專利名稱：：多西他賽/阿霉素/環(huán)磷酰胺在輔助治療乳腺癌和卵巢癌中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及泰索帝與其他抗腫瘤藥(輔助治療轉(zhuǎn)移乳腺癌和卵巢癌)的新治療聯(lián)合。
背景技術(shù)：
：更具體的是，本發(fā)明涉及在手術(shù)或其他一線治療后的癌癥治療中多西他賽在與阿霉素和環(huán)磷酰胺聯(lián)合作為輔助治療中的用途。本文和表1-36中所選擇使用的定義如下“輔助治療”指從手術(shù)治療后的60天內(nèi)開(kāi)始的化學(xué)治療?！癆T”指鹽酸阿霉素/泰索帝；“多西他賽”指TAXOTERE或TAXOTERE自身的活性成分；“阿霉素”指ADRIAMYCIN或ADRIAMYCIN自身的活性成分?！癊R”指雌激素受體；“FAC”指5-氟脲嘧啶、阿霉素和環(huán)磷酰胺的聯(lián)合；“HER2”指與表皮生長(zhǎng)因子2受體部分同源的酪氨酸酶跨膜受體，兩種受體均屬于1型酪氨酸酶受體超家族；“KPS”指KarnovskyPerformanceStatus，該狀態(tài)為患者身體狀態(tài)的一種指標(biāo)；“MF”指氨甲蝶呤/5-氟脲嘧啶；“MV”指絲裂霉素/長(zhǎng)春堿的聯(lián)合；“PR”指孕酮受體；“TAC”指TAXOTERE(多西他賽)、ADRIAMYCIN(阿霉素)和環(huán)磷酰胺的聯(lián)合；以及“藥”或“藥物”指上述提及的活性成分或含有它們的藥物或藥物組合物。先前的研究人員已經(jīng)注意多西他賽(TAXOTERE)和它的衍生物(如TAXOL，紫杉醇)可用于治療惡性腫瘤，如實(shí)體瘤和其他惡性瘤。在歐洲專利號(hào)0253738和國(guó)際專利申請(qǐng)?zhí)?2/09589中描述了制備多西他賽的方法。隨患者而改變的劑量通常為60-400mg/m2的多西他賽。通常每3周在1小時(shí)以上的時(shí)間內(nèi)經(jīng)靜脈給予60-100mg/m2的多西他賽(TextbookofMedicalOncology，F(xiàn)rancoCavelli等，MartinDunitzLtd.，p.4623(1997))。許多臨床研究證明多西他賽在治療多種癌癥(尤其是乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌和卵巢癌)中的有效性。在一線和二線治療中均證明多西他賽有效。多西他賽的作用機(jī)制被認(rèn)為是通過(guò)增加微管組裝及在細(xì)胞水平抑制微管蛋白的解聚來(lái)發(fā)揮作用的。然而，所用基于類(lèi)毒素(taxoid)衍生物(包括多西他賽)的治療顯示嚴(yán)重和棘手的毒性，如Fumoleau等，Bull.Cancer，(82)8629-636(1995)所述的骨髓抑制、中性白細(xì)胞減少、超敏反應(yīng)、末梢神經(jīng)病和體液潴留。當(dāng)出現(xiàn)這些毒性時(shí)，藥物劑量必須受到限制，因此治療效果具有局限性。因此，在該領(lǐng)域內(nèi)迫切需要能夠提高多西他賽活性而不增加給藥劑量及副作用的治療癌癥的藥物組合物和方法。同樣地，在該領(lǐng)域內(nèi)也迫切需要治療從原發(fā)瘤轉(zhuǎn)移的癌癥的方法。尤其在轉(zhuǎn)移的乳腺癌和卵巢癌中，更需要有效的術(shù)后輔助治療方法獲得無(wú)病生存期或者至少延長(zhǎng)病情無(wú)惡化的生存時(shí)間。在最近的研究中，含有多西他賽的化療方案在轉(zhuǎn)移乳腺癌的治療中比標(biāo)準(zhǔn)的化療方案更有效。在淋巴結(jié)陽(yáng)性的乳腺癌患者中采用如阿霉素的蒽環(huán)類(lèi)藥為基礎(chǔ)的化療方案作為標(biāo)準(zhǔn)的輔助治療。因此，考慮到多西他賽和阿霉素兩者在治療晚期乳腺癌中的效果及可能彼此的無(wú)交叉耐藥性，決定將它們與環(huán)磷酰胺聯(lián)合作為輔助治療轉(zhuǎn)移乳腺癌更有效的可行方案。三期試驗(yàn)在20個(gè)國(guó)家的112受試者中進(jìn)行，檢驗(yàn)多西他賽、阿霉素和環(huán)磷酰胺(TAC)的聯(lián)合療效。如下所述結(jié)果顯示用作輔助治療的該聯(lián)合在未增加劑量的情況下增強(qiáng)了多西他賽的作用并且使得轉(zhuǎn)移乳腺癌患者的存活率增加。