專利名稱：使用文拉法辛和衍生物治療胃腸和泌尿生殖疼痛癥的方法
背景技術(shù)：
(1-[2-(二甲基氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇)或其可治療用鹽—通常稱為文拉法辛及其類似物公開(kāi)在U.S.專利4,535,186(Husbands等人.)中。據(jù)以前報(bào)道，這些化合物可用作抗抑郁劑。U.S.專利4,535,186公開(kāi)了文拉法辛及其類似物的制備，該文獻(xiàn)引入本文以供參考。
據(jù)表明，文拉法辛及其活性代謝物O-去甲基文拉法辛是有效的單胺神經(jīng)遞質(zhì)攝取抑制劑，這種抑制作用是與臨床上抗抑郁活性有關(guān)的機(jī)制。由于其新的結(jié)構(gòu)，文拉法辛具有與其它可使用的抗抑郁劑例如三環(huán)類抗抑郁劑地昔帕明、去甲替林(nostriptyline)、普羅替林、丙米嗪、阿米替林、曲米帕明和多塞平無(wú)關(guān)的作用機(jī)制。
據(jù)信，文拉法辛的作用機(jī)制與對(duì)單胺神經(jīng)遞質(zhì)血清素和去甲腎上腺素?cái)z取的有效抑制有關(guān)。在較小程度上，文拉法辛還抑制多巴胺重?cái)z取，但是其對(duì)單胺氧化酶沒(méi)有任何抑制活性。O-去甲基文拉法辛-文拉法辛在人體內(nèi)的主要代謝物表現(xiàn)出類似的藥理性質(zhì)。已經(jīng)根據(jù)文拉法辛抑制去甲腎上腺素和血清素(5-HT)攝取的能力預(yù)測(cè)到其具有與三環(huán)類抗抑郁劑相當(dāng)或超過(guò)三環(huán)類抗抑郁劑的效力(Stuart A.Montgomery，M.D.，J.Clin.Psychiatry，543，March 1993)。
與傳統(tǒng)的三環(huán)類抗抑郁藥物不同，文拉法辛在體外對(duì)毒蕈堿性、組胺能或腎上腺素能受體實(shí)質(zhì)性沒(méi)有親和力。在這些受體上的藥理活性與使用三環(huán)類抗抑郁藥物所觀察到的各種抗膽堿能、鎮(zhèn)靜和心血管作用有關(guān)。
功能性胃腸和泌尿生殖病癥包括過(guò)敏性腸綜合征、癥狀性GERD、食管過(guò)敏、非潰瘍性消化不良、非心臟性胸疼、膽囊運(yùn)動(dòng)障礙、奧狄括約肌功能障礙、間質(zhì)性膀胱炎(膀胱過(guò)敏)和慢性骨盆疼痛(包括但不限于外陰痛、前列腺痛和肛部痛)。
功能性胃腸和泌尿生殖病癥是慢性病癥，對(duì)于它們沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何具體的結(jié)構(gòu)、生化或感染病因。
過(guò)敏性腸綜合征也稱為“痙攣性結(jié)腸”，是常見(jiàn)的結(jié)腸和小腸病癥，特征為腹痛和腸習(xí)慣改變癥狀。IBS患者一般經(jīng)受交替發(fā)生的腹瀉和便秘，而某些患者主要經(jīng)受腹瀉或便秘。與其它胃腸病癥相比，更常見(jiàn)于IBS中的其它癥狀包括腹部膨脹，伴有腸運(yùn)動(dòng)的疼痛緩減，伴有疼痛發(fā)作的排便頻繁，伴有疼痛發(fā)作的排便松弛，排出粘液，以及排便不完全感。
非潰瘍性消化不良是胃十二指腸的功能性障礙，其特征是持續(xù)或反復(fù)感覺(jué)到上腹部不適或疼痛，該不適或疼痛與腹瀉或便秘?zé)o關(guān)。不適是消極感覺(jué)，特征為一種或多種癥狀，包括較早的飽感、飯后發(fā)脹或腫脹。
非心臟性胸疼患者經(jīng)常經(jīng)受其疼痛的再現(xiàn)，伴有體積小于在無(wú)癥狀個(gè)人中產(chǎn)生疼痛所需體積的食管囊膨脹。內(nèi)臟過(guò)敏可能是患者疼痛的原因。
膽囊運(yùn)動(dòng)障礙患者經(jīng)受右上象限疼痛或上腹部疼痛，這種疼痛可以是傷殘性的，并持續(xù)數(shù)分鐘到數(shù)小時(shí)。這種疼痛可以是連續(xù)的，伴有間歇性的加劇。疼痛可傳播到背部或肩部，并且可伴有惡心和嘔吐。
IBS患者占就診初級(jí)保健醫(yī)師的患者的12％，占就診胃腸病醫(yī)師的患者的25-50％。雖然據(jù)信IBS是良性的，但它是慢性復(fù)發(fā)性病癥，顯著影響生命質(zhì)量，并且?guī)?lái)高的直接成本，包括就診、研究、藥物和損失工作時(shí)間。
已經(jīng)證實(shí)了三環(huán)類抗抑郁劑例如阿米替林、多塞平和丙米嗪對(duì)于治療過(guò)敏性腸綜合征有效。然而，TCA的應(yīng)用受到副作用例如鎮(zhèn)靜作用和便秘以及在安全性方面的考慮的限制。
