專利名稱：噻唑烷－4－酮衍生物、其制備方法及含有其的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種噻唑烷-4-酮衍生物或其無毒性鹽，其制備方法，及含有其作為活性成分的藥物組合物。
背景技術(shù)：
大多數(shù)非甾族抗炎劑負責封閉酶、環(huán)加氧酶(COX)或前列腺素G/H合酶，以減緩發(fā)炎、疼痛或發(fā)熱。此外，它們抑制由激素類引起的子宮收縮，且還抑制幾種癌癥的生長。首先在牛中發(fā)現(xiàn)了環(huán)加氧酶-1(COX-1)。COX-1在各種細胞類型中組成型表達。不同于COX-1，環(huán)加氧酶-2(COX-2)是一種近來發(fā)現(xiàn)的異型環(huán)加氧酶，其可以容易地受到促分裂原，內(nèi)毒素，激素，生長因子或細胞因子的誘導(dǎo)。
前列腺素是各種病理和生理過程的潛在介質(zhì)。COX-1如在內(nèi)源性前列腺素的釋放，胃的形狀和功能的保持，以及腎中的血液循環(huán)中具有重要的生理作用。另一方面，COX-2受到炎性因子、激素、生長因子或細胞因子的誘導(dǎo)。因此，COX-2涉及前列腺素的病理過程，這不同于組成型COX-1。對此，與常規(guī)的非甾族抗炎劑相比，COX-2的選擇性抑制劑在作用機理方面產(chǎn)生更少和幾乎沒有副作用。此外，它們減緩發(fā)炎、疼痛和發(fā)熱，且抑制由激素引起子宮收縮和某些癌癥的生長。尤其是，它們在減少副作用如胃毒性和腎毒性方面是有效的。再有，它們抑制收縮性前列腺素類的合成，由此導(dǎo)致抑制平滑肌收縮。因此，它們有助于防止早產(chǎn)、月經(jīng)不調(diào)、哮喘和嗜酸性粒細胞增多性疾病。
近來，報道了非甾組抗炎劑在治療大腸癌[European Journal ofCancer，Vol 37，p 2302，2001]、前列腺癌[Urology，Vol 58，p127，2001]和癡呆[Exp.Opin.Invest.Drugs，Vol 9，p 671，2000]方面是有效的。
此外，預(yù)期COX-2的選擇性抑制劑將在治療骨質(zhì)疏松和青光眼方面是有效的。COX-2的選擇性抑制劑的效用詳述于出版物[John Vane，“Towards a Better Aspirin”in Nature，Vol.367，pp215-216，1994；Bruno Battistini，Regina Botting和Y.S.Bakhle，“COX-1 and COX-2Toward the Development of More Selective NSAIDs”in Drug News andPerspectives，Vol.7，pp501-512，1994；David B.Reitz和KarenSeibert，“Selective Cyclooxygenase Inhibitors”in Annual Reportsin Medicinal Chemistry，James A.Bristol，Editor，Vol.30，pp179-188，1995]。
已知各種具有不同結(jié)構(gòu)的選擇性COX-2抑制劑。在它們中，具有二芳基雜環(huán)結(jié)構(gòu)，即三環(huán)結(jié)構(gòu)的選擇性COX-2抑制劑作為有力的候選者被廣泛研究。二芳基雜環(huán)結(jié)構(gòu)含有中心環(huán)和與芳環(huán)之一連接的氨磺?；蚣谆炕?。具有這種二芳基雜環(huán)結(jié)構(gòu)的初始物質(zhì)為Dup697[Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，Vol 5，p2123，1995]。從此，發(fā)現(xiàn)作為Dup697衍生物的具有吡唑環(huán)的SC-58635(Journal of MedicinalChemistry，Vol 40，p1347，1997)和具有呋喃酮(furanone)環(huán)的MK-966(WO 95/00501)。