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明詳述了治療轉(zhuǎn)移癌(尤其是轉(zhuǎn)移型乳腺癌和卵巢癌)的方法，包括給予有效量的多西他賽、阿霉素和環(huán)磷酰胺(TAC)來(lái)減少或消除癌癥。該聯(lián)合治療的效果經(jīng)700多名相關(guān)淋巴結(jié)陽(yáng)性患者術(shù)后采用TAC治療33個(gè)月后得到證明。另一方面本發(fā)明包括多西他賽與阿霉素和環(huán)磷酰胺聯(lián)合的用于治療癌癥的新藥盒和藥物。另一方面本發(fā)明還涉及作為癌癥輔助治療的TAC的給藥時(shí)間表，其中一天之內(nèi)分別給予TAC聯(lián)合治療中的每個(gè)藥物，每三周一次。治療周期重復(fù)六次。優(yōu)選實(shí)施方案的說(shuō)明本發(fā)明人經(jīng)臨床試驗(yàn)已證明在腫瘤(優(yōu)選乳腺癌，更優(yōu)選ER/PR和HER2過(guò)度表達(dá)的轉(zhuǎn)移型乳腺癌)治療中TAC藥物尤其表現(xiàn)出意想不到強(qiáng)的治療效果。根據(jù)本發(fā)明，通常給予75mg/m2的多西他賽、50mg/m2的阿霉素和500mg/m2的環(huán)磷酰胺，每三周一次。通常治療周期重復(fù)六次。在幾個(gè)內(nèi)部研究中，單用多西他賽得到的整體反應(yīng)率為40-43％(在二線治療中的劑量為100mg/m2)、48％(在一線治療中的劑量為75mg/m2)和61％(在一線治療中的劑量為100mg/m2)。與此不同的是，在如下示例中將75mg/m2的多西他賽與50mg/m2阿霉素和500mg/m2環(huán)磷酰胺聯(lián)合給藥得到82％的反應(yīng)率。根據(jù)本發(fā)明，將多西他賽作為T(mén)AC成分的新用途非常有利于乳腺癌、卵巢癌和肺癌的治療；更優(yōu)選多西他賽用作治療轉(zhuǎn)移型乳腺癌的新用途?？筛鶕?jù)如下治療方案檢驗(yàn)患者對(duì)多西他賽、阿霉素和環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療的安全性和有效性只有符合下列條件的患者才可作為研究對(duì)象組織學(xué)證明為乳腺癌、進(jìn)行了腋窩淋巴結(jié)清除術(shù)(大于或等于6個(gè)淋巴結(jié))的根除術(shù)、手術(shù)和隨機(jī)取樣的時(shí)間間隔為60天或少于60天、癌癥1期至3期、至少一個(gè)淋巴結(jié)為癌細(xì)胞陽(yáng)性、70歲或小于70歲、KPS指標(biāo)大于或等于80％并且骨髓、肝臟、腎臟及心臟功能正常。參見(jiàn)表4。1491名患者接受了這項(xiàng)研究。其中745名接受TAC作為輔助治療的方案，746名接受FAC作為輔助治療方案。TAC患者的平均年齡為49歲，其中51％為絕經(jīng)前期且60％進(jìn)行了乳房切除術(shù)。68％進(jìn)行了放射治療且68％服用了他莫昔芬。FAC組的患者特征類(lèi)似(參見(jiàn)表6)。745名TAC治療患者中62％有1-3個(gè)癌細(xì)胞陽(yáng)性淋巴結(jié)，30％有4-10個(gè)陽(yáng)性淋巴結(jié)且8％有超過(guò)10個(gè)陽(yáng)性淋巴結(jié)?；颊咧?0％腫瘤大小為≤2cm，53％腫瘤大小為≥2cm且≤5cm，7％患者的腫瘤＞5cm。69％的患者過(guò)度表達(dá)的ER或PR腫瘤且19％為過(guò)度表達(dá)的HER2+(FISH)腫瘤。此外，F(xiàn)AC組的腫瘤特征類(lèi)似。參見(jiàn)表7。III期研究的首要目的是能否有助于獲得無(wú)病生存期，次要目的是能否完全存活、毒性情況、生命質(zhì)量以及病理和分子標(biāo)記物的監(jiān)測(cè)情況。后TAC和后FAC的治療包括1)對(duì)所有乳房保存術(shù)患者進(jìn)行放射治療以及2)對(duì)那些ER或PR陽(yáng)性腫瘤患者給予他莫昔芬(20mg/天，共5年)。參見(jiàn)表3。如下實(shí)施例說(shuō)明了多西他賽根據(jù)本發(fā)明的新用途，該實(shí)施例并不限制本發(fā)明。實(shí)施例將地塞米松作為治療前用藥，給予8mg，每日兩次共3天。然后在第4天給予聯(lián)合輔助治療。一組患者依次靜脈接受多西他賽、阿霉素和環(huán)磷酰胺(TAC)。另一組患者依次靜脈接受5-FU、阿霉素和環(huán)磷酰胺(FAQ)。然后對(duì)兩組患者預(yù)防性給予鹽酸環(huán)丙沙星500mg，每日兩次，共5-14天。