專利名稱：治療耳鳴的α2δ配體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過(guò)施用具有α2δ(alpha2delta)配體活性的化合物預(yù)防或治療耳鳴(tinnitus)的方法。這些化合物對(duì)鈣通道的α2δ亞單位具有親和性。這類化合物在文獻(xiàn)中還被提作是γ-氨基丁酸(GABA)類似物。
背景技術(shù)：
耳鳴是一種影響到10-13％人口的醫(yī)學(xué)疾病。因此，近36,000,000的美國(guó)人和40,000,000的歐洲人正忍受著這種疾病的煎熬。耳鳴可以被定義為大腦或耳朵在沒(méi)有明顯外部刺激時(shí)所感受到的聽(tīng)覺(jué)。它實(shí)質(zhì)上是主觀的，同時(shí)也是在處理包括知覺(jué)和心理因素在內(nèi)的聽(tīng)覺(jué)信號(hào)的過(guò)程中所出現(xiàn)的一種故障現(xiàn)象。
沿著聽(tīng)覺(jué)通道無(wú)論哪里都可能引起耳鳴。出現(xiàn)持久煩人的耳鳴通常被認(rèn)為是有心理因素在作祟。耳鳴可能伴隨著任何形式的感覺(jué)神經(jīng)聽(tīng)力損傷，特別是聽(tīng)力困難，對(duì)噪音遲鈍以及曝露在噪音之中。中耳手術(shù)、鼓膜成形術(shù)、慢性支持性中耳炎(chronic supporative otitis media)以及耳硬化癥都可能引起傳導(dǎo)性聽(tīng)力損傷以及耳鳴。
有幾種α2δ配體是已知的。環(huán)狀α2δ配體—加巴噴丁(gabapentin)如今可以商購(gòu)得到(Neurontin，Warner-Lambert Company)，并且其廣泛臨床應(yīng)用于癲癇癥和神經(jīng)性疼痛的治療。這類環(huán)狀α2δ配體描述在美國(guó)專利4,024,175及其分案美國(guó)專利4,087,544中。其它系列的α2δ配體描述在美國(guó)專利5,563,175以及美國(guó)專利6,316,638中。在這里將這些專利的全部?jī)?nèi)容引作參考。
發(fā)明概述本發(fā)明提供預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物所患有的耳鳴疾病的方法，包括施用治療有效量的α2δ配體或其藥學(xué)上可接受鹽。
本發(fā)明方法優(yōu)選的實(shí)施方案使用為通式I的環(huán)狀氨基酸化合物的α2δ配體，
其中R1為氫或低級(jí)烷基且n為4-6的整數(shù)，及其藥學(xué)上可接受鹽。特別優(yōu)選的實(shí)施方案使用其中R1為氫且n為5的通式I化合物，該化合物即1-(氨基甲基)-環(huán)己烷乙酸，也就是通常已知的加巴噴丁(gabapentin)，另外還有噻加賓(tiagabine)。其它的優(yōu)選α2δ配體或其藥學(xué)上可接受鹽為通式I的化合物，其中該環(huán)狀環(huán)被比如烷基取代，例如甲基或乙基。典型的這類化合物包括(1-氨基甲基-3-甲基環(huán)己基)乙酸、(1-氨基甲基-3-甲基環(huán)戊基)乙酸、以及(1-氨基甲基-3，4-二甲基環(huán)戊基)乙酸。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明方法使用通式II的α2δ配體 或其藥學(xué)上可接受鹽，其中R1為含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈未取代烷基、未取代的苯基、或者含有3-6個(gè)碳原子的未取代環(huán)烷基；R2為氫或甲基；以及R3為氫、甲基、或羧基。
在本發(fā)明方法中可以使用通式II化合物的非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體。
本發(fā)明方法特別優(yōu)選的實(shí)施方案使用為(R)、(S)、或(R，S)異構(gòu)體的通式II化合物，其中R2和R3皆為氫，R1為-(CH2)0-2-異-C4H9。
本發(fā)明方法更優(yōu)選的實(shí)施方案使用名為3-氨基甲基-5-甲基-己酸的通式II化合物，或者特別是(S)-3-(氨基甲基)-5-甲基-己酸，也就是現(xiàn)在通常已知的富加巴林(pregabalin)。富加巴林也被稱作“CI-1008”和“S-(+)-3-IBG”。
本發(fā)明方法另一優(yōu)選的實(shí)施方案使用名為3-(1-氨基乙基)-5-甲基庚酸或者3-(1-氨基乙基)-5-甲基己酸的通式II化合物。
本發(fā)明方法另一優(yōu)選的實(shí)施方案使用為通式III、IIIC、IIIF、IIIG、或IIIH化合物的α2δ配體
或 或 或 或 或其藥學(xué)上可接受鹽，其中n為0-2的整數(shù)；m為0-3的整數(shù)；R為磺酰胺(sulfonamide)，酰胺，膦酸，雜環(huán)，磺酸，或者異羥肟酸；R1-R14每個(gè)獨(dú)立選自氫或含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，未取代或取代的芐基或苯基，其中取代基選自鹵素、烷基、烷氧基、羥基、羧基、烷氧羰基(carboalkoxy)、三氟甲基、以及硝基；A’為選自下述的橋環(huán)
和 其中 為聯(lián)接點(diǎn)；Z1-Z4每個(gè)獨(dú)立選自氫或甲基；o為1-4的整數(shù)；以及p為0-2的整數(shù)。
在上述通式1中，當(dāng)m為2且n為1時(shí)，R不為磺酸(Suman-Chaulan N.，et al.，European Journal of Pharmacology，1993；244293-301)。
本發(fā)明方法另一優(yōu)選的實(shí)施方案使用選自下述的通式III、IIIC、IIIF、IIIG或IIIH化合物(1-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-膦酸；(1R-反式)(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)己基甲基)-膦酸；(反式)(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基甲基)-膦酸；(1R-反式)(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基甲基)-膦酸；(1S-順式)(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基甲基)-膦酸；(1R-反式)(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基甲基)-膦酸；(1R-順式)(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基甲基)-膦酸；(1α，3α，4α)(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基甲基)-膦酸；(1α，3α，4α)(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基甲基)-膦酸；(R)(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)戊基甲基)-膦酸；(S)(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)戊基甲基)-膦酸；(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)丁基甲基)-膦酸；2-(1-氨基甲基-環(huán)己基)-N-羥基-乙酰胺；(1S-反式)2-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)己基)-N-羥基-乙酰胺(acetamide)；(反式)2-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基)-N-羥基-乙酰胺；
(1S-順式)2-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-N-羥基-乙酰胺；(1R-反式)2-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-N-羥基-乙酰胺；(1R-順式)2-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-N-羥基-乙酰胺；(1S-反式)2-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-N-羥基-乙酰胺；(1α，3α，4α)2-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基)-N-羥基-乙酰胺；(1α，3α，4α)2-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基)-N-羥基-乙酰胺；(S)2-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)戊基)-N-羥基-乙酰胺；(R)2-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)戊基)-N-羥基-乙酰胺；2-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)丁基)-N-羥基-乙酰胺；N-[2-(1-氨基甲基-環(huán)己基)-乙基]-甲磺酰胺；(1S-順式)N-[2-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)己基)-乙基]-甲磺酰胺(methanesulfonamide)；(反式)N-[2-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基)-乙基]-甲磺酰胺；(1S-順式)N-[2-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙基]-甲磺酰胺；(1R-反式)N-[2-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙基]-甲磺酰胺；(1R-順式)N-[2-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙基]-甲磺酰胺；(1S-順式)N-[2-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙基]-甲磺酰胺；(1α，3α，4α)N-[2-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基)-乙基]-甲磺酰胺；(1α，3α，4α)N-[2-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基)-乙基]-甲磺酰胺；(S)N-[2-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)戊基)-乙基]-甲磺酰胺；(R)N-[2-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)戊基)-乙基]-甲磺酰胺；N-[2-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)丁基)-乙基]-甲磺酰胺；(1S-順式)3-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；(反式)3-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；(1S-順式)3-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；(1R-反式)3-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；(1R-順式)3-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；(1S-反式)3-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；(1α，3α，4α)3-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；(1α，3α，4α)3-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；(S)3-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；(R)3-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；3-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)丁基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；3-(1-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮(thione)；(1S-順式)3-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮；(反式)3-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮；(1S-順式)3-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮；(1R-反式)3-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮；(1R-順式)3-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮；(1S-反式)3-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮；(1α，3α，4α)3-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮；(1α，3α，4α)3-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮；(S)3-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮；(R)3-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮；3-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)丁基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮；C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-環(huán)己基]-甲基胺；(1S-順式)C-[3-甲基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-環(huán)己基]-甲基胺；(反式)C-[3，4-二甲基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-環(huán)戊基]-甲基胺；(1S-順式)C-[3-甲基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-環(huán)戊基]-甲基胺；(1R-反式)C-[3-甲基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-環(huán)戊基]-甲基胺；(1R-順式)C-[3-甲基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-環(huán)戊基]-甲基胺；(1S-反式)C-[3-甲基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-環(huán)戊基]-甲基胺；(1α，3α，4α)C-[3，4-二甲基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-環(huán)戊基]-甲基胺；(1α，3α，4α)C-[3，4-二甲基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-環(huán)戊基]-甲基胺；(S)C-[3，3-二甲基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-環(huán)戊基]-甲基胺；(R)C-[3，3-二甲基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-環(huán)戊基]-甲基胺；C-[3，3-二甲基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-環(huán)丁基]-甲基胺；N-[2-(1-氨基甲基-環(huán)己基)-乙基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；
(1S-順式)N-[2-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)己基)-乙基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；(反式)N-[2-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基)-乙基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；(1R-順式)N-[2-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；(1S-反式)N-[2-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；(1S-順式)N-[2-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；(1R-反式)N-[2-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙基]-甲磺酰胺；(1α，3α，4α)N-[2-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基)-乙基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；(1α，3α，4α)N-[2-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基)-乙基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；(S)N-[2-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)戊基)-乙基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；(R)N-[2-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)戊基)-乙基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；N-[2-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)丁基)-乙基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；3-(1-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；(1S-順式)3-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)己基甲基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；(反式)3-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；(1R-順式)3-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；(1S-反式)3-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；(1S-順式)3-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；(1R-反式)3-(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；(1α，3α，4α)3-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；(1α，3α，4α)3-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；(S)3-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；(R)3-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；
3-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)丁基甲基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；C-[1-(2-氧代-2，3-二氫-2λ4-[1，2，3，5]噁噻二唑(oxathiadiazol)-4-基甲基)-環(huán)己基]-甲基胺；(1S-順式)C-[3-甲基-1-(2-氧代-2，3-二氫-2λ4-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基甲基)-環(huán)己基]-甲基胺；(反式)C-[3，4-二甲基-1-(2-氧代-2，3-二氫-2λ4-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基甲基)-環(huán)戊基]-甲基胺；(1S-順式)C-[3-甲基-1-(2-氧代-2，3-二氫-2λ4-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基甲基)-環(huán)戊基]-甲基胺；(1R-反式)C-[3-甲基-1-(2-氧代-2，3-二氫-2λ4-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基甲基)-環(huán)戊基]-甲基胺；(1R-順式)C-[3-甲基-1-(2-氧代-2，3-二氫-2λ4-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基甲基)-環(huán)戊基]-甲基胺；(1S-反式)C-[3-甲基-1-(2-氧代-2，3-二氫-2λ4-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基甲基)-環(huán)戊基]-甲基胺；(1α，3α，4α)C-[3，4-二甲基-1-(2-氧代-2，3-二氫-2λ4-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基甲基)-環(huán)戊基]-甲基胺；(1α，3α，4α)C-[3，4-二甲基-1-(2-氧代-2，3-二氫-2λ4-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基甲基)-環(huán)戊基]-甲基胺；(S)C-[3，3-二甲基-1-(2-氧代-2，3-二氫-2λ4-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基甲基)-環(huán)戊基]-甲基胺；(R)C-[3，3-二甲基-1-(2-氧代-2，3-二氫-2λ4-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基甲基)-環(huán)戊基]-甲基胺；C-[3，3-二甲基-1-(2-氧代-2，3-二氫-2λ4-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基甲基)-環(huán)丁基]-甲基胺；(1-氨基甲基-環(huán)己基)-甲磺酰胺；(1R-反式)(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)己基)-甲磺酰胺；(反式)(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基)-甲磺酰胺；(1S-反式)(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-甲磺酰胺；(1R-順式)(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-甲磺酰胺；(1R-反式)(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-甲磺酰胺；
(1S-順式)(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-甲磺酰胺；(1α，3α，4α)(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基)-甲磺酰胺；(1α，3α，4α)(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基)-甲磺酰胺；(R)(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)戊基)-甲磺酰胺；(S)(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)戊基)-甲磺酰胺；(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)丁基)-甲磺酰胺；(1-氨基甲基-環(huán)己基)-甲基磺酸(methanesulfonic acid)；(1R-反式)(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)己基)-甲基磺酸；(反式)(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基)-甲基磺酸；(1S-反式)(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-甲基磺酸；(1S-順式)(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-甲基磺酸；(1R-反式)(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-甲基磺酸；(1R-順式)(1-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-甲基磺酸；(1α，3α，4α)(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基)-甲基磺酸；(1α，3α，4α)(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基)-甲基磺酸；(R)(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)戊基)-甲基磺酸；(S)(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)戊基)-甲基磺酸；(1-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)丁基)-甲基磺酸；(1-氨基甲基-環(huán)戊基甲基)-膦酸；2-(1-氨基甲基-環(huán)戊基)-N-羥基-乙酰胺；N-[2-(1-氨基甲基-環(huán)戊基)-乙基]-甲磺酰胺；3-(1-氨基甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；3-(1-氨基甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-環(huán)戊基]-甲基胺；N-[2-(1-氨基甲基-環(huán)戊基)-乙基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；3-(1-氨基甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；C-[1-(2-氧代-2，3-二氫-2λ4-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基甲基)-環(huán)戊基]-甲基胺；(1-氨基甲基-環(huán)戊基)-甲磺酰胺；(1-氨基甲基-環(huán)戊基)-甲基磺酸；(9-氨基甲基-雙環(huán)[3.3.1]壬-9-基甲基)-膦酸；
2-(9-氨基甲基-雙環(huán)[3.3.1]壬-9-基)-N-羥基-乙酰胺；N-[2-(9-氨基甲基-雙環(huán)[3.3.1]壬-9-基)-乙基]-甲磺酰胺；3-(9-氨基甲基-雙環(huán)[3.3.1]壬-9-基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；3-(9-氨基甲基-雙環(huán)[3.3.1]壬-9-基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮C-[9-(1H-四唑-5-基甲基)-雙環(huán)[3.3.1]壬-9-基]-甲基胺；N-[2-(9-氨基甲基-雙環(huán)[3.3.1]壬-9-基)-乙基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；3-(9-氨基甲基-雙環(huán)[3.3.1]壬-9-基甲基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；C-[9-(2-氧代-2，3-二氫-2λ4-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基甲基)-雙環(huán)[3.3.1]壬-9-基]-甲基胺；(9-氨基甲基-雙環(huán)[3.3.1]壬-9-基)-甲磺酰胺；(9-氨基甲基-雙環(huán)[3.3.1]壬-9-基)-甲基磺酸；(2-氨基甲基-金剛烷-2-基甲基)-膦酸；2-(2-氨基甲基-金剛烷-2-基)-N-羥基-乙酰胺；N-[2-(2-氨基甲基-金剛烷-2-基)-乙基]-甲磺酰胺；3-(2-氨基甲基-金剛烷-2-基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；3-(2-氨基甲基-金剛烷-2-基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮；C-[2-(1H-四唑-5-基甲基)-金剛烷-2-基]-甲基胺；N-[2-(2-氨基甲基-金剛烷-2-基)-乙基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；3-(2-氨基甲基-金剛烷-2-基甲基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；C-[2-(2-氧代-2，3-二氫-2λ4-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基甲基)-金剛烷-2-基]-甲基胺；(2-氨基甲基-金剛烷-2-基)-甲磺酰胺；(2-氨基甲基-金剛烷-2-基)-甲基磺酸；(1-氨基甲基-環(huán)庚基甲基)-膦酸；2-(1-氨基甲基-環(huán)庚基)-N-羥基-乙酰胺；N-[2-(1-氨基甲基-環(huán)庚基)-乙基]-甲磺酰胺；3-(1-氨基甲基-環(huán)庚基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮N-[2-(1-氨基甲基-環(huán)庚基)-乙基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；C-[1-(2-氧代-2，3-二氫-2λ4-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基甲基)-環(huán)庚基]-甲基胺；(1-氨基甲基-環(huán)庚基)-甲磺酰胺；以及
(1-氨基甲基-環(huán)庚基)-甲基磺酸。
本發(fā)明方法另一優(yōu)選的實(shí)施方案使用通式III、IIIC、IIIF、IIIG、或IIIH化合物，其中優(yōu)選的化合物為那些其中R為選自-NHSO2R15或者-SO2NHR15的磺酰胺，其中R15為直鏈或支鏈烷基或三氟甲基的化合物。
本發(fā)明方法另一優(yōu)選的實(shí)施方案使用通式III、IIIC、IIIF、IIIG、或IIIH化合物，其中特別優(yōu)選的為N-[2-(1-氨基甲基-環(huán)己基)-乙基]-甲磺酰胺。
本發(fā)明方法另一優(yōu)選的實(shí)施方案使用通式III、IIIC、IIIF、IIIG、或IIIH化合物，其中其它的優(yōu)選化合物為那些其中R為膦酸、-PO3H2的化合物。
本發(fā)明方法另一優(yōu)選的實(shí)施方案使用通式III、IIIC、IIIF、IIIG、或IIIH化合物，其中特別優(yōu)選的為(1-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-膦酸和(2-氨基甲基-4-甲基-戊基)-膦酸。
本發(fā)明方法另一優(yōu)選的實(shí)施方案使用通式III、IIIC、IIIF、IIIG、或IIIH化合物，其中其它的優(yōu)選化合物為那些其中R為選自下述雜環(huán)的化合物 和 本發(fā)明方法另一優(yōu)選的實(shí)施方案使用通式III、IIIC、IIIF、IIIG、或IIIH化合物，其中特別優(yōu)選的為C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-環(huán)己基]-甲基胺和4-甲基-2-(1H-四唑-5-基甲基)-戊基胺。
本發(fā)明方法特別優(yōu)選的實(shí)施方案使用通式III的化合物，其中m為0-2的整數(shù)；p為整數(shù)2；以及R為 或 更優(yōu)選的是使用名為3-(1-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮的通式III、IIIC、IIIF、IIIG、或IIIH化合物，或其藥學(xué)上可接受鹽的本發(fā)明方法實(shí)施方案。
更優(yōu)選的是使用名為3-(1-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮鹽酸鹽的通式III、IIIC、IIIF、IIIG、或IIIH化合物的本發(fā)明方法實(shí)施方案。
同樣優(yōu)選的是使用名為3-(1-氨基甲基-環(huán)庚基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮的通式III、IIIC、IIIF、IIIG、或IIIH化合物，或其藥學(xué)上可接受鹽的本發(fā)明方法實(shí)施方案。
同樣更優(yōu)選的是使用名為3-(1-氨基甲基-環(huán)庚基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮鹽酸鹽的通式III、IIIC、IIIF、IIIG、或IIIH化合物的本發(fā)明方法實(shí)施方案。
同樣優(yōu)選的是使用名為C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-環(huán)庚基]-甲基胺的通式III、IIIC、IIIF、IIIG、或IIIH化合物，或其藥學(xué)上可接受鹽的本發(fā)明方法實(shí)施方案。
同樣更優(yōu)選的是使用名為C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-環(huán)庚基]-甲基胺的通式III、IIIC、IIIF、IIIG、或IIIH化合物的實(shí)施方案。
本發(fā)明方法另一優(yōu)選的實(shí)施方案使用為通式IV化合物的α2δ配體 或其藥學(xué)上可接受鹽，其中R1為氫、含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或者苯基；R2為含有1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，含有2-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基，含有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，含有1-6個(gè)碳原子的烷氧基，-烷基環(huán)烷基，-烷基烷氧基，-烷基OH，-烷基苯基，-烷基苯氧基，-苯基或者取代的苯基；并且當(dāng)R2為甲基時(shí)，R1為含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或者苯基。
優(yōu)選的是使用其中R1為氫、R2為烷基的通式IV化合物的本發(fā)明方法實(shí)施方案。
本發(fā)明方法另一優(yōu)選的實(shí)施方案使用其中R1為甲基、R2為烷基的通式IV化合物。
本發(fā)明方法再一優(yōu)選的實(shí)施方案使用其中R1為甲基、R2為甲基或乙基的通式IV化合物。
特別優(yōu)選的是使用選自下述通式IV化合物的本發(fā)明方法實(shí)施方案3-氨基甲基-5-甲基庚酸；3-氨基甲基-5-甲基辛酸；3-氨基甲基-5-甲基壬酸；3-氨基甲基-5-甲基癸酸；3-氨基甲基-5-甲基十一烷酸；3-氨基甲基-5-甲基十二烷酸；3-氨基甲基-5-甲基十三烷酸；3-氨基甲基-5-環(huán)丙基-己酸；3-氨基甲基-5-環(huán)丁基-己酸；3-氨基甲基-5-環(huán)戊基-己酸；3-氨基甲基-5-環(huán)己基-己酸；3-氨基甲基-5-三氟甲基-己酸；3-氨基甲基-5-苯基-己酸；3-氨基甲基-5-(2-氯苯基)-己酸；3-氨基甲基-5-(3-氯苯基)-己酸；3-氨基甲基-5-(4-氯苯基)-己酸；3-氨基甲基-5-(2-甲氧基苯基)-己酸；3-氨基甲基-5-(3-甲氧基苯基)-己酸；3-氨基甲基-5-(4-甲氧基苯基)-己酸；以及3-氨基甲基-5-(苯基甲基)-己酸。
本發(fā)明方法另一特別優(yōu)選的實(shí)施方案使用選自下述的通式IV化合物(3R，4S)-3-氨基甲基-4，5-二甲基-己酸；3-氨基甲基-4，5-二甲基-己酸；
(3R，4S)-3-氨基甲基-4，5-二甲基-己酸MP；(3S，4S)-3-氨基甲基-4，5-二甲基-己酸；(3R，4R)-3-氨基甲基-4，5-二甲基-己酸MP；3-氨基甲基-4-異丙基-己酸；3-氨基甲基-4-異丙基-庚酸；3-氨基甲基-4-異丙基-辛酸；3-氨基甲基-4-異丙基-壬酸；3-氨基甲基-4-異丙基-癸酸；以及3-氨基甲基-4-苯基-5-甲基-己酸。
