成的分支，所述具有β(1→6)葡聚糖形成的分支的β(1→3)葡聚糖優(yōu)選是蘑菇多糖或西佐喃(シゾフィラン)。
此外，上述栓塞用具優(yōu)選是線圈，上述線圈包含由鉑、金、銀、鉭中任意一種形成的金屬線(素線)，或者更優(yōu)選含有鉑、金、銀、鉭中的任意一種80重量％或80重量％以上的合金線。


圖1是表示以蛛網(wǎng)膜下出血導(dǎo)致的腦動脈瘤的一般形狀的概略圖。
圖2是表示本發(fā)明中栓塞用具之一例的截面圖。
圖3是表示在本發(fā)明栓塞用具上連接有擠出裝置狀態(tài)的側(cè)面圖。
符號說明1.腦動脈瘤2.狹窄部3.母血管4.栓塞用具5.BRM涂層6.線圈7.金屬線的直徑8.線圈的外徑9.連接部件10.連接裝置11.尖端(tip)12.頂端造影部分13.金屬線(wire)部分
14.柔軟部分15.后端部分16.端子部分17.二級線圈的外徑18.擠出裝置發(fā)明的優(yōu)選實施方案以下，詳細(xì)說明本發(fā)明栓塞用具的各種實施形態(tài)。
所謂BRM(biological response modifiers)，是由美國國立癌研究所提出的概念，指的是通過調(diào)節(jié)(modifier)宿主(活體)對癌等腫瘤的生物反應(yīng)(biological response)，提高治療效果的物質(zhì)。BRM包括多糖類或干擾素(IFN)、白介素(IL)、腫瘤壞死因子(TNF)等細(xì)胞因子等。另外，已經(jīng)進行了各種臨床試驗，其中通過BRM增強了對于癌以外的疾病，特別是自身免疫性疾病的活體免疫力，從而恢復(fù)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。
發(fā)明者參考了線圈栓塞術(shù)后動脈瘤內(nèi)組織反應(yīng)與創(chuàng)傷愈合反應(yīng)是同樣類型反應(yīng)的這一見解，詳細(xì)地研討了創(chuàng)傷愈合反應(yīng)。其結(jié)果，根據(jù)在創(chuàng)傷愈合反應(yīng)的各個階段，巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞發(fā)揮著巨大作用，發(fā)明了以具有BRM為特征的栓塞用具。
如上所述，上述BRM包括多糖類或細(xì)胞因子等，但本發(fā)明的栓塞用具由于是以閉塞活體管腔為目的的體內(nèi)留置用具，所以使用時必須滅菌。在滅菌中，可以應(yīng)用高壓蒸汽滅菌、環(huán)氧乙烷氣體滅菌、γ射線滅菌、電子線滅菌等，但是考慮到滅菌時的熱量可能使細(xì)胞因子變性，與細(xì)胞因子相比上述BRM優(yōu)選多糖類。
殼多糖的化學(xué)名稱是聚-N-乙?；?D-氨基葡糖，是甲殼類或昆蟲的外殼、菌類的細(xì)胞膜等構(gòu)成成分的多糖類。殼聚糖是將殼多糖的氨基乙?；撘阴；玫降奈镔|(zhì)。已知殼多糖、殼聚糖作用于創(chuàng)傷組織時，使巨噬細(xì)胞的產(chǎn)生增加，隨之通過使作為促進創(chuàng)傷愈合中重要因素的溶菌酶的陽性細(xì)胞增加，或促進成纖維細(xì)胞增殖，使膠原的產(chǎn)生量增加。另外，在體內(nèi)，顯示出增強淋巴細(xì)胞的抗腫瘤活性(NK活性、LAK活性)等，是上述多糖類優(yōu)選殼多糖或殼聚糖的理由。
進一步地，也優(yōu)選使用β(1→3)葡聚糖作為多糖類。只包含一種單糖的聚合物的多糖類稱為簡單多糖，上述β(1→3)葡聚糖是葡萄糖聚合物的簡單多糖，是存在于菌類的子實體、菌絲體、在培養(yǎng)產(chǎn)物中含有的多糖類。由于許多β(1→3)葡聚糖具有作為BRM的抗腫瘤活性，因此優(yōu)選作為上述多糖類。在上述β(1→3)葡聚糖中，確認(rèn)存在具有由β(1→6)葡聚糖構(gòu)成的分支的葡聚糖，因為已知這些物質(zhì)也具有作為BRM的抗腫瘤活性，所以優(yōu)選作為上述多糖類。在上述β(1→3)葡聚糖中，有凝膠多糖、茯苓多糖等，但考慮到作為BRM的活性高低，優(yōu)選凝膠多糖。進一步地，在具有包含上述β(1→6)葡聚糖的分支的β(1→6)葡聚糖中，有蘑菇多糖、西佐喃、菌核聚糖、小核菌葡聚糖等，但考慮到作為BRM的活性高低，優(yōu)選蘑菇多糖或西佐喃。