每3周重復(fù)一次給藥過(guò)程，共6次。參見(jiàn)表2。完成6個(gè)TAC輔助治療周期的679名患者(91％)隨后進(jìn)行如下所述的化療后治療。完成6個(gè)治療周期的患者平均總劑量為446mg/m2的多西他賽、297mg/m2的阿霉素和2978mg/m2的環(huán)磷酰胺。參見(jiàn)表8。完成6個(gè)FAC輔助治療周期的711名患者(96％)隨后進(jìn)行如下所述的化療后治療。完成6個(gè)治療周期的患者平均總劑量為2985mg/m2的5-FU、298mg/m2的阿霉素和2985mg/m2的環(huán)磷酰胺。Id。輔助治療33個(gè)月后，TAC組82％的患者和FAC組74％的患者存活且無(wú)病(表10)。同時(shí)，TAC組整體存活率為92％而FAC組整體存活率為87％(表13)。淋巴結(jié)方面的結(jié)果如果將治療33個(gè)月后無(wú)病存活的TAC和FAC組患者的淋巴結(jié)情況進(jìn)行比較，接受TAC治療無(wú)病存活的患者90％具有1-3個(gè)陽(yáng)性淋巴結(jié)而FAC組只有79％。盡管在36個(gè)月后無(wú)病存活的患者接受TAC治療的有69％而接受FAC治療的有67％，然而在兩組輔助治療中具有4個(gè)陽(yáng)性淋巴結(jié)的患者數(shù)量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。參見(jiàn)表15。具有1-3個(gè)陽(yáng)性淋巴結(jié)的患者的整體存活率TAC組為96％而FAC組為89％。此外，盡管TAC組存活患者(86％)多于FAC組(84％)，然而在兩組治療中具有4個(gè)或多于4個(gè)陽(yáng)性淋巴結(jié)的患者數(shù)量無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。參見(jiàn)表16和32。激素方面的結(jié)果在ER/PR陰性的腫瘤患者中，無(wú)病存活率在接受TAC輔助治療的患者中約為70％而在接受FAC輔助治療的患者中約為62％。在具有ER/PR陽(yáng)性淋巴結(jié)的患者中，無(wú)病存活率在接受TAC輔助治療的患者中約為88％而在接受FAC輔助治療的患者中約為82％。參見(jiàn)表17和33。如果考慮激素水平下的整體存活率，ER/PR陰性的腫瘤患者中接受TAC治療的約83％存活而接受FAC治療的約72％存活。陽(yáng)性腫瘤的患者中，接受TAC治療的約90％存活而接受FAC治療的約88％存活。參見(jiàn)表18和35。HER2方面的結(jié)果在HER2陰性的腫瘤患者中，治療33個(gè)月后無(wú)病存活率在接受TAC輔助治療的患者中約為86％而在接受FAC輔助治療的患者中約為80％。在HER2陽(yáng)性的腫瘤患者中，無(wú)病存活率在接受TAC治療的患者中約為75％而在接受FAC治療的患者中約為60％。參見(jiàn)表19?；谌缟蠑?shù)據(jù)可以看出，多西他賽、阿霉素和環(huán)磷酰胺聯(lián)合作為輔助治療具有很好的耐受力且明顯優(yōu)于5-FU、阿霉素和環(huán)磷酰胺的輔助治療。如果從無(wú)病存活率上進(jìn)行比較，在33個(gè)月時(shí)TAC組較FAC組在整體死亡率上減少32％，在具有1-3個(gè)陽(yáng)性淋巴結(jié)患者的死亡率上減少50％，在激素陰性的腫瘤患者中減少38％而且在激素陽(yáng)性的腫瘤患者中減少32％。參見(jiàn)表22。如果評(píng)估整體存活率，接受TAC輔助腫瘤的患者死亡率減少了24％而具有1-3個(gè)陽(yáng)性淋巴結(jié)的患者的死亡率減少了54％。Id.TAC和FAC組之間的差異是由于多西他賽而不是5-FU所致。這些統(tǒng)計(jì)表結(jié)論性地證明了在淋巴結(jié)陽(yáng)性乳腺癌患者的輔助治療中所觀察到的多西他賽與阿霉素和環(huán)磷酰胺的聯(lián)合治療效果具有很大的臨床價(jià)值?？烧J(rèn)為所述的所有實(shí)施方案僅為說(shuō)明性而不是限制性的。因此，發(fā)明范圍由所附的權(quán)利要求說(shuō)明而不是由前述說(shuō)明。所有與權(quán)利要求具有相同含義和在其范圍的變動(dòng)都包括在發(fā)明范圍內(nèi)。