本發(fā)明方法另一優(yōu)選的實(shí)施方案使用選自下述的通式IV化合物(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲氧基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-乙氧基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-丙氧基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-異丙氧基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-叔丁氧基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-氟代甲氧基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(2-氟-乙氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(3，3，3-三氟-丙氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-苯氧基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(4-氯-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(3-氯-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(2-氯-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(4-氟-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(3-氟-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(2-氟-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(4-甲氧基-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(3-甲氧基-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(4-硝基-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(3-硝基-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(2-硝基-苯氧基)-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-羥基-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-甲氧基-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-乙氧基-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-丙氧基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-異丙氧基-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-叔丁氧基-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-氟代甲氧基-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(2-氟-乙氧基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-(3，3，3-三氟-丙氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-苯氧基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(4-氯-苯氧基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(3-氯-苯氧基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(2-氯-苯氧基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(4-氟-苯氧基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(3-氟-苯氧基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(2-氟-苯氧基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(4-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(2-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-(4-三氟甲基-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-(3-三氟甲基-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-(2-三氟甲基-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-(4-硝基-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-(3-硝基-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-(2-硝基-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-芐氧基-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-羥基-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-甲氧基-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-乙氧基-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-丙氧基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-異丙氧基-5-甲基-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-7-叔丁氧基-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-氟代甲氧基-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(2-氟-乙氧基)-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(3，3，3-三氟-丙氧基)-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-芐氧基-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-苯氧基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(4-氯-苯氧基)-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(3-氯-苯氧基)-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(2-氯-苯氧基)-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(4-氟-苯氧基)-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(3-氟-苯氧基)-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(2-氟-苯氧基)-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(3-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(2-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(4-三氟甲基-苯氧基)-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(3-三氟甲基-苯氧基)-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(2-三氟甲基-苯氧基)-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(4-硝基-苯氧基)-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(3-硝基-苯氧基)-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(2-硝基-苯氧基)-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-苯基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(4-氯-苯基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(3-氯-苯基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(2-氯-苯基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(4-氟-苯基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(3-氟-苯基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(2-氟-苯基)-5-甲基-己酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-7-苯基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(4-氯-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(3-氯-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(2-氯-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(3-甲氧基-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(4-氟-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(3-氟-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(2-氟-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛-7-烯酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-8-烯酸；(E)-(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-辛-6-烯酸；(Z)-(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-辛-6-烯酸；(Z)-(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-6-烯酸；(E)-(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-6-烯酸；(E)-(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-7-烯酸；(Z)-(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-7-烯酸；(Z)-(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-癸-7-烯酸；(E)-(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-十一碳-7-烯酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5，6，6-三甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5，6-二甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-環(huán)丙基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-環(huán)丁基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-環(huán)戊基-己酸；以及(3S，5S)-3-氨基甲基-5-環(huán)己基-己酸。
本發(fā)明方法再一更優(yōu)選的實(shí)施方案使用選自下述的通式IV化合物(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-壬酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-癸酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-十一烷酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-十二烷酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5，9-二甲基-癸酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5，7-二甲基-辛酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5，8-二甲基-壬酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-6-環(huán)丙基-5-甲基-己酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-6-環(huán)丁基-5-甲基-己酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-6-環(huán)戊基-5-甲基-己酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-6-環(huán)己基-5-甲基-己酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-環(huán)丙基-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-環(huán)丁基-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-環(huán)戊基-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-環(huán)己基-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-8-環(huán)丙基-5-甲基-辛酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-8-環(huán)丁基-5-甲基-辛酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-8-環(huán)戊基-5-甲基-辛酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-8-環(huán)己基-5-甲基-辛酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-氟-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-氟-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-8-氟-5-甲基-辛酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-9-氟-5-甲基-壬酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7，7，7-三氟-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-8，8，8-三氟-5-甲基-辛酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-8-苯基-辛酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-苯基-己酸；以及(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-7-苯基-庚酸。
本發(fā)明方法另一優(yōu)選的實(shí)施方案使用為通式(1A)或(1B)化合物的α2δ配體
或 或其藥學(xué)上可接受鹽，其中n為0-2的整數(shù)；R為磺酰胺，酰胺，膦酸，雜環(huán)，磺酸，或者異羥肟酸(hydroxamic acid)；A為氫或甲基；以及B為 含有1-11個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者-(CH2)1-4-Y-(CH2)0-4-苯基，其中Y為-O-、-S-、-NR’3，其中R’3為含有1-6個(gè)碳原子的烷基、含有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、芐基或者苯基，其中芐基或者苯基可以為未取代的或被1-3個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立選自烷基、烷氧基、鹵素、羥基、羧基、烷氧羰基(carboalkoxy)、三氟甲基、以及硝基。
優(yōu)選的實(shí)施方案使用為通式(1A)或(1B)化合物的α2δ配體，其中R為選自-NHSO2R15和-SO2NHR15的磺酰胺(sulfonamide)，其中R15為直鏈或支鏈烷基或三氟甲基。
特別優(yōu)選的實(shí)施方案使用選自下述的通式(1A)或(1B)化合物4-甲基-2-(1H-四唑-5-基甲基)-戊基胺；3-(2-氨基甲基-4-甲基-戊基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮，HCl；(2-氨基甲基-4-甲基-戊基)-膦酸；
3-(3-氨基-2-環(huán)戊基-丙基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；3-(3-氨基-2-環(huán)戊基-丙基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；2-環(huán)戊基-3-(2-氧代-2，3-二氫-2γ4-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基)-丙基胺；3-(3-氨基-2-環(huán)丁基-丙基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；3-(3-氨基-2-環(huán)丁基-丙基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；以及2-環(huán)丁基-3-(2-氧代-2，3-二氫-2γ4-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基)-丙基胺。
另一優(yōu)選的實(shí)施方案使用通式(1A)或(1B)化合物，其中R為膦酸、-PO3H2。
另一優(yōu)選的實(shí)施方案使用通式(1A)或(1B)化合物，其中R為 或 更優(yōu)選的是使用通式(1A)或(1B)化合物的實(shí)施方案，其中R為 或 同樣更優(yōu)選的是使用名為3-(2-氨基甲基-4-甲基-戊基)-4H-[1，3，4]噁二唑-5-酮的通式(1A)或(1B)化合物，或其藥學(xué)上可接受鹽的實(shí)施方案。
更優(yōu)選的是使用名為3-(2-氨基甲基-4-甲基-戊基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮鹽酸鹽的通式(1A)或(1B)化合物的實(shí)施方案。
本發(fā)明另一實(shí)施方案使用為通式V、VI、VII、或VIII化合物的α2δ配體 或 或其藥學(xué)上可接受鹽，其中n為1-4的整數(shù)，如果有立體異構(gòu)中心，每個(gè)中心可以獨(dú)立地為R或S。
優(yōu)選的實(shí)施方案使用通式V、VI、VII、或VIII化合物，其中n為2-4的整數(shù)。
另一優(yōu)選的實(shí)施方案使用通式V化合物。
更優(yōu)選的實(shí)施方案使用選自下述的通式V、VI、VII、或VIII化合物(1α，6α，8β)(2-氨基甲基-八氫-茚(inden)-2-基)-乙酸；(2-氨基甲基-八氫-茚-2-基)-乙酸；(2-氨基甲基-八氫-并環(huán)戊二烯(pentalen)-2-基)-乙酸；(2-氨基甲基-八氫-并環(huán)戊二烯-2-基)-乙酸；(3-氨基甲基-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸；以及(3-氨基甲基-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸。
(2-氨基甲基-八氫-茚-2-基)-乙酸。
再一更優(yōu)選的實(shí)施方案使用選自下述的通式V、VI、VII、或VIII化合物(1α，5β)(3-氨基甲基-雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)-乙酸，(1α，5β)(3-氨基甲基-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸，(1α，5β)(2-氨基甲基-八氫-并環(huán)戊二烯-2-基)-乙酸，(1α，6β)(2-氨基甲基-八氫-茚-2-基)-乙酸，(1α，7β)(2-氨基甲基-八氫-薁-2-基)-乙酸，(1α，5β)(3-氨基甲基-雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)-乙酸，(1α，5β)(3-氨基甲基-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸，(1α，5β)(2-氨基甲基-八氫-并環(huán)戊二烯-2-基)-乙酸，(1α，6β)(2-氨基甲基-八氫-茚-2-基)-乙酸，(1α，7β)(2-氨基甲基-十氫-薁-2-基)-乙酸，(1α，3α，5α)(3-氨基甲基-雙環(huán)[3.2.0]己-3-基)-乙酸，(1α，3α，5α)(2-氨基甲基-八氫-并環(huán)戊二烯-2-基)-乙酸，(1α，6α，8α)(2-氨基甲基-八氫-茚-2-基)-乙酸，(1α，7α，9α)(2-氨基甲基-十氫-薁-2-基)-乙酸，(1α，3β，5α)(3-氨基甲基-雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)-乙酸，(1α，3β，5α)(3-氨基甲基-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸，(1α，3β，5α)(2-氨基甲基-八氫-并環(huán)戊二烯-2-基)-乙酸，(1α，6α，8β)(2-氨基甲基-八氫-茚-2-基)-乙酸，(1α，7α，9β)(2-氨基甲基-十氫-薁-2-基)-乙酸，
((1R，3R，6R)-3-氨基甲基-雙環(huán)[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，((1R，3S，6R)-3-氨基甲基-雙環(huán)[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，((1S，3S，6S)-3-氨基甲基-雙環(huán)[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，((1S，3R，6S)-3-氨基甲基-雙環(huán)[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，((1R，3R，6S)-3-氨基甲基-雙環(huán)[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，((1R，3S，6S)-3-氨基甲基-雙環(huán)[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，((1S，3S，6R)-3-氨基甲基-雙環(huán)[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，((1S，3R，6R)-3-氨基甲基-雙環(huán)[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，((3αR，5R，7αS)-5-氨基甲基-八氫-茚-5-基)-乙酸，((3αR，5R，7αS)-5-氨基甲基-八氫-茚-5-基)-乙酸，((3αR，5R，7αS)-5-氨基甲基-八氫-茚-5-基)-乙酸，((3αR，5R，7αS)-5-氨基甲基-八氫-茚-5-基)-乙酸，((2R，4αS，8αR)-2-氨基甲基-十氫-萘-2-基)-乙酸，((2R，4αS，8αR)-2-氨基甲基-十氫-萘-2-基)-乙酸，((2R，4αS，8αR)-2-氨基甲基-十氫-萘-2-基)-乙酸，((2R，4αS，8αR)-2-氨基甲基-十氫-萘-2-基)-乙酸，((2R，4αS，9αR)-2-氨基甲基-十氫-苯并環(huán)庚烯(benzocyclophepten)-2-基)-乙酸，((2R，4αS，9αR)-2-氨基甲基-十氫-苯并環(huán)庚烯-2-基)-乙酸，((2R，4αS，9αR)-2-氨基甲基-十氫-苯并環(huán)庚烯-2-基)-乙酸，((2R，4αS，9αR)-2-氨基甲基-十氫-苯并環(huán)庚烯-2-基)-乙酸，((1R，3R，6S)-3-氨基甲基-雙環(huán)[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，((1R，3S，6S)-3-氨基甲基-雙環(huán)[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，((1S，3S，6R)-3-氨基甲基-雙環(huán)[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，((1S，3R，6R)-3-氨基甲基-雙環(huán)[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，((1R，3R，6R)-3-氨基甲基-雙環(huán)[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，((1R，3S，6R)-3-氨基甲基-雙環(huán)[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，((1S，3S，6S)-3-氨基甲基-雙環(huán)[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，((1S，3R，6S)-3-氨基甲基-雙環(huán)[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，((3αR，5R，7αR)-5-氨基甲基-八氫-茚-5-基)-乙酸，((3αR，5R，7αR)-5-氨基甲基-八氫-茚-5-基)-乙酸，
((3αR，5R，7αR)-5-氨基甲基-八氫-茚-5-基)-乙酸，((3αR，5R，7αR)-5-氨基甲基-八氫-茚-5-基)-乙酸，((2R，4αR，8αR)-2-氨基甲基-十氫-萘-2-基)-乙酸，((2R，4αR，8αR)-2-氨基甲基-十氫-萘-2-基)-乙酸，((2R，4αR，8αR)-2-氨基甲基-十氫-萘-2-基)-乙酸，((2R，4αR，8αR)-2-氨基甲基-十氫-萘-2-基)-乙酸，((2R，4αR，9αR)-2-氨基甲基-十氫-苯并環(huán)庚烯-2-基)-乙酸，((2R，4αR，9αR)-2-氨基甲基-十氫-苯并環(huán)庚烯-2-基)-乙酸，((2R，4αR，9αR)-2-氨基甲基-十氫-苯并環(huán)庚烯-2-基)-乙酸，以及((2R，4αR，9αR)-2-氨基甲基-十氫-苯并環(huán)庚烯-2-基)-乙酸。
更優(yōu)選的實(shí)施方案使用名為(1α，3α，5α)(3-氨基甲基-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸的通式V、VI、VII、或VIII化合物，或其藥學(xué)上可接受鹽。
再更優(yōu)選的實(shí)施方案使用名為(1α，3α，5α)(3-氨基甲基-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸鹽酸鹽的通式V、VI、VII、或VIII化合物。
本發(fā)明其它優(yōu)選的實(shí)施方案涉及上述治療耳鳴的方法，其中所使用的α2δ配體選自下述化合物及其藥學(xué)上可接受鹽3-(1-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；(S，S)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基)-乙酸；(R，S)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸；(S，R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸；(3-氨基甲基-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸；(3-氨基甲基-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸，其中環(huán)丁基環(huán)處于甲基氨基的反式(trans)位置；以及C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-環(huán)庚基]-甲基胺。
制備這些化合物可以按照下面的描述或者按照在世界專利申請(qǐng)WO99/21824、公開(kāi)于1999年5月6日，世界專利申請(qǐng)WO 00/76958、公開(kāi)于2000年12月21日，或者世界專利申請(qǐng)WO 01/28978、公開(kāi)于2001年4月26日中的描述。在這里將這些申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容引作參考。
更優(yōu)選的實(shí)施方案使用3-(1-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮的鹽酸鹽。
發(fā)明詳述用于本發(fā)明方法的優(yōu)選α2δ配體選自通式I的環(huán)狀氨基酸。這些環(huán)狀氨基酸描述在美國(guó)專利4,024,175及其分案美國(guó)專利4,087,544中，在這里將這兩篇專利均引作參考。
另一優(yōu)選的方法使用通式II的α2δ配體，這些化合物描述在美國(guó)專利5,563,175中，在這里將其引作參考。
另一優(yōu)選的方法使用通式III、IIIC、IIIF、IIIG、或IIIH的α2δ配體，這些化合物描述在PCT國(guó)際申請(qǐng)公開(kāi)WO 99/31075中，在這里將其引作參考。
另一優(yōu)選的方法使用通式IV的α2δ配體，它們描述在PCT國(guó)際申請(qǐng)公開(kāi)WO 00/76958中，在這里將其引作參考。
用于本發(fā)明方法的其它優(yōu)選的α2δ配體為通式(1A)和(1B)化合物，它們描述在PCT國(guó)際申請(qǐng)公開(kāi)WO 99/31074中，在這里將其引作參考。
在這里將其引作參考的PCT國(guó)際申請(qǐng)公開(kāi)WO 01/28978描述了用于本發(fā)明方法的其它優(yōu)選的α2δ配體，它們?yōu)橥ㄊ絍、VI、VII、以及VIII化合物。
用于本發(fā)明方法中的其它優(yōu)選的α2δ配體描述在PCT國(guó)際申請(qǐng)WO99/31057中，在這里將其引作參考。這類α2δ配體為通式(1D)和(1E)化合物 和 或其藥學(xué)上可接受鹽，其中n為0-2的整數(shù)；R為磺酰胺，酰胺，膦酸，雜環(huán)，
磺酸，異羥肟酸；以及X為-O-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，或者NR’1，其中R’1為氫、含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、芐基、-C(O)R’2，其中R’2為含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、芐基或苯基或-CO2R’3，其中R’3為含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或芐基，其中芐基或苯基可以為未被取代的或者被1-3個(gè)選自鹵素、三氟甲基、以及硝基的取代基取代。
可用于本發(fā)明方法的其它優(yōu)選的α2δ配體描述在PCT國(guó)際申請(qǐng)WO98/17627中，在這里將其引作參考。該實(shí)施方案使用為下述通式化合物的α2δ配體 或其藥學(xué)上可接受鹽，其中R為氫或低級(jí)烷基；R1為氫或低級(jí)烷基；R2為 含有7-11個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者-(CH2)(1-4)-X-(CH2)(0-4)-苯基，其中X為-O-、-S-、-NR3-，其中R3為含有1-6個(gè)碳原子的烷基、含有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、芐基或苯基；其中苯基和芐基可以是未被取代的或者被1-3個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立選自烷基、烷氧基、鹵素、羥基、羧基、烷氧羰基、三氟甲基、氨基、以及硝基。
可用于本發(fā)明方法的其它優(yōu)選的α2δ配體描述在PCT國(guó)際申請(qǐng)WO99/61424中，在這里將其引作參考。本發(fā)明方法的實(shí)施方案使用為通式(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、或(8)化合物的α2δ配體
或其藥學(xué)上可接受鹽或其前藥，其中R1-R10每個(gè)獨(dú)立地選自氫或含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，芐基，或苯基；m為0-3的整數(shù)；n為1-2的整數(shù)；o為0-3的整數(shù)；p為1-2的整數(shù)；q為0-2的整數(shù)；r為1-2的整數(shù)；s為1-3的整數(shù)；t為0-2的整數(shù)；以及u為0-1的整數(shù)。
上述引用的全部美國(guó)專利和WO公開(kāi)物據(jù)此被引作參考。
術(shù)語(yǔ)按照下面的定義，或者按照它們每次出現(xiàn)在說(shuō)明書(shū)中的定義。
應(yīng)該理解的是，在描述本發(fā)明實(shí)施方案時(shí)，術(shù)語(yǔ)“使用”、“利用”、以及“用”、及其派生詞可以互相替換使用。
短語(yǔ)“低級(jí)烷基”指含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基基團(tuán)或自由基(radical)，包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
除非被另外限定，術(shù)語(yǔ)“烷基”為含有1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，包括但不限制于甲基、乙基、丙基、正丙基、異丙基、丁基、2-丁基、叔丁基、以及辛基。烷基可以為未被取代的或者被羥基或1-3個(gè)氟原子取代。優(yōu)選的基團(tuán)為甲基和乙基。
術(shù)語(yǔ)“烯基”為含有1個(gè)或2個(gè)或3個(gè)雙鍵的具有2-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，包括但不限制于乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、丙烯-3-基、1-己烯-3-基、以及庚-1，3-二烯-7-基。烯基可以為未被取代的或者被1-3個(gè)氟原子取代。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”指含有3-7個(gè)碳原子的環(huán)狀基團(tuán)，包括但不限制于環(huán)丙基、環(huán)丁基、以及環(huán)庚基。
芐基和苯基可以為未被取代的或者被1-3個(gè)每個(gè)獨(dú)立選自鹵素、特別是氟，烷氧基，烷基，以及NH2的取代基取代。
鹵素包括氟、氯、溴、以及碘。
術(shù)語(yǔ)“烷氧基”指基團(tuán)-O-烷基，其中烷基定義如上。
用于定義本發(fā)明通式(1A)、(1B)、III、IIIC、IIIF、IIIG、以及IIIH化合物的術(shù)語(yǔ)如下所述。
磺酰胺為那些通式-NHSO2R15或者-SO2NHR15的磺酰胺，其中R15為含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或者三氟甲基。
酰胺為通式-NHCOR12化合物，其中R12為含有1-6個(gè)碳的直鏈或支鏈烷基、芐基、以及苯基。
膦酸為-PO3H2。
磺酸為-SO3H。
異羥肟酸為
雜環(huán)為含有1-2個(gè)環(huán)、帶有1-6個(gè)選自氧、氮、以及硫的雜原子的基團(tuán)。