可通過公知的所有方法將上述BRM施于上述栓塞用具上。即，可以采用通過涂布、吸附、化學(xué)結(jié)合固定到上述栓塞用具的方法等，但在維持上述BRM在活體管腔中的活性的同時，為了簡化制造工序，優(yōu)選使用涂布的方法。
通過涂布使上述栓塞用具上具有上述BRM時，可以使用將上述BRM通過噴霧涂布到上述栓塞用具上的方法(噴涂法)或通過將上述栓塞用具在上述BRM溶液中浸滲后提起來進行涂布的方法(浸涂法)等。但是，當(dāng)上述BRM使用多糖類時，雖然還取決于所用多糖類的分子量，但當(dāng)上述BRM溶液的粘度變得比較高時，為使用噴霧法，必需大規(guī)模的設(shè)備。因此，更優(yōu)選利用浸涂法的涂布方法。
另外，為了高效地將上述BRM施于上述栓塞用具上，也可以對上述栓塞用具的表面進行處理。對于表面處理方法沒有特別限定，可以適合使用的是涂布、紫外線照射、等離子體照射、硅烷偶合劑處理、離子注入等公知的方法。不論進行哪一種表面處理，重要的是上述BRM在活體管腔內(nèi)能夠維持在活性狀態(tài)。
上述表面處理的目的是使上述栓塞用具容易引導(dǎo)到目的活體管腔中，表面處理也可以在將上述BRM施于栓塞用具上后實施，對于表面處理的方法沒有特別限定。即可以適合使用的是涂布、紫外線照射、等離子體照射、硅烷偶合劑處理、離子注入等的公知的方法。不論進行哪一種表面處理，上述BRM在活體管腔內(nèi)能夠保持活性狀態(tài)很重要，這一點不必多言。
上述栓塞用具，以閉塞活體管腔、優(yōu)選血管、更優(yōu)選在血管中形成的瘤為目標(biāo)。特別是在瘤的場合，留置上述栓塞用具時，很有可能引起瘤的破裂而導(dǎo)致非常嚴(yán)重的預(yù)后。因此，上述栓塞用具優(yōu)選是線圈，由此可以在瘤內(nèi)柔軟地變形，可以顯著降低瘤破裂的危險。
上述栓塞用具的留置以經(jīng)皮方式進行，為了安全并且迅速地閉塞活體管腔，一般在X射線透視下進行。因此，要求上述栓塞用具在X射線透視下可以辨認(rèn)。已知一般隨著金屬材料密度的上升，在X射線透視下的辨認(rèn)性提高。另外，考慮到對線圈的加工性、在活體內(nèi)的毒性等，上述線圈優(yōu)選包含由鉑、金、銀、鉭中任意一種構(gòu)成的金屬線，或者由含有鉑、金、銀、鉭中的任意一種80重量％或80重量％以上的合金線。在是由含有鉑、金、銀、鉭中的任意一種80重量％或80重量％以上的合金線的情況下，對于添加的鉑、金、銀、鉭以外的金屬種類沒有特別的限定。通過使用添加了鉑、金、銀、鉭以外的金屬的合金，可以很好地控制上述線圈的物性。例如通過使用鉑與鎢的合金，能夠提高線圈的柔軟性，上述鉑與鎢的合金中，鉑的比例優(yōu)選80重量％至95重量％，更優(yōu)選為90重量％至95重量％。
圖2是表示本發(fā)明栓塞用具4的一例的截面圖。該栓塞用具4包括線圈6、在線圈上設(shè)置的BRM涂層5以及在線圈頂端上連接固定的尖端11。另外，線圈6的末端通過連接裝置10固定連接部件9。這里，從防止損傷被閉塞的活體管腔的方面考慮，尖端11優(yōu)選加工成圓滑的球狀。
形成線圈6的金屬線的直徑7，按照適合被閉塞的活體管腔的性狀適當(dāng)?shù)貨Q定，但通常優(yōu)選0.02～0.15mm左右。另外，線圈的外徑8也以同樣的理由被適當(dāng)?shù)貨Q定，通常是0.1～1.0mm、優(yōu)選是0.2～0.6mm。