還已經(jīng)報(bào)道了用SSRI治療IBS。然而，SSRI似乎不影響健康個(gè)體或IBS患者中的整個(gè)腸傳輸時(shí)間，而TCA例如丙米嗪延長(zhǎng)口盲腸傳輸時(shí)間。
發(fā)明描述本發(fā)明提供了治療、預(yù)防或控制哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人中的功能性胃腸病癥，包括過(guò)敏性腸綜合征、慢性腹部疼痛和非潰瘍性消化不良以及伴隨癥狀的方法。
本發(fā)明方法包括對(duì)有此需要的哺乳動(dòng)物施用有效量的一種或多種選自取代的苯乙胺的化合物。本發(fā)明化合物具有以下結(jié)構(gòu)式
其中A是下式所示部分 其中虛線代表任選的不飽和；R1是氫或具有1-6個(gè)碳原子的烷基；R2是具有1-6個(gè)碳原子的烷基；R4是氫、具有1-6個(gè)碳原子的烷基、甲?；蚓哂?-7個(gè)碳原子的烷?；?alkanol)；R5和R6獨(dú)立地為氫、羥基、具有1-6個(gè)碳原子的烷基、具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基、具有2-7個(gè)碳原子的烷酰氧基、氰基、硝基、具有1-6個(gè)碳原子的烷基巰基、氨基、具有1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、其中每個(gè)烷基具有1-6個(gè)碳原子的二烷基氨基、具有2-7個(gè)碳原子的鏈烷酰氨基、鹵素、三氟甲基，或者二者一起是亞甲二氧基；R7是氫或具有1-6個(gè)碳原子的烷基；且n是一個(gè)整數(shù)0、1、2、3或4，或其可藥用鹽。
可用于本發(fā)明方法中的更優(yōu)選的化合物是下式所示化合物或其可藥用鹽
其中A如上所定義；R1是氫或具有1-3個(gè)碳原子的烷基；R2是具有1-3個(gè)碳原子的烷基；R5是氫、羥基、具有1-3個(gè)碳原子的烷氧基、氯、溴、三氟甲基或具有1-3個(gè)碳原子的烷基；R6是具有1-3個(gè)碳原子的烷基、具有1-3個(gè)碳原子的烷氧基、氯、溴、三氟甲基或具有2-3個(gè)碳原子的烷酰氧基；R7是氫或具有1-3個(gè)碳原子的烷基；可用于本發(fā)明方法中的最優(yōu)選的化合物是定義如下的那些其中R5和R6都在間位，或者R5和R6中有一個(gè)在對(duì)位，且n是2。
值得特別關(guān)注的化合物是1-[(2-二甲基氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇和1-[(2-二甲基氨基)-1-(4-羥基苯基)乙基]環(huán)己醇及其對(duì)映體和可藥用鹽。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，其中R4是甲酰基或具有2-7個(gè)碳原子的烷?；幕衔锊蝗鐢y帶相應(yīng)游離羥基的衍生物有效。然而，在長(zhǎng)期治療中，酰氧基衍生物將起前藥的作用，因?yàn)轷；隗w內(nèi)通過(guò)在胃中酸解或通過(guò)酶的作用而被除去。
本發(fā)明堿性化合物的可藥用酸加成鹽是通過(guò)將游離堿與等當(dāng)量的用于形成無(wú)毒鹽的任何酸反應(yīng)而以常規(guī)方法形成的。酸的實(shí)例有無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸，包括鹽酸、氫溴酸、富馬酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、硫酸、磷酸、酒石酸、乙酸、檸檬酸、草酸和類似的酸。對(duì)于胃腸外給藥，使用水溶性鹽是優(yōu)選的，但是可藥用鹽的游離堿形式也適用于本發(fā)明抗抑郁劑的口服或胃腸外給藥。代表R5或R6的鹵素取代基包括氯、溴、碘或氟取代基。
