專利名稱：包含腎素抑制劑、鈣通道阻斷劑和利尿藥的藥物組合物的制作方法
腎素血管緊張素系統(tǒng)(RAS)是一種復(fù)雜的激素系統(tǒng)，其包括大分子量前體、血管緊張素原、兩種底物結(jié)合酶、腎素和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)以及血管活性介質(zhì)血管緊張素II(Ang II)(J.Cardiovasc.Pharmacol.，15(增刊B)(1990)S1-S5頁(yè))。酶、即腎素催化血管緊張素原斷裂成十肽血管緊張素I，其本身具有最小的生物學(xué)活性，被ACE轉(zhuǎn)化成活性八肽Ang II。Ang II對(duì)心血管系統(tǒng)具有多種生物學(xué)作用，包括收縮血管、活化交感神經(jīng)系統(tǒng)、刺激醛固酮的產(chǎn)生、抗尿鈉排泄、刺激血管生長(zhǎng)(即刺激平滑肌細(xì)胞增殖和過(guò)多胞外基質(zhì)物質(zhì)在血管壁中沉積)以及刺激心臟生長(zhǎng)。Ang II作為升壓激素發(fā)揮作用并與多種形式的高血壓的病理生理學(xué)有關(guān)。
血管緊張素II通過(guò)作用于非橫紋平滑肌細(xì)胞、刺激腎上腺素能激素腎上腺素和去甲腎上腺素形成以及由于形成去甲腎上腺素而增加交感神經(jīng)系統(tǒng)的活動(dòng)產(chǎn)生其血管收縮作用。血管緊張素II還對(duì)電解質(zhì)平衡有影響，在腎中產(chǎn)生例如抗尿鈉排泄和抗利尿作用，從而一方面促進(jìn)腦垂體釋放加壓素肽，另一方面促進(jìn)腎上腺球狀帶釋放醛固酮。所有這些影響在調(diào)節(jié)血壓、增加循環(huán)容量和外周阻力中均起重要作用。血管緊張素II還與細(xì)胞生長(zhǎng)和遷移以及胞外基質(zhì)形成有關(guān)。
血管緊張素II與靶細(xì)胞表面的特定受體相互作用。已經(jīng)能鑒定被稱為例如AT1-和AT2-受體的受體亞型。最近，在鑒定與AT1-受體結(jié)合的物質(zhì)方面已進(jìn)行了大量工作。這些活性物質(zhì)通常被稱為血管緊張素II拮抗劑。由于抑制AT1-受體，這些拮抗劑可用作例如抗高血壓藥或者用于治療充血性心力衰竭或其它適應(yīng)癥。因此，血管緊張素II拮抗劑應(yīng)理解為可與AT1-受體亞型結(jié)合的那些活性成分。
腎素血管緊張素系統(tǒng)的抑制劑是眾所周知的可降低血壓并對(duì)高血壓和充血性心力衰竭產(chǎn)生有益作用的藥物，如例如N.Eng.J.Med.316，23(1987)1429-1435頁(yè)中所述。已知有大量腎素血管緊張素系統(tǒng)的肽和非肽抑制劑，研究最廣的是ACE抑制劑，其包括藥物卡托普利、依那普利、賴諾普利、貝那普利和螺拉普利。盡管ACE抑制劑的主要作用方式包括防止形成血管收縮肽Ang II，但在Hypertension，16，4(1990)363-370頁(yè)中已有報(bào)導(dǎo)稱ACE切割各種肽底物，包括血管活性肽緩激肽和P物質(zhì)。已經(jīng)證明ACE抑制劑防止緩激肽降解，并且在Circ.Res.，66，1(1990)242-248頁(yè)中已有報(bào)導(dǎo)稱在一些條件下，ACE抑制劑的活性由緩激肽水平升高而非抑制Ang II形成所介導(dǎo)。因此，不能認(rèn)為ACE抑制劑的作用僅僅是由于防止血管緊張素形成并隨后抑制腎素血管緊張素系統(tǒng)。
除了抑制血管緊張素I轉(zhuǎn)化成血管緊張素II或阻斷AT1受體外，還可以在其途徑開(kāi)始時(shí)中斷RAS。該初始步驟(即血管緊張素原轉(zhuǎn)化成血管緊張素I)由腎素介導(dǎo)并且可以被腎素抑制劑(RI)抑制。腎素抑制劑可完全阻止血管緊張素II的形成，因?yàn)樗鼈冏饔糜诩?jí)聯(lián)反應(yīng)中的限速步驟。由于RI幾乎完全阻斷血管緊張素II的形成，所以可以證明這些物質(zhì)較ACE抑制劑或AT1-受體阻斷劑具有更強(qiáng)的功效。此外，由于它們具有高度特異性，RI較ACE抑制劑具有更少的副作用。所述的RI之一是阿利吉侖。其它的還有地替吉侖、特拉吉侖和占吉侖。
阿利吉侖具有以下的化學(xué)式(I) 式(I)的腎素抑制劑化學(xué)名稱為2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羥基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛酰胺，其在EP 678503A中被詳細(xì)公開(kāi)。特別優(yōu)選其半富馬酸鹽。
在治療高血壓以及與之相關(guān)的疾病和病癥中的一個(gè)缺點(diǎn)是單一藥物治療經(jīng)常刺激可抵消藥理學(xué)誘導(dǎo)的血壓降低的代償性反射。該代償性反射往往會(huì)阻礙成功的血壓降低。因此，需要開(kāi)發(fā)針對(duì)該應(yīng)用的其它治療手段。
本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含(i)腎素抑制劑，(ii)鈣通道阻斷劑(CCB)，和(iii)利尿藥，或者適宜時(shí)它們各自的可藥用鹽，其特別用于治療上下文所述的疾病或病癥。
本發(fā)明還涉及(i)腎素抑制劑、(ii)鈣通道阻斷劑(CCB)和(iii)利尿藥、或者適宜時(shí)它們各自的可藥用鹽在制備用于治療上下文所述的疾病或病癥的藥物中的用途。
本發(fā)明還涉及治療上下文所述的疾病或病癥的方法，其包括向包括人在內(nèi)的動(dòng)物施用治療有效量的(i)腎素抑制劑，(ii)鈣通道阻斷劑(CCB)，和(iii)利尿藥，或者適宜時(shí)它們各自的可藥用鹽。
此外，本發(fā)明還涉及成套藥盒(kit of parts)，其包含(i)腎素抑制劑或其可藥用鹽的藥物組合物，(ii)鈣通道阻斷劑(CCB)或其可藥用鹽的藥物組合物，和(iii)利尿藥或其可藥用鹽的藥物組合物，形式是組分(i)至(iii)中兩種或三種的單獨(dú)的單位。