一種選擇性COX-2抑制劑，式4的Celecoxib公開于美國專利5,466,823中。Celecoxib是一種取代的吡唑基苯磺酰胺衍生物。
式4 另一種選擇性COX-2抑制劑，式5的Rofecoxib公開于WO 95/00501中。Rofecoxib具有帶中心呋喃酮環(huán)的二芳基雜環(huán)結(jié)構(gòu)。
式5
作為另一種選擇性COX-2抑制劑，式6的Valdecoxib公開于美國專利5,633,272中。Valdecoxib具有帶中心噁唑環(huán)的苯基磺酰胺部分。
式6 與常規(guī)的非甾族抗炎劑相比，式4至6的選擇性COX-2抑制劑是有效的炎性治療劑，具有更少或幾乎沒有副作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個方面提供一種式1的噻唑烷-4-酮衍生物或其無毒性鹽。
本發(fā)明的另一個方面提供一種制備噻唑烷-4-酮衍生物或其無毒性鹽的方法。
本發(fā)明的另一個方面提供一種用于治療發(fā)熱、疼痛和發(fā)炎的藥物組合物，其包含作為活性成分的噻唑烷-4-酮衍生物或其無毒性鹽。
本發(fā)明的再一個方面提供一種用于治療癌癥和癡呆的藥物組合物，其包含作為活性成分的噻唑烷-4-酮衍生物或其無毒性鹽。
實施本發(fā)明的最佳方式根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供一種式1的噻唑烷-4-酮衍生物或其無毒性鹽
式1 其中R1和R2各自獨立地表示氫、C1-C3烷基、鹵素、被鹵素取代的甲基、被鹵素取代的C1-C3烷氧基、氰基或硝基。
優(yōu)選地，R1和R2各自獨立地表示氫、C1-C3烷基、鹵素或氰基。
優(yōu)選地，R1和R2的位置分別為3-和4-，2-和4-，3-和5-，或3-和2-，且更優(yōu)選為3-和5-，或3-和4-。
由式1表示的噻唑烷-4-酮衍生物可以是純光學異構(gòu)體或光學異構(gòu)體的混合物。
式1的噻唑烷-4-酮衍生物可以以無毒性鹽的形式存在。本文所用的術(shù)語“無毒性鹽”是指藥用的、無毒素的鹽，包括有機鹽和無機鹽。
式1的噻唑烷-4-酮衍生物的無機鹽包括鋁、銨、鈣、銅、鐵、鋰、鎂、錳、鉀、鈉或鋅的無機鹽，但不限于此。優(yōu)選地，使用銨、鈣、鉀或鈉的無機鹽。
式1的噻唑烷-4-酮衍生物的有機鹽包括伯、仲或叔胺、天然存在的取代胺，或環(huán)胺的有機胺鹽，堿性離子交換樹脂的鹽，但不限于此。堿性離子交換樹脂的鹽的實例包括但不限于下列物質(zhì)的鹽精氨酸、甜菜堿、咖啡堿、膽堿、N，N-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、1，2-乙二胺、N-乙基嗎啉、N-ethylpyperidine、N-甲基葡糖胺、葡糖胺、氨基葡糖、組氨酸、氫胺(hydroamine)、N-(2-羥乙基)pyperidine、N-(2-羥乙基)吡咯烷、異丙胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、pyperidine、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺和氨丁三醇。
式1的噻唑烷-4-酮衍生物可以以有機酸鹽或無機酸鹽的形式存在。