依據(jù)本發(fā)明，可將含有本發(fā)明化合物的藥物組合物施用給個(gè)體?？蓪⒒钚越M分制成任何常規(guī)口服劑型，包括片劑、膠囊劑和液體制劑例如酏劑和懸浮液，這些劑型含有各種著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑和味道掩蔽劑。為了制備口服劑型，可將活性組分與用以輔助制片或膠囊化過(guò)程的各種常規(guī)制片材料例如淀粉、碳酸鈣、乳糖、蔗糖和磷酸二鈣混和。在需要時(shí)，提供作為添加劑的硬脂酸鎂以行使?jié)櫥瑒┕δ堋?br> 可將活性組分溶解或懸浮在可藥用無(wú)菌液體載體例如無(wú)菌水、無(wú)菌有機(jī)溶劑或無(wú)菌水與無(wú)菌有機(jī)溶劑的混合物中。液體載體優(yōu)選為適于胃腸外注射的液體載體。當(dāng)活性組分足以溶解時(shí)，其可以溶解在作為載體的標(biāo)準(zhǔn)鹽水中，如果其太難溶，則通常將其溶解在合適的有機(jī)溶劑例如丙二醇或聚乙二醇水溶液中。含有10-75％重量的丙二醇的丙二醇水溶液通常是合適的。在其它情況下，其它組合物可通過(guò)將細(xì)碎的活性組分分散在淀粉或羧甲基纖維素水溶液或合適的油例如花生油中來(lái)制得。是無(wú)菌溶液或懸浮液的液體藥物組合物可通過(guò)肌內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下注射來(lái)使用。
藥物組合物優(yōu)選呈單位劑型，例如片劑或膠囊。在這樣的形式中，將組合物細(xì)分成含有適當(dāng)量活性組分的單位劑量；單位劑型可以是包裝的組合物，例如成袋的粉劑或小瓶或安瓿。單位劑型可以是膠囊劑、扁囊劑或片劑自身，或者其可以是適當(dāng)數(shù)目的包裝形式的任何這些劑型。單位劑量的組合物中的活性組分的量可以從2mg或更小改變或調(diào)節(jié)至50mg或更多，這根據(jù)特定需求以及活性組分的活性而定。對(duì)于人，文拉法辛的常用口服推薦劑量為約75-約200mg/天，該劑量可以分成2或3份劑量施用，如果口服給藥的話，優(yōu)選與食物一起服用。對(duì)于人，最大推薦日劑量為約375mg，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，在本發(fā)明中，劑量將由每一個(gè)例的具體情況來(lái)決定。
本領(lǐng)域技術(shù)人員還應(yīng)當(dāng)意識(shí)到，本發(fā)明化合物的給藥途徑可顯著不同。除了其它口服給藥劑型以外，還可以采用緩釋組合物。其它可接受的途徑可包括但不限于靜脈內(nèi)、肌內(nèi)和腹膜內(nèi)注射，皮下植入以及頰、舌下、經(jīng)皮、局部、直腸、陰道和鼻內(nèi)給藥。也可以使用生物可侵蝕、非生物可侵蝕、生物可降解和非生物可降解給藥系統(tǒng)。
還應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明涉及用于治療哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人中的過(guò)敏性腸綜合征的癥狀的所有方法和原理。對(duì)于本發(fā)明目的，治療過(guò)敏性腸綜合征應(yīng)理解為包括在接受本發(fā)明化合物的哺乳動(dòng)物中產(chǎn)生所需效果的，用文拉法辛進(jìn)行的所有預(yù)防、治療、進(jìn)展抑制、醫(yī)治、維持、治愈或其它治療、治療方案或給藥。
權(quán)利要求
1.治療哺乳動(dòng)物中功能性胃腸或泌尿生殖病癥的方法，包括給所述哺乳動(dòng)物施用有效量的下式所示化合物或其可藥用鹽 其中A是下式所示部分 其中虛線代表任選的不飽和；R1是氫或具有1-6個(gè)碳原子的烷基；R2是具有1-6個(gè)碳原子的烷基；R4是氫、具有1-6個(gè)碳原子的烷基、甲?；蚓哂?-7個(gè)碳原子的烷?；?alkanol)；R5和R6獨(dú)立地為氫、羥基、具有1-6個(gè)碳原子的烷基、具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基、具有2-7個(gè)碳原子的烷酰氧基、氰基、硝基、具有1-6個(gè)碳原子的烷基巰基、氨基、具有1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、其中每個(gè)烷基具有1-6個(gè)碳原子的二烷基氨基、具有2-7個(gè)碳原子的鏈烷酰氨基、鹵素、三氟甲基，或者二者一起是亞甲二氧基；R7是氫或具有1-6個(gè)碳原子的烷基；且n是0、1、2、3或4。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物是下式所示化合物或其可藥用鹽 其中A是下式所示部分 其中虛線代表任選的不飽和；且R1是氫或具有1-3個(gè)碳原子的烷基；R2是具有1-3個(gè)碳原子的烷基；R5是氫、羥基、具有1-3個(gè)碳原子的烷氧基、氯、溴、三氟甲基或具有1-3個(gè)碳原子的烷基；R6是具有1-3個(gè)碳原子的烷基、具有1-3個(gè)碳原子的烷氧基、氯、溴、三氟甲基或具有2-3個(gè)碳原子的烷酰氧基；R7是氫或具有1-3個(gè)碳原子的烷基。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中R5和R6都在間位，或者R5和R6中有一個(gè)在對(duì)位，且n是2。