根據(jù)本發(fā)明，腎素抑制劑(i)選自阿利吉侖、地替吉侖、特拉吉侖和占吉侖；(ii)CCB選自氨氯地平、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平、尼魯?shù)仄?、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、尼伐地平、柳地?ryosidine)、艾利派米、地爾硫、芬地林、氟桂利嗪、加洛帕米、米非地爾、普尼拉明、噻烷丙胺和維拉帕米；且利尿藥(iii)選自布美他尼、依他尼酸、呋塞米、托塞米、阿米洛利、螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶、氯噻酮(chlorothalidone)、氯噻嗪、氫氯噻嗪、氫氟噻嗪、甲氯噻嗪、美托拉宗和雙氯非那胺，還有阿米洛利。在每種情況下，適宜時(shí)，例如如果化合物未以其可藥用鹽形式本身存在，如氫氯噻嗪，則這些化合物還包括它們的可藥用鹽。
由通用名或商標(biāo)名確定的活性劑的結(jié)構(gòu)可得自現(xiàn)行版本的標(biāo)準(zhǔn)匯編“The Merck Index”或得自數(shù)據(jù)庫(kù)，例如LifeCycle Patents International(例如IMS World Publication)。其相應(yīng)內(nèi)容在此引入作為參考。本領(lǐng)域任何技術(shù)人員完全能夠鑒別所述活性劑，并且根據(jù)這些參考文獻(xiàn)，也能夠進(jìn)行制備并用標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)?zāi)Ｐ驮隗w外和體內(nèi)試驗(yàn)其藥學(xué)適應(yīng)癥和性質(zhì)。
本發(fā)明還涉及用于治療以下疾病的上述藥物組合物心力衰竭如(急性和慢性)充血性心力衰竭、左心室功能障礙和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纖維性顫動(dòng)、心房撲動(dòng)或有害性血管重塑。
還可以證明用本發(fā)明的組合、特別是用阿利吉侖，尤其是其半富馬酸鹽、氨氯地平，尤其是其馬來(lái)酸鹽或更優(yōu)選地其苯磺酸鹽和氫氯噻嗪(HCTZ)進(jìn)行組合治療對(duì)治療和預(yù)防心肌梗死及其后遺癥有益。所述的組合治療也可用于治療動(dòng)脈粥樣硬化、(無(wú)論是穩(wěn)定型還是不穩(wěn)定型)絞痛和(糖尿病性和非糖尿病性)腎功能不全。此外，所述的組合治療還可改善內(nèi)皮功能障礙，從而對(duì)其中正常內(nèi)皮功能被破壞的疾病如心力衰竭、心絞痛和糖尿病有益。此外，本發(fā)明的組合還可用于治療或預(yù)防繼發(fā)性醛固酮癥、原發(fā)性和繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、腎衰竭病癥，如糖尿病性腎病、腎小球腎炎(包括IgA腎病)、腎纖維化、硬皮病、腎小球硬化、腎病蛋白尿，以及腎性高血壓、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、其它血管疾病，如偏頭痛、外周血管疾病、腮腺炎后咽喉肌麻痹、腔增生(luminal hyperplasia)、認(rèn)知功能障礙(如阿爾茨海默病)、青光眼和中風(fēng)、肺和肝纖維化、TGF-β誘導(dǎo)的過(guò)多胞外基質(zhì)蓄積引起的纖維化疾病和平滑肌細(xì)胞的增生性疾病(如子宮平滑肌瘤)。
此外，本發(fā)明還涉及治療選自下組的病癥或疾病的方法高血壓、心力衰竭如(急性和慢性)充血性心力衰竭、左心室功能障礙和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纖維性顫動(dòng)、心房撲動(dòng)、有害性血管重塑、心肌梗死及其后遺癥、動(dòng)脈粥樣硬化、(無(wú)論是不穩(wěn)定型還是穩(wěn)定型)絞痛、(糖尿病性和非糖尿病性)腎功能不全、心力衰竭、心絞痛、糖尿病、繼發(fā)性醛固酮癥、原發(fā)性和繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、腎衰竭病癥，如糖尿病性腎病、腎小球腎炎(包括IgA腎病)、腎纖維化、硬皮病、腎小球硬化、腎病蛋白尿，以及腎性高血壓、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、其它血管疾病，如偏頭痛、外周血管疾病、腮腺炎后咽喉肌麻痹、腔增生、認(rèn)知功能障礙(如阿爾茨海默病)、青光眼和中風(fēng)、肺和肝纖維化、TGF誘導(dǎo)的過(guò)多胞外基質(zhì)蓄積引起的纖維化疾病和包括子宮平滑肌瘤在內(nèi)的平滑肌細(xì)胞的增生性疾病，該方法包括向需要所述治療的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的(i)腎素抑制劑、(ii)CCB和(iii)利尿藥或它們的可藥用鹽以及可藥用載體的組合。優(yōu)選地，腎素抑制劑為阿利吉侖，CCB為氨氯地平，且利尿藥為HCTZ。
本發(fā)明還涉及(i)腎素抑制劑、(ii)CCB和(iii)利尿藥或它們的可藥用鹽的組合用于治療上下文所述的疾病或病癥的用途。
整個(gè)說(shuō)明書和權(quán)利要求書中所用的術(shù)語(yǔ)“治療”包括相關(guān)領(lǐng)域技術(shù)人員所知的所有不同形式或方式的治療，且特別包括預(yù)防性、治愈性和減輕性治療。