式1的噻唑烷-4-酮衍生物的有機酸鹽或無機酸鹽的實例包括但不限于下列物質(zhì)的鹽乙酸、己二酸、天冬氨酸、1，5-萘二磺酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、1，2-乙烷二磺酸、乙烷磺酸、乙二胺四乙酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、氫碘酸、氫溴酸、鹽酸、冰硫羰酸(icethionic acid)、乳酸、馬來酸、蘋果酸、madelic acid、甲烷磺酸、mucinic acid、2-萘二磺酸、硝酸、草酸、pentothenic acid、磷酸、pivalricacid、丙酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對-甲苯磺酸、十一烷酸和10-十一碳烯酸。優(yōu)選地，使用琥珀酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、甲烷磺酸、磷酸、硫酸或酒石酸。
本發(fā)明的噻唑烷-4-酮衍生物的優(yōu)選組如下3-(4-氯苯基)-2-(4-甲磺?；交?噻唑烷-4-酮；3-(3-氟-4-甲基苯基)-2-(4-甲磺?；交?噻唑烷-4-酮；3-(4-氟苯基)-2-(4-甲磺?；交?噻唑烷-4-酮；2-(4-甲磺?；交?-3-苯基噻唑烷-4-酮；3-(4-氰基苯基)-2-(4-甲磺?；交?噻唑烷-4-酮；或3-(3，5-二氟苯基)-2-(4-甲磺?；交?噻唑烷-4-酮。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種制備由式1的噻唑烷-4-酮衍生物或其無毒性鹽的方法，該方法包含在巰基乙酸的存在下，式2的4-甲磺?；郊兹┡c式3的苯胺衍生物反應(yīng)，式2
式3 其中，R1和R2的定義同式1。
在巰基乙酸的存在下，式2的4-甲磺?；郊兹┡c式3的苯胺衍生物的脫氫反應(yīng)可以在同一條件下進行，而與R1和R2是什么取代基無關(guān)。
上面所述的反應(yīng)優(yōu)選在溶劑中進行，通過迪安-斯達克榻分水器裝置，所述的溶劑可以分離自反應(yīng)過程中生成的水。溶劑的實例包括但不限于苯、甲苯或二甲苯。最優(yōu)選使用甲苯。
優(yōu)選通過將反應(yīng)物加熱至溶劑的沸點和使反應(yīng)完成來進行反應(yīng)。最優(yōu)選使用甲苯作為溶劑，且將反應(yīng)物加熱至甲苯的沸點并回流，完成反應(yīng)。
可以通過有機合成工藝中常規(guī)使用的濃縮或萃取，或其它方法，且任選通過硅膠柱色譜法進行反應(yīng)產(chǎn)物的分離和純化。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供一種用于治療發(fā)熱、疼痛和發(fā)炎的藥物組合物，其包含治療有效量的作為活性成分的式1的噻唑烷-4-酮衍生物或其無毒性鹽和藥用載體。
藥物組合物在其為環(huán)加氧酶-2的選擇性抑制劑時，包含式1的化合物或其無毒性鹽。因此，該藥物組合物可以用作具有降低的副作用的解熱藥、止痛藥和抗炎劑。
常規(guī)的非甾族抗炎劑非選擇性地抑制前列腺素合成酶、環(huán)加氧酶-1和環(huán)加氧酶-2。因此，可以產(chǎn)生各種副作用。
另一方面，式1的化合物及其無毒性鹽選擇性地抑制環(huán)加氧酶-2。因此，可以減少常規(guī)非甾族解熱藥、止痛藥和抗炎劑的副作用。
本發(fā)明的藥物組合物包含式1的化合物和/或其無毒性鹽和藥用載體或賦形劑。因此可以將該藥物組合物用作常規(guī)非甾族抗炎劑的代替品。尤其是，由于常規(guī)非甾族解熱藥、止痛藥和抗炎劑的副作用的減少，本發(fā)明的藥物組合物用于治療患有消化性潰瘍、胃炎、局部性腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、憩室炎(diverticullitis)、胃出血或低凝血酶原血癥的患者。
本發(fā)明的藥物組合物可以用于所有涉及病理性前列腺素的炎癥，且特別用于治療需要高劑量非甾族抗炎劑的骨關(guān)節(jié)炎和類風濕性關(guān)節(jié)炎。