優(yōu)選的雜環(huán)為 和 除了被另外限定，術(shù)語(yǔ)烷基為含有1-11個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，包括但不限制于甲基、乙基、丙基、正丙基、異丙基、丁基、2-丁基、叔丁基、戊基、己基、和正己基、庚基、辛基、壬基、癸基、以及十一烷基。
除非有其它的限定，環(huán)烷基基團(tuán)含有3-8個(gè)碳原子，為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基以及環(huán)辛基。
芐基和苯基可以為未被取代的或者被1-3個(gè)選自羥基、羧基、烷氧羰基、鹵素、CF3、硝基、烷基、以及烷氧基的取代基取代。優(yōu)選被鹵素取代。
烷氧基如前面對(duì)烷基的定義。
鹵素為氟、氯、以及溴，優(yōu)選為氟和氯。
烷氧羰基為-COO烷基，其中烷基如上定義。優(yōu)選為甲氧羰基和乙氧羰基。
如N.S.Gee et al.，J.Biol.Chem.，1996，2715879-5776所述，使用放射配體結(jié)合分析儀用[3H]加巴噴丁以及由豬腦組織得到的α2δ亞單位，可以測(cè)定與α2δ亞單位結(jié)合的程度。
使用Carol A.Bauer在“Assessing Tinnitus and Prospective TinnitusTherapeutics Using a Psychological Animal Model”，Journal of the Associationfor Research in Otolaryngology，2/1054-064(2001)中描述的方法可以評(píng)價(jià)化合物治療耳鳴的效果。
在實(shí)踐中應(yīng)用本發(fā)明方法的要求就是，以對(duì)于治療耳鳴治療有效的量施用α2δ配體或其藥學(xué)上可接受鹽。這樣的耳鳴治療量一般為患者體重的約1至約300mg/kg。對(duì)于正常體重的成人患者其通常劑量為約10至5000mg/天。在臨床治療中，管理機(jī)構(gòu)例如美國(guó)的食品與藥品監(jiān)督管理局(“FDA”)會(huì)要求一個(gè)具體的治療有效量。
鑒于開(kāi)業(yè)醫(yī)生或者獸醫(yī)的經(jīng)驗(yàn)、已經(jīng)公開(kāi)的臨床研究成果、患者(例如哺乳動(dòng)物)的年齡、性別、重量和大致體況、以及疾病類型和程度、被治療的疾病或狀況(condition)、使用其它治療劑的情況、以及其它的任何被患者考慮到的因素，在決定哪些要素構(gòu)成根據(jù)本發(fā)明方法用于治療耳鳴的有效量或治療有效量的α2δ配體或其藥學(xué)上可接受鹽時(shí)，通常很多因素會(huì)被開(kāi)業(yè)醫(yī)生或獸醫(yī)予以考慮到。同樣地，給藥劑量可以落入上面所列舉的范圍或濃度之內(nèi)，也可以在該范圍或濃度之外改變，也就是或低或高，這種幅度變化范圍取決于個(gè)體患者的要求、所治療疾病的嚴(yán)重程度、以及所使用的具體治療處方。確定具體情況的適當(dāng)劑量的屬于醫(yī)生或者獸醫(yī)的技術(shù)范疇。通常，治療可以由使用較小劑量的α2δ配體開(kāi)始，該較小劑量小于針對(duì)具體患者的最佳劑量。此后可以以小增量的方式增加劑量直到達(dá)到在這種情況下的最佳有效量。為了方便，如果需要的話，總的日劑量可以分成幾份并在一天中一份一份地給藥。
通過(guò)將劑量單元形式的活性化合物與藥物載體進(jìn)行配方可以制得α2δ配體或其藥學(xué)上可接受鹽的藥物組合物。劑量單元形式的一些例子為片劑、膠囊、藥丸、粉劑、含水和無(wú)水口服溶液和混懸液、以及在包裝中的胃腸外溶液，該溶液含有一個(gè)或者更多數(shù)目的劑量單元并且適合于再分成個(gè)體劑量。
適宜的藥物載體的一些例子，包括藥物稀釋劑，為明膠膠囊；糖類，例如乳糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、甲基纖維素、以及纖維素醋酸酞酸酯(cellulose acetate phthalate)；凝膠；滑石粉；硬脂酸；硬脂酸鎂；植物油，例如花生油、棉花子油、芝麻油、橄欖油、玉米油以及可可油(oil oftheobroma)；丙二醇，甘油；山梨醇；聚乙二醇；水；瓊脂；(褐)藻酸；等滲鹽水，和磷酸鹽緩沖溶液；以及其它通常用于藥物組合物中的可配伍物質(zhì)。
用于本發(fā)明的組合物還可以含有其它的組分，例如著色劑、調(diào)味劑、和/或防腐劑。如果存在的話，這些原料通常以相對(duì)較小的用量使用。如果需要的話，組合物還可以含有其它的通常用于治療耳鳴的治療劑。另外，如果需要的話，組合物還可以含有其它的通常用于治療第二癥狀的治療劑，例如可能或者可能不伴隨著耳鳴的抑郁或者焦慮。例如，組合物可以含有阿司匹林、萘普生(naprosyn)、或者類似的抗炎止痛劑。
前述組合物中活性組分的百分比可以在較寬的范圍內(nèi)變化，但是為了滿足實(shí)際應(yīng)用，優(yōu)選在固體組合物中濃度為至少10％，在原液體組合物中為至少2％。最令人滿意的組合物是那些其中存在相當(dāng)高百分比的活性成分，例如高達(dá)至約95％的組合物。
施用α2δ配體或其藥學(xué)上可接受鹽的優(yōu)選方式為口服或者腸胃外給藥。例如，有效的靜脈內(nèi)劑量在5和50mg之間，有效的口服劑量在20和800mg之間。劑量在治療引起耳鳴的疾病，例如骨關(guān)節(jié)炎所用劑量的范圍之內(nèi)，或者如前所述它可以由醫(yī)生視病人需要而決定。
α2δ配體或其藥學(xué)上可接受鹽可以以任何的形式給藥。優(yōu)選地，給藥是以單元?jiǎng)┝康男问健Ｓ糜诒景l(fā)明的α2δ配體或其藥學(xué)上可接受鹽的單元?jiǎng)┝啃问竭€可以包括其它的用于治療引起耳鳴的疾病的化合物。
在本發(fā)明中使用通式I、II、III、IIIC、IIIF、IIIG、IIIH、IV、(1A)、(1B)、V、VI、VII、或者VIII化合物或其藥學(xué)上可接受鹽，包括加巴噴丁、富加巴林(pregabalin)、3-(1-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮鹽酸鹽、3-(1-氨基甲基-環(huán)庚基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮鹽酸鹽、C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-環(huán)庚基]-甲基胺、3-(2-氨基甲基-4-甲基-戊基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮鹽酸鹽、(1α，3α，5α)(3-氨基甲基-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸鹽酸鹽、或者(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基辛酸的優(yōu)勢(shì)包括這些化合物具有相對(duì)的無(wú)毒性，易于制備，這些化合物耐受性很好，IV易于得到以及這些藥物可以口服給藥。另外，特別地這些藥物在體內(nèi)通常不代謝。
本發(fā)明方法在用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物耳鳴的人用和獸用藥物中有用。哺乳動(dòng)物包括人、貓、狗、馬、牛、豬以及羊。
用于本發(fā)明方法的一些化合物能夠進(jìn)一步形成藥學(xué)上可接受鹽，包括但不限制于酸加成物和/或堿性鹽。酸加成鹽由堿性化合物形成，堿加成鹽由酸性化合物形成。所有的這些形式都落入用于本發(fā)明方法的化合物的范圍之內(nèi)。
用于本發(fā)明方法的堿性化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽包括由無(wú)機(jī)酸，例如鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、氫氟酸、亞磷酸等衍生而來(lái)的無(wú)毒性鹽，以及由有機(jī)酸，例如脂族一元或二元羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸、鏈烷雙酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸等衍生而來(lái)的無(wú)毒性鹽。因此這類鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、延胡索酸鹽(fumarate)、馬來(lái)酸鹽、扁桃酸鹽(mandelate)、苯甲酸鹽、氯代苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、酒石酸鹽、甲基磺酸鹽等。被預(yù)期的還有例如精氨酸鹽等的氨基酸鹽、以及葡萄糖酸鹽、半乳糖醛酸鹽(參見(jiàn)例如Berge S.M.et al.，“Pharmaceutical Salts”，J.of Pharma.Sci.，1977；661)。
按照常規(guī)方法，通過(guò)將化合物的游離堿形式與足量適宜的酸接觸生成無(wú)毒性鹽，這樣制得用于本發(fā)明方法的堿性化合物的酸加成鹽。通過(guò)將這樣形成的酸加成鹽與堿接觸，然后按照常規(guī)方法分離出化合物的游離堿形式，可以再生化合物的游離堿形式。根據(jù)本發(fā)明方法所制得的化合物的游離堿形式在某些物理特性例如溶解度、晶體結(jié)構(gòu)、吸濕性等方面稍微不同于其相應(yīng)的酸加成鹽形式，但是對(duì)于本發(fā)明目的而言，化合物的游離堿形式與其相應(yīng)的酸加成鹽形式是等價(jià)的。
按照常規(guī)方法，通過(guò)將化合物的游離酸形式與無(wú)毒性的金屬陽(yáng)離子，例如堿或堿土金屬陽(yáng)離子、或者胺，特別是有機(jī)胺接觸，這樣制得本發(fā)明方法的酸性化合物的藥學(xué)上可接受的堿加成鹽。適宜的金屬陽(yáng)離子的例子包括鈉離子(Na+)、鉀離子(K+)、鎂離子(Mg2+)、鈣離子(Ca2+)等。適宜的胺的例子為N，N’-二芐基1，2-乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、二環(huán)己基胺、1，2-乙二胺、N-甲基葡糖胺、以及普魯卡因(參見(jiàn)，例如Berge，supra.，1977)。
按照常規(guī)方法，通過(guò)將化合物的游離酸形式與足量適宜的堿接觸生成鹽，這樣可以制得用于本發(fā)明方法的酸性化合物的堿加成鹽。通過(guò)將這樣形成的鹽形式與酸接觸，然后按照常規(guī)方法分離出化合物的游離酸，可以再生化合物的游離酸形式。用于本發(fā)明方法的化合物的游離酸形式在某些物理特性例如溶解度、晶體結(jié)構(gòu)、吸濕性等方面稍微不同于其相應(yīng)的鹽形式，但是對(duì)于本發(fā)明目的而言，該鹽與其相應(yīng)的游離酸是等價(jià)的。
用于本發(fā)明方法的某些化合物可能以非溶劑化形式以及溶劑化形式，包括水合形式存在。一般來(lái)說(shuō)，包括水合形式在內(nèi)的溶劑化形式與非溶劑化形式是等價(jià)的，并且明確指出其也被包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
用于本發(fā)明方法的某些化合物具有一個(gè)或多個(gè)手性中心，每個(gè)中心可能以R或S構(gòu)型存在。本發(fā)明方法可以使用α2δ配體或其藥學(xué)上可接受鹽的任一非對(duì)映異構(gòu)、光學(xué)異構(gòu)、或者立體異構(gòu)形式，以及它們的混合物。
另外，用于本發(fā)明方法的某些化合物可能以幾何異構(gòu)體存在，例如烯基的同向(entgegen，E)和反向(zusammen，Z)異構(gòu)體。本發(fā)明方法可以使用α2δ配體或其藥學(xué)上可接受鹽的任一順式(cis)、反式(trans)、順(syn)、反(anti)、同向(entgegen)、或者反向(zusammen)異構(gòu)體，以及它們的混合物。
用于本發(fā)明方法的某些化合物可能以兩種或兩種以上的互變異構(gòu)形式存在?；衔锏幕プ儺悩?gòu)形式可以互相變化，例如經(jīng)烯醇化作用/脫烯醇化作用等。本發(fā)明方法可以使用α2δ配體或其藥學(xué)上可接受鹽的任一互變異構(gòu)形式，以及它們的混合物。
合成用于本發(fā)明方法的α2δ配體或其藥學(xué)上可接受鹽的中間體以及其藥學(xué)上可接受鹽可以由有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域普通技術(shù)人員通過(guò)變換各種各樣的為有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域公知的合成步驟來(lái)制備得到。這些合成步驟可以在所列出的一些文獻(xiàn)中找到，例如在Reagents for Organic Synthsis，F(xiàn)ieser and Fieser著，John Wiley & Sons，Inc，New York，2000；Comprehensive OrganicTransformations，Richard C.Larock著，VCH Publishers，Inc，New York，1898；Compendium of Organic Synthesis Methods叢書(shū)，1989，Wiley-Interscience出版；Advanced Organic Chemistry，4thedition，Jerry March著，Wiley-Interscience，New York，1992；或者Handbook of Heterocyclic Chemistry，Alan R.Katritzky著，Pergamon Press Ltd，London，1985中。作為替代方式，熟練技術(shù)人員可以通過(guò)廣泛檢索可利用的數(shù)據(jù)庫(kù)，例如那些可由Chemical Abstracts Service，Columbus Ohio或者M(jìn)DL Information Systems GmbH(以前的BeilsteinInformation Systems GmbH)，F(xiàn)rankfurt，Germany得到的數(shù)據(jù)庫(kù)，找到化學(xué)文獻(xiàn)中用于制備這些中間體的方法。
制備用于本發(fā)明方法的化合物可以使用那些可由商業(yè)來(lái)源購(gòu)買(mǎi)得到的起始原料、反應(yīng)試劑、溶劑、以及催化劑，或者它們也可以通過(guò)變換前面所引參考資料或者資源中的步驟而方便地制備得到。用于制備發(fā)明化合物的起始原料、反應(yīng)試劑、溶劑、以及催化劑的商業(yè)來(lái)源包括，例如The AldrichChemical Company，以及其它的Sigma-Aldrich Corporation、St.Louis、Missouri、BACHEM、BACHEM A.G.，Switzerland、或者Lancaster SynthesisLtd，United Kingdom子公司。
合成用于本發(fā)明方法的一些化合物可以使用含有反應(yīng)性官能團(tuán)的起始原料、中間體、或反應(yīng)產(chǎn)物。在化學(xué)反應(yīng)過(guò)程中，反應(yīng)性官能團(tuán)通過(guò)使用保護(hù)基可以被保護(hù)，這樣使得反應(yīng)性官能團(tuán)對(duì)于所采用的反應(yīng)條件基本上呈惰性。在需要保護(hù)基時(shí)，在反應(yīng)步驟完成之前將保護(hù)基引入至起始原料上。一旦不再需要該保護(hù)基，可以除去該保護(hù)基。在合成α2δ配體或其藥學(xué)上可接受鹽的過(guò)程中引入保護(hù)基，然后再除去它們，這顯然屬于本領(lǐng)域常規(guī)技術(shù)的范疇。引入和除去保護(hù)基的步驟是已知的并且可參考，例如Protective Groups in Organic Synthesis，2nded.，Greene T.W.和Wuts P.G.，JohnWiley & Son，New YorkNew York，1991，其因此被引作參考。這樣的話，比如，可以使用例如下述的保護(hù)基來(lái)保護(hù)氨基、羥基、以及其它基團(tuán)羧?；?，例如甲?；?、乙?；?、以及三氟乙?；?；烷氧基羰基，例如乙氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)、β，β，β-三氯代乙氧基羰基(TCEC)、以及β-碘代乙氧基羰基；芳烷基氧基羰基，例如芐基氧基羰基(CBZ)、對(duì)甲氧基芐基氧基羰基、以及9-芴基甲氧基羰基(FMOC)；三烷基甲硅烷基，例如三甲基硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS)；以及其它基團(tuán)，例如三苯基甲基(三苯甲游基)、四氫吡喃基、乙烯基氧基羰基、鄰硝基苯(亞)磺?；?、二苯基氧膦基、對(duì)甲苯磺?；?Ts)、甲磺?；⑷谆酋；⒁约捌S基。除去保護(hù)基的步驟的例子包括氫化CBZ基團(tuán)，例如在50psi的氫氣壓下、存在例如10％鈀-碳的氫化催化劑的條件下；酸解BOC基團(tuán)，例如在氯化氫的二氯甲烷溶液、三氟乙酸(TFA)的二氯甲烷溶液等中，將甲硅烷基與氟離子反應(yīng)，然后使用金屬鋅還原裂解TCEC基團(tuán)。
通過(guò)參考上述專利或者專利申請(qǐng)公開(kāi)物，引入用于本發(fā)明方法的α2δ配體或其藥學(xué)上可接受鹽的制備方法，或者在下面的方案中對(duì)該制備方法進(jìn)行描述。
根據(jù)下述方法可以制備通式III、IIIC、IIIF、IIIG、以及IIIH化合物。
由方案1概括的一般路線可以合成磺酰胺。
方案1 試劑(i)二乙基氰基甲基膦酸酯，氫化鈉，四氫呋喃；(ii)硝基甲烷，四丁基氟化銨，四氫呋喃；(iii)硼烷甲硫醚，甲苯；(iv)三乙基胺，R15SO2Cl，四氫呋喃；(v)10％Pd-C，氫氣，甲醇。
由方案2概括的一般路線可以合成四唑。
方案2 試劑(i)三甲基硅烷基疊氮，三甲基鋁(2M己烷溶液)，甲苯；(ii)阮內(nèi)鎳，甲醇。
由方案3概括的一般路線可以合成酰胺。
方案3 試劑(i)二乙基氰基甲基膦酸酯，氫化鈉，四氫呋喃；(ii)硝基甲烷，四丁基氟化銨，四氫呋喃；(iii)硼烷甲硫醚，甲苯；(iv)三乙基胺，R15COCl，四氫呋喃；(v)10％Pd-C，氫氣，甲醇。
根據(jù)方案4概括的一般路線可以合成例如 的雜環(huán)。
方案4 (i)NH2OH·HCl，Et3N；(ii)iBuOCOCl，吡啶，接著在二甲苯中回流；(iii)Fe/HCl。
可以在存在例如三乙基胺的堿的條件下，用羥胺鹽酸鹽處理化合物1[(1-硝基甲基-環(huán)己基)乙腈]得到化合物2。
通過(guò)在存在例如吡啶的堿的條件下用異丁基氯甲酸酯處理，接著在例如二甲苯的溶劑中回流，可以由化合物2制備得到雜環(huán)化合物3。硝基化合物(化合物3)通過(guò)還原，例如用鐵和鹽酸，可以轉(zhuǎn)化成所需要的胺。
由方案5a概括的一般路線可以合成例如 的雜環(huán)。
方案5a 由方案5b概括的一般路線可以合成例如 的雜環(huán)。
方案5b 由下面的方案6概括的一般路線可以合成例如 的雜環(huán)。
方案6
(i)NH2OH·HCl，Et3N；(ii)1，1’-硫代羰基二咪唑，接著DBU或DBN；(iii)Fe/HCl。
可以在存在例如三乙基胺的堿的條件下，用羥胺鹽酸鹽處理化合物1[(1-硝基甲基-環(huán)己基)乙腈]得到化合物2。
通過(guò)用1，1’-硫代羰基二咪唑接著再用堿，例如1，8-二氮雜雙環(huán)-[4，5，0]-十一碳-7-烯(DBU)或者1，5-二氮雜雙環(huán)-[2.2.2]辛烷(DBN)處理，可以由化合物2制備得到雜環(huán)化合物3。
硝基化合物(化合物3)通過(guò)還原，例如用鐵和鹽酸，可以轉(zhuǎn)化成所需要的胺。
根據(jù)方案7所示的一般路線可以合成例如 的雜環(huán)。
方案7
(i)NH2OH·HCl，Et3N；(ii)1，1’-硫代羰基二咪唑，接著硅膠或BF3·OEt2；(iii)Fe/HCl。
可以在存在例如三乙基胺的堿的條件下，用羥胺鹽酸鹽處理化合物1[(1-硝基甲基-環(huán)己基)乙腈]得到化合物2。
通過(guò)用1，1’-硫代羰基二咪唑處理，接著再用硅膠或者三氟化硼乙醚配合物處理，可以由化合物2制備得到雜環(huán)化合物3。
硝基化合物(化合物3)通過(guò)還原，例如用鐵和鹽酸，可以轉(zhuǎn)化成所需要的胺。
根據(jù)方案8概括的一般路線可以合成例如 的雜環(huán)。
方案8 (i)NH2OH·HCl，Et3N；
(ii)吡啶，SOCl2；(iii)Fe/HCl。
可以在存在例如三乙基胺的堿的條件下，用羥胺鹽酸鹽處理化合物1[(1-硝基甲基-環(huán)己基)乙腈]得到化合物2。
通過(guò)在存在例如吡啶的堿的條件下用亞硫酰氯處理，可以由化合物2制備得到雜環(huán)化合物3。
硝基化合物(化合物3)通過(guò)還原，例如用鐵和鹽酸，可以轉(zhuǎn)化成所需要的胺。
下面的實(shí)施例是對(duì)合成通式III、IIIC、IIIF、IIIG、或IIIH化合物的說(shuō)明，它們并不意味著限制本發(fā)明范圍。
實(shí)施例1 試劑(i)二乙基氰基甲基膦酸酯，氫化鈉，四氫呋喃；(ii)硝基甲烷，四丁基氟化銨，四氫呋喃；(iii)硼烷甲硫醚，甲苯；(iv)三乙胺，甲基磺酰氯，四氫呋喃；(v)10％Pd-C，氫氣，甲醇然后HCl。
環(huán)己基乙烯腈(2)將氫化鈉(60％油溶液，0.80g，20mmol)懸溶于50mL四氫呋喃中并在氮?dú)庀吕鋬鲇诒?。逐滴加入氰基甲基膦酸二乙?3.85g，22mmol)的10mL四氫呋喃溶液，繼續(xù)攪拌15分鐘，得到透明溶液。加入環(huán)己酮(1.90g，19mol)的5mL四氫呋喃溶液，然后將該反應(yīng)混合物加熱至室溫。澄清溶液，殘余物用乙醚洗滌三次。合并溶液和洗滌液，用稀鹽酸和水洗滌，硫酸鎂干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)至干。殘余物經(jīng)二氧化硅色譜法純化，用4∶1庚烷/乙酸乙酯洗脫得到為無(wú)色油狀物的所需產(chǎn)物(1.5g，67％)。
1H NMR 400MHz(CDCl3)δ1.50(m，6H)，2.25(t，J＝5.6Hz，2H)，2.49(t，J＝6.8Hz，2H)，5.04(s，1H)。
IR vmax 2933，2859，2217，1633，1449(1-硝基甲基-環(huán)己基)-乙腈(3)將該腈(化合物2，0.78g，6.44mmol)、硝基甲烷(0.80g，13.11mmol)以及四丁基氟化銨(1.0M四氫呋喃溶液，10mL，10mmol)在20mL四氫呋喃中加熱至70℃過(guò)夜。該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，再用稀鹽酸和水洗滌，硫酸鎂干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)至干。殘余物經(jīng)氧化硅色譜法純化，用3∶1的庚烷/乙酸乙酯洗脫得到為黃色油狀物的所需產(chǎn)物(0.83g，71％)。
1H NMR 400MHz(CDCl3)δ1.57(s，10H)，2.63(s，2H)，4.52(s，2H)。
對(duì)C9H13N2O2的分析計(jì)算值C，59.32；H，7.74；N，15.37。
實(shí)測(cè)值C，59.40；H，7.65；N，15.18。
2-(1-硝基甲基-環(huán)己基)-乙基胺(4)在氮?dú)庀拢瑢⑴鹜榧琢蛎?2.0M甲苯溶液，1.3mL，2.6mmol)加入至化合物3(0.4g，2.2mmol)的甲苯(10mL)溶液中。加熱至60℃持續(xù)3小時(shí)之后，冷卻混合物，然后依次加入15mL甲醇和15mL 4M HCl的二噁烷溶液?；亓?小時(shí)之后，將混合物蒸發(fā)至干。由乙酸乙酯結(jié)晶得到為無(wú)色結(jié)晶的所需產(chǎn)物(0.23g，47％)；mp 170-173℃。
1H NMR 400MHz(d6-DMSO)δ1.30-1.50(m，10H)，1.64-1.69(m，2H)，2.82-2.86(m，2H)，4.57(s，2H)，7.89(s，3H)。
對(duì)C9H18N2O2·HCl·0.2H2O的分析計(jì)算值C，47.77；H，8.64；N，12.38。
實(shí)測(cè)值C，47.80；H，8.66；N，12.64。
N-[2-(1-硝基甲基-環(huán)己基)-乙基]-甲磺酰胺(5)將三乙胺(0.64g，6.3mmol)逐滴加入至含有該胺鹽酸鹽(化合物4，0.70g，3.1mmol)和甲基磺酰氯(0.36g，6.3mmol)的混合物的四氫呋喃(35mL)溶液中。在室溫下攪拌2小時(shí)后，過(guò)濾混合物，用乙酸乙酯稀釋，再用稀鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液、以及水洗滌，硫酸鎂干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)至干。殘余物用乙酸乙酯/庚烷結(jié)晶得到無(wú)色結(jié)晶(0.39g，47％)；mp 86-88℃。
1H NMR 400MHz(d6-DMSO)δ1.35-1.50(m，10H)，1.55-1.60(m，2H)，2.89(s，3H)，2.99-3.06(m，2H)，4.55(s，2H)，6.93(t，J＝6Hz，1H)。
對(duì)C10H20N2O4S的分析計(jì)算值C，45.44；H，7.63；N，10.60；S，12.13。
實(shí)測(cè)值C，45.77；H，7.64；N，10.58；S，12.17。
N-[2-(1-氨基甲基-環(huán)己基)-乙基]-甲磺酰胺鹽酸鹽(6)在氮?dú)庀?，?0％的鈀-碳加入至化合物5(0.35g，1.3mmol)的甲醇(50mL)溶液中。在40psi的氫氣下振搖該混合物6小時(shí)，然后通過(guò)keiselguhr過(guò)濾。將濾液蒸發(fā)至干。依次加入4N HCl的二噁烷溶液以及乙醚，得到為無(wú)色結(jié)晶固體的產(chǎn)物(0.33g，92％)；mp 196-199℃。
1H NMR 400MHz(d6-DMSO)δ1.25-1.45(m，10H)，1.55-1.60(m，5H)，2.70-2.75(m，2H)，2.90-2.95(m，5H)，6.86(t，J＝6.0Hz，1H)，7.86(bs，3H)。
對(duì)C10H22N2O2S·HCl·0.25H2O的分析計(jì)算值C，43.63；H，8.60；N，10.17。
實(shí)測(cè)值C，43.43；H，8.64；N，9.95。
實(shí)施例2 試劑(i)三甲基硅烷基疊氮，三甲基鋁(2M己烷溶液)，甲苯；(ii)阮內(nèi)鎳，氫氣，甲醇然后HCl。
1-(1H-四唑-5-基甲基)-環(huán)己烷腈(2)在氮?dú)庀?，向雙腈(Griffiths G.，Mettler H.，Mills L.S.，以及Previdoli F.，Helv.Chim.Acta，74309(1991))(1.48g，10mmol)的甲苯(20mL)溶液中依次加入三甲基硅烷基疊氮(1.15g，10mmol)和三甲基鋁(5mL，2.0M的己烷溶液，10mmol)。加熱至90℃過(guò)夜之后，將混合物冷卻并小心加入乙酸乙酯、冰以及6N鹽酸。用乙酸乙酯萃取水相，萃取液用水洗滌，硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)至干。結(jié)晶得到所需產(chǎn)物(158mg，8％)。
C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-環(huán)己基]-甲基胺鹽酸鹽(3)將四唑(化合物8，158mg，0.83mmol)的甲醇溶液加入至洗過(guò)的阮內(nèi)鎳的甲醇懸浮液中。在40psi的氫氣下振搖該混合物3.5小時(shí)，然后過(guò)濾除去催化劑并蒸發(fā)至干。殘余物在乙酸乙酯和稀鹽酸之間分層。分離水相并蒸發(fā)至干。由甲醇/乙醚重結(jié)晶得到所需產(chǎn)物(44mg，23％)；mp 176-179℃。
1H NMR 400MHz(d6-DMSO)δ1.20-1.60(m，10H)，2.84(s，2H)，3.07(s，2H)，8.06(bs，3H)。
實(shí)施例3 試劑(i)二乙基氰基甲基膦酸酯，氫化鈉，四氫呋喃；(ii)硝基甲烷，四丁基氟化銨，四氫呋喃；(iii)硼烷甲硫醚，甲苯；(iv)三乙基胺，乙酰氯，四氫呋喃；(v)10％Pd-C，氫氣，甲醇然后HCl。
環(huán)己基乙烯腈(2)將氫化鈉(60％油溶液，0.80g，20mmol)懸浮于50mL四氫呋喃中并在氮?dú)庀吕鋬鲇诒?。逐滴加入氰基甲基膦酸二乙?3.85g，22mmol)的10mL四氫呋喃溶液并攪拌持續(xù)15分鐘，得到透明溶液。加入環(huán)己酮(1.90g，19mmol)的5mL四氫呋喃溶液，然后將該反應(yīng)混合物加熱至室溫。溶液澄清后用乙醚洗滌殘余物三次。合并溶液和洗滌液，用稀鹽酸和水洗滌，硫酸鎂干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)至干。殘余物經(jīng)二氧化硅色譜法純化，用4∶1的庚烷/乙酸乙酯洗脫得到為無(wú)色油狀物的所需產(chǎn)物(1.5g，67％)。
1H NMR 400MHz(CDCl3)δ1.50(m，6H)，2.25(t，J＝5.6Hz，2H)，2.49(t，J＝6.8Hz，2H)，5.04(s，1H)。
IR vmax 2933，2859，2217，1633，1449。
(1-硝基甲基-環(huán)己基)-乙腈(3)將該腈(化合物2，0.78g，6.44mmol)、硝基甲烷(0.80g，13.11mmol)以及四丁基氟化銨(1.0M四氫呋喃溶液，10mL，10mmol)在20mL四氫呋喃中加熱至70℃過(guò)夜。用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合物，再用稀鹽酸和水洗滌，硫酸鎂干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)至干。殘余物經(jīng)二氧化硅色譜法純化，用3∶1的庚烷/乙酸乙酯洗脫得到為黃色油狀物的所需產(chǎn)物(0.83g，71％)。
1H NMR 400MHz(CDCl3)δ1.57(s，10H)，2.63(s，2H)，4.52(s，2H)。
對(duì)C9H13N2O2的分析計(jì)算值C，59.32；H，7.74；N，15.37。
實(shí)測(cè)值C，59.40；H，7.65；N，15.18。
2-(1-硝基甲基-環(huán)己基)-乙基胺(4)在氮?dú)庀?，將硼烷甲硫?2.0M甲苯溶液，1.3mL，2.6mmol)加入至化合物3(0.4g，2.2mmol)的甲苯(10mL)溶液中。加熱至60℃持續(xù)3小時(shí)之后，冷卻混合物，然后依次加入15mL甲醇和15mL 4M HCl的二噁烷溶液?；亓?小時(shí)之后，將混合物蒸發(fā)至干。用乙酸乙酯結(jié)晶得到為無(wú)色結(jié)晶的所需產(chǎn)物(0.23g，47％)；mp 170-173℃。
1H NMR 400MHz(d6-DMSO)δ1.30-1.50(m，10H)，1.64-1.69(m，2H)，2.82-2.86(m，2H)，4.57(s，2H)，7.89(s，3H)。
對(duì)C9H18N2O2·HCl·0.2H2O的分析計(jì)算值C，47.77；H，8.64；N，12.38。
實(shí)測(cè)值C，47.80；H，8.66；N，12.64。
N-[2-(1-硝基甲基-環(huán)己基)-乙基]-乙酰胺(5)按照實(shí)施例1中步驟4所述方法，將該胺鹽酸鹽(化合物4，0.50g，2.25mmol)與乙酰氯(0.20g，2.55mmol)和三乙胺(0.45g，4.45mmol)在四氫呋喃中反應(yīng)。經(jīng)二氧化硅色譜法純化，用乙酸乙酯洗脫得到為結(jié)晶固體的所需產(chǎn)物(0.35g，69％)；mp 68-70℃。
1H NMR 400MHz(CDCl3)δ1.40-1.60(m，10H)，1.60-1.65(m，2H)，1.98(s，3H)，3.30-3.40(m，2H)，4.40(s，2H)，5.59(bs，1H)。
N-[2-(1-氨基甲基-環(huán)己基)-乙基]-乙酰胺鹽酸鹽(6)根據(jù)實(shí)施例1、步驟5所述方法，在10％鈀-碳的存在下氫化化合物5(0.30g，1.3mmol)，得到為鹽酸鹽的產(chǎn)物(0.35g，100％)。
1H NMR 400MHz(d6-DMSO)δ1.20-1.40(m，10H)，1.40-1.50(m，2H)，1.81(s，3H)，2.75(q，J＝6.0Hz，2H)，2.95-3.05(m，2H)，7.99(bs，3H)，8.06(t，J＝4.8Hz，1H)。
IR vmax 3625，2929，1628，1553，1446，1373，1298。
實(shí)施例43-(1-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；鹽酸鹽[1-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-環(huán)己基]-乙酸(2)將溶于125mL 1N NaOH和50mL THF中的加巴噴丁(1)(9.37g，0.0547mol)溶液冷卻至0℃，然后慢慢加入重碳酸二叔丁酯(13.1g，0.06mol)的200mL THF溶液。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，在旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器上濃縮以除去THF。濃縮液用KH2PO4飽和并用EtOAc萃取3次。EtOAc萃取液用鹽水洗滌2次并用MgSO4干燥。蒸發(fā)得到14.8g(100％)白色固體，mp109-111℃。
1H NMR(CDCl3)δ1.2-1.4(m，19H)，2.27(s，2H)，3.11(d，2H，J＝6.84Hz)，4.95(寬峰，1H)。
MS(APCI)m/z 272(M+1)。
對(duì)C14H25NO4的分析計(jì)算值C，61.97；H，9.29；N，5.16。
實(shí)測(cè)值C，62.36；H，9.27；N，5.19。
(1-氨基甲酰基甲基-環(huán)己基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(3)將[1-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-環(huán)己基]-乙酸(2)(152g，0.56mol)溶解于1L THF和三乙胺(66.2g，0.65mol)中，并冷卻至-10℃。1小時(shí)后，加入異丁醛(84.7g，0.62mol)，然后在0℃下攪拌該非均勻混合物15分鐘。向該冷的反應(yīng)混合物鼓泡通入氨氣30分鐘，將混合物冷卻至室溫。攪拌16小時(shí)后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)反應(yīng)混合物至干，殘余物溶解于水中，用EtOAc萃取3次，鹽水洗滌2次并用MgSO4干燥。蒸發(fā)得到油狀物，將該油狀物用戊烷結(jié)晶得到116.5g(77％)白色晶體；mp 123-125℃。
1H NMR(CDCl3)δ1.2-1.6(m，19H)，2.12(s，2H)，3.13(d，2H，J＝7.08Hz)，4.97(s，IH)，5.43(s，1H)，7.34(s，1H)。
MS(APCI)271 m/z.(M+1)。
對(duì)C14H26N2O3的分析計(jì)算值C，62.19；H，9.69；N，10.36。
實(shí)測(cè)值C，62.00；H，9.72；N，9.96。
(1-氰基甲基-環(huán)己基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(4)將氰尿酰氯(39.5g，0.214mol)加入至(1-氨基甲?；谆?環(huán)己基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(3)(116g，0.429mol)的400mL DMF溶液中。使用冰-水浴以緩和放熱，然后在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1.5小時(shí)?；旌衔锉粌A入至含有120g(1.43mol)NaHCO3的冰-水中，用EtOAc萃取4次。萃取液用水洗滌1次，鹽水洗滌2次，然后用Na2SO4干燥。蒸發(fā)得到油狀物，將該油狀物溶解于3∶1的己烷/EtOAc中，用硅膠過(guò)濾。蒸發(fā)得到白色晶體(86.5g，80％)；mp 54-58℃。
1H NMR(CDCl3)δ1.3-1.5(m，19H)，2.30(s，2H)，3.15(d，2h，J＝7.00Hz)，4.60(寬峰，1H)。
MS(APCI)m/z 253(M+1)。
對(duì)C14H24N2O2的分析計(jì)算值C，66.63；H，9.59；N，11.10。
實(shí)測(cè)值C，66.64；H，9.52；N，10.80。-氨基甲酸叔丁酯(5)將羥胺鹽酸鹽(69.5g，1.00mol)的DMSO(300mL)懸浮液置于冰-水中冷卻，加入三乙胺(106.7g，1.05mol)。所放出的熱量使溫度達(dá)到20℃。在該溫度下攪拌混合物15分鐘，然后將三乙胺鹽酸鹽過(guò)濾并用THF洗滌。濃縮濾液以除去THF，然后加入(1-氰基甲基-環(huán)己基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(4)(50.4g，0.2mol)，在75℃下加熱該混合物15分鐘。冷卻后，反應(yīng)混合物用水(1L)稀釋并用EtOAc萃取3次。EtOAc萃取液用飽和KH2PO4洗滌1次，飽和NaHCO3洗滌1次，鹽水洗滌2次，然后用Na2SO4干燥。蒸發(fā)得到膠狀固體，將其在Et2O中研碎，得到白色結(jié)晶，25.2g(44％)；mp 125-127℃。
1H NMR(CDCl3)δ1.3-1.5(m 19H)，1.99(s，2H)，3.12(d，2H J＝6.84Hz)，4.93(t，1H，J＝6.84Hz)，5.40(s，1H)。
MS(APCI)m/z 286(M+1)。
對(duì)C14H27N3O3的分析計(jì)算值C，58.92；H，9.54；N，14.72。
實(shí)測(cè)值C，58.96；H，9.80；N，14.65。
BOC-加巴噴丁偕胺肟氨基甲酸酯(6)將[1-(N-羥基脲基甲基)-環(huán)己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(5)(25.1g，0.088mol)和吡啶(7.82g，0.099mol)的DMF(200mL)溶液置于冰-水中冷卻，同時(shí)逐滴加入異丁醛(12.32g，0.09mol)。15分鐘后，移去該水浴并在室溫下攪拌混合物2小時(shí)，用水稀釋，再用EtOAc萃取3次。萃取液用水洗滌1次，鹽水洗滌2次，然后用Na2SO4干燥。蒸發(fā)得到34g(100％)油狀物，其直接使用不再純化。