上述栓塞用具4的長度通常為1～1000mm、優(yōu)選為1～500mm、更優(yōu)選為30～300mm。另外，圖2中圖示了線狀延伸形態(tài)的栓塞用具4，該形態(tài)是例如在導(dǎo)管內(nèi)部移動時的形態(tài)，當(dāng)不受導(dǎo)管管壁等限制時，優(yōu)選如圖3所示，使線圈6呈進一步卷曲的二級形狀。二級形狀優(yōu)選為線圈狀，二級線圈形狀的外徑17根據(jù)被閉塞的活體管腔的內(nèi)徑可以適當(dāng)?shù)剡x擇，但當(dāng)適用的上述活體管腔是動脈瘤時，通常為2～40mm、優(yōu)選為2～20mm。但是，作為二級形狀，在不損害本發(fā)明目的的范圍內(nèi)，可以應(yīng)用線圈形狀以外的各種形狀。
構(gòu)成上述栓塞用具4的線圈6的性狀不限制本發(fā)明。即，在線圈6內(nèi)部也可以設(shè)置提高拉伸強度的結(jié)構(gòu)(抗散開(anti-unravel mechanism))。并且，可以具有符合被閉塞的活體管腔的二級線圈的形狀，舉例來說，上述二級線圈形狀的頂端側(cè)可以是向內(nèi)側(cè)彎曲的形狀，或上述二級線圈形狀的末端是向內(nèi)側(cè)彎曲的形狀等。
圖3是表示在本發(fā)明栓塞用具4上連接擠出裝置18的優(yōu)選裝配狀態(tài)之一。圖3所示的擠出裝置18包含金屬線部分13與連接部件9，棒狀連接部件9的頂端部分與在該金屬線部分13的末端相連，栓塞用具4與該連接部件9的末端相連。
在圖3表示的本發(fā)明的一例中，金屬線部分13包括設(shè)置了使表面電絕緣的被覆的后端部分15和與其連接的柔軟部分14、以及與該柔軟部分相連的頂端造影部分12，該頂端造影部分12的頂端部與連接部件9相連。
金屬線部分13的外徑優(yōu)選為0.1～2.0mm，該金屬線部分13的長度，根據(jù)到活體管腔的距離可以選取各種長度，例如是0.1～1.8m。后端部分15與柔軟部分14的材質(zhì)優(yōu)選是具有導(dǎo)電性的不銹鋼等金屬材料，另外，頂端造影部分12中使用鉑、金、銀、鉭等具有X射線不透過性的金屬材料。
后端部分15上的被覆能夠使用公知的各種樹脂材料形成，與此同時，對于其形成方法不特別限定，可以根據(jù)所用樹脂材料的特性適當(dāng)選擇。通常，使用氟樹脂材料或親水性樹脂材料形成。從可以減小該后端部分15的表面摩擦，更容易地將栓塞用具4導(dǎo)入目的活體管腔方面考慮，優(yōu)選使用氟樹脂。
在后端部分15的末端形成沒有被覆而露出金屬材料的端子部分16，通過該端子部分16，使用連接器、插頭、接線柱等任意的導(dǎo)電性材料可以進行供電。端子部分16的長度沒有特別限制，1～3cm左右就足夠了。
連接部件9的材質(zhì)，只要是對活體沒有不良影響、具有通過加熱栓塞用具4可以斷開的特性的物質(zhì)即可?？梢赃m當(dāng)使用通過加熱熔融脫離的聚乙烯醇類樹脂材料。但是，連接部件9的材質(zhì)不限于聚乙烯醇類樹脂材料，也可以使用形狀記憶合金或形狀記憶樹脂材料那樣的具有通過加熱變形特性的材料。本發(fā)明中栓塞用具4的脫離方法，在無損于本發(fā)明目的的范圍內(nèi)，可以使用通過各種加熱的熔融切斷、通電導(dǎo)致的熔融切斷、通過通電的電解切斷、機械切斷(從體外通過導(dǎo)線操作的切斷或利用記憶合金的方法等)等各種方法。
對于連接部件9的尺寸不特別限定，可以根據(jù)所用金屬線部分13和栓塞用具4的尺寸適當(dāng)設(shè)定。
連接部件9與金屬線部分13、連接部件9與栓塞用具4，分別被連接固定。對于其連接方法不特別限制，可以利用粘合劑的粘合、焊接、通過物理性外力的連接(鉚接)等方法。利用粘合時，對于粘合劑的種類沒有特別限制，可以使用公知的各種粘合劑。
在上述優(yōu)選方案中的一個中，通過任意的導(dǎo)管導(dǎo)入活體管腔。具體地，利用普通經(jīng)皮方法將任意的導(dǎo)管插入活體，使該導(dǎo)管的頂端到達欲留置栓塞用具4的活體管腔。