利尿藥活化RAS，從而使得腎素抑制劑(RI)對(duì)RAS的抑制作用更有效。RI的活性可被利尿藥增強(qiáng)，向RI中加入CCB將通過(guò)與RAS無(wú)關(guān)的機(jī)制降低例如血壓。已證明CCB至少部分通過(guò)(i)抑制腎小球的TGF-β&α-平滑肌細(xì)胞肌動(dòng)蛋白的表達(dá)(Nephron 2000年11月；86(3)315-26)和(ii)通過(guò)抑制多種細(xì)胞信號(hào)途徑發(fā)揮生長(zhǎng)抑制活性(J Hypertens 2002年1月；20(1)95-102)產(chǎn)生腎保護(hù)作用。
已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)使用不同機(jī)制的本發(fā)明的組合可最大可能地避免活化由單一藥物治療抗高血壓治療刺激產(chǎn)生的代償性血壓調(diào)節(jié)機(jī)制。出乎意料的是，當(dāng)RAS被活化時(shí)可最有效地阻斷該系統(tǒng)。因此，當(dāng)同時(shí)施用該系統(tǒng)的阻斷劑和RAS的溫和活化劑時(shí)，可能達(dá)到對(duì)RAS的更大的藥理學(xué)抑制作用。所述的RAS活化可以用鈣通道阻斷劑和利尿藥完成。另外，這些治療中的每一種單獨(dú)使用時(shí)均具有抗高血壓作用。在該組合中使用RI可提供最有效且完全的RAS阻斷。三元組合較二元組合的出乎意料的優(yōu)點(diǎn)是(i)增強(qiáng)降血壓效果和(ii)通過(guò)腎素抑制劑(被利尿藥增強(qiáng))和CCB的組合作用達(dá)到更有效的抗增殖效果。這兩種活性均產(chǎn)生增強(qiáng)的組織保護(hù)作用。三元組合較二元組合具有提高的活性和益處是由于3種組分之間的增強(qiáng)作用或甚至是協(xié)同相互作用。此外，由于能夠使用更低劑量的組分進(jìn)行組合，所以可顯示出更少的副作用。例如，當(dāng)組合給藥時(shí)各個(gè)組分的劑量可減少2-7倍或者減少3-7、4-7、5-7或6-7倍，并且仍能達(dá)到與每個(gè)單獨(dú)藥物相當(dāng)?shù)慕笛獕夯钚?。在人中，可以例如通過(guò)試驗(yàn)該組合對(duì)血壓降低、左心室肥大、腎保護(hù)(例如逆轉(zhuǎn)、改善或延緩蛋白尿惡化；延緩腎小球過(guò)濾速度或肌酐清除率的降低，延緩血清肌酐的加倍)的益處來(lái)證明三元組合較二元組合的優(yōu)勢(shì)或令人驚奇的優(yōu)點(diǎn)。
長(zhǎng)期的和未控制的高血壓性血管疾病最終會(huì)導(dǎo)致靶器官如心臟和腎的各種病理改變。糖尿病的存在會(huì)加劇這些改變。持續(xù)的高血壓還會(huì)導(dǎo)致中風(fēng)的發(fā)生率增加。因此，非常需要對(duì)抗高血壓治療的功效進(jìn)行評(píng)價(jià)、除降低血壓外檢查其它心血管終點(diǎn)，以進(jìn)一步了解組合治療的益處。高血壓性血管疾病的性質(zhì)是多因素的。在某些條件下，已將具有不同作用機(jī)制的藥物進(jìn)行組合。然而，簡(jiǎn)單使用具有不同作用方式的任意藥物組合并不必然產(chǎn)生具有有利作用的組合。
增強(qiáng)是指與單個(gè)藥物的作用相比，一種藥物的生物學(xué)作用被另一種藥物增強(qiáng)以產(chǎn)生相加或者大于相加的生物學(xué)作用，而協(xié)同作用是指一種藥物的生物學(xué)作用被另一種藥物增強(qiáng)以產(chǎn)生比將各個(gè)組分的效果相加所預(yù)計(jì)的作用更大的生物學(xué)作用。
一方面，本發(fā)明涉及包含(i)阿利吉侖、(ii)氨氯地平和(iii)氫氯噻嗪(HCTZ)或它們的可藥用鹽的藥物組合物。
在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通過(guò)施用包含(i)阿利吉侖，尤其是其半富馬酸鹽、氨氯地平，尤其是其馬來(lái)酸鹽或更優(yōu)選地其苯磺酸鹽和HCTZ的藥物組合物來(lái)治療與心臟和腎相關(guān)的病癥的方法。
進(jìn)行組合的化合物可以以可藥用鹽形式存在。如果這些化合物具有例如至少一個(gè)堿性中心，則它們可形成酸加成鹽。如果需要，也可以形成相應(yīng)的具有額外存在的堿性中心的酸加成鹽。具有至少一個(gè)酸性基團(tuán)(例如COOH)的化合物也可以與堿成鹽。另外，如果化合物例如既包含羧基又包含氨基，則可以形成相應(yīng)的內(nèi)鹽。
已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)阿利吉侖、氨氯地平和HCTZ的組合較單獨(dú)施用這些藥物中的每一種產(chǎn)生更大的治療效果。作用持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)也可以視為是更大的功效?？赏ㄟ^(guò)在給予下一劑量之前返回基線的時(shí)間或通過(guò)曲線下面積(AUC)來(lái)監(jiān)控作用持續(xù)時(shí)間，并用以毫米汞柱為單位的血壓變化(mmHg變化)和效果的持續(xù)時(shí)間(分鐘、小時(shí)或天)之積表示。
其它益處是可使用更低劑量的各個(gè)藥物按照本發(fā)明進(jìn)行組合以減少劑量，例如所需的劑量不僅通常更小而且施用頻率更小，或者可用于減少副作用的發(fā)生率。無(wú)論病癥的根本病因如何，組合施用阿利吉侖、氨氯地平和HCTZ或它們的可藥用鹽可導(dǎo)致更大百分?jǐn)?shù)的被治療患者有顯著應(yīng)答，即更大的應(yīng)答者比例結(jié)果。這符合所治療患者的愿望和要求。