可以以式1的化合物50mg/kg/天至400mg/kg/天的成人劑量的形式給藥本發(fā)明的藥物組合物。根據(jù)疾病的嚴重性程度，來確定足夠的劑量。
根據(jù)本發(fā)明的再一個方面，提供一種用于治療癌癥和癡呆的藥物組合物，其包含治療有效量的式1的噻唑烷-4-酮衍生物或其無毒性鹽和藥用載體。
近來，報道了非甾族抗炎劑在治療大腸癌[European Journal ofCancer，Vol 37，p 2302，2001]、前列腺癌[Urology，Vol 58，p127，2001]和癡呆[Exp.Opin.Invest.Drugs，Vol 9，p 671，2000]方面是有效的。因此，理解的是，作為非甾族抗炎劑的本發(fā)明的藥物組合物也可以用于治療這些疾病。
可以以式1的化合物或其無毒性鹽50mg/kg/天至400mg/kg/天的成人劑量的形式給藥本發(fā)明的藥物組合物。根據(jù)疾病的嚴重性程度，來確定足夠的劑量。
本發(fā)明的藥物組合物可以以片劑、泡沫片劑、膠囊、顆粒劑、粉末、持續(xù)釋放片劑、持續(xù)釋放膠囊(一個單位的制劑或多個單位的制劑)、靜脈內(nèi)和肌內(nèi)注射液、灌輸液、混懸液或栓劑，或其它適宜的劑型給藥。
持續(xù)釋放的藥物劑型在有或沒有初始負載劑量的條件下含有活性成分。它們是完全或部分持續(xù)釋放的藥物劑型，以受控的方式釋放活性成分。
優(yōu)選口服給藥該藥物組合物。
該藥物組合物進一步包含藥物有效量的藥用賦形劑和/或稀釋劑和/或佐劑。
賦形劑和佐劑的實例包括明膠、天然糖如蔗糖和乳糖、卵磷脂(lecitin)、果膠、淀粉如玉米淀粉和直鏈淀粉、環(huán)糊精及環(huán)糊精衍生物、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯、阿拉伯膠、arginic acid、木糖、滑石、水楊酸、磷酸氫鈣、纖維素、纖維素衍生物如甲基纖維素、甲氧基丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和纖維素鄰苯二甲酸羥丙基甲酯、含有12至22個碳原子的脂肪酸、乳化劑、油和脂肪，尤其是，飽和脂肪酸的植物甘油酯和聚甘油酯、一元醇、多元醇、聚二元醇如聚乙二醇、含有1至20個碳原子的脂肪醇、或含有2至22個碳原子的具有多元醇如乙二醇、甘油、二甘醇、1，2-丙二醇、山梨糖醇和甘露糖醇的脂族飽和或不飽和的脂肪酸酯。
其它適宜的佐劑包括崩解劑。崩解劑的實例包括交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉和微晶纖維素。也可以使用在本領(lǐng)域常規(guī)使用的包衣劑。包衣劑的實例包括丙烯酸和/或甲基丙烯酸和/或其酯聚合物或共聚物、玉米醇溶蛋白、乙基纖維素、纖維素琥珀酸乙酯和紫膠。
適宜于包衣劑的增塑劑是檸檬酸酯和酒石酸酯、甘油及甘油酯，或具有不同鏈長度的聚乙二醇。
將液體組合物如溶液和混懸液配制在水中或生理用有機溶劑如醇和脂肪醇中。
液體藥物組合物可以進一步包含防腐劑如鉀溶劑合物、4-羥基苯甲酸甲酯和4-羥基苯甲酸丙酯，抗氧化劑如抗壞血酸，和芳香劑如薄荷油。
此外，當配制液體藥物組合物時，可以使用常規(guī)的增溶劑或乳化劑如聚乙烯吡咯烷酮和多溶劑合物80(polysolvate 80)。
其它適宜的賦形劑和佐劑的實例公開于Dr.H.P.Fielder，“Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie，Kosmetik und angrenzendeGebiete”[Encyclopaedia of auxiliaries for pharmacy，cosmetics andrelated fields]。
以下，通過實施例更具體地描述本發(fā)明。但是，提供下面的實施例只是為了舉例說明，因而本發(fā)明不限于此或受它們限制。
實施例13-(4-氯苯基)-2-(4-甲磺?；交?噻唑烷-4-酮式7