MS(APCI)m/z 386(M+1)。噁二唑-3-基甲基)-環(huán)己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(7)將BOC-加巴噴丁偕胺肟氨基甲酸酯(33.88g，0.088mol)溶解于二甲苯(250mL)中，回流加熱2.5小時(shí)。蒸發(fā)除去二甲苯，將殘余物溶解于Et2O中，用75mL 1N NaOH萃取3次。該堿性萃取液用飽和KH2PO4酸化，，然后用Et2O萃取3次。Et2O萃取液用飽和KH2PO4洗滌1次，鹽水洗滌2次，然后用Na2SO4干燥。蒸發(fā)得到17.9g(65％)乳狀有色固體，mp 140-143℃。
1H NMR(CDCl3)δ1.0-1.6(m，19H)，2.42(s，2H)，3.00(d，2H，J＝7.32Hz)，4.86(t，1H，J＝7.08Hz)，11.30(s，1H)。
MS(APCI)m/z 312(M+1)。
對(duì)C15H25N3O4的分析計(jì)算值C，57.86；H，8.09；N，13.49。
實(shí)測(cè)值C，58.21；H，8.31；N，13.30。
3-(1-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；鹽酸鹽(8)將溶于4M HCl中的BOC-加巴噴丁噁二唑酮(17.7g，0.0568mol)的二噁烷(200mL)溶液靜置1.5小時(shí)。濃縮至1/2體積，接著加入Et2O得到沉淀，過(guò)濾除去該沉淀，由MeOH重結(jié)晶得到白色結(jié)晶(12.98g，92.7％)，mp209-212℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.2-1.5(m，10H)，2.64(s，4H)，2.79(s，2H)，7.98(s，3H)，12.35(s，1H)。
MS(APCI)m/z 212(M+1)。
對(duì)C10H17N3O2·HCl的分析計(jì)算值C，48.49；H，7.32；N，16.96；Cl，14.31。
實(shí)測(cè)值C，48.71；H，7.18；N，17.03；Cl，14.32。
實(shí)施例5[1-(5-硫代-4，5-二氫-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基)-環(huán)己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(9)將含有[1-(N-羥基脲基甲基)-環(huán)己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(4.85g，0.017mol)、90％1，1′-硫羰基二咪唑(3.96g，0.02mol)以及DBU(10.39g，0.068mol)的混合物的MeCN(150mL)溶液在室溫下攪拌19小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，懸溶于飽和KH2PO4中，然后用EtOAc萃取3次。該EtOAc萃取液用飽和KH2PO4洗滌2次，鹽水洗滌2次，然后用Na2SO4干燥。蒸發(fā)后接著用硅膠過(guò)濾，3∶1的EtOAc/己烷洗脫，蒸發(fā)后得到固體，該固體用Et2O/己烷重結(jié)晶得到淺紅色固體，2.6g(47％)，mp 160-161℃。
1H NMR(CDCl3)δ1.1-1.6(m，19H)，2.53(s，2H)，3.00(d，2H，J＝7.33Hz)，4.90(t，1H，J＝7.08Hz)，12.88(s，1H)。
MS(APCI)m/z 328(M+1)。
對(duì)C15H25N3O3S的分析計(jì)算值C，55.02；H，7.70；N，12.83；S，9.79。
實(shí)測(cè)值C，55.34；H，7.80；N，12.72；S，9.43。
3-(1-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮；鹽酸鹽(10)將[1-(5-硫代-4，5-二氫-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基)-環(huán)己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(9)(2.5g，0.0076mol)溶解于4M HCl和1，4-二噁烷(75mL)中，在室溫下攪拌。過(guò)濾除去所形成的沉淀，然后用MeOH-Et2O重結(jié)晶得到1.31g(66％)白色固體，mp 210-212℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.2-1.5(m，10H)，2.79-2.85(m，4H)，7.99(s，3H)。
MS(APCI)m/z 228(M+1)。
對(duì)C10H17N3OS·HCl的分析計(jì)算值C，45.53；H，6.88；N，15.93；S，12.16；Cl，13.44。
實(shí)測(cè)值C，45.92；H，6.71；N，15.83；S，11.81；Cl，13.48。
實(shí)施例6 試劑(i)三甲基甲硅烷基疊氮，二丁基氧化錫，甲苯(ii)鎳催化劑，甲醇9-(1H-四唑-5-基甲基)-雙環(huán)[3.3.1]壬烷-9-腈(2)的合成向雙腈(參見(jiàn)WO 9733859)(1.2g，6.38mmol)的甲苯(10mL)溶液中依次加入三甲基硅烷基疊氮(1.48g，12.87mmol)和二丁基氧化錫(0.16g，0.64mmol)。加熱至95℃持續(xù)3天后，該混合物用乙酸乙酯稀釋，1N HCl和水洗滌，硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)至干。結(jié)晶得到所需產(chǎn)物(0.3g，20％)；mp189-191℃。
400MHz NMR(d6-DMSO)δ1.50-1.70(m，4H)，1.75-2.10(m，10H)，3.48(s，2H)。
C-[9-(1H-四唑-5-基甲基)-雙環(huán)[3.3.1]壬-9-基]-甲基胺鹽酸鹽(3)的合成將步驟1所得到的四唑(0.60g，2.59mmol)的甲醇(100mL)溶液加入至洗過(guò)的鎳催化劑的甲醇懸浮液中。在40psi氫氣下將該混合物搖勻過(guò)夜，然后過(guò)濾除去催化劑，蒸發(fā)至干。將殘余物溶解在甲醇中同時(shí)加入醚狀氯化氫。加入乙醚并過(guò)濾，得到所需產(chǎn)物(0.19g，22％)，mp 232-236℃。
400MHz NMR(d6-DMSO)δ1.40-1.70(m，8H)，1.75-1.95(m，4H)，2.05-2.15(m，2H)，3.13(s，2H)，3.29(s，2H)，8.0(bs，3H)。
實(shí)施例7 試劑(i)氰基乙酸乙酯，NaH，THF；(ii)KCN，EtOH，水，回流；(iii)三甲基甲硅烷基疊氮，二丁基氧化錫，甲苯；(iv)鎳催化劑，甲醇2-(1H-四唑-5-基甲基)-金剛烷-2-腈(4)的合成按照與實(shí)施例4中9-(1H-四唑-5-基甲基)-雙環(huán)[3.3.1]壬烷-9-腈相同的方法制備。
C-[2-(1H-四唑-5-基甲基)-金剛烷-2-基]-甲基胺鹽酸鹽(5)的合成將按照類似方法制備的步驟3所獲得的腈(0.47g，1.9mmol)與鎳催化劑(一滿勺，洗過(guò)的)在50psi氫氣下?lián)u勻過(guò)夜。用kieselguhr過(guò)濾，蒸發(fā)，接著用甲醇和醚狀氯化氫處理，得到所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物是用甲醇和乙腈結(jié)晶得到的(25mg，5％)；mp 250-252℃。
400MHz NMRδ1.49(s，2H)，1.54(d，J＝13.7Hz，2H)，1.59(d，J＝13.7Hz)，1.67(s，2H)，1.83(s，1H)，1.90(s，1H)，1.97(d，J＝12.9Hz，2H)，2.19(d，J＝12.7Hz，2H)，3.15(s，2H)，3.34(s，被水屏蔽)，7.99(bs，3H)。
質(zhì)譜ES+248(100％，(M+H)+)。
實(shí)施例8 試劑(i)氰基乙酸乙酯，醋酸銨，乙酸，甲苯(ii)氰化鉀，含水乙醇(iii)三甲基甲硅烷基疊氮，二丁基氧化錫，甲苯(iv)鎳催化劑，甲醇(反式)氰基-(3，4-二甲基-環(huán)亞戊基)-乙酸乙酯(2)的合成將反式-3，4-二甲基環(huán)戊酮(2.91g，25.94mmol)、氰基乙酸乙酯(2.93g，25.93mmol)、醋酸銨(0.20g，2.60mmol)、以及乙酸(0.31g，5.17mmol)在迪安-斯達(dá)克榻分水器(Dean-Stark trap)中與回流甲苯一起加熱24小時(shí)。冷卻后用kieselguhr過(guò)濾，蒸發(fā)得到為白色(off-white)固體的所需產(chǎn)物(5.0g，93％)。
400MHz NMRδ1.08(d，J＝6.0Hz，3H)，1.09(d，J＝6.4Hz，3H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H)，1.55-1.70(m，2H)，2.30-2.45(m，2H)，3.08(dd，J＝20.0Hz，8.0Hz，1H)，3.43(dd，J＝20.0Hz，7.0Hz，1H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)。
質(zhì)譜ES+208.19(M+H)+，225.19，230.16(100％，(M+Na)+)。
(反式)1-氰基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基腈(3)的合成用氰化鉀(1.57g，24.2mmol)的乙醇/10％水(50mL)溶液回流由步驟1得到的產(chǎn)物過(guò)夜。蒸發(fā)至干，經(jīng)使用1∶1的乙酸乙酯/庚烷洗脫的色譜法純化得到為黃色油狀物的所需產(chǎn)物2.9g(74％)。使用1∶1的乙酸乙酯/庚烷，其tlc rf值為0.45。
400MHz NMRδ1.05(d，J＝8.4Hz，3H)，1.07(d，J＝8.8Hz，3H)，1.49(dd，J＝13.2，11.6Hz，1H)，1.60-1.70(m，1H)，1.75-1.90(m，1H)，1.96(dd，J＝13.6，14.8Hz，1H)，2.19(dd，J＝14.0，8.4Hz，1H)，2.48(dd，J＝13.2，6.4Hz，1H)，2.73(s，2H)。
(反式)3，4-二甲基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-環(huán)戊烷腈(4)的合成將由步驟2得到的雙腈(1.62g，10mmol)與三甲基甲硅烷基疊氮(2.84g，24.7mmol)以及二丁基氧化錫(0.24g，0.96mmol)的甲苯(50mL)溶液加熱至100℃過(guò)夜。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，再用稀鹽酸和水洗滌。用硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)至干。經(jīng)使用乙酸乙酯洗脫的色譜法純化得到為無(wú)色油狀物的所需產(chǎn)物0.94g，(46％)。
質(zhì)譜ES+206.23(M+H)+，228.26(M+Na)+。
400MHz NMR CDCl3δ1.04(d，J＝7.2Hz，3H)，1.05(d，J＝6.4Hz)，1.56(dd，J＝11.6，11.6Hz，1H)，1.55-1.65(m，1H)，1.65-1.75(m，1H)，1.83(dd，J＝13.6，9.2Hz，1H)，2.27(dd，J＝14.0，8.0Hz)，2.35(dd，J＝13.0，6.8Hz，1H)，3.36(s，2H)。
(反式)C-[3，4-二甲基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-環(huán)戊基]-甲基胺鹽酸鹽(5)的合成將由步驟3得到的四唑(0.90g，0.44mmol)和鎳催化劑(一滿勺，洗過(guò)的)一起在甲醇(200mL)中搖勻過(guò)夜?；旌衔镉胟ieselguhr過(guò)濾讓后蒸發(fā)至干。殘余物用甲醇和醚狀(ethereal)氯化氫處理，然后與重碳酸二叔丁酯(0.80g，3.67mmol)和碳酸氫鈉(0.80g，9.52mmol)在二噁烷水溶液(1∶1，20mL)中攪拌過(guò)夜?；旌衔镉靡宜嵋阴ハ♂屓缓蠓蛛x水相，酸化，用乙酸乙酯萃取3次。萃取液用硫酸鎂干燥，過(guò)濾然后蒸發(fā)得到無(wú)色油狀物。該油狀物在二噁烷(5mL)中與4M氯化氫一起攪拌過(guò)夜，然后蒸發(fā)至干得到所需產(chǎn)物0.24g(76％)。
400MHz d6-DMSOδ0.88(d，J＝6.4Hz，3H)，0.89(d，J＝5.6Hz，3H)，1.15-1.25(m，3H)，1.35-1.45(m，1H)，1.70-1.80(m，2H)，2.82(d，J＝13.2Hz，1H)，2.89(d，J＝13.2Hz，1H)，3.04(d，J＝15.2Hz，1H)，3.05(d，J＝15.2Hz，1H)。
質(zhì)譜ES+210 100％，(M+H)+。
對(duì)C10H19N5·HCl·0.5H2O的元素分析計(jì)算值C，47.14；H，8.31；N，27.49。
實(shí)測(cè)值C，47.23；H，7.97；N，27.16。
其中R1和R2如上述定義的通式IV化合物可以根據(jù)下面的方法制備。
一般合成方案方法1(方案9)
a)LiAlH4；b)吡啶鎓重鉻酸鹽；c)三乙基二氧磷基丙酮，NaH；d)硝基甲烷DBU；e)i.H2Pd/C；ii.HCl；iii.離子交換色譜法。
方法2(方案10) X＝OEt或者手性噁唑烷助劑。
a)三乙基二氧磷基丙酮(triethyl phosphonoacetate)，NaH；b)i.NaOH，ii.三甲基乙酰氯(pivaloyl chloride)，Et3N，XH；c)R1MgBr，CuBr2DMS；d)NaHMDS，BrCH2CO2tBu；e)R＝叔丁基i.LiOH，H2O2；ii.BH3，iii.TsCl，ET3N，iv.NaN3，DMSO；f)R＝乙基i.LiOH，H2O2；ii.BH3，iii.PTSA，THF；iv.HBr EtOH，v.NaN3DMSO；
g)i.H2Pd/C；ii.HCl，iii.離子交換色譜法。
具體實(shí)施例實(shí)施例9的合成3-氨基甲基-5-甲基庚酸 a)PDC，CH2Cl2；b)NaH，三乙基二氧磷基丙酮；c)DBU，CH3NO2；d)H2，10％Pd/C；e)6N HCl，回流，離子交換樹(shù)脂(Dowex 50WX8，強(qiáng)酸性)。
3-甲基-1-戊醛11向攪拌過(guò)的吡啶鎓重鉻酸鹽(112.17g，298.1mmol)的二氯甲烷(500mL)懸浮液中加入3-甲基-1-戊醇10(15g，146.79mmol)。攪拌2.5小時(shí)后，加入400mL(乙)醚，繼續(xù)攪拌5分鐘。將該混合物的濾液濃縮至少量體積，經(jīng)硅酸鎂(Florisil)柱處理?；衔镉檬兔严疵?，再經(jīng)硅膠柱色譜法處理，用10％乙醚的石油醚溶液作為洗脫劑，得到11(6.5g，44％)。
1H-NMR(CDCl3)δ9.72，(d，-CHO)，2.38(dd，1H，-CH2CHO)，2.19(dd，1H，-CH2CHO)，1.95(m，1H，C2H5(CH3)CHCH2)，1.4-1.0(m)，0.9-0.8(m)。
5-甲基-2-庚烯酸乙酯12氫化鈉(60％分散液，2.4g，65mmol)用己烷洗過(guò)后，將其懸溶于60mL二甲氧乙烷中。于冰水中冷卻的同時(shí)慢慢加入三乙基二氧磷基丙酮，持續(xù)約5分鐘。在0℃下攪拌反應(yīng)15分鐘，然后加入3-甲基-1-戊醛11(6.5g，65mmol)的甲氧乙烷溶液20mL?；亓鬟^(guò)夜后，濃縮，加入水和己烷，分離有機(jī)層，棄去含水部分。溶液用鹽水洗滌2次，然后硫酸鎂干燥。蒸發(fā)除去溶劑得到12(6.75g，61％)。
1H-NMR(CDCl3)δ6.89(m，1H，-CH2CHCHCOOEt)，5.77(d，1H，-CH2CHCHCOOEt)，4.16(q，2H，-COOCH2CH3)，2.15和1.98(1H單峰和多重峰，-CH2CHCHCOOEt)，1.48(m，1H，C2H5(CH3)CHCH2)，1.30-1.10(m)，以及0.83。
5-甲基-3-硝基甲基庚酸乙酯13在室溫下的氮?dú)夥罩校瑢?-甲基-2-庚酸乙酯12(6.75g，39.70mmol)、DBU(6.0g，39.7mmol)、硝基甲烷(21.97g，359.9mmol)的80mL乙腈溶液攪拌過(guò)夜?；旌衔餄饪s至油狀物。該油狀物的醚溶液用1N HCl、鹽水洗滌，然后干燥。蒸發(fā)得到輕油(light oil)，該輕油經(jīng)硅膠色譜法處理，用5％-10％乙醚的石油醚溶液洗脫得到13(3.6g，42％)。
1H-NMR(CDCl3)δ4.49-4.39(m)，4.12-4.07(m)，3.61(m)，2.36(m)，1.36-1.18(m)，0.86-0.79。
3-氨基甲基-5-甲基庚酸(實(shí)施例9)在20％Pd/C存在下，在乙醇中氫化5-甲基-3-硝基甲基庚酸乙酯13(3.6g)，然后蒸發(fā)得到14。加入6當(dāng)量的鹽酸30mL回流過(guò)夜。減壓下蒸發(fā)除去溶劑，殘余物與甲苯共沸。殘余物的水溶液經(jīng)已用HPLC純度水洗至中性的Dowex 50WX 8-100離子交換樹(shù)脂處理。該柱用水洗脫直到洗脫液為中性PH，然后再用0.5N NH4OH溶液洗脫得到含有3-氨基甲基-5-甲基庚酸的部分。合并各部分，再用C18柱色譜法處理?；衔镉?0％甲醇的水溶液洗脫，由甲醇-乙醚結(jié)晶得到實(shí)施例9 630mg。
1H-NMR(CD3OD)δ2.83(m，1H)，2.75(m，1H)，2.35(m，1H)，2.15(m，1H)，1.95(1H，bs)，1.38(1H，m)，1.3-1.15(m，2H)，1.14-0.95(m，2H)，0.80(m，2CH3)。
MS在(M+1)174發(fā)現(xiàn)分子離子，在156、139、以及102也發(fā)現(xiàn)其它的離子。
對(duì)C9H19NO2的分析計(jì)算值C，62.39；H 11.05；N 8.08。
實(shí)測(cè)值C，62.00；H，10.83；N，7.98。
下述實(shí)施例可以按照類似的方法制備。
3-氨基甲基-5-甲基-庚酸；3-氨基甲基-5-甲基-辛酸；3-氨基甲基-5-甲基-壬酸；3-氨基甲基-5-甲基-癸酸；3-氨基甲基-5-甲基-十一烷酸；3-氨基甲基-5-甲基-十二烷酸；3-氨基甲基-5-甲基-十三烷酸；3-氨基甲基-5-環(huán)丙基-己酸；3-氨基甲基-5-環(huán)丁基-己酸己酸；3-氨基甲基-5-環(huán)戊基-己酸；3-氨基甲基-5-環(huán)己基-己酸；3-氨基甲基-5-三氟甲基-己酸；3-氨基甲基-5-苯基-己酸；3-氨基甲基-5-(2-氯代苯基)-己酸；3-氨基甲基-5-(3-氯代苯基)-己酸；3-氨基甲基-5-(4-氯代苯基)-己酸；3-氨基甲基-5-(2-甲氧基苯基)-己酸；3-氨基甲基-5-(3-甲氧基苯基)-己酸；3-氨基甲基-5-(4-甲氧基苯基)-己酸；以及3-氨基甲基-5-(苯基甲基)-己酸。
實(shí)施例10(3R，4S)3-氨基甲基-4，5-二甲基-己酸的合成 實(shí)施例10
試劑和條件a)(R)-(-)-4-苯基-2-噁唑烷酮，(CH3)3CCOCl，Et3N，LiCl，THF，-20至23℃；b)MeMgCl，CuBrSMe2，THF，-35℃；c)NaHMDS，BrCH2CO2tBu，THF，-78℃至-40℃；d)LiOH，H2O2，THF，H2O，25℃；e)BH3SMe2，THF，0-25℃；f)pTsCl，吡啶，25℃；g)NaN3，DMSO，60℃；h)阮內(nèi)鎳，MeOH，H2；i)3M HCl，回流，離子交換樹(shù)脂(Dowex 50WX8，強(qiáng)酸性)。3-(4-甲基-戊-2-烯?；?enoyl))-4-苯基-噁唑烷-2-酮16在-20℃下，將三甲基乙酰氯(7.8g，0.065mol)加入至酸14(6.9g，0.06mol)和三乙胺(18g，0.187mol)的THF(200mL)溶液中。1小時(shí)后，加入氯化鋰(2.35g，0.55mol)和(R)-(-)-4-苯基-2-噁唑烷酮(8.15g，0.05mol)，然后加熱該稠的懸浮液至室溫。20小時(shí)后，過(guò)濾懸浮液，濃縮濾液。所得到的固體用己烷/乙酸乙酯(5∶1)重結(jié)晶得到為白色固體的噁唑烷酮16(8.83g，68％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.35(m，5H)，7.18(dd，1H，J＝15.4和1.2Hz)，7.02(dd，1HJ＝15.4和6.8Hz)，5.45(dd，1H，J＝8.8和3.9Hz)，4.68(t，1H，J＝8.8Hz)，4.22(dd，1H，J＝8.8 and 3.9Hz)，2.50(m，1H)，1.04(d，1H，J＝1.4Hz)，1.02(d，1H，J＝1.4Hz)。
MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)260[M+H，100％]。
(3R，3R*)3-(3，4-二甲基-戊?；?-4-苯基-噁唑烷-2-酮17在-20℃下，向溴化亞銅(I)-二甲硫醚絡(luò)合物的THF(45mL)溶液中加入氯化甲基鎂(3M THF溶液)。20分鐘后，逐滴加入噁唑烷酮16(3.69g，0.014mol)的THF(20mL)溶液持續(xù)10分鐘。2.5小時(shí)后，通過(guò)加入飽和的氯化銨水溶液結(jié)束反應(yīng)。將所得到的兩層分離，水相用乙醚萃取。合并的有機(jī)相用1M鹽酸洗滌，然后再用5％氫氧化銨水溶液洗滌。將有機(jī)相干燥(MgSO4并濃縮得到為白色固體的噁唑烷酮17(3.39g，88％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.30(m，1H)，5.40(dd，1H，J＝8.8和3.7Hz)，4.63(t，1H，J＝8.8Hz)，4.21(dd，1H，J＝8.8和3.7Hz)，2.85(dd，1H，J＝16.1和5.6Hz)，2.8(dd，1H，J＝16.1和8.5Hz)，1.90(m，1H)，1.56(m，2H)，0.83(d，3H，J＝6.8Hz)，0.78(d，3H，J＝6.8Hz)，0.75(d，3H，J＝6.8Hz)。
MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)276[M+H，100％]。，388[M-H，20％]。
(3R，4S)-2-(1，2-二甲基-丙基)-琥珀酸4-叔丁酯19向噁唑烷酮19(3.62g，9.3mmol)的THF(54mL)/水(15mL)溶液中加入氫氧化鋰(20mL的0.8M水溶液，0.016mol)/H2O2(5.76mL的30％水溶液)的預(yù)混溶液。7小時(shí)后，溶液用水稀釋并加入亞硫酸鈉(～10g)。繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)，將兩層分離，水相用乙醚萃取。然后用1M鹽酸處理水相使其呈酸性(pH2)再用乙醚萃取。將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)并濃縮?？焖偕V法(5∶1的己烷/乙酸乙酯)處理得到為無(wú)色油狀物的酸19(2.1g，95％)。
1H NMR(CDCl3)δ3.0(m，1H)，2.55(dd，1H，J＝16.6和11.2Hz)，2.27(dd，1H，J＝16.6和3.4Hz)，1.70(m，1H)，1.53(m，1H)，1.45(m，1H)，1.43(s，9H)，0.95(d，1H，J＝6.8Hz)，0.90(d，1H，J＝6.6Hz)，0.83(d，1H，J＝6.8Hz)。
MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)243[M-H，100％]。
(3R，4S)-3-羥甲基-4，5-二甲基-己酸叔丁酯20在0℃下，將硼烷-甲硫醚絡(luò)合物(16mL，0.032mol的2M THF溶液)加入至攪拌后的酸19(1.96g，8mmol)的THF(20mL)溶液中。20小時(shí)后，加入甲醇直到不再產(chǎn)生氣泡，濃縮溶液?？焖偕V法(5∶1的己烷/乙酸乙酯梯度)處理得到為無(wú)色油狀物的醇20(1.29g，70％)。
1H NMR(CDCl3)δ3.62(m，1H)，2.32(m，1H)，2.14(m，1H)，1.6(m，1H)，1.45(s，9H)，1.35(m，1H)，0.93(d，1H，J＝6.8Hz)，0.86(d，1H，J＝6.8Hz)，0.77(d，1H，J＝6.9Hz)。
MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)175[M-tBu，100％]。
(3R，4S)-4，5-二甲基-3-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-己酸叔丁酯21在0℃下，將對(duì)-甲苯磺酰氯(847mg，4.4mmol)加入至攪拌后的醇6(850mg，3.7mmol)、DMAP(10mg，0.08mmol)以及三乙胺(1.23mL，8.88mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中，加熱溶液至室溫。15小時(shí)后，依次用1N鹽酸和鹽水洗滌。將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)并濃縮?？焖偕V法(100-92％己烷/乙酸乙酯梯度)處理得到厚膠狀的甲苯磺酰酯7(1.22g，86％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.80(d，2H，J＝8.2Hz)，7.25(d，2H，J＝8.2Hz)，3.92(m，1H)，2.38(s，3H)，2.20(m，2H)，1.95(m，1H)，1.40(m，1H)，1.32(s，9H)，1.27(m，1H)，0.78(d，1H，J＝6.6Hz)，0.73(d，1H，J＝6.6Hz)，0.63(d，1H，J＝7.1Hz)。
MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)311[85％]，198[100％]，157[95％]。
(3R，4S)-3-疊氮基甲基-4，5-二甲基-己酸叔丁酯22將甲苯磺酰酯21(1.19g，3.1mmol)和疊氮化鈉(402mg，6.2mmol)的DMSO(15mL)溶液加熱至60℃持續(xù)2.5小時(shí)。加入水(100mL)然后用乙醚萃取該溶液。將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)并濃縮。快速色譜法(9∶1的己烷/乙酸乙酯)處理得到為無(wú)色油狀物的疊氮化物22(628mg，80％)。
1H NMR(CDCl3)δ3.4(dd，1H，J＝12.21和6.11Hz)，3.3(dd，1H，J＝21.11和6.59Hz)，2.30(dd，1H，J＝15.14和3.66Hz)，2.25(m，1H)，2.05(dd，1H，J＝15.14和9.04Hz)，1.55(m，1H)，1.45(s，9H)，1.35(m，1H)，0.95(d，1H，J＝6.59Hz)，0.90(d，1H，J＝6.83Hz)，0.80(d，1H，J＝7.08Hz)。
MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)228[M-N2，35％]，172[M-N2tBu，100％]。
(3R，4S)-3-氨基甲基-4，5-二甲基-己酸叔丁酯23以及[4R-[4R*(S*)]]-4-(1，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-酮24在氫氣氛下，將疊氮化物8(640mg，2.5mmol)和阮內(nèi)鎳(1g)的甲醇(50mL)溶液搖勻4小時(shí)。過(guò)濾溶液，濃縮濾液得到胺23和內(nèi)酰胺24的混合物，其直接使用不再純化。
(3R，4S)-3-氨基甲基-4，5-二甲基-己酸(實(shí)施例10)將胺23和內(nèi)酰胺24(500mg)的3M鹽酸溶液加熱至回流9小時(shí)，然后在室溫下攪拌15小時(shí)。濃縮溶液，將所得到的固體進(jìn)行一系列的純化，包括離子交換色譜法(Dowex 50WX8，強(qiáng)酸性)處理、形成草酸鹽、然后再用離子交換色譜法(Dowex 50WX8，強(qiáng)酸性)處理得到為白色固體的實(shí)施例10(343mg)。
1H NMR(D2O)δ2.87(m，2H)，2.22(dd，1H，J＝15.4和3.4Hz)，2.12(m，1H)，1.93(dd，1H，J＝15.4和9.5Hz)，1.38(m，1H)，1.12(m，1H)，0.77(d，1H，J＝6.6Hz)，0.74(d，1H，J＝6.6Hz)，0.70(d，1H，J＝6.8Hz)。
MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)174[M+H，100％]。
按照類似的方法可以制備下面的實(shí)施例3-氨基甲基-4，5-二甲基-己酸；(3R，4S)-3-氨基甲基-4，5-二甲基-己酸MP；(3S，4S)-3-氨基甲基-4，5-二甲基-己酸；(3R，4R)-3-氨基甲基-4，5-二甲基-己酸MP；3-氨基甲基-4-異丙基-己酸；3-氨基甲基-4-異丙基-庚酸；3-氨基甲基-4-異丙基-辛酸；3-氨基甲基-4-異丙基-壬酸；3-氨基甲基-4-異丙基-癸酸；以及3-氨基甲基-4-苯基-5-甲基-己酸。
方法3(方案11) 其中R3＝OMe或HR4＝Me，Etn＝0-2具有結(jié)構(gòu)30的化合物可以由具有結(jié)構(gòu)29的化合物通過(guò)在室溫左右的溫度下，用酸水溶液例如鹽酸等處理并回流而制備得到。作為替代方式，具有結(jié)構(gòu)30的化合物也可以由具有結(jié)構(gòu)32的化合物通過(guò)用三氟乙酸在例如CH2Cl2或EtOAc等的溶劑中處理而制備得到?；衔?2可以通過(guò)在堿性媒質(zhì)中水解Boc保護(hù)的內(nèi)酰胺例如化合物31制備得到，該化合物31本身可以由具有結(jié)構(gòu)29的化合物通過(guò)用二-叔丁基重碳酸酯在例如THF等的溶劑中處理而制備得到。例如Boc-內(nèi)酰胺31用氫氧化鈉水溶液處理可以得到酸32。
具有結(jié)構(gòu)29的化合物可以由具有結(jié)構(gòu)28(n＝0)的化合物通過(guò)用金屬鈉或鋰在氨水中處理而制備得到。該反應(yīng)優(yōu)選使用金屬鈉在氨水中完成。作為替代方式，具有結(jié)構(gòu)29的化合物也可以由具有結(jié)構(gòu)28(n＝1或2)的化合物通過(guò)用硝酸銨高鈰在乙腈和水的混合物中處理而制備得到。文獻(xiàn)中已知的用于從氮上除去取代的烷氧基芐基的其它方法描述在Green，Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley，2ed，1991，本發(fā)明也可以使用這些方法。
具有結(jié)構(gòu)28的化合物可以由具有結(jié)構(gòu)27的化合物(其中LG為例如鹵化物或烷基磺酸酯的適宜離去基團(tuán)，優(yōu)選使用碘化物)通過(guò)本領(lǐng)域已知的碳-碳雙鍵形成反應(yīng)而制備得到。文獻(xiàn)中記載的幾種在多種金屬鹽存在下，將有機(jī)鹵化物或有機(jī)烷基磺酸酯與有機(jī)金屬試劑偶聯(lián)的方法概述在Comprehensive Organic Synthesis，volume 3413中，本發(fā)明也可以使用這些方法。例如，具有結(jié)構(gòu)28的化合物可以由具有結(jié)構(gòu)27的化合物(其中LG為碘化物)通過(guò)用適宜的仲鹵化物(氯化物和碘化物)在金屬鎂、碘以及溴化銅二甲硫醚存在下，在例如四氫呋喃等的溶劑中處理而制備得到。作為替代方式，也可以使用根據(jù)El Marini，Synthesis，19921104的方法。這樣，具有結(jié)構(gòu)28的化合物可以由具有結(jié)構(gòu)27的化合物(其中LG為碘化物)通過(guò)用適宜的甲基取代的仲鹵化物例如碘化物在鎂、碘以及四氯銅酸鋰存在下，在例如四氫呋喃等的溶劑中處理而制備得到。
具有結(jié)構(gòu)27的化合物包括有適宜的離去基團(tuán)，該離去基團(tuán)可以與適宜的親核試劑發(fā)生親核取代。這類離去基團(tuán)的例子包括鹵化物例如氯化物、溴化物或碘化物，以及磺酸酯例如甲磺酰酯、甲苯磺酰酯、三氟甲磺酸酯(triflate)、三氟甲苯磺酰酯(nosylate)等。具有結(jié)構(gòu)27的化合物(其中LG＝碘化物)可以由具有結(jié)構(gòu)26的化合物通過(guò)用碘、三苯基膦、以及咪唑在例如甲苯等的溶劑中處理而制備得到。
具有結(jié)構(gòu)26的化合物可以由具有結(jié)構(gòu)25的化合物通過(guò)用例如硼氫化鈉的金屬硼氫化物在例如四氫呋喃或DME等的溶劑中處理而制備得到。
按照類似于Zoretic et al，J.Org.Chem.，1980；45810-814或者Nielsen et alJ.Med.Chem.，1990；3371-77的方法，使用適宜的芐基胺，例如但不限制于芐基胺、4-甲氧基芐基胺或者2，4-二甲氧基芐基胺可以制備得到化合物25。
作為替代方式，如下所述，可以用金屬鈉和氨水處理具有結(jié)構(gòu)26的化合物得到4-羥甲基-吡咯烷酮，該4-羥甲基-吡咯烷酮可以被碘化得到4-碘代甲基-吡咯烷酮。按照上述的方法，4-碘代甲基-吡咯烷酮可以接著與有機(jī)金屬試劑發(fā)生偶聯(lián)而不用對(duì)內(nèi)酰胺上的氮進(jìn)行保護(hù)。
類似于上述方法，可以使用具有結(jié)構(gòu)33的內(nèi)酰胺(參見(jiàn)Nielsen et.al.，J.Med.Chem.，1990；3371-77有關(guān)制備的一般方法)以在產(chǎn)物氨基酸C3位置上形成穩(wěn)定的立體化學(xué)。
按照這種方法可以制備的化合物包括3-氨基甲基-5-甲基-6-苯基-己酸；3-氨基甲基-6-(4-氯-苯基)-5-甲基-己酸；3-氨基甲基-6-(3-氯-苯基)-5-甲基-己酸；3-氨基甲基-6-(2-氯-苯基)-5-甲基-己酸；3-氨基甲基-6-(4-氟-苯基)-5-甲基-己酸；3-氨基甲基-6-(3-氟-苯基)-5-甲基-己酸；3-氨基甲基-6-(2-氟-苯基)-5-甲基-己酸；3-氨基甲基-5-甲基-7-苯基-庚酸；3-氨基甲基-7-(4-氯-苯基)-5-甲基-庚酸；3-氨基甲基-7-(3-氯-苯基)-5-甲基-庚酸；3-氨基甲基-7-(2-氯-苯基)-5-甲基-庚酸；3-氨基甲基-7-(4-氟-苯基)-5-甲基-庚酸3-氨基甲基-7-(3-氟-苯基)-5-甲基-庚酸；
3-氨基甲基-7-(2-氟-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-6-環(huán)丙基-5-甲基-己酸；(3S)-3-氨基甲基-6-環(huán)丁基-5-甲基-己酸；(3S)-3-氨基甲基-6-環(huán)戊基-5-甲基-己酸；(3S)-3-氨基甲基-6-環(huán)己基-5-甲基-己酸；(3S)-3-氨基甲基-7-環(huán)丙基-5-甲基-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-7-環(huán)丁基-5-甲基-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-7-環(huán)戊基-5-甲基-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-7-環(huán)己基-5-甲基-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-8-環(huán)丙基-5-甲基-辛酸；(3S)-3-氨基甲基-8-環(huán)丁基-5-甲基-辛酸；(3S)-3-氨基甲基-8-環(huán)戊基-5-甲基-辛酸；(3S)-3-氨基甲基-8-環(huán)己基-5-甲基-辛酸；(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸；(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-壬酸；(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-癸酸；(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-十一烷酸；(3S)-3-氨基甲基-5，7-二甲基-辛酸；(3S)-3-氨基甲基-5，8-二甲基-壬酸；(3S)-3-氨基甲基-5，9-二甲基-癸酸；(3S)-3-氨基甲基-5，6-二甲基-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-5，6，6-三甲基-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-5-環(huán)丙基-己酸；(3S)-3-氨基甲基-6-氟-5-甲基-己酸；(3S)-3-氨基甲基-7-氟-5-甲基-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-8-氟-5-甲基-辛酸；(3S)-3-氨基甲基-7，7，7-三氟-5-甲基-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-8，8，8-三氟-5-甲基-辛酸；(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-庚-6-烯酸；(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-辛-7-烯酸；
(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-8-烯酸；(E)-(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-辛-6-烯酸；(Z)-(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-辛-6-烯酸；(E)-(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-6-烯酸；(Z)-(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-6-烯酸；(E)-(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-7-烯酸；(Z)-(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-7-烯酸；(E)-(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-癸-7-烯酸；(Z)-(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-癸-7-烯酸；3-氨基甲基-6-環(huán)丙基-5-甲基-己酸；3-氨基甲基-6-環(huán)丁基-5-甲基-己酸；3-氨基甲基-6-環(huán)戊基-5-甲基-己酸；3-氨基甲基-6-環(huán)己基-5-甲基-己酸；3-氨基甲基-7-環(huán)丙基-5-甲基-庚酸；3-氨基甲基-7-環(huán)丁基-5-甲基-庚酸；3-氨基甲基-7-環(huán)戊基-5-甲基-庚酸；3-氨基甲基-7-環(huán)己基-5-甲基-庚酸；3-氨基甲基-8-環(huán)丙基-5-甲基-辛酸；3-氨基甲基-8-環(huán)丁基-5-甲基-辛酸；3-氨基甲基-8-環(huán)戊基-5-甲基-辛酸；3-氨基甲基-8-環(huán)己基-5-甲基-辛酸；3-氨基甲基-5-甲基-庚酸；3-氨基甲基-5-甲基-辛酸；3-氨基甲基-5-甲基-壬酸；3-氨基甲基-5-甲基-癸酸；3-氨基甲基-5-甲基-十一烷酸；3-氨基甲基-5，7-二甲基-辛酸；3-氨基甲基-5，8-二甲基-壬酸；3-氨基甲基-5，9-二甲基-癸酸；3-氨基甲基-5，6-二甲基-庚酸；3-氨基甲基-5，6，6-三甲基-庚酸；