可以證明用阿利吉侖，尤其是其半富馬酸鹽、氨氯地平，尤其是其馬來(lái)酸鹽或更優(yōu)選地其苯磺酸鹽和HCTZ進(jìn)行組合治療可通過(guò)增強(qiáng)的功效以及更大的應(yīng)答者比例產(chǎn)生更有效的抗高血壓治療(無(wú)論是對(duì)于惡性高血壓、原發(fā)性高血壓、腎性高血壓、糖尿病性高血壓、單純收縮期高血壓還是其它繼發(fā)性種類的高血壓)。所述組合還可用于治療或預(yù)防心力衰竭如(急性和慢性)充血性心力衰竭、左心室功能障礙和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纖維性顫動(dòng)、心房撲動(dòng)或有害性血管重塑。還可以證明用阿利吉侖、氨氯地平和HCTZ進(jìn)行組合治療對(duì)治療和預(yù)防心肌梗死及其后遺癥有益。用阿利吉侖、氨氯地平和HCTZ進(jìn)行組合治療還可用于治療動(dòng)脈粥樣硬化、(無(wú)論是穩(wěn)定型還是不穩(wěn)定型)絞痛以及(糖尿病性和非糖尿病性)腎功能不全。此外，用阿利吉侖、氨氯地平和HCTZ進(jìn)行組合治療還可以改善內(nèi)皮功能障礙，從而對(duì)其中正常內(nèi)皮功能被破壞的疾病如心力衰竭、心絞痛和糖尿病有益。此外，本發(fā)明的組合還可用于治療或預(yù)防繼發(fā)性醛固酮癥、原發(fā)性和繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、腎衰竭病癥，如糖尿病性腎病、腎小球腎炎(包括IgA腎病)、腎纖維化、硬皮病、腎小球硬化、腎病蛋白尿，以及腎性高血壓、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、其它血管疾病，如偏頭痛、外周血管疾病、腮腺炎后咽喉肌麻痹、腔增生、認(rèn)知功能障礙(如阿爾茨海默病)、青光眼和中風(fēng)、肺和肝纖維化、TGF-β誘導(dǎo)的過(guò)多胞外基質(zhì)蓄積引起的纖維化疾病和平滑肌細(xì)胞的增生性疾病(如子宮平滑肌瘤)。
相關(guān)領(lǐng)域技術(shù)人員完全能夠選擇相關(guān)的試驗(yàn)?zāi)Ｐ鸵宰C明本發(fā)明的組合對(duì)上下文所述的治療適應(yīng)癥的功效。應(yīng)用以下方法用阿利吉侖，尤其是其半富馬酸鹽、氨氯地平，尤其是其馬來(lái)酸鹽或更優(yōu)選地其苯磺酸鹽和HCTZ的組合進(jìn)行了代表性研究。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)可例如在基本如下文所述的臨床研究或試驗(yàn)方案中被證實(shí)。適于試驗(yàn)我們的組合的許多臨床研究方案是本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的?？捎糜谧C明我們的新組合的出乎意料的優(yōu)點(diǎn)的一個(gè)臨床試驗(yàn)實(shí)例如Nussberger J.等(Hypertension 2002年1月；39(1)E1-8)所述。用我們的優(yōu)選組合如下文所述的優(yōu)選組合進(jìn)行了相同的研究方案。在此將該出版物的該方案引入本申請(qǐng)作為參考。
使用以下的大約劑量在包括下述動(dòng)物模型在內(nèi)的各種動(dòng)物模型中評(píng)價(jià)了藥物的功效。阿利吉侖通過(guò)皮下植入的微型滲透泵以約1-200mg/kg/天(單一藥物治療)和約1-75mg/kg/天(組合治療)的劑量施用。氨氯地平和HCTZ通過(guò)口服以低于75mg/kg/天的劑量作為單一藥物治療或組合治療施用。
在用于評(píng)價(jià)藥物功效的動(dòng)物模型中，有醋酸去氧皮質(zhì)酮-鹽大鼠(DOCA-鹽)模型和自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)模型，其以正常鹽食物或用鹽負(fù)荷(salt loading)(大鼠食物中含4-8％的鹽或用1％的NaCl作為飲用水)喂養(yǎng)。DOCA-鹽試驗(yàn)?zāi)Ｐ褪褂眉毙曰蚵匝芯糠桨?。急性研究方案包括?小時(shí)的實(shí)驗(yàn)期間內(nèi)使用具有留置股動(dòng)脈和股靜脈導(dǎo)管的大鼠評(píng)價(jià)各種供試物質(zhì)的效果。急性研究方案評(píng)價(jià)供試物質(zhì)在DOCA-鹽高血壓確定期(established phase)期間降低血壓的能力。相反，慢性研究方案評(píng)價(jià)供試物質(zhì)在DOCA-鹽高血壓發(fā)展期(development phase)期間預(yù)防或延緩血壓升高的能力。因此，在慢性研究方案中用無(wú)線電發(fā)射器監(jiān)控血壓。在開(kāi)始DOCA-鹽處理之前，從而在誘發(fā)高血壓之前，將無(wú)線電發(fā)射器手術(shù)植入大鼠的腹主動(dòng)脈。在長(zhǎng)達(dá)6周(大約在施用DOCA-鹽之前1周、之后5周)的期間內(nèi)長(zhǎng)期監(jiān)控血壓。
用在氧氣中的2-3％的異氟烷吸入劑、然后用腹膜內(nèi)施用的異戊巴比妥鈉(異戊巴比妥)100mg/kg麻醉大鼠。通過(guò)穩(wěn)定的有節(jié)奏的呼吸模式評(píng)價(jià)麻醉水平。
急性研究方案在DOCA植入時(shí)大鼠經(jīng)歷單側(cè)腎切除術(shù)。剪除左肋腹和頸背面的毛并用無(wú)菌乙醇藥簽和聚維酮/碘酒擦洗。手術(shù)期間將大鼠置于加熱墊上以保持體溫為37℃。
穿過(guò)皮膚和下面的肌肉切開(kāi)一條20mm的切口以暴露左腎。將腎由周圍組織中游離出來(lái)、將腎取出，并圍繞腎動(dòng)脈和腎靜脈在它們與主動(dòng)脈結(jié)合處的近端牢固地系緊兩條結(jié)扎線(3-0絲線)。然后將腎動(dòng)脈和腎靜脈切斷并摘除腎。將肌肉和皮膚傷口分別用4-0絲質(zhì)縫合線和不銹鋼傷口夾閉合。同時(shí)，在頸背面切開(kāi)一條15mm的切口并皮下植入含有醋酸去氧皮質(zhì)酮(100mg/kg)的3-周-釋放小丸(Innovative Research of America，Sarasota，F(xiàn)lorida)。然后將傷口用不銹鋼夾閉合并將兩處傷口均用聚維酮/碘酒處理；手術(shù)后，對(duì)大鼠進(jìn)行普魯卡因青霉素G(100,000U)肌內(nèi)注射和丁丙諾啡(0.05-0.1mg/kg)皮下注射。將大鼠立即置于1％NaCl+0.2％KCl飲用水附近；該處理持續(xù)至少3周，屆時(shí)這些動(dòng)物已患有高血壓并且可用于實(shí)驗(yàn)。