在10ml的甲苯中，加入且攪拌4-甲磺?；郊兹┖?50mg(1.18mmol)的4-氯苯胺，在迪安-斯達克榻分水器裝置中，加熱并回流混合物4小時。向反應(yīng)混合物中加入0.083ml(1.19mmol)的巰基乙酸，加熱并回流5小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并且在減壓下蒸餾溶劑且廢棄，然后將產(chǎn)物稀釋于20ml乙酸乙酯中。用20ml的2N-鹽酸、20ml的飽和碳酸氫鈉溶液和飽和的氯化鈉溶液洗滌產(chǎn)物，且通過無水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。將得到粗產(chǎn)品通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯/正己烷＝1∶1，v/v)純化，得到230mg的標題化合物，為白色晶體(收率57.6％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.05(s，3H)，3.85(d，J＝16Hz，1H)，4.00(d，J＝16Hz，1H)，6.15(s，1H)，7.15(d，J＝8Hz，2H)，7.30(d，J＝8Hz，2H)，7.50(d，J＝8Hz，2H)，7.95(d，J＝8Hz，2H)熔點231-233℃實施例23-(3-氟-4-甲基苯基)-2-(4-甲磺?；交?噻唑烷-4-酮式8
除了使用0.137ml(1.19mmol)的3-氟-4-甲基苯胺代替150mg(1.18mmol)的4-氯苯胺外，以與實施例相同的方法制備310mg(收率78.1％)的標題化合物，為白色晶體。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.20(s，3H)，3.05(s，3H)，3.85(d，J＝15Hz，1H)，4.00(d，J＝15Hz，1H)，6.15(s，1H)，6.80-7.10(m，3H)，7.50(d，J＝8Hz，2H)，7.90(d，J＝8Hz，2H)熔點203-206℃實施例33-(4-氟苯基)-2-(4-甲磺?；交?噻唑烷-4-酮式9 除了使用0.113ml(1.18mmol)的4-氟苯胺代替150mg(1.18mmol)的4-氯苯胺外，以與實施例相同的方法制備280mg(收率73.4％)的標題化合物，為白色晶體。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.05(s，3H)，3.85(d，J＝15Hz，1H)，4.00(d，J＝15Hz，1H)，6.10(s，1H)，6.95-7.15(m，4H)，7.50(d，J＝8Hz，2H)，7.90(d，J＝8Hz，2H)熔點210-213℃實施例42-(4-甲磺?；交?-3-苯基噻唑烷-4-酮式10
除了使用0.11ml(1.18mmol)的苯胺代替150mg(1.18mmol)的4-氯苯胺外，以與實施例相同的方法制備239mg(收率66.0％)的標題化合物，為白色晶體。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.05(s，3H)，3.85(d，J＝15Hz，1H)，4.00(d，J＝15Hz，1H)，6.15(s，1H)，7.15-7.30(m，5H)，7.50(d，J＝8Hz，2H)，7.90(d，J＝8Hz，2H)熔點196-199℃實施例53-(4-氰基苯基)-2-(4-甲磺?；交?噻唑烷-4-酮式11 除了使用141mg(1.18mmol)的4-氰基苯胺代替150mg(1.18mmol)的4-氯苯胺外，以與實施例相同的方法制備240mg(收率61.7％)的標題化合物，為白色晶體。