3-氨基甲基-5-環(huán)丙基-己酸；3-氨基甲基-6-氟-5-甲基-己酸；3-氨基甲基-7-氟-5-甲基-庚酸；3-氨基甲基-8-氟-5-甲基-辛酸；3-氨基甲基-7，7，7-三氟-5-甲基-庚酸；3-氨基甲基-8，8，8-三氟-5-甲基-辛酸；3-氨基甲基-5-甲基-庚-6-烯酸；3-氨基甲基-5-甲基-辛-7-烯酸；3-氨基甲基-5-甲基-壬-8-烯酸；(E)-3-氨基甲基-5-甲基-辛-6-烯酸；(Z)-3-氨基甲基-5-甲基-辛-6-烯酸；(E)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-6-烯酸；(Z)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-6-烯酸；(E)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-7-烯酸；(Z)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-7-烯酸；(E)-3-氨基甲基-5-甲基-癸-7-烯酸；以及(Z)-3-氨基甲基-5-甲基-癸-7-烯酸。
方法4(方案12) 具有結(jié)構(gòu)40的化合物可以在介于-78℃與室溫之間的溫度下，由具有結(jié)構(gòu)39的化合物通過(guò)用二乙氨基硫三氟化物在例如二氯甲烷的溶劑中處理而制備得到。其它的例如在Wilkinson，Chem.Rev.1992；92505-519中所示例的醇類氟化方法是已知的并且也可以使用。如上述的方法3所述，具有結(jié)構(gòu)40的化合物可以轉(zhuǎn)化成必需γ-氨基酸。
具有結(jié)構(gòu)39的化合物可以由具有結(jié)構(gòu)38的化合物通過(guò)用四氧化鋨和高碘酸鈉在例如THF和水的溶劑中處理，然后再在例如乙醇的溶劑中用硼氫化鈉還原所得到的中間體而制備得到。
具有結(jié)構(gòu)38和34的化合物可以由具有結(jié)構(gòu)33的化合物按照方法3所述的原理制備得到。
合成醇39(n＝0)的替代方法包括用例如硼氫化鈉的金屬硼氫化物在例如四氫呋喃或DME等的溶劑中處理具有結(jié)構(gòu)36的化合物得到具有結(jié)構(gòu)37的化合物，按照類似于制備具有結(jié)構(gòu)40的化合物的方法氟化該具有結(jié)構(gòu)37的化合物。具有結(jié)構(gòu)36的化合物可以由具有結(jié)構(gòu)35的化合物通過(guò)在室溫左右的溫度下，用氯化鈉或氯化鋰在DMSO水溶液中處理并回流而制備得到。優(yōu)選使用氯化鈉在回流的DMSO水溶液中完成該反應(yīng)。具有結(jié)構(gòu)35的化合物可以由具有結(jié)構(gòu)34的化合物通過(guò)用適宜的甲基丙二酸二酯，例如甲基丙二酸二甲酯等與氫化鈉在例如DMSO或THF的溶劑中處理而制備得到。優(yōu)選通過(guò)向甲基丙二酸二甲酯的DMSO溶液中依次加入NaH和預(yù)先溶于DMSO中的內(nèi)酰胺34(其中LG優(yōu)選為碘化物或者如方法3所定義)而完成該反應(yīng)。
如上述的方法所述，化合物39和37可以轉(zhuǎn)化成帶有羥基的游離氨基酸。
下述化合物可以按照這種方法制備(3S)-3-氨基甲基-6-氟-5-甲基-己酸；(3S)-3-氨基甲基-6-氟-5-甲基-己酸；(3S)-3-氨基甲基-7-氟-5-甲基-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-8-氟-5-甲基-辛酸；(3S)-3-氨基甲基-9-氟-5-甲基-壬酸；(3S)-3-氨基甲基-7-羥基-5-甲基-庚酸；以及(3S)-3-氨基甲基-6-羥基-5-甲基-己酸。
方法5(方案13)
具有結(jié)構(gòu)41的化合物可以由具有結(jié)構(gòu)39的化合物通過(guò)用適宜的例如碘甲烷等的烷基碘化物(或者烷基磺酸酯)與例如正丁基氫化鋰或氫化鈉等的堿，在例如DMSO或THF的溶劑中處理而制備得到。優(yōu)選通過(guò)向該醇的DMSO溶液中依次加入NaH和烷基碘化物，然后再在室溫左右的溫度下加熱該反應(yīng)混合物并回流而完成該反應(yīng)。具有結(jié)構(gòu)41的化合物向γ-氨基酸的轉(zhuǎn)化在前面已經(jīng)描述過(guò)。
作為替代方式，具有結(jié)構(gòu)41的化合物可以由具有結(jié)構(gòu)42的化合物(其中LG＝碘化物、溴化物或者磺酸酯、如方法3所例舉的)通過(guò)用適宜的烷氧基陰離子在例如DMSO或THF等的溶劑中處理而衍生得到。具有結(jié)構(gòu)42的化合物還可以用作如方法3所概述的方法中碳-碳雙鍵形成步驟中的底物。
按照這種方法可以制備的化合物包括(3S)-3-氨基甲基-7-羥基-5-甲基-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-7-甲氧基-5-甲基-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-7-乙氧基-5-甲基-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-丙氧基-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-7-氟代甲氧基-5-甲基-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-7-(2-氟-乙氧基)-5-甲基-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(3，3，3-三氟-丙氧基)-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-6-羥基-5-甲基-己酸；(3S)-3-氨基甲基-6-甲氧基-5-甲基-己酸；(3S)-3-氨基甲基-6-乙氧基-5-甲基-己酸；(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-丙氧基-己酸；(3S)-3-氨基甲基-6-氟代甲氧基-5-甲基-己酸；(3S)-3-氨基甲基-6-(2-氟-乙氧基)-5-甲基-己酸；以及(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-(3，3，3-三氟-丙氧基)-己酸。
方法6(方案14) 如上所示，具有結(jié)構(gòu)53的化合物可以由具有結(jié)構(gòu)45的化合物按照如Hoekstra et.al.，Organic Process Research and Development，1997；126-38所述的方法制備得到。
具有結(jié)構(gòu)45的化合物可以由具有結(jié)構(gòu)44的化合物通過(guò)用三氧化鉻的水/硫酸溶液處理而制備得到。清除44中的石蠟的替代方法可以使用如Hudlicky，Oxidations in Organic Chemistry，ACS Monograph 186，ACS 199077所詳細(xì)描述的方法。
具有結(jié)構(gòu)44的化合物(其中R2＝烷基、支鏈烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基)可以由(S)-香茅基溴通過(guò)本領(lǐng)域已知的以及如方法3所述的碳-碳雙鍵形成反應(yīng)而制備得到。用烷氧基陰離子取代(S)-香茅基溴中的鹵化物也可以用于制備具有結(jié)構(gòu)44的化合物，其中R＝烷氧基或苯氧基醚類(這種適宜的取代基如通式1)。通過(guò)用例如氫化鈉的堿處理(S)-香茅醇、再將所得到的醇鹽用適宜的烷基鹵化物處理得到醚類，這樣，作為替代方式(S)-香茅醇也可用于制備具有結(jié)構(gòu)44的化合物。在另一方法中，(S)-香茅基溴(或者適宜的磺酸酯，例如但不限制于甲基磺酸(S)-3，7-二甲基-辛-6-烯基酯)可以用適宜的金屬硼氫化物或者例如LAH的氫化鋁類還原，得到(R)-2，6-二甲基-辛-2-烯。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解的是，選擇合適的R-或S-香茅醇或者R-或S-香茅基溴可以得到所需要的在其C5位置上異構(gòu)的產(chǎn)物氨基酸。
按照這種方法可以制備的化合物包括(3S，5S)-3-氨基甲基-7-甲氧基-5-甲基-庚酸；(3S，SS)-3-氨基甲基-7-乙氧基-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-丙氧基-庚酸；(3S，SS)-3-氨基甲基-7-異丙氧基-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-叔丁氧基-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-氟代甲氧基-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(2-氟-乙氧基)-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(3，3，3-三氟-丙氧基)-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-芐氧基-5-甲基-庚酸；(3S，SS)-3-氨基甲基-5-甲基-7-苯氧基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(4-氯-苯氧基)-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(3-氯-苯氧基)-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(2-氯-苯氧基)-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(4-氟-苯氧基)-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(3-氟-苯氧基)-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(2-氟-苯氧基)-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(3-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(2-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(4-三氟甲基-苯氧基)-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(3-三氟甲基-苯氧基)-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(2-三氟甲基-苯氧基)-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(4-硝基-苯氧基)-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(3-硝基-苯氧基)-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(2-硝基-苯氧基)-庚酸；(3S，SR)-3-氨基甲基-7-環(huán)丙基-5-甲基-庚酸；(3S，SR)-3-氨基甲基-7-環(huán)丁基-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-環(huán)戊基-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-環(huán)己基-5-甲基-庚酸；(3S，SR)-3-氨基甲基-8-環(huán)丙基-5-甲基-辛酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-8-環(huán)丁基-5-甲基-辛酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-8-環(huán)戊基-5-甲基-辛酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-8-環(huán)己基-5-甲基-辛酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-壬酸；(3S，SR)-3-氨基甲基-5-甲基-癸酸；(3S，SR)-3-氨基甲基-5-甲基-十一烷酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5，9-二甲基-癸酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5，8-二甲基-壬酸；(3S，SS)-3-氨基甲基-7-氟-5-甲基-庚酸；(3S，SR)-3-氨基甲基-8-氟-5-甲基-辛酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-8，8，8-三氟-5-甲基-辛酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-7-苯基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(4-氯-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(3-氯-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(2-氯-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(3-甲氧基-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(4-氟-苯基)-5-甲基-庚酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(3-氟-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(2-氟-苯基)-5-甲基-庚酸；以及(3S，SR)-3-氨基甲基-5，10-二甲基-十一烷酸。
方法7(方案15) 具有結(jié)構(gòu)58的化合物可以由具有結(jié)構(gòu)57的化合物通過(guò)用三氟化硼二乙醚酯(borontrifluoride diethyletherate)和三乙基硅烷在例如CH2Cl2的溶劑中處理而制備得到。作為替代方式，也可以使用如Meyers，J.Org.Chem.，1993；5836-42所描述的方法，也就是用氰代硼氫化鈉在溶劑，例如THF/甲醇與3％HCl的甲醇溶液中處理具有結(jié)構(gòu)57的化合物。
具有結(jié)構(gòu)57的化合物可以由具有結(jié)構(gòu)56的化合物通過(guò)用二甲基胺在例如DMF等的溶劑中，根據(jù)Koot，Tetrahedron Lett.，1992；337969-7972的方法處理而制備得到。
具有結(jié)構(gòu)56的化合物可以由具有結(jié)構(gòu)54的化合物通過(guò)在標(biāo)準(zhǔn)金屬轉(zhuǎn)移條件下將適宜的伯鹵化物55(碘化物、溴化物、或者氯化物)用tBuLi處理，然后再將所得到的有機(jī)金屬試劑用適宜的銅鹽，例如但不限制于氯化銅、溴化銅或碘化銅處理而制備得到。將所得到的有機(jī)銅酸鹽加入至內(nèi)酰胺(參見(jiàn)Koot et al，J.Org.Chem.，1992；571059-1061有關(guān)手性內(nèi)酰胺54的制備)的例如THF等的溶液中。Koot，Tetrahedron Lett.，1992；337969-7972具體示例了這種方法。
本領(lǐng)域熟練人員應(yīng)該理解的是，選擇合適的R-或S-伯鹵化物55可以得到所需要的在其C5位置上異構(gòu)的產(chǎn)物氨基酸。
按照這種方法可以制備的化合物包括(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲氧基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-乙氧基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-丙氧基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-異丙氧基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-叔丁氧基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-氟代甲氧基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(2-氟-乙氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(3，3，3-三氟-丙氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-苯氧基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(4-氯-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(3-氯-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(2-氯-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(4-氟-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(3-氟-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(2-氟-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(4-甲氧基-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(3-甲氧基-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(4-硝基-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(3-硝基-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(2-硝基-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-甲氧基-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-乙氧基-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-丙氧基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-異丙氧基-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-叔丁氧基-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-氟代甲氧基-5-甲基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(2-氟-乙氧基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-(3，3，3-三氟-丙氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-苯氧基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(4-氯-苯氧基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(3-氯-苯氧基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(2-氯-苯氧基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(4-氟-苯氧基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(3-氟-苯氧基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(2-氟-苯氧基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(4-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(2-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-(4-三氟甲基-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-(3-三氟甲基-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-(2-三氟甲基-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-(4-硝基-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-(3-硝基-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-(2-硝基-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-芐氧基-5-甲基-己酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-6-環(huán)丙基-5-甲基-己酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-6-環(huán)丁基-5-甲基-己酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-6-環(huán)戊基-5-甲基-己酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-6-環(huán)己基-5-甲基-己酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-壬酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-癸酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-十一烷酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-十二烷酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5，7-二甲基-辛酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5，8-二甲基-壬酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-5，9-二甲基-癸酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5，10-二甲基-十一烷酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5，6-二甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5，6，6-三甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-環(huán)丙基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-氟-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-氟-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-8-氟-5-甲基-辛酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7，7，7-三氟-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-8，8，8-三氟-5-甲基-辛酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-苯基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(4-氯-苯基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(3-氯-苯基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(2-氯-苯基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(4-氟-苯基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(3-氟-苯基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(2-氟-苯基)-5-甲基-己酸；(3S，SR)-3-氨基甲基-5-甲基-7-苯基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(4-氯-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(3-氯-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(2-氯-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(3-甲氧基-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(4-氟-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(3-氟-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(2-氟-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-庚-6-烯酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛-7-烯酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-8-烯酸；(E)-(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-辛-6-烯酸；(Z)-(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-辛-6-烯酸；(Z)-(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-6-烯酸；(E)-(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-6-烯酸；(E)-(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-7-烯酸；(Z)-(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-7-烯酸；(Z)-(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-癸-7-烯酸；以及(E)-(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-十一-7-烯酸。
方法8(方案16) 具有結(jié)構(gòu)60的化合物可以由具有結(jié)構(gòu)59的化合物通過(guò)用適當(dāng)取代的苯酚(包括苯酚)在Mitsunobu，Synthesis，19811所描述的條件下處理而制備得到。
具有結(jié)構(gòu)59的化合物可以由具有結(jié)構(gòu)39的化合物通過(guò)用金屬鈉或鋰等的氨水溶液處理而制備得到。優(yōu)選使用金屬鈉的氨水溶液來(lái)完成該反應(yīng)。
直接水解化合物60可以得到所需要的氨基酸或者可以使用水解Boc保護(hù)的內(nèi)酰胺的方法。
按照這種方法可以制備的化合物包括(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-苯氧基-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-7-(4-氯-苯氧基)-5-甲基-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-7-(3-氯-苯氧基)-5-甲基-庚酸；
(3S)-3-氨基甲基-7-(2-氯-苯氧基)-5-甲基-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-7-(4-氟-苯氧基)-5-甲基-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-7-(3-氟-苯氧基)-5-甲基-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-7-(2-氟-苯氧基)-5-甲基-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-7-(3-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-7-(2-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(4-三氟甲基-苯氧基)-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(3-三氟甲基-苯氧基)-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(2-三氟甲基-苯氧基)-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(4-硝基-苯氧基)-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(3-硝基-苯氧基)-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(2-硝基-苯氧基)-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-6-(3-氯-苯氧基)-5-甲基-己酸；(3S)-3-氨基甲基-6-(2-氯-苯氧基)-5-甲基-己酸；(3S)-3-氨基甲基-6-(4-氟-苯氧基)-5-甲基-己酸；(3S)-3-氨基甲基-6-(3-氟-苯氧基)-5-甲基-己酸；(3S)-3-氨基甲基-6-(2-氟-苯氧基)-5-甲基-己酸；(3S)-3-氨基甲基-6-(4-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-己酸；(3S)-3-氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-己酸；(3S)-3-氨基甲基-6-(2-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-己酸；(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-(4-三氟甲基-苯氧基)-己酸；(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-(3-三氟甲基-苯氧基)-己酸；(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-(2-三氟甲基-苯氧基)-己酸；(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-(4-硝基-苯氧基)-己酸；(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-(3-硝基-苯氧基)-己酸；(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-(2-硝基-苯氧基)-己酸；(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-苯氧基-己酸；以及(3S)-3-氨基甲基-6-(4-氯-苯氧基)-5-甲基-己酸。
方法9 C-4取代的類似物的合成(方案17)
具有結(jié)構(gòu)64的化合物可以由具有結(jié)構(gòu)63的化合物通過(guò)在50psi氫氣下，在例如阮內(nèi)鎳的催化劑和例如三乙胺的堿的存在下，在例如甲醇的有機(jī)溶劑中處理63而制備得到。所得到的產(chǎn)物然后用酸的水溶液，例如6NHCl在室溫左右的溫度下處理并回流。所得到的混合物可以經(jīng)離子交換色譜法分離出產(chǎn)物64。
具有結(jié)構(gòu)63的化合物可以由具有結(jié)構(gòu)62B的化合物通過(guò)用適宜的堿，例如但不限制于氫化鈉、正丁基鋰等和烷基化試劑，例如叔丁基溴乙酸酯(bromoacetate)或芐基溴乙酸酯在例如DMSO或者THF等的溶劑中處理而制備得到。優(yōu)選通過(guò)使用氫化鈉處理具有結(jié)構(gòu)62B的化合物的THF溶液，然后再用叔丁基溴乙酸酯烷基化所得到的陰離子來(lái)完成該反應(yīng)。
具有結(jié)構(gòu)62B的化合物可以由具有結(jié)構(gòu)62A的化合物通過(guò)在50℃左右的溫度下，用氯化鈉的例如含水DMSO的溶液處理并回流而制備得到。
具有結(jié)構(gòu)62A的化合物可以由具有結(jié)構(gòu)61的化合物通過(guò)用適宜的烷基金屬鹵化物，例如烷基鋰試劑或者有機(jī)鎂鹵化物在例如THF或乙醚的溶劑中，在銅鹽，例如但不限制于碘化銅、溴化銅二甲硫醚的存在下處理而制備得到。作為替代方式，通過(guò)用烷基鎂的氯化物在室溫或低于室溫的溫度下處理該腈的例如乙醚的溶液可以完成該反應(yīng)。
具有結(jié)構(gòu)61的化合物可以根據(jù)已知文獻(xiàn)所記載的縮合異丁醛與氰基乙酸甲酯的方法制備得到。
方法10C-4取代(方案18) 具有雙支鏈的3-取代α2δ配體72可以由疊氮化物71經(jīng)兩步制備得到在貴金屬催化劑例如5％鈀/碳存在下將疊氮化物71氫化，然后用強(qiáng)酸例如6N HCl回流水解所得到的內(nèi)酰胺。終產(chǎn)物72可以用離子交換色譜法分離。
化合物71可以經(jīng)兩步制備得到在例如0℃的溫度下，將例如70的內(nèi)酯用HBr在例如乙醇的溶劑中處理，然后在介于10℃至80℃之間的溫度下，將所得到的溴化物與疊氮化鈉在例如二甲基亞砜的溶劑中反應(yīng)。
內(nèi)酯70可以經(jīng)兩步制備得到在介于0℃至100℃之間的溫度下，在催化量的三氯化釕的存在下，將例如69的化合物在例如乙腈的溶劑中用例如高碘酸鈉的氧化劑氧化，然后接著在介于25℃至70℃之間的溫度下，用碳酸鉀的甲醇溶液處理所得到的化合物，隨后再在室溫下用例如對(duì)甲基苯磺酸的酸在例如回流THF的溶劑中，或者用酸的水溶液例如HCl的水溶液處理。
例如69的化合物可以通過(guò)這樣制備得到將例如68的化合物用氫化物還原劑例如氫化鋁鋰在例如乙醚或THF的溶劑中還原，然后在例如三乙胺或吡啶等堿的存在下，將所得到的醇與?；噭├缫宜狒磻?yīng)。
具有結(jié)構(gòu)68的化合物可以通過(guò)將例如67的化合物與氫氣在大約50psi下，在貴金屬催化劑例如5％鈀-碳的存在下在例如甲醇的溶劑中反應(yīng)而制備得到。具有通式67的化合物可以通過(guò)將具有結(jié)構(gòu)66的化合物與用溴化氫氣體飽和的乙醇溶液反應(yīng)而制備得到。例如66的化合物可以由例如65的化合物通過(guò)用一種例如具有如二異丙基胺鋰的強(qiáng)堿的化合物在例如THF的溶劑中、例如-78℃的溫度下處理，然后再將所得到的陰離子與例如芐基溴化物或者芐基碘化物的化合物反應(yīng)而制備得到。由文獻(xiàn)中已知的方法可以制備得到具有結(jié)構(gòu)68的化合物(R＝H或者低級(jí)烷基)的光學(xué)形式(Davies，J.Org.Chem.，1999；64(23)8501-8508；Koch J.Org.Chem.，1993；58(10)2725-37；Afonso，Tetrahedron，1993；49(20)4283-92；Bertus，Tetrahedron，Asymmetry 1999；10(7)1369-1380；Yamamoto，J.Am.Chem.Soc.，1992；114(20)7652-60)。
具體實(shí)施例實(shí)施例113-氨基甲基-5-甲基-辛酸的合成 1-芐基-4-羥甲基-吡咯烷-2-酮74將硼氫化鈉(8.0g，0.211mol)加入至甲基-1-芐基-5-氧代-3-吡咯烷羧酸酯73(參見(jiàn)Zoretic et al，J.Org.Chem.，1980；45810-814有關(guān)合成的一般方法)(32.0g，0.137mol)的1，2-二甲氧乙烷(600mL)溶液中并回流19小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫同時(shí)加入200mL水。反應(yīng)用1M檸檬酸猝滅然后在減壓下濃縮。殘余物用二氯甲烷萃取，硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)至干得到17.47g，62％的為透明油狀物的醇74。