實(shí)驗(yàn)前48小時(shí)，將動(dòng)物用異氟烷麻醉并將導(dǎo)管植入股動(dòng)脈和股靜脈以測(cè)量動(dòng)脈壓、采集血液和施用供試化合物。使大鼠恢復(fù)48小時(shí)，但是將其限制在有機(jī)玻璃鼠籠中，該鼠籠也用作實(shí)驗(yàn)箱。
慢性研究方案除了在進(jìn)行單側(cè)腎切除術(shù)和開(kāi)始給予DOCA及鹽之前7-10天將大鼠植入無(wú)線電發(fā)射器之外，該方案與以上方案相同。此外，大鼠不經(jīng)歷股動(dòng)脈和股靜脈導(dǎo)管置入手術(shù)。如M.K.Bazil，C.Krulan和R.L.Webb.，遙感監(jiān)控清醒的自發(fā)性高血壓大鼠的心血管參數(shù)，J.Cardiovasc.Pharmacol.22897-905，1993中所述植入無(wú)線電發(fā)射器。
然后在計(jì)算機(jī)上設(shè)定研究方案以在預(yù)定時(shí)間點(diǎn)測(cè)量血壓、心率等。在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)并在各個(gè)時(shí)間間隔中采集基線數(shù)據(jù)。例如，基線或給藥前的數(shù)值通常包括施用藥物前3個(gè)連續(xù)的24-小時(shí)時(shí)間期間中的數(shù)據(jù)采集和求均值。
在施用藥物之前、期間和之后的各個(gè)預(yù)先選定的時(shí)間點(diǎn)測(cè)定血壓、心率和活動(dòng)。所有測(cè)量均在不受約束且不受打擾的動(dòng)物中進(jìn)行。最長(zhǎng)研究時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)9個(gè)月，這取決于電池的壽命。
另外，使用SHR研究了與氨氯地平以及HCTZ組合的阿利吉侖的效果。在SHR中，用旨在抑制腎素血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的長(zhǎng)期鹽負(fù)荷或旨在活化RAS的長(zhǎng)期鹽耗竭調(diào)整SHR的高血壓背景。進(jìn)行這些操作的目的是更廣泛地評(píng)價(jià)各種供試物質(zhì)的功效。對(duì)于用自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)，這些動(dòng)物(TacN(SHR)fBR)均由Taconic Farms，Germantown，New York提供。在14至16周齡的所有試驗(yàn)動(dòng)物的下腹主動(dòng)脈內(nèi)植入無(wú)線電遙測(cè)裝置(Data Sciences International公司，St.Paul，Minnesota)。實(shí)驗(yàn)開(kāi)始前使所有SHR從手術(shù)植入操作中恢復(fù)至少2周。通過(guò)無(wú)線電發(fā)射器對(duì)心血管參數(shù)進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測(cè)并將其傳輸給接收器，然后用計(jì)算機(jī)化的數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)在接收器上采集數(shù)字化信號(hào)并進(jìn)行存儲(chǔ)。對(duì)居住在鼠籠內(nèi)的清醒、自由運(yùn)動(dòng)且不受打擾的SHR進(jìn)行血壓(平均動(dòng)脈壓、收縮壓和舒張壓)和心率監(jiān)測(cè)。動(dòng)脈血壓和心率每10分鐘測(cè)定10秒并進(jìn)行記錄。每只大鼠的報(bào)告數(shù)據(jù)用24小時(shí)期間內(nèi)平均的均值表示，并且由每天采集的144個(gè)10分鐘樣本組成。血壓和心率的基線值由開(kāi)始藥物治療前獲得的三個(gè)連續(xù)24小時(shí)的讀數(shù)的平均值構(gòu)成。在控制溫度和濕度的室內(nèi)對(duì)所有大鼠單獨(dú)飼養(yǎng)，并維持12小時(shí)光照黑暗循環(huán)。
除了心血管參數(shù)外，還記錄所有大鼠每周的體重測(cè)定值。以飲用水通過(guò)每天口服灌胃或以上述的微型滲透泵實(shí)施治療。如果以飲用水給藥，則每周5次測(cè)量水消耗量。然后根據(jù)每只大鼠的水消耗量、藥物物質(zhì)在飲用水中的濃度和各個(gè)動(dòng)物的體重計(jì)算各個(gè)大鼠的藥物劑量。所有藥物的飲用水溶液均每3至4天進(jìn)行新鮮配制。
慢性研究完成時(shí)，將SHR或DOCA-鹽大鼠麻醉并迅速取出心臟。分離并除去心耳后，對(duì)左心室以及左加右心室(總計(jì))進(jìn)行稱重并記錄。然后將左心室和總心室質(zhì)量對(duì)體重標(biāo)準(zhǔn)化并寫入報(bào)告。寫入報(bào)告的所有關(guān)于血壓和心臟質(zhì)量的數(shù)值均表示為組平均值±sem。
治療后對(duì)血管功能和結(jié)構(gòu)進(jìn)行評(píng)價(jià)以便評(píng)定所述組合的有益效果。根據(jù)Intengan HD，Thibault G，Li JS，Schiffrin EL，Circulation 1999，100(22)2267-2275所述的方法對(duì)SHR進(jìn)行研究。類似地，用于評(píng)價(jià)DOCA-鹽大鼠血管功能的方法如Intengan HD，Park JB，Schiffrin，EL，Hypertension，1999，34(4 Part 2)907-913所述。