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.05(s，3H)，3.90(d，J＝16Hz，1H)，4.00(d，J＝16Hz，1H)，6.25(s，1H)，7.45(d，J＝8Hz，2H)，7.50(d，J＝8Hz，2H)，7.65(d，J＝8Hz，2H)，7.95(d，J＝8Hz，2H)熔點190-192℃實施例63-(3，5-二氟苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)噻唑烷-4-酮式12 除了使用154mg(1.18mmol)的3，5-二氟苯胺代替150mg(1.18mmol)的4-氯苯胺外，以與實施例相同的方法制備230mg(收率57.3％)的標題化合物，為白色晶體。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.05(s，3H)，3.90(d，J＝15Hz，2H)，4.00(d，J＝15Hz，2H)，6.15(s，1H)，6.10-6.20(m，1H)，6.80-6.90(m，2H)，7.50(d，J＝8Hz，2H)，7.95(d，J＝8Hz，2H)熔點168-171℃實驗1.選擇性COX-2抑制活性的評估1)方法為了在藥理上確定選擇性COX-2抑制活性，通過下面的方法測量在實施例中舉例說明的本發(fā)明化合物的COX-1和COX-2抑制的百分率。
a.使用U-937測試COX-1抑制活性培養(yǎng)和離心分離U-937人淋巴瘤細胞(Korean Cell Line Bank，Seoul，Korea，Accession Number21593)。用HBSS(×1，Hank’s平衡鹽溶液)將搜集的細胞稀釋至濃度為1×106個細胞/ml。將1ml的稀釋細胞溶液放置入12孔培養(yǎng)板的每個孔中。向孔中加入5μl的1μM測試化合物的DMSO溶液和作為對照的5μl的DMSO。在37℃的CO2孵化器中溫育培養(yǎng)孔15分鐘。單獨地，將10mM的花生四烯酸的乙醇貯備溶液在乙醇中稀釋10倍，以準備1mM的花生四烯酸溶液?；ㄉ南┧嶙鳛榈孜?。將10μl的1mM花生四烯酸溶液加入至每個孔中，并且在37℃的CO2孵化器中溫育30分鐘。將每個孔的細胞溶液放置于離心管中，且于10,000rpm、4℃離心5分鐘。通過單克隆試劑盒(Cayman Chemicals)定量在收集的細胞和上清液中的PGE2的濃度。計算測試化合物處理的細胞的組相對于DMSO處理的細胞的組的PGE2的抑制百分率?；谒嬎愕闹担u估COX-1抑制活性。
b.使用RAW 264.7細胞系測試COX-2抑制活性將2×106個細胞的RAW 264.7細胞系(Korean Cell Line Bank，Seoul，Korea，Accession Number40071)接種在12孔培養(yǎng)板的每個孔中。用250μM的阿斯匹林處理每個孔，并且在37℃溫育2小時。在用新的培養(yǎng)基替換培養(yǎng)基后，用試驗化合物(10nM)處理新的培養(yǎng)基，并且溫育30分鐘。然后，用干擾素γ(100單位/ml)和脂多糖(LPS，100ng/ml)處理每個孔，且溫育18分鐘。將培養(yǎng)基轉(zhuǎn)移至另-測試管中。通過EIA試劑盒(CaymanChemicals)定量PGE2的濃度。
2)試驗結(jié)果下表1列出了測試結(jié)果。根據(jù)下面的等式計算COX抑制的百分率％抑制＝(試驗化合物未處理過的樣品中的PGE2的濃度-試驗化合物處理過的樣品中的PGE2的濃度)/(試驗化合物未處理過的樣品中的PGE2的濃度)×100
表1環(huán)加氧酶(COX)抑制(％)

3)評估表1列出了對于COX-1和COX-2抑制百分率的體外試驗結(jié)果。
如表1所示，實施例2、4、5和6中的COX-2對COX-1的抑制(％)比率明顯高于參考例Valdecoxib中的抑制(％)比率。這表明本發(fā)明化合物的COX-2對COX-1的選擇性抑制優(yōu)于參考例的COX-2對COX-1的選擇性抑制。