1H NMR(CDCl3)δ7.30(m，5H)，4.38(d，1H，J＝14.7)，4.46(d，1H，J＝14.7)，3.56(m，2H)，3.36(m，1H)，3.10(m，1H)，2.52(m，2H)，2.26(m，1H)。
MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)207[M+2H，66％]。
IR(KBr)3345，2946，2866，1651，1445，1025，737，以及698cm-1。
1-芐基-4-碘代甲基-吡咯烷-2-酮75向醇74(11.18g，0.056mol)的甲苯(210mL)溶液中依次加入三苯基膦(20.0g，0.076mol)、咪唑(10.8g，0.159mol)、以及碘(19.0g，0.075mol)。該懸浮液攪拌1.5小時(shí)后，將上清液傾入至另一燒瓶中。粘性黃色殘余物用乙醚洗滌兩次并合并洗液。蒸發(fā)除去溶劑，殘余物經(jīng)二氧化硅色譜法處理，用1∶1的丙酮/己烷洗脫得到7.92g，46％的為黃色油狀物的碘代內(nèi)酰胺75。
1H NMR(CDCl3)δ7.25(m，5H)，4.38(d，1H，J＝14.6)，4.46(d，1H，J＝14.6)，3.38(dd，1H，J＝7.8和2.2)，3.20(dd，1H，J＝5.6和4.4)，3.12(dd，1H，J＝7.3和2.4)，2.96(dd，1H，J＝5.8和4.4)，2.60(m，2H)，2.22(dd，1H，J＝10.5和9.7)。
MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)224[M-H-Bn，94％]，317[M+2H，64％]。
IR 3027，2917，1688，1438，1267，以及701cm-1。
1-芐基-4-(2-甲基-戊基)-吡咯烷-2-酮76在氮?dú)庀拢蜴V屑(0.50g，0.021mol)的15mL無(wú)水THF溶液中加入碘晶和2-溴代戊烷(2.88g，0.019mol)。經(jīng)放熱反應(yīng)后，該反應(yīng)被定時(shí)置于冰水浴中冷卻，在室溫下攪拌反應(yīng)2小時(shí)。在0℃下加入8毫升Li2CuCl4(由84mg LiCl和134mg CuCl2的10mL無(wú)水THF溶液制得)，然后再逐滴加入1-芐基-4-碘代甲基-吡咯烷-2-酮75的15mL無(wú)水THF溶液，所得到的懸浮液在0℃下攪拌3小時(shí)。在室溫下繼續(xù)攪拌1小時(shí)，然后用飽和氯化銨溶液猝滅。加入水溶解所形成的沉淀，然后溶液用乙醚萃取，硫酸鎂干燥。在真空下蒸發(fā)除去溶劑，殘余物經(jīng)二氧化硅色譜法處理，用1∶1的丙酮/己烷洗脫得到1.13g，69％的1-芐基-4-(2-甲基-戊基)-吡咯烷-2-酮76。
1H NMR(CDCl3)δ7.30(m，5H)，4.44(m，2H)，3.32(m，1H)，2.86(m，1H)，2.56(m，1H)，2.40(m，1H)，2.10(m，1H)，1.30(m，6H)，1.10(m，1H)，0.90(m，6H)。
MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)261[M+2H，100％]，301[M-H+CH3CN，82％]，260[M+H，72％]。
4-(2-甲基-戊基)-吡咯烷-2-酮77將配置有干冰冷凝器的250mL三頸瓶冰凍至-78℃。將氨水(80mL)于該燒瓶中冷凝同時(shí)加入1-芐基-4-(2-甲基-戊基)-吡咯烷-2-酮76(1.67g，0.006mol)的15mL THF溶液。加入才切割的鈉粒直到持續(xù)顯深藍(lán)色。移去冷卻槽，回流(-33℃)攪拌反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)用氯化銨猝滅，蒸發(fā)除去過(guò)量的氨水。將所得到的殘余物用水稀釋，二氯甲烷萃取，然后用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)除去溶劑后，接著用二氧化硅色譜法處理，用1∶1丙酮/己烷洗脫得到0.94g，86％4-(2-甲基-戊基)-吡咯烷-2-酮77。
1H NMR(CDCl3)δ6.25(br，1H)，3.44(m，1H)，2.95(m，1H)，2.54(m，1H)，2.40(m，1H)，1.98(m，1H)，1.30(m，6H)，0.80(m，6H)。
MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)212[M+2H+CH3CN，100％]，171[M+2H，72％]，170[M+1H，65％]。
3-氨基甲基-5-甲基-辛酸(實(shí)施例11)將4-(2-甲基-戊基)-吡咯烷-2-酮77(0.94g，0.007mol)溶解于70mL的6N HCl中回流20小時(shí)。溶液在真空下蒸發(fā)，將殘余物的水溶液經(jīng)已用HPLC純度水洗過(guò)的Dowex 50WX 8-100(強(qiáng)酸性)離子交換樹(shù)脂處理。柱子先用水洗脫至洗脫液呈恒定pH，再用5％氫氧化銨溶液洗脫。將氫氧化銨洗脫液進(jìn)行蒸發(fā)然后與甲苯共沸。白色固體用丙酮洗滌、過(guò)濾，然后在真空電爐中干燥24小時(shí)，得到該氨基酸0.61g，59％。
1H NMR(CDCl3)δ3.00(m，1H)，2.85(m，1H)，2.48(m，1H)，2.30(m，1H)，2.14(brm，1H)，1.60(brm，1H)，1.38(m，4H)，1.18(m，2H)，0.60(m，6H)。
MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)188[M+H，100％]。
實(shí)施例123-氨基甲基-5，7-二甲基-辛酸的合成
實(shí)施例121-(4-甲氧基-芐基)-5-氧代-吡咯烷-3-羧酸甲酯79向0℃的4-甲氧基芐基胺(42g，0.306mol)的甲醇(40mL)溶液中加入甲叉丁二酸二甲酯(48g，0.306mol)的甲醇(13mL)溶液。溶液在室溫下攪拌4天。向溶液中依次加入1N HCl和乙醚。分離兩層，水相用乙醚萃取。將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)。經(jīng)過(guò)濾除去干燥劑，從溶液中沉淀出所需產(chǎn)物79，將其收集并在真空下干燥。23.26g，29％。
MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)264[M+H，100％]。
對(duì)C14H17N1O4的分析計(jì)算值
C，63.87；H，6.51；N，5.32。
實(shí)測(cè)值C，63.96；H，6.55；N，5.29。
4-羥甲基-1-(4-甲氧基-芐基)-吡咯烷-2-酮80在室溫下，將NaBH4(15g，0.081mol)分次加入至酯79的乙醇(600mL)溶液中。4.5小時(shí)后，向該溶液中小心加入水(～200mL)然后將溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。通過(guò)過(guò)濾除去所得到的固體，濾液濃縮得到為油狀物的醇80。15.33g，81％。
MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)235[M+H，100％]。
4-碘代甲基-1-(4-甲氧基-芐基)-吡咯烷-2-酮81向醇80(12.9g，0.055mol)的PhMe溶液中加入三苯基膦(20g，0.077mol)、咪唑(10.8g，0.16mol)、以及碘(19g，0.075mol)。在室溫下攪拌該懸浮液5小時(shí)。加入飽和硫代硫酸鈉溶液，分離兩層。水相用乙醚萃取，將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。將殘余物用快速色譜法(6∶1-4∶1甲苯/丙酮)處理得到為油狀物的碘化物81。11.9g，63％。
MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)346[M+H，100％]。
4-(2，4-二甲基-戊基)-1-(4-甲氧基-芐基)-吡咯烷-2-酮82利用類似于1-芐基-4-(2-甲基-戊基)-吡咯烷-2-酮76的制備的方法，得到為油狀物的4-(2，4-二甲基-戊基)-1-(4-甲氧基-芐基)-吡咯烷-2-酮。1.22g，29％。
MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)304[M+H，100％]。
4-(2，4-二甲基-戊基)-吡咯烷-2-酮83向0℃的該內(nèi)酰胺(1.17g，3.86mmol)的MeCN(20mL)溶液中加入硝酸銨鈰(4.2g，7.7mmol)的水(10mL)溶液。50分鐘后，再加入一定量的硝酸銨鈰(2.1g，3.86mmol)，1小時(shí)后該混合物經(jīng)二氧化硅吸附和快速色譜法處理得到油狀物。
MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)183[M+H，100％]。
3-氨基甲基-5，7-二甲基-辛酸(實(shí)施例12)利用類似于制備3-氨基甲基-5-甲基-辛酸(實(shí)施例3)的方法得到為油狀物的該氨基酸。
MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)202[M+H，100％]。
實(shí)施例13(S)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸的合成 實(shí)施例13(S)-4-羥甲基-1-((S)-1-苯基-乙基)-吡咯烷-2-酮84向酯33(49g，0.198mol)的EtOH(600mL)溶液中加入硼氫化鈉(22g，0.595mol)。7小時(shí)后，小心加入1M檸檬酸，直到不再產(chǎn)生氣泡，加入水以完全猝滅反應(yīng)。減壓除去乙醇同時(shí)加入乙酸乙酯。分離所得到的兩層，水相用EtOAc萃取，將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)并濃縮得到重油。
MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)[M+H，100％]。
(S)-4-碘代甲基-1-((S)-1-苯基-乙基)-吡咯烷-2-酮85利用類似于碘化化合物80的方法得到為油狀物的碘化物85。35.2g，56％。
對(duì)C13H16I1N1O1的分析計(jì)算值C，47.43；H，4.90；N，4.25。
實(shí)測(cè)值C，47.41；H，4.83；N，4.17。
4-(2-甲基-戊基)-1-((S)-1-苯基-乙基)-吡咯烷-2-酮86利用類似于制備1-芐基-4-(2-甲基-戊基)-吡咯烷-2-酮76的方法得到2.71g，81.0％的為油狀物的86。
MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)274[M+1H，100％]，315[M+H+CH3CN，65％]。
(S)-4-(2-甲基-戊基)-吡咯烷-2-酮87利用類似于制備4-(2-甲基-戊基)-吡咯烷-2-酮77的方法得到1.14g，72.8％的為油狀物的87。
MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)170[M+1H，10％]，211[M+1H+CH3CN，90％]。
實(shí)施例13(S)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸利用類似于制備3-氨基甲基-5-甲基-辛酸(實(shí)施例11)的方法得到該氨基酸(實(shí)施例5)0.88g，74.3％。
1H NMR(CD3OD)δ2.95(m，1H)，2.80(m，1H)，2.40(m，1H)，2.25(m，1H)，2.05(brm，1H)，1.50(brm，1H)，1.30(m，4H)，1.10(m，2H)，0.90(m，6H)。
MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)188[M+1H，100％]，186[M-1H，100％]，229[M+1H+CH3CN，30％]。
實(shí)施例14(S)-3-氨基甲基-7-甲氧基-5-甲基-庚酸的合成
(S)-4-(2-甲基-戊-4-烯基-1-((S)-1-苯基-乙基)-吡咯烷-2-酮88按照類似于制備1-芐基-4-(2-甲基-戊基)-吡咯烷-2-酮76的方法得到為油狀物的加合物88。6g，74％。
MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)272[M+H，100％]。
(S)-4-(4-羥基-2-甲基-丁基)-1-((S)-1-苯基-乙基)-吡咯烷-2-酮89將OsO4(2mL 4重量％的t-BuOH溶液)加入至烯烴88(5.8g，0.021mol)的THF/H2O(3∶1，100mL)溶液中。1小時(shí)后，加入高碘酸鈉(11.4g，0.053mol)。2小時(shí)后，過(guò)濾該懸浮液，固體用二氯甲烷洗滌。將濾液濃縮，殘余物與甲苯共沸。將殘余物溶解于乙醇中并加入硼氫化鈉(2.5g)。在室溫下攪拌該懸浮液過(guò)夜。加入1N檸檬酸，混合物用乙醚稀釋。分離所得到的兩層，水相用乙醚萃取，將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)并濃縮。將殘余物經(jīng)快速色譜法(1∶1己烷/EtOAc)處理得到油狀物。4.2g，73％。
MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)276[M+H，100％]。
(S)-4-(4-甲氧基-2-甲基-丁基)-1-((S)-1-苯基-乙基)-吡咯烷-2-酮90在室溫下，向醇89(2g，7.66mmol)的DMSO(60mL)溶液中加入NaH(368mg，60％油溶液)。30分鐘后，加入碘甲烷(1.08g，7.66mmol)并在室溫下攪拌溶液過(guò)夜，最后用水(500mL)稀釋反應(yīng)。所得溶液用乙醚萃取，將合并的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)并濃縮。將殘余物經(jīng)快速色譜法(90％-50％己烷/丙酮)處理得到為油狀物的產(chǎn)物90(1.1g，52％)。
MS，m/z 290[M+H，100％]。
(S)-4-(4-甲氧基-2-甲基-丁基)-吡咯烷-2-酮91利用類似于合成4-(2-甲基-戊基)-吡咯烷-2-酮77的方法得到為油狀物的內(nèi)酰胺91。
MS，m/z 186[M+H，100％]。
實(shí)施例14(S)-3-氨基甲基-7-甲氧基-5-甲基-庚酸按照類似于合成實(shí)施例3的方法。由離子交換色譜法分離得到的氨基酸用甲醇/乙酸乙酯重結(jié)晶得到為白色固體的實(shí)施例6。
MS，m/z 204[M+H，100％]。
對(duì)C10H21N1O3的分析計(jì)算值C，59.09；H，10.41；N，6.89。
實(shí)測(cè)值C，58.71；H，10.21；N，6.67。
實(shí)施例15(S)-3-氨基甲基-6-氟-5-甲基-己酸的合成 實(shí)施例152-甲基-2-[(S)-5-氧代-1-((S)-1-苯基-乙基)-吡咯烷-3-基甲基]-丙二酸二甲酯92在室溫下，向甲基丙二酸二甲酯(1.06g，7.29mmol)的DMSO(7mL)溶液中加入NaH(291mg 60％的油分散液)。不再產(chǎn)生氣泡后加入內(nèi)酰胺85(2g，7.29mol)的DMSO(5mL)溶液。1小時(shí)后加入水，用乙醚萃取該水溶液。將合并的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)并濃縮。將殘余物經(jīng)快速色譜法(1∶1己烷/丙酮)處理得到為油狀物的產(chǎn)物(1.7g，81％)。
MS，m/z 348(M+H，100％)。
2-甲基-3-[(S)-5-氧代-1-((S)-1-苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-丙酸甲酯93
將酯92(483mg，1.4mmol)、NaCl(104mg，1.8mmol)、水(105μl)以及DMSO(5mL)加熱至回流2小時(shí)。將溶液冷卻至室溫加入水，用乙醚萃取該水溶液。將合并的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)并濃縮。將殘余物經(jīng)快速色譜法(80％-66％己烷/丙酮)處理得到為油狀物的產(chǎn)物(160mg，40％)。
MS，m/z 290(M+H，100％)。
(S)-4-(3-羥基-2-甲基-丙基)-1-((S)-1-苯基-乙基)-吡咯烷-2-酮37向酯93(4.82g，0.017mol)的乙醇(100mL)溶液中加入NaBH4(3.7g，0.10mol)，然后將該混合物加熱至回流2.5小時(shí)。溶液冷卻至0℃，小心加入1M檸檬酸，然后再加入水。濃縮溶液至所加入體積的一半，用乙醚萃取。將合并的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)并濃縮。將殘余物經(jīng)快速色譜法(1∶1己烷/丙酮)處理得到為油狀物的產(chǎn)物(2.6g，59％)。
MS，m/z 262(M+H，100％)。
(S)-4-(3-氟-2-甲基-丙基)-1-((S)-1-苯基-乙基)-吡咯烷-2-酮94向-78℃的DAST(1g，6.2mmol)的CH2Cl2(20mL)中加入醇37的CH2Cl2(10mL)溶液。1小時(shí)后將-78℃的該溶液加熱至室溫。7小時(shí)后溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液小心猝滅，分離兩層。將有機(jī)相干燥(MgSO4)并濃縮。將殘余物經(jīng)快速色譜法(90％-66％己烷/丙酮)處理得到為油狀物的產(chǎn)物(600mg，37％)。
MS，m/z 264(M+H，100％)。
(S)-4-(3-氟-2-甲基-丙基)-吡咯烷-2-酮95利用類似于制備4-(2-甲基-戊基)-吡咯烷-2-酮77的方法得到為油狀物的該內(nèi)酰胺(242mg，68％)。
MS，m/z 159(M，100％)。
實(shí)施例15(S)-3-氨基甲基-6-氟-5-甲基-己酸按照類似于合成實(shí)施例11的方法。由離子交換色譜法分離得到的氨基酸用甲醇/乙酸乙酯重結(jié)晶得到為白色固體的實(shí)施例15。
MS，m/z 177(M，100％)。
對(duì)C8H16F1N1O2:0.02H2O的分析計(jì)算值C，54.11；H，9.10；N，7.89。
實(shí)測(cè)值C，53.75；H，9.24；N，7.72。
實(shí)施例16(S)-3-氨基甲基-6-甲氧基-5-甲基-己酸的合成 實(shí)施例16(S)-4-(3-甲氧基-2-甲基-丙基)-1-((S)-1-苯基-乙基)-吡咯烷-2-酮96利用類似于合成(S)-4-(4-甲氧基-2-甲基-丁基)-1-((S)-1-苯基-乙基)-吡咯烷-2-酮90的方法得到為油狀物的乙醚96(90mg，37％)。
MS，m/z 276(M+H，100％)。
(S)-4-(3-甲氧基-2-甲基-丙基)-吡咯烷-2-酮97利用類似于合成4-(2-甲基-戊基)-吡咯烷-2-酮77的方法得到為油狀物的97(760mg，93％)。
MS，m/z 171(M+H，100％)。
實(shí)施例17(S)-3-氨基甲基-6-甲氧基-5-甲基-己酸按照類似于合成實(shí)施例11的方法。由離子交換色譜法分離得到的氨基酸用甲醇/乙酸乙酯重結(jié)晶得到為白色固體的實(shí)施例16。
MS，m/z 190(M+H，100％)。
對(duì)C9H19N1O3的分析計(jì)算值C，57.12；H，10.12；N，7.40。
實(shí)測(cè)值C，57.04；H，10.37；N，7.30。
由母液第二次沉淀出來(lái)的產(chǎn)物(1∶5比例的C5異構(gòu)體，由1H NMR測(cè)得)。
MS，m/z 190(M+H，100％)。
實(shí)施例17(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸鹽酸鹽 (R)-2，6-二甲基-壬-2-烯98向0℃的(S)-香茅基溴(50g，0.228mol)的THF(800mL)溶液中依次加入LiCl(4.3g)和CuCl2(6.8g)。30分鐘后加入氯化甲基鎂(152mL 3M的THF溶液，Aldrich)，將溶液加熱至室溫。10小時(shí)后將溶液冷卻至0℃，小心加入飽和的氯化銨水溶液。分離所得到的兩層，水相用乙醚萃取。將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)并濃縮得到油狀物。32.6g；93％。直接使用不再純化。
13C NMR(100MHz；CDCl3)131.13，125.28，39.50，37.35，32.35，25.92，25.77，20.31，19.74，17.81，14.60。
(R)-4-甲基-庚酸99向烯烴98(20g，0.13mol)的丙酮(433mL)溶液中加入CrO3(39g，0.39mol)的H2SO4(33mL)/H2O(146mL)溶液，持續(xù)50分鐘。6小時(shí)后再加入一定量的CrO3(26g，0.26mol)的H2SO4(22mL)/H2O(100mL)溶液。12小時(shí)后溶液用鹽水稀釋，并用乙醚萃取。將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)并濃縮?？焖偕V法(梯度為6∶1-2∶1己烷/EtOAc)處理得到為油狀物的產(chǎn)物99。12.1g；65％。
MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)143[M-H，100％]。
(4R，5S)-4-甲基-3-((R)-4-甲基-庚酰基)-5-苯基-噁唑烷-2-酮100向0℃的酸99(19g，0.132mol)和三乙胺(49.9g，0.494mol)的THF(500mL)溶液中加入三甲基乙酰氯(20g，0.17mol)。1小時(shí)后依次加入LiCl(7.1g，0.17mol)和該噁唑烷酮(30g，0.17mol)。將混合物加熱至室溫，16小時(shí)后過(guò)濾除去濾液并將溶液減壓濃縮。快速色譜法(7∶1乙烷/EtOAc)處理得到為油狀物的產(chǎn)物100。31.5g；79％。D＝5.5(c 1 CHCl3溶液)。
MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)304[M+H，100％]。
(3S，5R)-5-甲基-3-((4R，5S)-4-甲基-2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-羰基)-辛酸叔丁酯101向-50℃的噁唑烷酮100(12.1g，0.04mol)的THF(200mL)溶液中加入NaHMDS(48mL的1M THF溶液)。30分鐘后加入溴代乙酸叔丁酯(15.6g，0.08mol)。在-50℃攪拌該溶液4小時(shí)，然后加熱至室溫。16小時(shí)后加入飽和氯化銨水溶液，分離兩層。水相用乙醚萃取，將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)并濃縮?？焖偕V法(9∶1己烷/EtOAc)處理得到為白色固體的產(chǎn)物101 12g；72％。D＝30.2(c 1 CHCl3溶液)。
13C NMR(100MHz；CDCl3)176.47，171.24，152.72，133.63，128.87，125.86，80.85，78.88，55.34，39.98，38.77，38.15，37.58，30.60，28.23，20.38，20.13，14.50，14.28。
(S)-2-((R)-2-甲基-戊基)-琥珀酸4-叔丁酯102向0℃的酯101(10.8g，0.025mol)的水(73mL)和THF(244mL)溶液中加入含有LiOH(51.2mL的0.8M溶液)和H2O2(14.6mL的30％溶液)的預(yù)混溶液。4小時(shí)后再加入12.8mL LiOH(0.8M溶液)和3.65mL的H2O2(30％溶液)。30分鐘后加入亞硫酸氫鈉(7g)、亞硫酸鈉(13g)、以及水(60mL)，再接著加入己烷(100mL)和乙醚(100mL)。分離兩層，水層用乙醚萃取。將合并的有機(jī)相濃縮成油狀，將其溶解于庚烷(300mL)中。過(guò)濾除去所得到的固體，將濾液干燥(MgSO4)并濃縮得到油狀物(6g，93％)，其直接使用不再純化。
MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)257[M+H，100％]。
(3S，5R)-3-羥甲基-5-甲基-辛酸叔丁酯103向0℃的酸102(3.68g，0.014mol)的THF(100mL)溶液中加入BH3.Me2(36mL的2M THF溶液，Aldrich)，然后將溶液加熱至室溫。15小時(shí)后小心向溶液中依次加入冰(以控制放熱)和鹽水。溶液用乙醚萃取，將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)并減壓濃縮。快速色譜法(4∶1己烷/EtOAc)處理得到為油狀物的醇103(2.0g，59％)。
13C NMR(100MHz；CDCl3)173.56，80.85，65.91，39.74，39.20，38.90，35.65，29.99，28.31，20.18，19.99，14.56。
(3S，5R)-5-甲基-3-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-辛酸叔丁酯104向室溫下的醇103(1.98g，8.1mmol)的CH2Cl2(40mL)溶液中加入三乙胺(2.4g，0.024mol)、DMAP(20mg)以及甲苯磺酰氯(2.3g，0.012mol)。14小時(shí)后加入1N HCl，分離兩層。水相用乙醚萃取，將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)并濃縮?？焖偕V法(95％己烷/EtOAc)處理得到為油狀物的甲苯磺酰酯104(2.94g，91％)。
13C NMR(100MHz；CDCl3)171.60，144.92，133.07，130.02，128.12，80.80，72.15，39.73，38.09，37.89，32.67，29.71，28.22，21.83，20.10，19.54，14.49。
(3S，5R)-3-疊氮基甲基-5-甲基-辛酸叔丁酯105將甲苯磺酸酯104(2.92g，7.3mmol)和疊氮化鈉(1.43g，0.02mol)的DMSO(30mL)溶液加熱至～50℃。2小時(shí)后將溶液冷卻至室溫，用水稀釋。用乙醚萃取溶液，將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)并濃縮得到油狀物1.54g，79％。進(jìn)一步用快速色譜法(95％己烷/EtOAc)純化得到油狀物。D＝-8.3(c 1 CHCl3溶液)。
13C NMR(100MHz；CDCl3)172.01，80.73，54.89，39.73，39.46，39.00，33.40，29.85，28.30，20.15，19.82，14.52。
(S)-4-((R)-2-甲基-戊基)-吡咯烷-2-酮107和(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸叔丁酯106疊氮化物105用5％Pd/C處理，同時(shí)在氫氣氛下振搖20小時(shí)，然后再加入200mg的5％Pd/C。6小時(shí)后濃縮濾液得到油狀物，該油狀物經(jīng)1H NMR被證實(shí)為伯胺106與內(nèi)酰胺107(1.75g)的混合物，其直接使用不再純化。
實(shí)施例17(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸鹽酸鹽用3N HCl(40mL)處理該含有胺106與內(nèi)酰胺107(1.74g)的混合物，溶液加入至50℃持續(xù)4小時(shí)，然后冷卻至室溫。12小時(shí)后濃縮溶液，將殘余物用乙酸乙酯重結(jié)晶得到為白色固體的該氨基酸605mg。
MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)188[M+H，100％]。
對(duì)C10H21N1O2:H1Cl1的分析計(jì)算值C，53.68；H，9.91；N，6.26。
實(shí)測(cè)值C，53.83；H，10.12；N，6.07。
實(shí)施例18(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-庚酸的合成
甲磺酸(S)-3，7-二甲基-辛-6-烯基酯108在0℃下，向S-(-)-香茅醇(42.8g，0.274mol)和三乙胺(91mL，0.657mol)的CH2Cl2(800mL)的溶液中加入甲基磺酰氯(26mL，0.329mol)的CH2Cl2(200mL)溶液。2小時(shí)后，在0℃下該溶液依次用1N HCl和鹽水洗滌。將有機(jī)相干燥(MgSO4)并濃縮得到油狀物(60.5g，94％)，該油狀物直接使用不再純化。
1H NMR(400MHz；CDCl3)5.05(1H，m)，4.2(2H，m)，2.95(3H，s)，1.98(2H，m)，1.75(1H，m)，1.6(3H，s)，1.5(4H，m)，1.35(2H，m)，1.2(1H，m)，0.91(3H，d，J＝6.5Hz)。
(R)-2，6-二甲基-辛-2-烯109在0℃下，向烯烴108(60g，0.256mol)的THF(1L)溶液中加入氫化鋁鋰(3.8g，0.128mol)。7小時(shí)后，再加入3.8g氫化鋁鋰，然后加熱該溶液至室溫。18小時(shí)后，又加入3.8g氫化鋁鋰。21小時(shí)后，小心加入1N檸檬酸結(jié)束反應(yīng)，然后溶液用鹽水溶液稀釋。分離所得到的兩相，將有機(jī)相干燥(MgSO4)并濃縮得到油狀物(60.5g，94％)，該油狀物直接使用不再純化。
MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)139[M-H，100％]。
(R)-4-甲基-己酸110利用類似于(R)-4-甲基-庚酸99的合成的方法，得到為油狀物的酸(9.3g，56％)。
MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)129[M-H，100％]。
(4R，5S)-4-甲基-3-((R)-4-甲基-己?；?-5-苯基-噁唑烷-2-酮111利用類似于(4R，5S)-4-甲基-3-((R)-4-甲基-庚?；?-5-苯基-噁唑烷-2-酮100的合成的方法，得到為油狀物的噁唑烷酮111(35.7g，95％)。
MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)290[M+H，100％]。
(3S，5R)-5-甲基-3-[1-((4R，5S)-4-甲基-2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-基)-甲酰基]-庚酸叔丁酯112利用類似于(3S，5R)-5-甲基-3-((4R，5S)-4-甲基-2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-羰基)-辛酸叔丁酯101的制備的方法，得到為油狀物的112(7.48g；31％)。
(S)-2-((R)-2-甲基-丁基)-琥珀酸4-叔丁酯113在0℃下，向酯112(7.26g，0.018mol)的H2O(53mL)和THF(176mL)溶液中加入含有LiOH(37mL的0.8M溶液)和H2O2(10.57mL的30％溶液)的預(yù)混溶液，加熱所得溶液至室溫。2小時(shí)后，加入亞硫酸鈉(7g)、硫酸鈉(13g)、以及水(60mL)，分離兩層并且水層用乙醚萃取。合并的有機(jī)相被濃縮成油狀物，將其溶解于庚烷(200mL)中。過(guò)濾除去所得到的固體，將濾液干燥(MgSO4)并濃縮得到油狀物(4.4g)，該油狀物直接使用不再純化。
(3S，5R)-3-羥甲基-5-甲基-庚酸叔丁酯114利用類似于(3S，5R)-3-羥甲基-5-甲基-辛酸叔丁酯103的制備的方法，得到為油狀物的醇114(2.68g，69％)。
MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)216[89％]，174[M-(CH3)3C，100％]。
(3S，5R)-5-甲基-3-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-庚酸叔丁酯115在0℃下，向114醇(2.53g，0.011mmol)的CH2Cl2(140mL)溶液中加入吡啶(2.6g，0.033mol)、DMAP(100mg)、以及甲苯磺酰氯(3.15g，0.016mol)，溶液加熱至室溫持續(xù)3.5小時(shí)，在此基礎(chǔ)上再加入DMAP和TsCl(3.15g)。14小時(shí)后，加入1N HCl并分離兩層。有機(jī)相用鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)并濃縮。快速色譜法(95％-86％的己烷/EtOAc)處理得到為油狀物的甲苯磺酰酯115(1.53g，36％)。
13C NMR(100MHz；CDCl3)130.03，128.12，72.18，37.89，37.71，32.67，31.49，29.88，28.22，21.83，19.07，11.37。
(3S，5R)-3-疊氮基甲基-5-甲基-庚酸叔丁酯116利用類似于(3S，5R)-3-疊氮基甲基-5-甲基-辛酸叔丁酯105的制備的方法，得到油狀物0.956g，97％。
MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)228[M-N2，80％]。
(S)-4-((R)-2-甲基-丁基)-吡咯烷-2-酮118和(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-庚酸叔丁酯117疊氮化物116(689mg)用20％Pd/C(90mg)的THF(20mL)溶液處理并在氫氣氛下振搖36小時(shí)。過(guò)濾除去催化劑，所得到的油狀物直接使用不再純化。
實(shí)施例18(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-庚酸將胺117和內(nèi)酰胺118的混合物用6N HCl處理，將所得溶液加熱至50℃持續(xù)17小時(shí)，然后冷卻至室溫并濃縮。所得到的油狀物經(jīng)離子交換色譜法(Dowex，強(qiáng)酸性樹(shù)脂)使用5％氫氧化銨得到乳狀固體，將其用甲醇/乙酸乙酯重結(jié)晶得到(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-庚酸，實(shí)施例10。
MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)174[M+H，100％]。
對(duì)C19H19N1O2的分析計(jì)算值C，62.39；H，11.05；N，8.08。
實(shí)測(cè)值C，62.23；H，11.33；N，7.89。
實(shí)施例19(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸的合成 實(shí)施例19(S)-2，6-二甲基-壬-2-烯119將CuCl2(5.36g，39.7mmol)和LiCl(3.36，80.0mmol)一起置于無(wú)水THF(40mL)中攪拌15分鐘。在0℃的氮?dú)夥障?，向所得到的溶液中加入氯化甲基鎂(3.0M)的THF(168mL)溶液并在該溫度下攪拌15分鐘。向該反應(yīng)懸浮液中慢慢加入(R)-(-)-香茅基溴(55.16g，251.8mmol)的THF(100mL)溶液，在0℃下攪拌2.5小時(shí)。加熱至室溫，然后繼續(xù)再攪拌1小時(shí)。混合物冷卻至0℃，加入飽和氯化銨溶液結(jié)束反應(yīng)。然后該懸浮液在乙醚中萃取，用水洗滌，MgSO4干燥。溶液減壓濃縮得到36.3g；94％的為油狀物的(S)-2，6-二甲基-壬-2-烯。
MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)153[M-1H，100％]，194[M-1H+CH3CN，45％]。
(S)-4-甲基-庚酸120在0℃下，向(S)-2，6-二甲基-壬-2-烯119(39.0g，253.2mmol)的丙酮(1L)溶液中逐滴加入瓊斯試劑(2.7M，600mL)持續(xù)1.5小時(shí)，然后在室溫下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入飽和Na2SO4溶液中并在乙醚中萃取。用鹽水洗滌并真空濃縮。將油狀殘余物溶解于甲醇(70mL)和1M NaOH(700mL)中，攪拌30分鐘。該水溶液用CH2Cl2洗滌，10％HCl酸化然后在CH2Cl2中萃取。所得溶液用MgSO4干燥并濃縮至干，得到24.22g；66％的為油狀物的(S)-4-甲基-庚酸。
MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)143[M-1H，100％]。
(4R，5S)-4-甲基-3-((S)-4-甲基-庚?；?-5-苯基-噁唑烷-2-酮121利用類似于(4R，5S)-4-甲基-3-((R)-4-甲基-庚?；?-5-苯基-噁唑烷-2-酮100的制備的方法，得到為油狀物的(4R，5S)-4-甲基-3-((S)-4-甲基-庚酰基)-5-苯基-噁唑烷-2-酮121 6.2g；80.0％。
MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)304[M+1H，90％]，355[M+1H+CH3CN，60％]。
(3S，5S)-5-甲基-3-((4R，5S)-4-甲基-2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-羰基)-辛酸叔丁酯122在-5℃的氮?dú)夥障?，將n-BuLi(1.6M)的己烷(18.0mL，30.1mmol)溶液逐滴加入至二異丙基胺(4.6mL，32.6mmol)的無(wú)水THF(50mL)溶液中，在滴加的過(guò)程中保持溫度低于0℃。在-5℃下攪拌該混合物20分鐘，然后冷卻至-78℃。將121(7.6g，25.1mmol)的無(wú)水THF(12mL)溶液加入至LDA溶液中并在-78℃下攪拌30分鐘。向反應(yīng)中加入溴代乙酸叔丁酯(4.8mL，32.6mmol)同時(shí)在-78℃下繼續(xù)攪拌2小時(shí)。在再攪拌18小時(shí)之前將其加熱至室溫。反應(yīng)用飽和NaH2PO4溶液猝滅，在乙酸乙酯中萃取，然后MgSO4干燥。將溶液濃縮得到固體殘余物，將其溶解于熱的己烷中。將該己烷溶液先冷卻至室溫，再進(jìn)一步在冰水浴中冷卻。收集所得到的沉淀并風(fēng)干得到為絨毛狀白色固體的122 4.3g；41％。
MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)362[M-C(CH3)3+1H，100％]，418[M+1H，20％]。