用包括自發(fā)性糖尿病(db/db)小鼠(Ziyadeh F，Hoffman B，Han D，Iglesias-de Ia Cruz M，Hong S，Isono M，Chen S，McGowan T，Sharma K.通過(guò)用單克隆抗轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β抗體進(jìn)行治療在db/db糖尿病小鼠中長(zhǎng)期預(yù)防腎功能不全、過(guò)量基質(zhì)基因表達(dá)和腎小球膜基質(zhì)膨脹(glomerularmesangial matrix expansion).Proc Natl Acad Sci.2000；978015-8020)在內(nèi)的各種動(dòng)物模型評(píng)價(jià)藥物抑制糖尿病性腎病的功效。db/db小鼠是一種廣泛使用的針對(duì)非胰島素依賴型糖尿病(2型糖尿病)中可見(jiàn)的腎小球損傷的模型。每天用賦形劑、單一藥物治療或組合治療處理小鼠。在整個(gè)研究中每2周采集尿液以測(cè)量尿白蛋白分泌。在實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)采集血液以測(cè)定血漿肌酐水平。將腎通過(guò)灌流固定原位保存，將其取出并通過(guò)光學(xué)顯微鏡和圖像分析定量地評(píng)價(jià)腎的病理特征。通過(guò)(i)尿白蛋白分泌、(ii)血漿肌酐減少(與賦形劑相比)以及通過(guò)(iii)對(duì)腎小球硬化的抑制來(lái)確定藥物功效。
用包括單側(cè)輸尿管阻塞大鼠模型(Ishidoya，S；Morrissey，J；McCracken，R；Reyes，A；Klahr，S.血管緊張素II受體拮抗劑改善單側(cè)輸尿管阻塞導(dǎo)致的腎小管間質(zhì)纖維化.Kid Int.471285-1294，1995)在內(nèi)的各種動(dòng)物模型評(píng)價(jià)藥物抑制腎纖維化的功效。該模型包括結(jié)扎一根輸尿管，經(jīng)過(guò)5天，這導(dǎo)致通過(guò)該輸尿管排尿的腎發(fā)生腎纖維化。通過(guò)用光學(xué)顯微鏡和圖像分析、治療組中腎纖維化的程度進(jìn)行定量來(lái)評(píng)價(jià)藥物功效。ACE抑制劑和AT1-受體阻斷劑可抑制該模型的腎纖維化(Klar，S；Ishidoya，S；Morrissey，J.血管緊張素II在阻塞性腎病的腎小管間質(zhì)纖維化中的作用.Amer J Kid Dis.26141-146，1995)。因此，可以證明與單一藥物治療相比，用阿利吉侖、氨氯地平和HCTZ進(jìn)行組合治療可提供增強(qiáng)的保護(hù)作用。
本發(fā)明的組合中的治療有效量的每種組分可以分別、同時(shí)或相繼且以任何順序施用。單位劑量形式也可以是固定組合。
相應(yīng)的活性成分或其可藥用鹽也可以以水合物形式使用或包含結(jié)晶所用的其它溶劑。本發(fā)明的藥物組合物可以以本身已知的方法制備并且是那些適于經(jīng)腸如口服或直腸以及經(jīng)胃腸外施用于包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物(溫血?jiǎng)游?的藥物組合物，其包含治療有效量的單獨(dú)的或與一種或多種可藥用載體、尤其是適于經(jīng)腸或胃腸外應(yīng)用的可藥用載體組合的藥理學(xué)活性化合物。典型的口服制劑包括片劑、膠囊劑、糖漿劑、酏劑和混懸劑。典型的注射用制劑包括溶液劑和混懸劑。
本發(fā)明還涉及以藥盒形式組合的單獨(dú)的藥物組合物。即組合兩種或三種單獨(dú)的單位、例如阿利吉侖藥物組合物、氨氯地平藥物組合物和HCTZ藥物組合物的藥盒，或者，對(duì)于兩種單獨(dú)的單位，組合兩種活性劑的藥物組合物和剩余活性成分的藥物組合物的藥盒。當(dāng)各單獨(dú)的組分必須以不同劑型(例如胃腸外阿利吉侖制劑與口服氨氯地平和HCTZ制劑)施用或以不同給藥間隔施用時(shí)，藥盒形式特別有利。
在一項(xiàng)優(yōu)選實(shí)施方案中，(市售)產(chǎn)品為市售成套包裝，其包含作為活性成分的本發(fā)明的組合(形式是組分(i)至(iii)中的兩種或三種單獨(dú)的單位)以及關(guān)于其同時(shí)、分別或相繼使用或其任何組合用于延緩惡化或治療在此提及的疾病的使用說(shuō)明書。
這些藥物制劑用于經(jīng)腸如口服以及直腸或經(jīng)胃腸外施用于溫血?jiǎng)游?，所述制劑包含單?dú)的或與常規(guī)藥用輔料一起的藥理學(xué)活性化合物。例如，藥物制劑包含約0.1％至90％、優(yōu)選約1％至約80％的活性化合物。用于經(jīng)腸或經(jīng)胃腸外施用的藥物制劑是例如單位劑量形式，如包衣片劑、片劑、膠囊劑或栓劑以及安瓿劑。這些制劑以本身已知的方法制備，例如使用常規(guī)的混合、制粒、包衣、溶解或凍干方法制備。因此，用于口服使用的藥物制劑可通過(guò)以下方法獲得將活性化合物與固體賦形劑混合，如果需要，將已獲得的混合物制粒，并且如果需要或必要，加入適宜的輔料后將混合物或顆粒加工成片劑或包衣片芯。
活性化合物的劑量可取決于多種因素，如施用方式、溫血?jiǎng)游锏姆N類、年齡和/或個(gè)體狀況。
本發(fā)明的藥物組合中的活性成分的優(yōu)選劑量為治療有效劑量，尤其是市售可得的那些。
阿利吉侖以適宜的劑量單位形式提供，例如膠囊劑或片劑，其包含可應(yīng)用于患者的治療有效量的、例如約1至約1,000mg、優(yōu)選約150至約500mg的阿利吉侖。優(yōu)選地，阿利吉侖每天施用一次。
對(duì)于氨氯地平，當(dāng)口服施用時(shí)，優(yōu)選的劑量單位形式是例如片劑或膠囊劑，其包含例如每天約1mg至約40mg、優(yōu)選2.5至20mg的氨氯地平。對(duì)于HCTZ，優(yōu)選的劑量單位形式是例如片劑或膠囊劑，其包含例如約5mg至約200mg、優(yōu)選約5mg至約25mg的HCTZ，每天一次口服施用。以上的劑量包含治療有效量的本發(fā)明的活性成分。