接著，將栓塞用具4作為先頭，將裝配插入導(dǎo)管內(nèi)。此時，構(gòu)成栓塞用具4的線圈6以二級線圈的形狀沿導(dǎo)管幾乎伸展成直線的狀態(tài)在導(dǎo)管內(nèi)部移動。并且，使栓塞用具4從導(dǎo)管尖端開口部突出，使連接部件9成為位于導(dǎo)管尖端開口部的狀態(tài)。此時，栓塞用具4借助彈性以及回復(fù)力恢復(fù)到二級線圈形狀，配置在活體管腔中。
在活體適當(dāng)?shù)钠つw面上安裝接地電極，在端子部分16上連接高頻電源裝置，向金屬線部分13供給單極高頻電流。其結(jié)果，連接于金屬線部分13頂端部分的連接部件9，由于高頻電流而自身發(fā)熱變成高溫，該連接部件9熔融切斷或變形。由此，栓塞用具4從金屬線部分13脫離，完成向活體管腔內(nèi)的留置。
例如，使用由聚乙烯醇類共聚體形成的樹脂材料作為連接部件9時，通過在1～3秒的極短時間內(nèi)供給高頻電流可以使栓塞用具4脫離。這樣短時間的脫離不僅適用于被手術(shù)的活體，也使手術(shù)者的負(fù)擔(dān)減輕。
以下，詳細(xì)說明本發(fā)明的具體實施例以及比較例，但本發(fā)明不限定于以下的實施例。
實施例1卷曲直徑45μm的鉑-鉭(8％)合金線，制作外徑300μm、長4mm的線圈。將溶解了5％氯化鋰(Nacalai Tesque，Inc)的二甲基乙酰胺(NacalaiTesque，Inc)作為溶劑，制備0.5％的殼多糖(和光純藥株式會社制)溶液。在0.5％殼多糖溶液中浸滲該線圈1分鐘后，在作為凝固液的2-丙醇(NacalaiTesque，Inc)中浸滲5分鐘，使殼多糖溶液凝固，從而在線圈表面涂布了殼多糖。用蒸餾水充分洗去溶劑后，于60℃干燥，得到殼多糖涂布的栓塞用具。
實施例2以2％的醋酸(和光純藥株式會社制)水溶液為溶劑，制備2％的殼聚糖1000(和光純藥株式會社制)溶液。除了使用0.2N的氫氧化鈉(NacalaiTesque，Inc)水溶液作為凝固液以外，其它與實施例1同樣，得到殼聚糖涂布的栓塞用具。
實施例3以0.2N的氫氧化鈉(Nacalai Tesque，Inc)水溶液為溶劑，配制5％的凝膠多糖(和光純藥株式會社制)溶液。除了使用含有4％的醋酸(和光純藥株式會社制)與26％的氯化鈉(Nacalai Tesque，Inc)的水溶液作為凝固液以外，其它與實施例1同樣，得到凝膠多糖涂布的栓塞用具。
實施例4以0.5N的氫氧化鈉(Nacalai Tesque，Inc)水溶液為溶劑，配制0.5％的蘑菇多糖(山之內(nèi)制藥株式會社制)溶液。除了使用含有4％醋酸(和光純藥株式會社制)的水溶液作為凝固液以外，其它與實施例1同樣，得到蘑菇多糖涂布的栓塞用具。
實施例5使用1.0％西佐喃溶液(Sonifilan，科研制藥株式會社制)。除了使用乙醇(ナカライテスク株式會社)作為凝固液、不用蒸餾水洗凈外，其它與實施例1同樣，得到西佐喃涂布的栓塞用具。
比較例以實施例1中使用的線圈作為栓塞用具。
(大鼠模擬動脈瘤中的器質(zhì)化效果的評價)向大鼠(Wistar種，雌性，6周齡，體重140～160g)的腹腔內(nèi)，按5mg/只的劑量投放戊巴比妥(Nembutal注射液，大日本制藥株式會社制)、進行麻醉。確認(rèn)處于深度麻醉后，切開皮膚，使左頸總動脈露出。結(jié)扎內(nèi)頸動脈與外頸動脈的分岔部位，用Schwartz夾暫時結(jié)扎從結(jié)扎部位向心臟側(cè)相離10mm的部分。切開從末稍側(cè)結(jié)扎部分到心臟側(cè)的血管2mm，留置實施例與比較例中任意一個的栓塞用具1個。通過從切開部分再結(jié)扎心臟側(cè)除去Schwartz夾，制作留置了栓塞用具的模擬動脈瘤。14日后宰殺大鼠，摘出模擬動脈瘤。以福爾馬林固定、蠟包埋后，制作圓周方向的切片，進行HE(蘇木精-曙紅)染色與EVG(Elastica-van Gieson)染色。用光學(xué)顯微鏡觀察得到的切片，評價器質(zhì)化效果。