(S)-2-((S)-2-甲基-戊基)-琥珀酸4-叔丁酯和(3S，5S)-3-羥甲基-5-甲基-辛酸叔丁酯123在0℃下，向酯122的THF(203.0mL)和水(61.0mL)的混合溶液中加入包含有30％H2O2(12.2mL)和LiOH(0.8M，42.7mL)的預(yù)混溶液。在0℃下攪拌所得到的溶液4小時(shí)。向該反應(yīng)中加入亞硫酸鈉(7g)、硫酸鈉(13g)、以及水(60mL)。然后加入1∶1的乙醚/己烷(200mL)混合物，分離有機(jī)相。水相用乙醚萃取，合并的有機(jī)萃取液用MgSO4干燥并真空濃縮。將殘余物溶解于庚烷中并攪拌5分鐘。過(guò)濾所得到的沉淀，濾液濃縮至干得到油狀物。
(3S，5S)-3-羥甲基-5-甲基-辛酸叔丁酯123按照類似于(3S，5R)-3-羥甲基-5-甲基-辛酸叔丁酯103的制備的方法，得到為油狀物的123 4.0g；76.0％。
MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)230[M-C(CH3)3+1H+CH3CN，100％]，189[M-C(CH3)3+1H，70％]。
(3S，5S)-5-甲基-3-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-辛酸叔丁酯124按照類似于(3S，5R)-5-甲基-3-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-辛酸叔丁酯104的制備的方法，得到6.9g 124。
MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)343[M-C(CH3)3+1H，70％]，384[M-C(CH3)3+1H+CH3CN，100％]。
(3S，5S)-3-疊氮基甲基-5-甲基-庚酸叔丁酯125按照類似于(3S，5R)-3-疊氮基甲基-5-甲基-辛酸叔丁酯105的制備的方法，得到2.9g；66％的為油狀物的125。
MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)212[M-C(CH3)3-1H，45％]。
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸叔丁酯126在41PSI下，將含有125(2.8g，10.4mmol)和10％Pd/C(1.0g)的甲醇(50.0mL)溶液的混合物氫化96小時(shí)。將溶液過(guò)濾得到1.7g粗產(chǎn)物126，其在下一步驟中直接使用不再純化。
MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)244[M+1H，100％]，285[M+1H+CH3CN，25％]。
實(shí)施例19(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸根據(jù)類似于實(shí)施例18(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-庚酸的制備的方法，得到實(shí)施例19，380mg；29.0％。
1H NMR(CD3OD)δ2.90(dd，J＝3.9，8.8Hz，1H)，2.80(dd，J＝7.6，5.1Hz，1H)，2.40(dd，J＝3.2，12.51Hz，1H)，2.20(dd，J＝8.8，6.8Hz，1H)，2.05(m，1H)，1.55(m，1H)，1.30(m，3H)，1.10(m，2H)，0.85(m，6H)。
MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)187[M+1H，100％]，211[M+1H+CH3CN，30％]。
實(shí)施例20(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-庚酸的合成 實(shí)施例20(S)-2，6-二甲基-辛-2-烯127在0℃下，將(R)-(-)-香茅基溴(49.1g，224.2mmol)逐滴加入至LAH(1.0M)的THF(336mL，336mmol)溶液中，持續(xù)45分鐘。再過(guò)4小時(shí)后，再繼續(xù)在在0℃下攪拌。反應(yīng)先用飽和氯化銨溶液再接著用乙醚(100mL)慢慢猝滅。過(guò)濾所得到的白漿，濾液用MgSO4干燥。減壓濃縮溶液得到26.2g；83％為油狀物的127。
MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)180[M-1H+CH3CN，100％]，139[M-1H，90％]。
(S)-4-甲基-己酸128使用類似于用來(lái)制備化合物120的方法得到15.9g為油狀物的128。
MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)129[M-1H，100％]，170[M-1H+CH3CN，70％]。
(4R，5S)-4-甲基-3-((S)-4-甲基-己?；?-5-苯基-噁唑烷-2-酮129使用類似于用來(lái)制備(4R，5S)-4-甲基-3-((S)-4-甲基-庚?；?-5-苯基-噁唑烷-2-酮121的方法，得到35.0g為油狀物的(4R，5S)-4-甲基-3-((S)-4-甲基-己?；?-5-苯基-噁唑烷-2-酮129的粗產(chǎn)物。它在下一步驟中直接使用不再純化。
MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)290[M+1H，100％]，331[M+1H+CH3CN，20％]。
(3S，5S)-5-甲基-3-((4R，5S)-4-甲基-2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-羰基)-庚酸叔丁酯130使用類似于用來(lái)制備(3S，5S)-5-甲基-3-((4R，5S)-4-甲基-2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-羰基)-辛酸叔丁酯122的方法，得到4.60g，25.4％為白色固體的130。
MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)348[M-C(CH3)3+1H，100％]，443[M-1H+CH3CN，100％]，402[M-1H，55％]，404[M+1H，45％]。
(3S，5S)-3-羥甲基-5-甲基-庚酸叔丁酯131使用類似于用來(lái)制備(3S，5S)-3-羥甲基-5-甲基-辛酸叔丁酯123的方法得到1.2g，52.1％為油狀物的131。
MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)175[M-C(CH3)3+1H，100％]，173[M-C(CH3)3-1H，100％]，216[M-C(CH3)3+1H+CH3CN，95％]。
(3S，5S)-5-甲基-3-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-庚酸叔丁酯132按照類似于制備(3S，5R)-5-甲基-3-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-辛酸叔丁酯104的方法得到2.1g為油狀物的132。該產(chǎn)物在下一步驟中直接使用不再純化。
MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)329[M-C(CH3)3+1H，85％]，370[M-C(CH3)3+1H+CH3CN，65％]。
(3S，5S)-3-疊氮基甲基-5-甲基-庚酸叔丁酯133按照類似于制備(3S，5R)-3-疊氮基甲基-5-甲基-辛酸叔丁酯105的方法得到0.76g，54.0％為油狀物的133。
MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)198[M-C(CH3)31H，100％]。
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-庚酸叔丁酯134使用類似于用來(lái)制備(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸叔丁酯126的方法得到0.62g為油狀物的134。該產(chǎn)物在下一步驟中直接使用不再純化。
MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)230[M+1H，100％]，271[M+1H+CH3CN，45％]。
實(shí)施例20(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-庚酸使用類似于用于實(shí)施例19的方法得到為白色固體的(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-庚酸(0.3g，65.1％)。
1H NMR(CD3OD)δ2.80-3.00(m，2H)，2.40(m，1H)，2.20(dd，J＝8.2，7.1Hz，1H)，2.05(m，1H)，1.30-1.50(m，3H)，1.00-1.20(m，2H)，0.9(m，6H)。
MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)187[M+1H，100％]，211[M+1H+CH3CN，30％]。
MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)174[M+1H，100％]，172[M-1H，100％]，215[M+1H+CH3CN，20％]。
實(shí)施例21(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-壬酸鹽酸鹽的合成
(R)-4-甲基-辛酸136在室溫下將氯化鋰(0.39g，9.12mmol)和氯化亞銅(I)(0.61g，4.56mmol)一起溶解于45mL THF中并攪拌15分鐘，然后冷卻至0℃，同時(shí)加入溴化乙基鎂(1M THF溶液，45mL，45mmol)。逐滴加入(S)-香茅基溴(5.0g，22.8mmol)，然后將溶液在攪拌中慢慢加熱至室溫過(guò)夜。通過(guò)小心加入飽和NH4Cl(溶液)猝滅反應(yīng)，同時(shí)用Et2O和飽和NH4Cl(溶液)攪拌30分鐘。分離兩相，將有機(jī)相干燥(MgSO4)并濃縮。粗產(chǎn)物直接使用不再純化。
向0℃的烯烴135(3.8g，22.8mmol)的50mL丙酮溶液中加入瓊斯試劑(2.7M H2SO4(溶液)溶液，40mL，108mmol)，將溶液在攪拌中慢慢加熱至室溫過(guò)夜。混合物在Et2O和H2O之間分層，分離兩相，將有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。殘余物經(jīng)快速色譜法(8∶1己烷∶EtOAc)純化得到2.14g(59％)為無(wú)色油狀物的酸136LRMSm/z 156.9(M+)；1H NMR(CDCl3)δ2.33(m，2H)，1.66(m，1H)，1.43(m，2H)，1.23(m，5H)，1.10(m，1H)，0.86(m，6H)。通過(guò)將26.7g CrO3與23mL H2SO4發(fā)生反應(yīng)，然后用水稀釋至100mL，制得瓊斯試劑的2.7M溶液。
(4R，5S)-4-甲基-3-((R)-4-甲基-辛?；?-5-苯基-噁唑烷-2-酮137
向0℃的酸136(2.14g，13.5mmol)的25mL CH2Cl2溶液中加入3滴DMF，再接著加入草酰氯(1.42mL，16.2mmol)，引起大量的氣體生成。將溶液直接加熱至室溫，攪拌30分鐘并濃縮。與此同時(shí)，向-78℃的噁唑烷酮(2.64g，14.9mmol)的40mL THF溶液中逐滴加入正丁基鋰(1.6M己烷溶液，9.3mL，14.9mmol)。攪拌該混合物10分鐘同時(shí)逐滴加入該酸性氯化物的10mLTHF溶液。在-78℃下，攪拌反應(yīng)30分鐘，然后直接加熱至室溫，用飽和NH4Cl(溶液)猝滅?；旌衔镌贓t2O和飽和NH4Cl(溶液)之間分層，分離兩相，將有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮得到3.2g為無(wú)色油狀物的噁唑烷酮137。
LRMSm/z 318.2(M+)；1H NMR(CDCl3)δ7.34(m，5H)，5.64(d，J＝7.3Hz，1H)，4.73(五重峰，J＝6.8Hz，1H)，2.96(m，1H)，2.86(m，1H)，1.66(m，1H)，1.47(m，2H)，1.26(m，5H)，1.13(m，1H)，0.88(m，9H)。粗產(chǎn)物直接使用不再純化。
(3S，5R)-5-甲基-3-((4R，5S)-4-甲基-2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-羰基)-壬酸叔丁酯138向-78℃的二異丙基胺(1.8mL，12.6mmol)的30mL THF溶液中加入正丁基鋰(1.6M己烷溶液，7.6mL，12.1mmol)，攪拌混合物10分鐘同時(shí)逐滴加入噁唑烷酮137(3.2g，10.1mmol)的10mL THF溶液。將溶液攪拌30分鐘，在-50℃下快速滴入溴代乙酸叔丁酯(1.8mL，12.1mmol)，將混合物慢慢加熱至10℃持續(xù)3小時(shí)?；旌衔镌贓t2O和飽和NH4Cl(溶液)之間分層，分離兩相，將有機(jī)相干燥(MgSO4)并濃縮。殘余物經(jīng)快速色譜法(16∶1-8∶1己烷∶EtOAc)純化得到2.65g(61％)為無(wú)色結(jié)晶固體的酯138，mp＝84-86℃。[α]D23+17.1(c＝1.00，CHCl3)；1H NMR(CDCl3)δ7.34(m，5H)，5.62(d，J＝7.3Hz，1H)，4.73(五重峰，J＝6.8Hz，1H)，4.29(m，1H)，2.67(dd，J＝9.8，16.4Hz，1H)，2.40(dd，J＝5.1，16.4Hz，1H)，1.69(m，1H)，1.38(s，9H)，1.28(m，7H)，1.08(m，1H)，0.88(m，9H)；13C NMR(CDCl3)δ176.45，171.22，152.71，133.64，128.86，125.86，80.83，78.87，55.33，40.02，38.21，37.59，36.31，30.86，29.29，28.22，23.14，20.41，14.36，14.26。對(duì)C25H37NO5的分析計(jì)算值C，69.58；H，8.64；N，3.25。實(shí)測(cè)值C，69.37；H，8.68；N，3.05。
(S)-2-((R)-2-甲基-己基)-琥珀酸4-叔丁酯139
向0℃的酯138(2.65g，6.14mmol)的20mL THF溶液中加入預(yù)冷的(0℃)LiOH一水合物(1.0g，23.8mmol)溶液以及過(guò)氧化氫(30重量％水溶液，5.0mL)的10mL H2O溶液?；旌衔飫×覕嚢?0分鐘，然后加熱至室溫同時(shí)攪拌90分鐘。通過(guò)加入100mL 10％NaHSO3(溶液)，反應(yīng)在0℃猝滅，用Et2O萃取。分離兩相，將有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。粗產(chǎn)物酸139直接使用不再純化。
(3S，5R)-3-羥甲基-5-甲基-壬酸叔丁酯140向0℃的粗產(chǎn)物酸139(6.14mmol)的30mL THF溶液中加入硼烷-二甲硫醚絡(luò)合物(2.0M THF溶液，4.6mL，9.2mmol)，慢慢加熱混合物至室溫過(guò)夜。直到酸消耗完全(計(jì)算值5mL)，加入BH3-DMS。加入MeOH猝滅反應(yīng)，然后在Et2O和飽和NaHCO3(溶液)之間分層。分離兩相，將有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮得到醇140。LRMSm/z 226.1；1H NMR(CDCl3)δ3.63(dd，J＝11.0，4.2Hz，1H)，3.42(dd，J＝11.0，6.8Hz，1H)，2.30(dd，J＝14.9，7.6Hz，1H)，2.20(dd，J＝14.9，5.6Hz，1H)，2.03(m，2H)，1.42(s，9H)，1.24(m，6H)，1.02(m，2H)，0.85(m，6H)。粗產(chǎn)物直接使用不再純化。
(3S，5R)-5-甲基-3-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-壬酸叔丁酯141向0℃的醇140(6.14mmol)的30mL CH2Cl2溶液中加入DMAP(0.1g)、對(duì)甲苯磺酰氯(1.37g，7.2mmol)，然后再迅速滴入三乙胺(1.8mL，13mmol)。加料之后即刻加熱混合物至室溫，攪拌過(guò)夜，不必提前結(jié)束反應(yīng)?；旌衔镌贓t2O和1N HCl(溶液)之間分層，分離兩相，將有機(jī)相用飽和NaHCO3(溶液)洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮得到苯甲磺酰酯141。該產(chǎn)物直接使用不再純化。
(3S，5R)-3-疊氮基甲基-5-甲基-壬酸叔丁酯142按照類似于制備(3S，5R)-3-疊氮基甲基-5-甲基-辛酸叔丁酯105的方法得到為無(wú)色油狀物的疊氮化物142。
LRMSm/z 200.1；1H NMR(CDCl3)δ3.31(dd，J＝12.2，4.2Hz，1H)，3.19(dd，J＝12.2，5.9Hz，1H)，2.22(m，1H)，2.10(m，1H)，1.39(s，9H)，1.21(m，8H)，1.00(m，2H)，0.81(m，6H)。
實(shí)施例21(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-壬酸鹽酸鹽在20％Pd/C存在下、在45psi H2的EtOH中，將疊氮化物142(1.0g)氫化15小時(shí)得到粗產(chǎn)物氨基酯143，將其濃縮直接使用不必純化。向該氨基酯143中加入6mL 6N HCl(溶液)同時(shí)將混合物加熱至回流90分鐘，冷卻并濃縮。用EtOAc∶己烷重結(jié)晶得到0.38g(疊氮化物占45％)為無(wú)色結(jié)晶固體的(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-壬酸鹽酸鹽(HCl鹽)，同時(shí)還得到82mg(疊氮化物占10％)第二產(chǎn)物。mp＝146-156℃。LRMSm/z 200.1(M+)；1HNMR(CDCl3)δ2.87(dd，J＝13.2，5.4Hz，1H)，2.79(dd，J＝13.2，7.3Hz，1H)，2.29(d，J＝6.8Hz，2H)，2.08(m，1H)，1.31(m，1H)，1.09(m，7H)，0.92(m，1H)，0.68(m，6H)。對(duì)C11H24NO2Cl的分析計(jì)算值C，55.57；H，10.17；N，5.89。實(shí)測(cè)值C，55.69；H，10.10；N，5.86。
實(shí)施例22(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-壬酸的合成 (S)-酸145由(R)-香茅基溴根據(jù)上述制備(R)-4-甲基-辛酸136的方法制得。產(chǎn)率相當(dāng)，1H NMR譜與其(R)-酸對(duì)映異構(gòu)體的1H NMR譜相同。LRMSm/z 158.9(M+1)。
噁唑烷酮146由酸145按照上述制備(4R，5S)-4-甲基-3-((R)-4-甲基-辛?；?-5-苯基-噁唑烷-2-酮137的方法制得。LRMSm/z 290.1(M-27)；1HNMR(CDCl3)δ7.38(m，3H)，7.28(m，2H)，5.64(d，J＝7.1Hz，1H)，4.74(五重峰，J＝6.8Hz，1H)，2.92(m，2H)，1.71(m，1H)，1.42(m，7H)，1.18(m，1H)，0.88(m，9H)。
叔丁基酯147由噁唑烷酮146按照上述制備化合物138的方法制得。
LRMSm/z 348.1(M-83)。
醇149由叔丁基酯147按照上述制備(3S，5R)-3-羥甲基-5-甲基-壬酸叔丁酯140的方法制得。LRMSm/z 156.9(M-100)；1H NMR(CDCl3)δ3.60(dd，J＝11.0，4.6Hz，1H)，3.45(dd，J＝11.0，6.8Hz，1H)，2.24(m，2H)，2.04(m，2H)，1.42(s，9H)，1.17-1.38(m，7H)，1.11(m，1H)，0.84(m，6H)。
實(shí)施例22(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-壬酸(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-壬酸由149按照上述制備(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-壬酸鹽酸鹽的方法得到。這樣的達(dá)到的粗產(chǎn)物HCl鹽經(jīng)離子交換色譜Dowex 50WX8 50-100目、H-型樹(shù)脂純化，使用10％NH4OH作為洗脫劑得到游離堿。將該蠟狀固體用Et2O洗滌2次，然后干燥得到無(wú)定形的白色固體，mp 144-146℃。LRMSm/z 172.0(M-28)；1H NMR(CDCl3)δ2.76(d，J＝5.9Hz，2H)，2.14(m，1H)，1.96(m，2H)，1.25(m，1H)，1.12(m，6H)，0.96(m，2H)，0.66(m，6H)。
實(shí)施例23(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-癸酸的合成
(R)-2，6-二甲基十一碳-2-烯153利用類似于制備(S)-2，6-二甲基-壬-2-烯119的方法得到為無(wú)色油狀物的153(20.16g，98％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.10-5.06(m，1H)，2.10-1.89(m，2H)，1.66(s，3H)，1.58(s，3H)，1.34-1.23(m，4H)，1.15-1.06(m，2H)，0.88-0.81(m，11H)。
(R)-4-甲基壬酸154將(R)-2，6-二甲基十一碳-2-烯153(10.03g，55.03mmol)溶解于丙酮(270mL)中并冷卻至0℃。逐滴加入瓊斯試劑(CrO3/H2SO4)(2.7M，120mL)，將反應(yīng)加熱至室溫持續(xù)18小時(shí)。將反應(yīng)物傾入至水/Na2SO4(200mL)中，水層用乙酸乙酯(4×100mL)萃取。將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)，過(guò)濾，并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得到油狀物，將該粗油溶解于CH2Cl2(400mL)中并冷卻至-78℃。向反應(yīng)物中鼓泡充入臭氧直到變藍(lán)以除去微量雜質(zhì)(6E)(3S)-3，7-二甲基辛-1，6-二烯。加入二甲硫醚(5mL)，在室溫下攪拌反應(yīng)物2小時(shí)。除去溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)二氧化硅色譜法處理，用20％EtOAc/己烷洗脫得到油狀物。將該油狀物溶解于乙醚(100mL)中并用10％NaOH(2×25mL)萃取。合并水層并用乙醚(50mL)萃取。將水層冷卻至0℃并用HCl酸化。該酸性層用EtOAc(3×100mL)萃取，將合并的萃取液用MgSO4干燥，過(guò)濾并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得到為油狀物的154(6.86g，54％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.40-2.25(m，4H)，1.70-1.62(m，2H)，1.47-1.11(m，8H)，0.87-0.84(m，6H)；[α]D＝-11.4(c 1 CHCl3溶液)。
(4R，5S)-4-甲基-3-((R)-4-甲基-壬酰基)-5-苯基-噁唑烷-2-酮155將化合物154(6.504g，37.76mmol)溶解于THF(95mL)中并冷卻至0℃。逐滴加入三乙胺(19.74mL，141.6mmol)，接著再逐滴加入三甲基乙酰氯(6.98mL，56.64mmol)。將該白色濃懸浮液在0℃下攪拌90分鐘。加入LiCl(1.86g，41.54mmol)、(4R)-4-甲基-5-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮(6.824g，38.51mmol)，、以及THF(70mL)，將反應(yīng)物加熱至室溫過(guò)夜。蒸發(fā)除去溶劑。將固體溶解于EtOAc中，過(guò)濾，用EtOAc充分洗滌。濾液用水(2×50mL)、和鹽水洗滌。有機(jī)層用MgSO4干燥，過(guò)濾并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)二氧化硅色譜法處理，用10％EtOAc/己烷洗脫得到為油狀物的155(10.974g，88％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.35(m，3H)，7.31-7.26(m，2H)，5.66(d，J＝7.33Hz，1H)，4.76(五重峰，J＝7.03Hz，1H)，3.04-2.96(m，1H)，2.93-2.86(m，1H)，1.74-1.66(m，1H)，1.52-1.47(m，1H)，1.46-1.36(m，2H)，1.27-1.16(m，2H)，0.92-0.87(m，8H)；[α]D＝+34.1(c 1 CHCl3溶液)。
(3S，5R)-5-甲基-3-((4R，5S)-4-甲基-2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-羰基)-癸酸叔丁酯156按照類似于制備(3S，5S)-5-甲基-3-((4R，5S)-4-甲基-2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-羰基)-辛酸叔丁酯122的方法得到為油狀物的(3S，5R)-5-甲基-3-((4R，5S)-4-甲基-2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-羰基-癸酸叔丁酯156(0.668g，90％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.28(m，5H)，5.63(d，J＝7.33Hz，1H)，4.74(五重峰，J＝6.84Hz，1H)，4.33-4.26(m，1H)，2.68(dd，J＝16.4，9.77Hz，1H)，2.41(dd，J＝16.6，4.88Hz，1H)，1.68(五重峰，J＝6.6Hz，1H)，1.50-1.32(m，10H)，1.28-1.21(m，1H)，1.15-1.08(m，1H)，0.90-0.86(m，9H)；MS(APCI)m/z 348(M+-97，100％)；[α]D＝+18.8(c 1 CHCl3溶液)。
(S)-2-((R)-2-甲基-庚基)-琥珀酸4-叔丁酯157將化合物156(5.608b，12.59mmol)溶解于THF/H2O(60mL/14mL)中并冷卻至0℃?；旌螸iOH(1N，18.89mL)和H2O2(35％，4.45mL，50.4mmol)，然后將其逐滴加入至反應(yīng)物中，保持T＜5℃。在0℃下攪拌反應(yīng)4小時(shí)，逐滴加入Na2SO3(6.3g)和NaHSO3(3.4g)的50mL H2O溶液猝滅反應(yīng)。攪拌反應(yīng)15分鐘，分層。水層用EtOAc(3×100mL)萃取，合并的萃取液用MgSO4干燥，過(guò)濾，然后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得到油狀物。將粗產(chǎn)物溶解于EtOAc(10mL)中并逐滴加入庚烷(250mL)。攪拌該懸浮液20分鐘，過(guò)濾除去固體并用庚烷洗滌。將濾液用60℃的H2O(100mL)洗滌，MgSO4干燥，過(guò)濾，然后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得到為油狀物的157(3.52g)。該產(chǎn)物在下一步驟中直接使用。
(3S，5R)-3-羥甲基-5-甲基-癸酸叔丁酯158將化合物157(3.52g，12.3mmol)溶解于無(wú)水THF(123mL)中并冷卻至0℃。逐滴加入硼烷-二甲硫醚絡(luò)合物(10M，3.69mL)，將該反應(yīng)加熱至室溫并攪拌1小時(shí)。反應(yīng)冷卻至0℃，逐滴加入MeOH(20mL)猝滅反應(yīng)。攪拌反應(yīng)物18小時(shí)，然后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)二氧化硅色譜法處理，用20％EtOAc/己烷洗脫得到為油狀物的158(2.28g，68％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.65-3.59(m，1H)，3.43(dd，J＝11.1，6.96Hz，1H)，2.31(dd，J＝14.9，7.57Hz，1H)，2.21(dd，J＝15.1，5.62Hz，1H)，2.06-2.02(m，1H)，1.43(s，9H)，1.40-1.25(m，4H)，1.07-1.13(m，1H)，1.03-0.96(m，1H)，0.86-0.84(m，6H)；MS(APCI)m/z 216(M+-56，100％)。
(3S，5R)-5-甲基-3-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-癸酸叔丁酯159將化合物158(2.27g，8.33mmol)溶解于CH2Cl2(30mL)中并冷卻至0℃。加入甲苯磺酰氯(1.91g，10.0mmol)和催化劑DMAP，再接著逐滴加入三乙胺(2.55mL，18.33mmol)。然后在0℃下攪拌反應(yīng)18小時(shí)。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑(在減壓下除去)，粗產(chǎn)物用EtOAc洗滌并過(guò)濾。固體用EtOAc洗滌，濾液用0.5N HCl(20mL)、鹽水(30mL)洗滌，MgSO4干燥，過(guò)濾，然后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。油狀物經(jīng)二氧化硅色譜法處理，用5％EtOAc/己烷梯度至10％EtOAc/己烷洗脫的得到為油狀物的159(3.399g，96％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75(d，J＝8.30Hz，2H)，7.31(d，J＝8.30Hz，2H)，3.99(dd，J＝9.65，3.54Hz，1H)，3.89(dd，J＝9.52，5.37Hz，1H)，2.42(s，3H)，2.28(dd，J＝14.7，6.23Hz，1H)，2.19-2.14(m，1H)，2.10(dd，J＝14.9，6.35Hz，1H)，1.38(s，9H)，1.31-1.17(m，3H)，1.08-0.81(m，2H)，0.79-0.76(m，6H)；[α]D＝-10.1(c 1 CHCl3溶液)。
(3S，5R)-3-疊氮基甲基-5-甲基-癸酸叔丁酯160將化合物159(3.01g，7.05mmol)、疊氮化鈉(1.26g，19.40mmol)以及DMSO(12mL)混合加熱至60℃持續(xù)3小時(shí)。向反應(yīng)物中加入EtOAc(100mL)并過(guò)濾。固體用EtOAc(20mL)洗滌，蒸發(fā)濾液粗產(chǎn)物經(jīng)二氧化硅色譜法處理，用5％EtOAc/己烷洗脫得到為油狀物的160(1.86g，89％)。
(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-癸酸叔丁酯161將化合物160(1.86g，6.25mmol)的THF(50mL)溶液在氫氣壓下在5％Pd/C上振搖8小時(shí)，其間換3次氫氣。過(guò)濾除去催化劑，然后蒸發(fā)濾液。粗產(chǎn)物經(jīng)二氧化硅色譜法處理，用甲醇洗脫得到為油狀物的161(1.21g，71％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.70(dd，J＝12.9，4.40Hz，1H)，2.54(dd，J＝12.7，6.59Hz，1H)，2.26(dd，J＝14.5，6.96，1H)，2.12(dd，J＝14.5，6.47Hz，1H)，1.91(m，1H)，1.91(m，1H)，1.43(s，12H)，1.39-1.25(m，4H)，1.14-1.07(m，1H)，1.03-0.97(m，1H)，0.86-0.82(m，6H)。
實(shí)施例23(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-癸酸將化合物161(1.20g，4.44mmol)在3N HCl(30mL)中加熱至50℃持續(xù)4小時(shí)。蒸發(fā)除去溶劑，將油狀物用甲苯洗滌后蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)離子交換柱(Dowex 50WX 8-100，強(qiáng)酸性)，依次用水和0.5N NH4OH洗脫。分離得到為白色固體的(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-癸酸(0.725g，75％)mp＝174-175℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.83(dd，J＝12.69，4.88Hz，1H)，2.70(dd，J＝13.1，7.45 Hz，1H)，2.08(d，J＝6.59Hz，2H)，1.98(m，1H)，1.28-1.20(m，1H)，1.19-1.09(m，2H)，0.99-0.91(m，2H)，0.66(m，6H)；MS(APCI)m/z 215(M+，10％)，174(M+-41，100％)；[α]D＝-5.7(c 1.025 H2O溶液)。
實(shí)施例24(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-癸酸的合成 (S)-2，6-二甲基-十一碳-2-烯162將氯化正丙基鎂/乙醚溶液(2.0M，228mL)在N2氣氛下冷凍至-20℃?；旌螸iCl(3.87g，91.25mmol)、CuCl2(6.13g，45.63mmol)、以及蒸餾過(guò)的THF(456mL)并攪拌30分鐘。通過(guò)套管向格林試劑中加入該Li2CuCl4溶液，將所得到的溶液在-20℃下攪拌30分鐘。將R-(-)-香茅基溴(50g，228.1mmol)溶解于THF(60mL)中并逐滴向格林溶液中加入。反應(yīng)在0℃下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至-40℃然后逐滴加入NH4Cl(飽和的，200mL)猝滅。分層，水層用乙醚(3×100mL)萃取。將合并的有機(jī)層用MgSO4干燥，過(guò)濾，并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得到油狀物。該粗產(chǎn)物經(jīng)二氧化硅色譜法處理，用己烷洗脫得到為無(wú)色油狀物的162(9.15g，22％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.10-5.06(m，1H)，2.10-1.89(m，2H)，1.66(s，3H)，1.58(s，3H)，1.34-1.23(m，4H)，1.15-1.06(m，2H)，0.88-0.81(m，11H)。
(S)-4-甲基壬酸163將化合物162(7.97g，43.7mmol)溶解于丙酮(214mL)中并冷卻0℃。逐滴加入瓊斯試劑(CrO3/H2SO4)(2.7M，95mL)，然后將反應(yīng)加熱至室溫持續(xù)18小時(shí)。將反應(yīng)物傾入至水/Na2SO4(200mL)中，水層用乙酸乙酯(4×100mL)萃取。將合并的有機(jī)層用MgSO4干燥，過(guò)濾，并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得到油狀物。該粗油經(jīng)二氧化硅色譜法處理，用己烷洗脫得到為無(wú)色油狀物的163(5.56g，74％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.40-2.25(m，4H)，1.70-1.62(m，2H)，1.47-1.11(m，8H)，0.87-0.84(m，6H)；MS APCI m/z 170.9(M-1，100％)。
(4R，5S)-4-甲基-3-((S)-4-甲基-壬?；?-5-苯基-噁唑烷-2-酮164除了將(S)-4-甲基壬酸163(5.56g，32.27mmol)用作反應(yīng)物之外，利用類似于制備化合物155的方法得到為油狀物的164(10.70g 100％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.34(m，3H)，7.28(d，J＝6.59Hz，2H)，5.64(d，J＝7.33Hz，1H)，4.74(五重峰，J＝6.78Hz，1H)，2.94-2.85(m，2H)，1.73-1.67(m，1H)，1.47-1.43(m，1H)，1.39-1.22(m，7H)，0.90-0.84(m，8H)。
(3S，5S)-5-甲基-3-((4R，5S)-4-甲基-2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-羰基)-癸酸叔丁酯165利用類似于制備化合物156的方法得到為油狀物的165(4.25g，61％)。MS(APCI)m/z 446(M++1，10％)，390(M+-55，100％，-tBu)。
(S)-2-((S)-2-甲基-庚基)-琥珀酸4-叔丁酯166除了將酯165(8.42g，18.89mmol)用作反應(yīng)物之外，利用類似于制備化合物157的方法得到為油狀物的166(5.81g)。該產(chǎn)物在下一步驟中直接使用。MS(APCI)m/z 285(M-1，100％)。
(3S，5S)-3-羥甲基-5-甲基-癸酸叔丁酯167除了將(S)-2-((S)-2-甲基-庚基)-琥珀酸4-叔丁酯166(5.78g，20.18mmol)用作反應(yīng)物之外，利用類似于制備化合物158的方法得到為油狀物的167(4.18g，76％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.64-3.58(m，1H)，3.84-3.42(m，1H)，2.28-2.20(m，1H)，2.09-2.02(m，1H)，1.43(s，9H)，1.26-1.18(m，8H)，1.11-1.04(m，2H)，0.87-0.83(m，6H)；MS(APCI)m/z 217(M+-55，50％，-tBu)。
(3S，5S)-5-甲基-3-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-癸酸叔丁酯168