除實施例5以外，實施例2、4和6的化合物顯示的COX-2抑制活性明顯高于參考例?；诖私Y(jié)果，可以看出與參考例相比，本發(fā)明化合物由于提高的選擇性而具有減少的副作用，且對于發(fā)熱、疼痛和發(fā)炎具有改善的減緩作用。
工業(yè)適用性如從上面的說明中顯而易見的是，本發(fā)明提供一種噻唑烷-4-酮衍生物及其無毒性鹽，其制備方法，及含有該衍生物或鹽作為活性成分的藥物組合物。該藥物組合物對于減緩發(fā)熱、疼痛和發(fā)炎是有效的。尤其是，作為減少常規(guī)非甾族抗炎劑副作用的結(jié)果，該藥物組合物可以用于治療患有消化性潰瘍疾病、胃炎、局部性腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、憩室炎、胃出血或低凝血酶原血癥的患者。
雖然本發(fā)明通過參考其示例性實施方案進行了具體展示和描述，但本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當理解的是，可以在其中作出各種形式和細節(jié)上的改變，而沒有脫離本發(fā)明由后附的權(quán)利要求所限定的精神和范圍。
權(quán)利要求
1.一種由式1表示的噻唑烷-4-酮衍生物式1 其中R1和R2各自獨立地表示氫、C1-C3烷基、鹵素、被鹵素取代的甲基、被鹵素取代的C1-C3烷氧基、氰基或硝基；或其無毒性鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的噻唑烷-4-酮衍生物，其中R1和R2各自獨立地表示氫、C1-C3烷基、鹵素或氰基；或其無毒性鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的噻唑烷-4-酮衍生物，其選自由下述物質(zhì)組成的組3-(4-氯苯基)-2-(4-甲磺?；交?噻唑烷-4-酮；3-(3-氟-4-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)噻唑烷-4-酮；3-(4-氟苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)噻唑烷-4-酮；2-(4-甲磺酰基苯基)-3-苯基噻唑烷-4-酮；3-(4-氰基苯基)-2-(4-甲磺?；交?噻唑烷-4-酮；和3-(3，5-二氟苯基)-2-(4-甲磺?；交?噻唑烷-4-酮；或其無毒性鹽。
4.一種制備式1的噻唑烷-4-酮衍生物或其無毒性鹽的方法，該方法包含在巰基乙酸的存在下，將式2的4-甲磺?；郊兹┡c式3的苯胺衍生物反應(yīng)式1 式2 式3 其中R1和R2各自獨立地表示氫、C1-C3烷基、鹵素、被鹵素取代的甲基、被鹵素取代的C1-C3烷氧基、氰基或硝基。
5.一種用于治療發(fā)熱、疼痛和發(fā)炎的藥物組合物，其包含治療有效量的作為活性成分的權(quán)利要求1所述的噻唑烷-4-酮衍生物或其無毒性鹽和藥用載體。
6.一種用于癌癥的藥物組合物，其包含治療有效量的作為活性成分的權(quán)利要求1所述的噻唑烷-4-酮衍生物或其無毒性鹽和藥用載體。
7.一種用于癡呆的藥物組合物，其包含治療有效量的作為活性成分的權(quán)利要求1所述的噻唑烷-4-酮衍生物或其無毒性鹽和藥用載體。
全文摘要
本發(fā)明提供一種式1的噻唑烷－4－酮衍生物或其無毒性鹽，其制備方法，及含有該衍生物或鹽作為活性成分的藥物組合物。
文檔編號A61P7/04GK1653055SQ03811235
公開日2005年8月10日 申請日期2003年5月16日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月17日
發(fā)明者趙日煥, 林智雄, 樸相旭, 盧智英, 柳炯喆, 金鐘勛, 蔡命潤, 樸鉉貞, 鄭盛鶴, 延圭正, 陳海鐸 申請人:Cj株式會社