HE染色切片中，實施例1至實施例5均已經(jīng)在留置的線圈周圍形成大量的血栓或結(jié)合組織，在模擬動脈瘤內(nèi)幾乎完全閉塞。在形成的組織中，可以看見大量新生血管，還發(fā)現(xiàn)成纖維細(xì)胞的增殖。另外，在EVG染色切片中，在留置線圈周圍的組織中，觀察到可以認(rèn)為來自于增殖成纖維細(xì)胞的大量膠原蛋白纖維的產(chǎn)生，由此判斷模擬動脈瘤內(nèi)充分地器質(zhì)化。
另一方面，在比較例中，雖然可以確認(rèn)若干結(jié)合組織的形成，但其程度輕微，模擬動脈瘤內(nèi)幾乎完全開放存在。在結(jié)合組織中，幾乎觀察不到新生血管的形成或成纖維細(xì)胞的增殖、膠原蛋白纖維的產(chǎn)生，模擬動脈瘤內(nèi)的器質(zhì)化判斷為不充分。
產(chǎn)業(yè)實用性如上所述，本發(fā)明可以方便地提供一種栓塞用具，其是使活體管腔閉塞的栓塞用具，其特征在于，該栓塞用具具備BRM(biological responsemodifiers)。由此可以促進在活體管腔留置后的器質(zhì)化，獲得充分的閉塞效果。
權(quán)利要求
1.一種用于閉塞活體管腔的栓塞用具，其特征在于，該栓塞用具包含BRM(biological response modifiers)。
2.一種用于閉塞血管的栓塞用具，其特征在于，該栓塞用具包含BRM。
3.一種用于閉塞在血管中形成的瘤的栓塞用具，其特征在于，該栓塞用具包含BRM。
4.權(quán)利要求1-3中任意一項所述的栓塞用具，其特征在于，將上述BRM涂布在栓塞用具表面。
5.權(quán)利要求1-3中任意一項所述的栓塞用具，其特征在于，將多糖類涂布在栓塞用具表面。
6.權(quán)利要求1-3中任意一項所述的栓塞用具，其特征在于，將殼多糖涂布在栓塞用具表面。
7.權(quán)利要求1-3中任意一項所述的栓塞用具，其特征在于，將殼聚糖涂布在栓塞用具表面。
8.權(quán)利要求1-3中任意一項所述的栓塞用具，其特征在于，將β(1→3)葡聚糖涂布在栓塞用具表面。
9.權(quán)利要求1-3中任意一項所述的栓塞用具，其特征在于，將凝膠多糖涂布在栓塞用具表面。
10.權(quán)利要求1-3中任意一項所述的栓塞用具，其特征在于，將具有分支的β(1→3)葡聚糖涂布在栓塞用具表面，該分支包含β(1→6)葡聚糖。
11.權(quán)利要求1-3中任意一項所述的栓塞用具，其特征在于，將蘑菇多糖涂布在栓塞用具表面。
12.權(quán)利要求1-3中任意一項所述的栓塞用具，其特征在于，將西佐喃涂布在栓塞用具表面。
13.權(quán)利要求1-12中任意一項所述的栓塞用具，其特征在于，該栓塞用具是線圈。
14.權(quán)利要求1-12中任意一項所述的栓塞用具，其特征在于，該栓塞用具是線圈，該線圈包含金屬線或者合金線，其中金屬線含有鉑、金、銀、鉭中的任意一種，合金線含有80重量％或80重量％以上鉑、金、銀、鉭中的任意一種。
全文摘要
本發(fā)明涉及留置在活體管腔內(nèi)確定位置，使該活體管腔閉塞的栓塞用具，更詳細(xì)地，是涉及使血管或在血管中形成的瘤閉塞的栓塞用具。由于該栓塞用具不僅在活體管腔留置后的周圍形成血栓并且促進器質(zhì)化，故可以容易地提供優(yōu)良的活體管腔的閉塞效果。本發(fā)明是一種閉塞活體管腔的栓塞用具，其特征在于，該栓塞用具包含BRM(biological response modifiers)，其可以促進在活體管腔留置后的器質(zhì)化，提高閉塞效果。
文檔編號A61L31/10GK1674948SQ0381956
公開日2005年9月28日 申請日期2003年9月9日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月13日
發(fā)明者巖田博夫, 西出拓司 申請人:株式會社鐘化