4.權(quán)利要求2的方法，其中所述化合物是1-[(2-二甲基氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇或其可藥用鹽。
5.權(quán)利要求2的方法，其中所述化合物是1-[2-(二甲基氨基)-1-(4-羥基苯基)乙基]環(huán)己醇或其可藥用鹽。
6.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的方法，其中所述有效量包括35mg/天-約75mg/天的日劑量。
7.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的方法，其中所述有效量包括約50mg/天-約375mg/天的日劑量。
8.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的方法，其中所述有效量包括約75mg/天-約200mg/天的日劑量。
9.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的方法，其中所述個(gè)體是人。
10.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的方法，其中所述功能性胃腸病癥是過(guò)敏性腸綜合征。
11.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的方法，其中所述功能性胃腸病癥是癥狀性GERD。
12.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的方法，其中所述功能性胃腸病癥是食管過(guò)敏。
13.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的方法，其中所述功能性胃腸病癥是非潰瘍性消化不良。
14.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的方法，其中所述功能性胃腸病癥是非心臟性胸疼。
15.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的方法，其中所述功能性胃腸病癥是膽囊運(yùn)動(dòng)障礙。
16.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的方法，其中所述功能性胃腸病癥是奧狄括約肌功能障礙。
17.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的方法，其中所述功能性泌尿生殖病癥是慢性骨盆疼痛。
18.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的方法，其中所述功能性泌尿生殖病癥是間質(zhì)性膀胱炎。
19.如權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)中所定義的化合物在制備用于治療哺乳動(dòng)物中功能性胃腸或泌尿生殖病癥的藥物中的應(yīng)用。
20.權(quán)利要求19的應(yīng)用，其中所述病癥是如在權(quán)利要求10-18任一項(xiàng)中所定義的病癥。
全文摘要
本發(fā)明提供了治療哺乳動(dòng)物中功能性胃腸和泌尿生殖病癥的方法，包括給所述哺乳動(dòng)物施用有效量的式(I)所示羥基環(huán)烷苯乙胺化合物或其可藥用鹽，其中A是式(II)所示部分，其中虛線代表任選的不飽和；R
文檔編號(hào)A61P1/04GK1652758SQ03811261
公開(kāi)日2005年8月10日 申請(qǐng)日期2003年5月15日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月17日
發(fā)明者R·G·卡爾斯塔德特, R·B·林, M·S·伯頓, M·丹尼列維茨 申請(qǐng)人:惠氏公司