表1表2表3表4表5患者特征表6腫瘤特征表7治療情況表8表9表10驗(yàn)證分析DFS*與淋巴結(jié)、年齡、腫瘤大小、組織學(xué)、ER/PR、HER2進(jìn)行對(duì)照表11第一事件的部位表12表13整體存活率的驗(yàn)證分析<tablesid="table12"num="012"><tablewidth="730">分析CohortRRp淋巴結(jié)分類(lèi)ITT0.76(0.54-1.07)0.11未校準(zhǔn)ITT0.75(0.53-1.06)0.10Cox模型ITT0.71(0.50-1.00)0.049</table></tables>*與淋巴結(jié)、年齡、腫瘤大小、組織學(xué)、ER/PR、HER2進(jìn)行對(duì)照表14表15表16表17表18表19血液毒性∞每3周計(jì)數(shù)一次所需的血像檢查§當(dāng)發(fā)熱程度≥2并靜脈注射抗生素時(shí)中性白細(xì)胞4級(jí)p≤0.05表20未到血液毒性3/4級(jí)發(fā)病率＞1％*p≤0.05表21結(jié)論平均追蹤33個(gè)月后，TAC與FAC相比□首要目標(biāo)無(wú)病存活率□整體減少32％(p＝0.001)□不同淋巴結(jié)情況1-3減少50％(p＝0.0002)4+無(wú)差異□不同激素情況HR-減少38％(p＝0.005)HR+減少32％(p＝0.02)□次要目標(biāo)整體存活率□整體減少24％(p＝0.11)□不同淋巴結(jié)情況1-3減少54％(p＝0.006)4+無(wú)差異表22結(jié)論□在TAC組發(fā)熱的中性白細(xì)胞減少癥更易發(fā)病，感染發(fā)病率未增加，沒(méi)有敗血性死亡□在兩臂(arm)中其他毒性可以接受且便于處理的●在淋巴結(jié)陽(yáng)性乳腺癌患者的輔助治療中所觀察到的TAC效果顯著，具有臨床應(yīng)用價(jià)值●還需要后期隨訪以確保患者對(duì)TAC的整合表23表24表253年后DFS和OS的絕對(duì)差異表26表27表28表29表30表31表32表33患者特征表34表35不同HER2情況的分析(FISH)表3權(quán)利要求1.治療轉(zhuǎn)移型乳腺癌或卵巢癌的方法，該方法包括給予所需患者多西他賽、阿霉素和環(huán)磷酰胺作為輔助治療。2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中分別給予多西他賽、阿霉素和環(huán)磷酰胺。3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述癌癥為轉(zhuǎn)移型乳腺癌。4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中上述乳腺癌中的ER、PR和/或HER2過(guò)度表達(dá)。5.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中經(jīng)靜脈途徑給予多西他賽、阿霉素和環(huán)磷酰胺。6.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中每3周給予多西他賽、阿霉素和環(huán)磷酰胺一次。7.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中每個(gè)治療周期給予多西他賽約75mg/m2。8.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中每個(gè)治療周期給予阿霉素約50mg/m2。9.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中每個(gè)治療周期給予環(huán)磷酰胺約500mg/m2。10.用于輔助治療的治療藥物聯(lián)合，該聯(lián)合包括多西他賽、阿霉素和環(huán)磷酰胺。11.根據(jù)權(quán)利要求10的藥物聯(lián)合，該聯(lián)合包括約75mg/m2的多西他賽、約50mg/m2的阿霉素和約500mg/m2的環(huán)磷酰胺。全文摘要本發(fā)明涉及輔助治療轉(zhuǎn)移型乳腺癌或卵巢癌的新方法，包括給予所需患者六個(gè)治療周期的多西他賽、阿霉素和環(huán)磷酰胺，其中所述藥物與其他輔助治療相比有顯著治療效果。文檔編號(hào)A61K31/351GK1652845SQ03811238公開(kāi)日2005年8月10日申請(qǐng)日期2003年5月15日優(yōu)先權(quán)日2002年5月17日發(fā)明者H·沙克龍申請(qǐng)人:安萬(wàn)特醫(yī)藥股份有限公司