優(yōu)選的組合物的一個(gè)實(shí)例包含量為140至220mg、例如160mg的阿利吉侖、量為2至12mg(例如2.5或5或10mg)的氨氯地平以及量為5至30mg、優(yōu)選5至15(例如12.5或6.25mg)的HCTZ。
優(yōu)選的組合物的另一個(gè)實(shí)例包含量為350至550mg、例如450mg的阿利吉侖、量為2至12mg(例如2.5或5或10mg)的氨氯地平以及量為5至30mg、優(yōu)選10至30(例如12.5或25mg)的HCTZ。
優(yōu)選的組合物的另一個(gè)實(shí)例包含量為550至700mg、例如640mg的阿利吉侖、量為2至12mg(例如2.5或5或10mg)的氨氯地平以及量為5至30mg、優(yōu)選10至30(例如12.5或25mg)的HCTZ。
權(quán)利要求
1.藥物組合物，其包含(i)腎素抑制劑，(ii)鈣通道阻斷劑(CCB)，和(iii)利尿藥。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中腎素抑制劑(i)選自阿利吉侖、地替吉侖、特拉吉侖和占吉侖；CCB(ii)選自氨氯地平、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平、尼魯?shù)仄?、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、尼伐地平、柳地平、艾利派米、地爾硫、芬地林、氟桂利嗪、加洛帕米、米非地爾、普尼拉明、噻烷丙胺和維拉帕米；且利尿藥(iii)選自布美他尼、依他尼酸、呋塞米、托塞米、阿米洛利、螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶、氯噻酮、氯噻嗪、氫氯噻嗪、氫氟噻嗪、甲氯噻嗪、美托拉宗和雙氯非那胺。
3.權(quán)利要求1或2的藥物組合物，其中腎素抑制劑(i)是阿利吉侖，CCB(ii)是氨氯地平，且利尿藥(iii)是氫氯噻嗪。
4.權(quán)利要求3的藥物組合物，其含有量為1至1,000mg的阿利吉侖，量為1至40mg的氨氯地平以及量為5至200mg的氫氯噻嗪。
5.權(quán)利要求3的藥物組合物，其含有量為140至550mg的阿利吉侖，量為2至12mg的氨氯地平以及量為5至30mg的氫氯噻嗪。
6.治療選自下組的病癥或疾病的方法高血壓、心力衰竭如(急性和慢性)充血性心力衰竭、左心室功能障礙和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纖維性顫動(dòng)、心房撲動(dòng)、有害性血管重塑、心肌梗死及其后遺癥、動(dòng)脈粥樣硬化、(無(wú)論是不穩(wěn)定型還是穩(wěn)定型)絞痛、(糖尿病性和非糖尿病性)腎功能不全、心力衰竭、心絞痛、糖尿病、繼發(fā)性醛固酮癥、原發(fā)性和繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、腎衰竭病癥，如糖尿病性腎病、腎小球腎炎(包括IgA腎病)、腎纖維化、硬皮病、腎小球硬化、腎病蛋白尿，以及腎性高血壓、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、其它血管疾病，如偏頭痛、外周血管疾病、腮腺炎后咽喉肌麻痹、腔增生、認(rèn)知功能障礙(如阿爾茨海默病)、青光眼和中風(fēng)、肺和肝纖維化、TGF誘導(dǎo)的過(guò)多胞外基質(zhì)蓄積引起的纖維化疾病和包括子宮平滑肌瘤在內(nèi)的平滑肌細(xì)胞的增生性疾病，該方法包括向需要所述治療的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的藥物組合物。
7.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療選自下組的病癥或疾病高血壓、心力衰竭如(急性和慢性)充血性心力衰竭、左心室功能障礙和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纖維性顫動(dòng)、心房撲動(dòng)、有害性血管重塑、心肌梗死及其后遺癥、動(dòng)脈粥樣硬化、(無(wú)論是不穩(wěn)定型還是穩(wěn)定型)絞痛、(糖尿病性和非糖尿病性)腎功能不全、心力衰竭、心絞痛、糖尿病、繼發(fā)性醛固酮癥、原發(fā)性和繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、腎衰竭病癥，如糖尿病性腎病、腎小球腎炎(包括IgA腎病)、腎纖維化、硬皮病、腎小球硬化、腎病蛋白尿，以及腎性高血壓、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、其它血管疾病，如偏頭痛、外周血管疾病、腮腺炎后咽喉肌麻痹、腔增生、認(rèn)知功能障礙(如阿爾茨海默病)、青光眼和中風(fēng)、肺和肝纖維化、TGF誘導(dǎo)的過(guò)多胞外基質(zhì)蓄積引起的纖維化疾病和包括子宮平滑肌瘤在內(nèi)的平滑肌細(xì)胞的增生性疾病。
8.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的組合物用于治療選自下組的病癥或疾病的用途高血壓、心力衰竭如(急性和慢性)充血性心力衰竭、左心室功能障礙和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纖維性顫動(dòng)、心房撲動(dòng)、有害性血管重塑、心肌梗死及其后遺癥、動(dòng)脈粥樣硬化、(無(wú)論是不穩(wěn)定型還是穩(wěn)定型)絞痛、(糖尿病性和非糖尿病性)腎功能不全、心力衰竭、心絞痛、糖尿病、繼發(fā)性醛固酮癥、原發(fā)性和繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、腎衰竭病癥，如糖尿病性腎病、腎小球腎炎(包括IgA腎病)、腎纖維化、硬皮病、腎小球硬化、腎病蛋白尿，以及腎性高血壓、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、其它血管疾病，如偏頭痛、外周血管疾病、腮腺炎后咽喉肌麻痹、腔增生、認(rèn)知功能障礙(如阿爾茨海默病)、青光眼和中風(fēng)、肺和肝纖維化、TGF誘導(dǎo)的過(guò)多胞外基質(zhì)蓄積引起的纖維化疾病和包括子宮平滑肌瘤在內(nèi)的平滑肌細(xì)胞的增生性疾病。
9.市售成套包裝，其包含(i)腎素抑制劑或其可藥用鹽，(ii)鈣通道阻斷劑(CCB)或其可藥用鹽，和(iii)利尿藥或其可藥用鹽，形式是組分(i)至(iii)中的兩種或三種單獨(dú)的單位，以及關(guān)于其同時(shí)、分別或相繼使用用于延緩惡化或治療選自下組的病癥或疾病的使用說(shuō)明書高血壓、心力衰竭如(急性和慢性)充血性心力衰竭、左心室功能障礙和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纖維性顫動(dòng)、心房撲動(dòng)、有害性血管重塑、心肌梗死及其后遺癥、動(dòng)脈粥樣硬化、(無(wú)論是不穩(wěn)定型還是穩(wěn)定型)絞痛、(糖尿病性和非糖尿病性)腎功能不全、心力衰竭、心絞痛、糖尿病、繼發(fā)性醛固酮癥、原發(fā)性和繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、腎衰竭病癥，如糖尿病性腎病、腎小球腎炎(包括IgA腎病)、腎纖維化、硬皮病、腎小球硬化、腎病蛋白尿，以及腎性高血壓、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、其它血管疾病，如偏頭痛、外周血管疾病、腮腺炎后咽喉肌麻痹、腔增生、認(rèn)知功能障礙(如阿爾茨海默病)、青光眼和中風(fēng)、肺和肝纖維化、TGF誘導(dǎo)的過(guò)多胞外基質(zhì)蓄積引起的纖維化疾病和包括子宮平滑肌瘤在內(nèi)的平滑肌細(xì)胞的增生性疾病。
10.權(quán)利要求9的市售成套包裝，其中腎素抑制劑(i)是阿利吉侖，CCB(ii)是氨氯地平，且利尿藥(iii)是氫氯噻嗪。
11.成套藥盒，其包含(i)腎素抑制劑的藥物組合物，(ii)鈣通道阻斷劑(CCB)的藥物組合物，和(iii)利尿藥的藥物組合物，形式是組分(i)至(iii)中的兩種或三種單獨(dú)的單位。
12.權(quán)利要求11的成套藥盒，其中腎素抑制劑(i)選自阿利吉侖、地替吉侖、特拉吉侖和占吉侖；CCB(ii)選自氨氯地平、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平、尼魯?shù)仄健⒛崮仄?、尼索地平、尼群地平、尼伐地平、柳地平、艾利派米、地爾硫、芬地林、氟桂利嗪、加洛帕米、米非地爾、普尼拉明、噻烷丙胺和維拉帕米；且利尿藥(iii)選自布美他尼、依他尼酸、呋塞米、托塞米、阿米洛利、螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶、氯噻酮、氯噻嗪、氫氯噻嗪、氫氟噻嗪、甲氯噻嗪、美托拉宗和雙氯非那胺。
13.權(quán)利要求11的成套藥盒，其中腎素抑制劑(i)是阿利吉侖，CCB(ii)是氨氯地平，且利尿藥(iii)是氫氯噻嗪。
14.權(quán)利要求11的成套藥盒，其中阿利吉侖的量為1至1,000mg，氨氯地平的量為1至40mg，且氫氯噻嗪的量為5至200mg。
15.權(quán)利要求11的成套藥盒，其中阿利吉侖的量為140至550mg，氨氯地平的量為2至12mg，且氫氯噻嗪的量為5至30mg。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含(i)腎素抑制劑、(ii)鈣通道阻斷劑(CCB)和(iii)利尿藥的藥物組合物，還涉及治療選自下組的病癥或疾病的方法高血壓、心力衰竭如(急性和慢性)充血性心力衰竭、左心室功能障礙和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纖維性顫動(dòng)、心房撲動(dòng)、有害性血管重塑、心肌梗死及其后遺癥、動(dòng)脈粥樣硬化、(無(wú)論是不穩(wěn)定型還是穩(wěn)定型)絞痛、(糖尿病性和非糖尿病性)腎功能不全、心力衰竭、心絞痛、糖尿病、繼發(fā)性醛固酮癥、原發(fā)性和繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、腎衰竭病癥，如糖尿病性腎病、腎小球腎炎(包括IgA腎病)、腎纖維化、硬皮病、腎小球硬化、腎病蛋白尿，以及腎性高血壓、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、其它血管疾病，如偏頭痛、外周血管疾病、腮腺炎后咽喉肌麻痹、腔增生、認(rèn)知功能障礙(如阿爾茨海默病)、青光眼和中風(fēng)、肺和肝纖維化、TGF誘導(dǎo)的過(guò)多胞外基質(zhì)蓄積引起的纖維化疾病和包括子宮平滑肌瘤在內(nèi)的平滑肌細(xì)胞的增生性疾病，該方法包括向需要所述治療的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的所述藥物組合物。
文檔編號(hào)A61P21/00GK1655819SQ03811237
公開(kāi)日2005年8月17日 申請(qǐng)日期2003年5月16日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月17日
發(fā)明者D·L·費(fèi)爾德曼, R·L·韋布 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司