除了將(3S，5S)-3-羥甲基-5-甲基-癸酸叔丁酯167(4.164g，15.29mmol)用作反應(yīng)物之外，利用類似于制備化合物159的方法得到為油狀物的168(4.17g，64％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75(d，J＝8.30Hz，2H)，7.31(d，J＝8.30Hz，2H)，3.97(dd，J＝9.52，4.15Hz，1H)，3.90(dd，J＝9.52，5.13Hz，1H)，2.42(s，3H)，2.28，2.19-2.13(m，2H)，1.37(s，9H)，1.27-1.01(m，11H)，0.85(t，J＝7.08Hz，3H)，0.76(d，J＝6.35Hz，3H)。
(3S，5S)-3-疊氮基甲基-5-甲基-癸酸叔丁酯169除了將(3S，5S)-5-甲基-3-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-癸酸叔丁酯168(4.155g，9.74mmol)用作反應(yīng)物之外，利用類似于制備化合物160的方法得到為油狀物的169(2.77g，96％)。MS(APCI)m/z 270(M+-27，30％，-N2)，214(M+-87，100％，-tBu，-N2)。
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-癸酸叔丁酯170除了將(3S，5S)-3-疊氮基甲基-5-甲基-癸酸叔丁酯169(2.50g，8.405mmol)用作反應(yīng)物之外，利用類似于制備化合物161的方法得到為油狀物的170(1.648g，72％)。MS(APCI)m/z 272(M++1，100％)。
實(shí)施例24(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-癸酸除了將(3S，5S)-3-(氨基甲基)-5-甲基癸酸叔丁酯170(1.6g，6.00mmol)用作反應(yīng)物之外，利用類似于制備實(shí)施例15的方法得到為白色固體的實(shí)施例16(72％)。MS(APCI)m/z 272(M++1，100％)。mp＝174-175℃；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.91(dd，J＝12.9，3.91Hz，1H)，2.83(dd，J＝12.7，7.57Hz，1H)，2.43(dd，J＝15.6，3.17Hz，1H)，2.19(dd，J＝15.6，8.80Hz，1H)，2.08-2.04(m，1H)，1.53(m，1H)，1.38-1.27(m，7H)，1.78-1.03(m，2H)，0.90-0.86(m，6H)，0.66(m，6H)；MS(APCI)m/z 216(M++1，100％)，214(M-1，100％)；[α]D＝+21.4(c 1 MeOH溶液)。
實(shí)施例25(3R，4R)-3-氨基甲基-4，5-二甲基-己酸的合成 實(shí)施例25(S)-2-芐基-3-甲基-丁烷-1-醇172參考JACS 1997；1196510。酰胺171。
由171合成乙酸(S)-2-芐基-3-甲基丁酯173的大規(guī)模生產(chǎn)方法在-78℃下將正丁基鋰(10M己烷溶液，100mL，1000mmol，3.9當(dāng)量)加入至二異丙基胺(108.9g，150.9mL，1.076mol，4.20當(dāng)量)的THF(600mL)溶液中。將所得到的溶液攪拌10分鐘并加熱至0℃，維持該溫度10分鐘。加入一部分硼烷-氨水絡(luò)合物(31.65g，1.025mmol，4.0當(dāng)量)，然后在0℃下攪拌該懸浮液15分鐘，維持在23℃15分鐘，然后冷卻至0℃。通過(guò)套管向該冷的氫化物中加入酰胺171(86g，256.41mmol，1當(dāng)量)的THF溶液，持續(xù)3分鐘。在23℃下攪拌反應(yīng)過(guò)夜，然后冷卻至0℃。通過(guò)慢慢加入3N HCl(700mL)猝滅過(guò)量的氫化物。反應(yīng)混合物用更多的鹽酸水溶液(3N，200mL)、以及鹽水洗滌，然后用乙醚(4×15mL)萃取。將該乙醚溶液濃縮至少量體積，加入200mL 2N NaOH，在23℃下攪拌2.5小時(shí)。加入更多的乙醚分層。水層用鹽飽和再用乙醚(3×200mL)萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。殘余物經(jīng)快速色譜法(石油醚-25％乙醚-TEA)處理得到醇172，50g。NMR(CDCl3)δ7.35-7.16(m，5H，C6H5)，3.55(接近t，2H，-CH2OH)，2.71(dd，1H，ArCH2CH-)，2.52(dd，1H，ArCH2CH)，1.87(m，1H，CHCH(Me)，1.67(m，1H，CH(Me)2)，0.98(d，3H，CH3)以及0.96(d，3H，CH3)。
保存一3.3g的樣本以供分析，余下的即刻在室溫下乙?；?三乙胺50mL，DMAP 4.6乙酸酐32mL)過(guò)夜。然后經(jīng)硅膠色譜法處理，依次用石油醚(pet ether)和10％乙醚的石油醚溶液洗脫得到62g 173。NMR(CDCl3)δ7.30-7.14(m，5H，C6H5)，3.98(m，2H，-CH2OAc)，2.71(dd，1H，ArCH2CH-)，2.51(dd，1H，ArCH2CH)，1.99(s，3H，CH3C＝O)，1.82(m，1H，CHCH(Me)和CH(Me)2)，0.97(d，3H，CH3)以及0.95(d，3H，CH3)。
(S)-乙酰氧基甲基-4-甲基-戊酸174和(S)-4-異丙基-二氫-呋喃-2-酮175將乙酸酯173(15g，68.18mmol)溶解于CH3CN(150mL)、四氯化碳(150mL)以及HPLC純度水(300mL)中同時(shí)攪拌。依次加入高碘酸鈉(262.50g，1220mmol)和氯化釕(650mg，3.136mmol)。攪拌過(guò)夜后用乙醚和水將其稀釋，用硅藻濾墊過(guò)濾。分離有機(jī)相，水相繼續(xù)用乙醚萃取。硫酸鎂干燥后蒸發(fā)除去溶劑。向殘余物中加入碳酸鉀(42g)，在甲醇(250mL)中回流過(guò)夜，然后冷卻至室溫。蒸發(fā)后，加入水溶解固體，然后濃縮。加入鹽酸調(diào)節(jié)pH至2。加入氯仿然后萃取過(guò)夜。分離有機(jī)相，水相繼續(xù)用氯仿萃取。將合并的有機(jī)萃取液干燥并蒸發(fā)，產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱純化，化合物用20％乙醚的二氯甲烷溶液洗脫。洗脫液用tlc檢測(cè)，斑點(diǎn)用I2/KI溶液檢測(cè)。合并洗脫液得到4.6g of內(nèi)酯175。NMR(CDCl3)δ4.38(dd，1H，CHaHbO)，3.93(接近t，1H，CHaHbO)，2.54(dd，1H，CHcHdC＝O)，2.23(m，2H，CHCH(Me)和CHCHdC＝O)，1.60(m，1H，CH(Me)2)，0.92(d，3H，CH3)以及0.85(d，3H，CH3)。
(3R，4R)-3-芐基-4-異丙基-二氫-呋喃-2-酮176在-78℃的氬氣氛下，將雙(三甲基硅烷基)胺化鋰(1.0M THF溶液，92mL，92mmol)在3-5分鐘內(nèi)加入至(S)-β-(2-丙基)-γ-丁內(nèi)酯175(11.68g，91.25mmol)的無(wú)水THF(100mL)溶液中。攪拌1小時(shí)，迅速加入芐基碘化物(21.87g，100.37mmol)的無(wú)水THF溶液。繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)，通過(guò)在-78℃下依次加入鹽水溶液和乙酸乙酯溶液猝滅反應(yīng)。分離有機(jī)相，水相繼續(xù)用乙醚萃取。硅膠色譜先用5％二氯甲烷的石油醚溶液洗脫，最后用10％乙醚的石油醚溶液洗脫，得到所需化合物11.6g，58％。NMR(CDCl3)δ7.19(m，5H，C6H5)，4.02(接近t，1H，CHaHbO)，3.87(dd，1H，CHaHbO)，2.98(d，2H，ArCH2)，2.57(q，1H，BnCHC＝O)，2.05(m，1H，CHCH(Me)2，1.55(m，1H，CH(Me)2)，0.81(d，3H，CH3)以及0.72(d，3H，CH3)。
(2R，3R)-2-芐基-3-溴代甲基-4-甲基-戊酸乙酯177將內(nèi)酯176(6.5g，29.8mmol)溶解于無(wú)水乙醇(80mL)中并在冰水浴中冷卻。向溶液中鼓泡通入無(wú)水HBr持續(xù)1小時(shí)，在室溫下攪拌過(guò)夜，同時(shí)維持反應(yīng)在無(wú)水體系中。將其傾入至經(jīng)冰冷卻后的石油醚和鹽水的混合物中。分離有機(jī)相，水相繼續(xù)用石油醚萃取。將合并的有機(jī)溶液反復(fù)用冷水洗滌然后干燥。真空除去溶劑得到粗產(chǎn)品7.0g。NMR(CDCl3)δ7.27(m，5H，C6H5)，4.02(m，2H，CH3CH2O)，3.70(dd，1H，CHaHbBr)，3.55(dd，1H，CHaHbBr)，2.97(m，2H，ArCH2)，2.83(q，1H，BnCHC＝O)，2.11(m，1H，CHCH(Me)2，1.97(m，1H，CH(Me)2)，1.10(t，3H，CH3CH2O)，0.96(d，3H，CH3)以及0.93(d，3H，CH3)。
(2R，3R)-2-芐基-3，4-二甲基-戊酸乙酯178在20％Pd/C(1.0g)的存在下，將溴代酯177(7.25g，約80％純)的含三乙胺(3.2mL)的乙醇(100mL)溶液氫化過(guò)夜。將其用硅藻土濾墊過(guò)濾，濾餅用乙醇洗滌。蒸發(fā)除去溶劑，將殘余物溶解于乙醚中，分離出固體(Et3N.HCl)。通過(guò)過(guò)濾除去固體。濃縮濾液，重復(fù)上述步驟以除去所有的鹽酸鹽。產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜法處理，用石油醚洗脫得到所需脫溴化合物3.35g。NMR(CDCl3)δ7.21(m，5H，C6H5)，3.95(m，2H，CH3CH2O)，2.85(m，2H，ArCH2)，2.64(q，1H，BnCHC＝O)，1.85(m，1H，CHCH(Me)2，1.62(m，1H，CH(Me)2)，1.05(t，3H，CH3CH2O)，0.95(d，3H，CH3)，0.84(d，3H，CH3以及0.82(d，3H，CH3)。MS顯示290(M+CH3CN)，249(M+1)，其余在203。再用乙醚洗脫得到內(nèi)酯(2.25g)，該步驟由前面的步驟繼續(xù)操作下去。
乙酸(2R，3R)-2-芐基-3，4-二甲基-戊酯179將乙酯178(3.20g，12.85mmol)溶解于無(wú)水乙醚中，在惰性氣氛下的冰水浴中冷卻。加入氫化鋁鋰(500mg，13.15mmol)，在室溫下攪拌該懸浮液過(guò)夜。通過(guò)小心加入乙酸乙酯消耗掉過(guò)量的LAH，同時(shí)在冰水浴中攪拌反應(yīng)。小心加入飽和硫酸鈉以凝結(jié)室溫下分離出來(lái)的為白色沉淀的鋁。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，然后加入無(wú)水硫酸鈉以干燥混合物。過(guò)濾后將溶液濃縮得到油狀物3.0g。
將該產(chǎn)物(3.0g)溶解于二氯甲烷(30mL)和三乙胺(2.5mL)、DMAP(200mg)中，然后加入無(wú)水醋酸(1.5mL)。在室溫下將其攪拌3小時(shí)，用乙醚稀釋。將該乙醚溶液用水、1N HCl、飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，然后干燥。真空濃縮溶液得到乙酰氧基化合物179 3.16g。NMR(CDCl3)δ7.19(m，5H，C6H5)，4.03(m，2H，CH3CH2O)，2.69(m，2H，ArCH2)，2.09(m，1H，BnCHCH2O)，2.02(s，3H，CH3C＝O)，1.68(m，1H，CH3CHCH(Me)2，1.23(m，1H，CH(Me)2)，0.87(d，3H，CH3)，0.84(d，3H，CH3)以及0.81(d，3H，CH3)。
(R)-4-((R)-1，2-二甲基-丙基)-二氫-呋喃-2-酮180向芳香化合物179(5.0g，20.16mmol)的HPLC純度乙腈(60mL)、四氯化碳(60mL)、以及水(120mL)的溶液中加入高碘酸鈉(86.24g，403.32mmol，20當(dāng)量)，接著再加入RuCl3(414mg，10摩爾％)。在室溫下劇烈攪拌該混合物過(guò)夜，然后用二氯甲烷(400mL)稀釋。用硅藻土濾墊過(guò)濾除去固體沉淀。分離有機(jī)相，水相繼續(xù)用二氯甲烷萃取。濃縮合并的有機(jī)萃取液，將殘余物溶解于乙醚中，用硅酸鎂柱處理?；衔镉?％甲醇的乙醚溶液洗脫，蒸發(fā)得到一糊狀物，將其溶解于甲醇(100mL)中。加入碳酸鉀(8.0g)，將該混合物回流6小時(shí)。蒸發(fā)除去溶劑，將固體殘余物溶解于水中。在冰水浴中冷卻攪拌的同時(shí)，通過(guò)加入濃縮鹽酸調(diào)節(jié)pH至2。向溶液中加入氯仿(200mL)，在室溫下攪拌過(guò)夜。分離有機(jī)相，水相繼續(xù)用氯仿萃取。干燥后，蒸發(fā)除去溶劑得到內(nèi)酯180 5.0g。NMR(CDCl3)δ4.36(接近t，1H，CHaHbO)，3.85(接近t，1H，CHaHbO)，2.46(m，2H，CHcHdC＝O)，2.13(m，2H，CHCH2C＝O)，1.60(m，1H，CH(Me)2)，1.35(m，1H，CH3CHCH(Me)2)，0.86(d，3H，CH3)以及0.72(t，3H，CH3)。
(3R，4R)-3-溴代甲基-4，5-二甲基-己酸乙酯181將內(nèi)酯180(5.0g)溶解于無(wú)水乙醇(25mL)中同時(shí)充入氬氣攪動(dòng)。在冰水浴冷卻的同時(shí)，向混合物中鼓泡通入無(wú)水HBr氣體持續(xù)45分鐘，保持室溫過(guò)夜。將混合物傾入至冰水-鹽水和己烷中。分離有機(jī)相，水相繼續(xù)用己烷萃取。將合并的有機(jī)萃取液干燥，然后蒸發(fā)。經(jīng)硅膠柱快速色譜法處理，用10％乙醚的石油醚溶液洗脫得到溴代酯181 3.54g。NMR(CDCl3)δ4.14(q，2H，CH3H2O)，3.60(dd，1H，CHaHbBr)，3.41(dd，1H，CHcHbBr)，2.54(dd，1H，CHaHbC＝O)，2.44(dd，1H，CHaHbC＝O)，2.22(m，1H，O＝CCH2CHCH2Br)，1.67(m，1H，CHCH3CH(Me)2，1.37(m，1H，CH(Me)2)，1.26(t，3H，CH3CH2O)，0.94(d，3H，CHCH3CH(Me)2)0.81(d，3H，((CH3)2)CHCH3CH)以及0.79(d，3H，((CH3)2)CHCH3CH)。
(3R，4R)-3-疊氮基甲基-4，5-二甲基-己酸乙酯182以及實(shí)施例25(3R，4R)-3-氨基甲基-4，5-二甲基-己酸將溴代酯181(3.54g，13.34mmol)、疊氮化鈉(1.04g，16.13mmol)的無(wú)水DMF(8.0mL)溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。加入水(16mL)和己烷，分離有機(jī)相，水相繼續(xù)用己烷萃取。將其干燥，蒸發(fā)得到疊氮基酯3.0g。NMR(CDCl3)δ4.14(q，2H，CH3H2O)，3.48(dd，1H，CHaHbN3)，3.21(dd，1H，CHcHbN3)，2.34(m 2H，CHaHbC＝O)，2.20(m，1H，O＝CCH2CHCH2N3)，1.60(m，1H，CHCH3CH(Me)2。將化合物進(jìn)行氫化(HPL，66480×100)。將氫化后的粗產(chǎn)物溶解于6N HCl中并回流過(guò)夜。在真空中蒸發(fā)除去溶劑，殘余物與甲苯共沸。粗產(chǎn)物進(jìn)一步通過(guò)裝柱于離子交換柱色譜(Dowex 50Wb x8-100)純化，用HPLC純度水洗至中性，接著用0.5N NH4OH溶液洗滌該化合物。用甲醇重結(jié)晶該產(chǎn)物得到720mg。NMR(CD3OD)δ3.04(dd，1H，CHaHbNH2)，2.82(dd，1H，CHcHbNH2)，2.52(dd，1H，ChaHbC＝O)，2.40(dd，1H，CHaHbC＝O)，2.07(m，1H，O＝CCH2CHCH2NH2)，1.67(m，1H，CHCH3CH(Me)2，1.35(m，1H，CH(Me)2)，0.97(d，3H，CHCH3CH(Me)2，0.88(d，3H，((CH3)2)CHCH3CH)以及0.83(d，3H，((CH3)2)CHCH3CH)。[α]D-5.3(c，MeOH，1.9mg/mL)。對(duì)C9H19NO2的分析計(jì)算值C 62.39，H 11.05，N 8.08。實(shí)測(cè)值C 62.01，H 11.35，N 7.88。MS顯示離子在215(M+CH3CN)，197(M+Na+)，174(M+H+)。通過(guò)反相HPLC對(duì)衍生物進(jìn)行分析，該反相HPLC其Hypersil BDS C18為5微米，流動(dòng)相為含有0.1％TFA的50/50 CH3CN-水，得到其保留時(shí)間為8.21分鐘時(shí)純度為99.93％。
實(shí)施例26-283-氨基甲基-4-異丙基-庚酸的合成 實(shí)施例26R＝nPr實(shí)施例27R＝nBu實(shí)施例28R＝Et2-氰基-4-甲基-2-戊烯酸甲酯61將異丁醛(30.0g，416mmol)、氰基乙酸甲酯(20.6g，208mmol)、氫氧化銨(3.2g，41.6mmol)以及乙酸(5.0g，83.2mmol)的500mL甲苯溶液在迪安-斯達(dá)克榻分水器中加熱至回流12小時(shí)。冷卻混合物至室溫然后分別用飽和NaHSO3(3×100mL)、飽和NaHCO3(3×100mL)、以及100mL鹽水洗滌。有機(jī)層用Na2SO4干燥，蒸發(fā)除去溶劑。將殘余油狀物在真空下(0.5mmHg，B.P.＝115-120℃)蒸餾得到28.8g為油狀物的2-氰基-4-甲基-2-戊烯酸甲酯61(產(chǎn)率為90％)。
2-氰基-3-異丙基-己酸甲酯183向2.0M丙基氯化鎂的Et2O(9.8mL，19.6mmol)溶液中加入在氬氣氛下的IPA/干冰浴中被冷卻至-40℃的2-氰基-4-甲基-2-戊烯酸(3.0g，19.6mmol)的50mL THF溶液。將溶液攪拌4小時(shí)，反應(yīng)通過(guò)加入50mL飽和KH2PO4猝滅。蒸發(fā)除去THF，將殘余油狀物在中等壓力下經(jīng)使用50％CH2Cl2/己烷的硅膠色譜法處理。2-氰基-3-異丙基-己酸甲酯油狀物的產(chǎn)率＝1.9g(50％)。
2-氰基-2-(1-異丙基-丁基)-琥珀酸4-叔丁酯1-甲酯184向2-氰基-3-異丙基-己酸甲酯(1.9g，9.6mmol)的10mL THF溶液中加入在氬氣氛下的冰水浴中冷凍過(guò)的NaH漿糊(用己烷0.23g，9.6mmol洗過(guò))的20mL THF溶液。將溶液攪拌10分鐘，加入溴代乙酸叔丁酯(2.1g，10.6mmol)。將溶液加熱至室溫。12小時(shí)后，反應(yīng)通過(guò)加入50mL飽和KH2PO4猝滅，蒸發(fā)除去THF。在Et2O(3×50mL)中萃取有機(jī)產(chǎn)物，然后將合并的有機(jī)層用MgSO4干燥。蒸發(fā)除去溶劑，將殘余油狀物在中等壓力下經(jīng)使用25％己烷/CH2Cl2的硅膠色譜法處理。2-氰基-2-(1-異丙基-丁基)-琥珀酸4-叔丁酯1-甲酯油狀物的產(chǎn)率＝1.3g(42％)。
3-氰基-4-異丙基-庚酸叔丁酯185將含有2-氰基-2-(1-異丙基-丁基)-琥珀酸4-叔丁酯1-甲酯(1.3g，4.2mmol)、NaCl(0.25g，4.2mmol)、以及H2O(0.15g，8.3mmol)在25mL DMSO中加熱至130℃，持續(xù)12小時(shí)。混合物冷卻至室溫用100mL鹽水稀釋。有機(jī)產(chǎn)物在Et2O(3×50mL)中萃取。合并有機(jī)層并用50mL H2O和50mL鹽水洗滌。用Na2SO4干燥，蒸發(fā)除去溶劑得到0.8g(產(chǎn)率為75％)為油狀物的3-氰基-4-異丙基-庚酸叔丁酯。
4-(1-異丙基-丁基)-2-吡咯烷酮186將3-氰基-4-異丙基-庚酸叔丁酯(0.8g，3.2mmol)在50psi H2下，在含有TEA和RaNi的MeOH中還原。當(dāng)計(jì)算量的H2被完全吸收后，通過(guò)過(guò)濾除去催化劑，蒸發(fā)除去溶劑得到0.6g(產(chǎn)率為100％)為油狀物的4-(1-異丙基-丁基)-2-吡咯烷酮。
實(shí)施例263-氨基甲基-4-異丙基-庚酸將4-(1-異丙基-丁基)-2-吡咯烷酮(0.6g，2.3mmol)在50mL 6.0M HCl中加熱至回流12小時(shí)。溶液冷卻至室溫，用硅藻土過(guò)濾。蒸發(fā)濾液，將殘余固體用MeOH/EtOAc重結(jié)晶。得到0.035g(產(chǎn)率為6％)3-氨基甲基-4-異丙基-庚酸的HCl鹽，mp 160-170℃。1H NMR(CD3OD)δ0.9(m，9H)，1.30(m，5H)，1.78(m，1H)，2.30(m，2H)，2.45(m，1H)，2.95(m，2H)。MS(APCI，CH3CN，H2O)201(M+，100％)。
實(shí)施例273-氨基甲基-4-異丙基-辛酸按照實(shí)施例26的方法制備。得到0.13g(15％)3-氨基甲基-4-異丙基-辛酸。mp＝160-170℃。1H NMR(CD3OD)δ0.9(m，9H)，1.30(m，7H)，1.78(m，1H)，2.30(m，1H)，2.45(m，2H)，2.95(m，2H).MS(APCI，CH3CN，H2O)198(M-17，100％)，216(M+，50％)。
實(shí)施例283-氨基甲基-4-異丙基-己酸按照實(shí)施例26的方法制備。得到0.11g(42％)3-氨基甲基-4-異丙基-己酸。mp＝170-180℃。1H NMR(CD3OD)δ0.9(m，9H)，1.18(m，1H)，1.39(m，3H)，1.78(m，1H)，2.30(m，1H)，2.45(m，1H)，2.95(m，2H)。MS(APCI，CH3CN，H2O)188(M+，100％)。
實(shí)施例29 不飽和酯188的合成在40℃下，將(S)-(-)-香茅醛187(2.0mL，11.03mmol)在無(wú)水四氫呋喃(30mL)中與三苯基正膦亞基乙酸甲酯(3.69g，11.03mmol)一起攪拌。8小時(shí)后降混合物冷卻至室溫并攪拌過(guò)夜。在真空中除去溶劑，殘余物用正戊烷(50mL)攪拌。1小時(shí)后過(guò)濾除去固體，同時(shí)在真空中除去溶劑得到油狀物，將其經(jīng)快速色譜法(二氧化硅。乙酸乙酯∶庚烷1∶9)純化得到2.05g(88％)為油狀物的188。
1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ0.90(3H，d，J＝6Hz)；1.12-1.40(2H，m)；1.60(3H，s)；1.62(1H，m)；1.68(3H，s)；2.01(3H，m)；2.21(1H，m)；3.73(3H，s)；5.08(1H，m)；5.82(1H，d，J＝16Hz)；6.94(1H，m)。
MS(CI+)(m/z)211(MH+，75％)，179(78％)，151(100％)。
IR(薄膜)(cm-1)v1271，1436，1728，2917。
硝基酯189的合成在室溫下將酯188(2.02g，9.6mmol)與1，8-二氮雙環(huán)[5，4，0]十一烷-7-烯(1.44mL，9.6mmol)攪拌溶解于硝基甲烷(25mL)中。23小時(shí)后混合物用二乙醚(150mL)稀釋，先用水(50mL)洗滌，再用2N HCl(50mL)洗滌。收集有機(jī)相，干燥(MgSO4)，真空除去溶劑。殘余物經(jīng)快速色譜法(硅膠，乙酸乙酯∶庚烷3∶7)純化得到2.26g(87％)為油狀物的189。應(yīng)該指出的是該化合物以及所有產(chǎn)物均為兩種非對(duì)映異構(gòu)體的等克分子混合物。
1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ0.90(2×3H，單d，J＝6Hz)；1.09-1.58(10H，m)；1.602(6H，s)；1.685(6H，s)；1.94(4H，m)；2.42(4H，m)；2.66(2H，m)；3.70(6H，s)；4.42(4H，m)；5.07(2H，m)。
MS(CI+)(m/z)272(MH+，90％)，240(100％)，151(100％)。
IR(薄膜)(cm-1)v1554，1739，2918。
內(nèi)酰胺191的合成將硝基酯189(2.09g，7.7mmol)溶解于甲醇(75mL)中，在35℃的氫氣氛(39psi)下，在阮內(nèi)鎳(催化劑，先用水再用甲醇預(yù)先洗過(guò))上搖勻。17小時(shí)后，用硅藻土過(guò)濾混合物。真空除去溶劑得到油狀物。1H NMR顯示雙鍵已經(jīng)部分還原，因此繼續(xù)反應(yīng)不再純化。將該部分還原產(chǎn)物的樣本(440mg，2.1mmol)溶解于甲醇(40mL)中，在氫氣氛(39psi)下的5％Pd-C上搖勻。18小時(shí)后用硅藻土過(guò)濾除去催化劑得到442mg(99％為部分還原產(chǎn)物)透明油狀物，其不必純化。應(yīng)該指出的是該化合物以及所有產(chǎn)物均為兩種非對(duì)映異構(gòu)體的等克分子混合物。
1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ0.88(18H，m)；1.04-1.58(20H，m)；1.96(2H，m)；2.40(2H，m)；2.58(2H，m)；2.98(2H，m)；(3.45(2H，m)，5.82(2H，br s)。MS(CI+)(m/z)212(MH+，100％)。
實(shí)施例29的合成將內(nèi)酰胺191(428mg，2.0mmol)在6N HCl(20mL)中加熱至回流。5小時(shí)后混合物冷卻至室溫，用二氯甲烷(2×10mL)洗滌。收集水相，真空除去溶劑。將殘余物溶解于水(10mL)中，冷凍干燥得到382mg(71％)為白色固體的實(shí)施例29。應(yīng)該指出的是該化合物為兩種非對(duì)映異構(gòu)體的等克分子混合物。
1H NMR(400MHz)(d6-DMSO)δ0.82(18H，m)；0.95-1.55(20H，m)；2.05-2.45(6H，m)；2.75(4H，m)；7.98(6H，br s)。
MS(CI+)(m/z)230([MH-HCl]+，90％)，212(100％)。
微量分析對(duì)C13H28NO2Cl的計(jì)算值C 58.74；H 10.62；N 5.27。
實(shí)測(cè)值C 58.46；H 10.50；N 5.33。
對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，用(R)-(+)-香茅醛可以得到具有與實(shí)施例29相反的C5-立體化學(xué)的化合物。
通式(1A)或(1B)化合物的合成如下面的方案19以及實(shí)施例30-33所述。
通式(1A)的四唑可以由方案19所概括對(duì)路線合成。
下面的實(shí)施例系對(duì)本發(fā)明的描述，其并不意味著限制本發(fā)明范圍。
實(shí)施例304-甲基-2-(1H-四唑-5-基甲基)-戊基胺方案19中的化合物3{2-[(2-氰基-乙基氨基甲?；?-甲基]-4-甲基-戊基}-氨基甲酸叔丁酯將化合物2(8.0g，0.03mol)(按照常規(guī)方法由(BOC)2和富加巴林制得)溶解于250mL無(wú)水THF中的溶液在冰水浴中冷卻。加入三乙胺(4.62mL，0.033mol)后，接著再加入氯甲酸異丁酯(4mL，0.031mol)。在0℃下攪拌反應(yīng)大約15分鐘，其間形成沉淀。將溶于35mL 1M NaOH和300mL THF中的3-氨基丙腈延胡索酸鹽(3.95g，0.03mol)溶液置于分離燒瓶中。將該混合物冷卻至0℃，然后用分成4份的前面所形成的混合酐處理。在加入每份酐之前，先向混合物中加入35mL 1M NaOH。攪拌反應(yīng)24小時(shí)，然后濃縮除去THF。所得到的水相擁乙酸乙酯萃取三次。將合并的萃取液擁鹽水洗滌，硫酸鎂干燥。低壓下除去溶劑得到6.6 g綠色油狀物。MS(APCI)m/z312(M+1)。
方案19中的化合物4[4-甲基-2-(1-(2-氰基-乙基)-四唑-5-基甲基)-戊基]-氨基甲酸叔丁酯以及化合物5[4-甲基-2-(1H-四唑-5-基甲基)-戊基]-氨基甲酸叔丁酯將氰基酰胺(6.5g，0.0209mol)和三苯基膦(11.06g，0.042mol)溶解于300mL無(wú)水THF中。溶液用DEAD(6.7mL，0.0425mol)和TMSN3(5.75mL，0.043mol)處理。攪拌反應(yīng)24小時(shí)，然后將混合物冷卻至0℃，用900mL溶有46.9g(NH4)2Ce(IV)NO3的水溶液處理。濃縮反應(yīng)混合物除去THF，再用三份CH2Cl2萃取。合并的有機(jī)層用鹽水和Na2SO4干燥，在減壓下除去溶劑得到油狀物，將其通過(guò)硅膠堵塞得到混有三苯基膦氧化物的產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物溶解于200mL THF和50mL 2N NaOH中。加熱混合物至回流2小時(shí)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。在減壓下除去THF，所得到的殘余物用水稀釋。經(jīng)乙醚萃取后，將水相酸化至pH為7，用21mL of 4N HCl萃取。水相再用固體KH2PO4飽和。用CH2Cl2萃取該水溶液混合物。有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，Na2SO4干燥。減壓蒸發(fā)除去溶劑得到3.4g為淡黃色油狀物的分離物。
4-甲基-2-(1H-四唑-5-基甲基)-戊基胺將由前一步驟所得到的產(chǎn)物(0.9g，3.18mmol)溶于20mL 4M HCl的二噁烷溶液中。將反應(yīng)物靜置1小時(shí)。形成固體，加入10mL乙醚，過(guò)濾反應(yīng)物得到780mg為白色固體的實(shí)施例30；MS(APCI)m/z 184(M+1)。
實(shí)施例31異丁基GABA噁二唑硫酮(G)，又名為3-(2-氨基甲基-4-甲基-戊基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮；HCl
BOC-異丁基GABA(B)將重碳酸二叔丁酯(13.1g，0.06mol)的THF(200mL)溶液加入至置于冰水浴中冷卻的異丁基GABA(9.95g，0.056mol)的1N NaOH(125mL)和THF(50mL)溶液中，持續(xù)10分鐘。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物3小時(shí)，濃縮除去THF，用飽和KH2PO4飽和，用EtOAc萃取3次。萃取液用鹽水洗滌2次，MgSO4干燥，蒸發(fā)得到13.8g(95％)的白色固體，mp 84-88℃。MS(APCI)m/z 260(M+1)。
BOC-異丁基GABA酰胺(C)將BOC-異丁基GABA(6.78g，0.026mol)和三乙胺(3.0g，0.030mol)的溶液冷卻至0℃，慢慢加入氯甲酸異丁基酯(3.9g，0.029mol)。在0℃下攪拌20分鐘后，向反應(yīng)混合物中鼓泡充入氨氣30分鐘，然后在室溫下將混合物攪拌18小時(shí)。濃縮混合物除去THF，懸溶于水中，用EtOAc萃取3次。萃取液用10％Na2CO3洗滌1次，用鹽水洗滌2次，然后用Na2SO4干燥。蒸發(fā)得到4.9g(73％)油狀物，其直接使用不再純化。MS(APCI)m/z 259(M+1)。
BOC-異丁基GABA腈(D)迅速向BOC-異丁基GABA酰胺(4.6g，0.0178mol)的DMF(15mL)溶液中加入氰尿酰氯(1.66g，0.009mol)，同時(shí)在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物傾入冷的NaHCO3(4.2g，0.05mol)的水(150mL)溶液中。加入固體K2CO3使得pH達(dá)到9，混合物用CH2Cl2萃取2次，鹽水洗滌1次，然后用Na2SO4干燥。蒸發(fā)得到油狀物，將其用硅膠過(guò)濾，CH2Cl2-EtOAc洗脫，得到3.8g油狀物(89％)，其直接使用不再純化。MS(APCI)m/z 240(M)，239(M-1)；IR(薄膜)2215cm-1。
BOC-異丁基GABA偕胺肟(E)通過(guò)向羥胺鹽酸鹽(5.21g，0.075mol)的DMSO(25mL)懸浮液中加入三乙胺(7.62g，0.075mol)得到羥胺溶液。15分鐘，過(guò)濾除去該三乙胺鹽酸鹽，向?yàn)V液中加入BOC-異丁基GABA腈(3.61g，0.015mol)。在75℃下將混合物加熱17小時(shí)?；旌衔镉盟♂專珽tOAc萃取3次。將萃取液用鹽水洗滌2次，Na2SO4干燥，蒸發(fā)得到油狀物，將其通過(guò)短的硅膠柱過(guò)濾，用CH2Cl2-EtOAc洗脫得到3.2g(78％)油狀物。1H NMR(CDCl3)δ0.84(d，6H，J＝6.35Hz)，1.11(m，2H)，1.40(s，9H)，1.63(m，1H)，3.05(m，1H)，3.15(m，1H)，4.85(m，1H)，5.43(m 1H)；MS(APCI)274(M+1)。
BOC-異丁基GABA噁二唑硫酮(oxadiazolonethione)(F)將含有BOC-異丁基GABA偕胺肟(0.5g，0.00183mol)、DBU(1.12g，0.00736mol)以及90％1，1′-硫羰基二咪唑(0.398g，0.002mol)的MeCN(12mL)溶液在室溫下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，溶解于EtOAc中，用KHSO4溶液洗滌。EtOAc層用1N NaOH(100mL)萃取。將該堿性萃取液用Et2O洗滌，用飽和KH2PO4酸化，再用EtOAc萃取3次。萃取液用水洗滌1次，鹽水洗滌1次，然后用MgSO4干燥。蒸發(fā)得到油狀物，0.25g(43％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.84(d，6H，J＝6.59Hz)，1.1(m，2H)，1.41(s，9H)，1.65(m，1H)，1.85(m，1H)，2.60(m，2H)，3.1(m，2H)，4.94(m，1H)，12.8(s，1H)。MS(APCI)316(M+1)。
異丁基GABA噁二唑硫酮(G)，又名為3-(2-氨基甲基-4-甲基-戊基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮；HCl在室溫下，將BOC-異丁基GABA噁二唑硫酮(0.25g，0.79mmol)在4MHCl的二噁烷(10mL)溶液中溶解1小時(shí)。蒸發(fā)后，將殘余物用MeCN重結(jié)晶得到為奶油色結(jié)晶的實(shí)施例31，0.108g，mp 183-185℃。1H NMR(DMSO-d6)δ0.84(d，6H，J＝6.59Hz)，1.1(m，2H)，1.41(s，9H)，1.65(m，1H)，0.80(d，6H，J＝6.59Hz)，1.06(m，1H)，1.25(m，1H)，1.55(m，1H)，2.1(m，1H)，2.7(m，4H)，7.95(s，3H)；MS(APCI)216(M+1)。對(duì)C9H17N30S℃HCl的分析計(jì)算值C，42.93；H，7.21；N，16.69；Cl，14.08。實(shí)測(cè)值C，43.38；H，7.24；N，16.29；Cl，14.17。
實(shí)施例32異丁基GABA噁二唑酮(J)，又名為3-(2-氨基甲基-4-甲基戊基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；HCl BOC-異丁基GABA偕胺肟氨基甲酸酯(H)在0℃下，將氯甲酸異丁酯(0.253g，0.00185mol)逐滴加入至BOC-異丁基GABA偕胺肟(0.5g，0.00183mol)和吡啶(0.158g，0.002mol)的DMF(10mL)溶液中。30分鐘后在該溫度下將反應(yīng)混合物用水稀釋，然后再用EtOAc萃取3次。萃取液用水洗滌1次，鹽水洗滌1次，再用MgSO4干燥。蒸發(fā)得到油狀物，0.7g(100％)，其直接使用不再純化。MS(APCI)m/z 374(M+1)。
BOC-異丁基GABA噁二唑酮(I)將BOC-異丁基GABA偕胺肟氨基甲酸酯(0.7g，0.00183mol)溶解于二甲苯(20mL)中，在回流下加熱2小時(shí)。蒸發(fā)得到深色玻璃狀油狀物，將其溶解于Et2O中，用1N NaOH萃取。該堿相用飽和KH2PO4酸化并用EtOAc萃取3次。將萃取液用鹽水洗滌，MgSO4干燥然后蒸發(fā)得到棕色油狀物，0.25g(46％)，其直接使用不再純化。MS(APCI)m/z 300(M+1)。
異丁基GABA噁二唑酮(J)，又名為3-(2-氨基甲基-4-甲基戊基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；HCl將BOC-異丁基GABA噁二唑酮(0.25g，0.835mmol)溶解于4M HCl的二噁烷溶液中，靜置2.5小時(shí)。蒸發(fā)后殘余物用MeCN-Et2O重結(jié)晶得到為棕褐色固體的實(shí)施例32，53mg(27％)，mp 181-184℃。1H NMR(DMSO-d6)δ0.80(d，6H，J＝6.35Hz)，1.1(m，2H)，1.25(s，9H)，1.60(m，1H)，2.10(m，1H)，2.5-2.8(m，4H)，7.95(s，3H)，12.39(s，1H)。MS(APCI)216(M+1)。對(duì)C9H17N3O2℃HCl的分析計(jì)算值C，45.86；H，7.70；N，17.83；Cl，15.04。實(shí)測(cè)值C，45.40；H，7.55；N，16.79；Cl，15.81。
實(shí)施例33(2-氨基甲基-4-甲基-戊基)-膦酸(9)的制備
2-異丁基-琥珀酸-4-叔丁基酯-1-甲基酯(2)的制備在-78℃的氬氣下，將4-甲基戊酸甲酯(10.0g，76.8mmol)加入至LDA的150mL四氫呋喃溶液中。15分鐘后，在-78℃下將該陰離子溶液通過(guò)套管加入至溴代乙酸叔丁酯(22.5g，115.2mmol)的50ml THF溶液中，溶液攪拌45分鐘。然后將反應(yīng)混合物加熱至室溫，用100ml的飽和KH2PO4處理。蒸發(fā)除去THF，在Et2O(3×50mL)中萃取有機(jī)相。Et2O萃取液用10％Na2S2O3洗滌，MgSO4干燥。蒸發(fā)除去溶劑，將殘余油狀物在真空下(0.1mmHg)蒸餾，得到11.1g(產(chǎn)率為59％)2-異丁基-琥珀酸-4-叔丁基酯-1-甲基酯，沸點(diǎn)為65℃-72℃。NMR(H1，400MHz，CDCl3)δ0.9(6H，m)；δ1.2(1H，m)；δ1.4(9H，s)；δ1.5(2H，m)；δ2.3(1H，dd)；δ2.5(1H，dd)；δ2.8(1H，m)；δ3.6(3H，s)。
2-異丁基-琥珀酸-4-叔丁基酯(3)的制備在室溫下，將2-異丁基-琥珀酸-4-叔丁基酯-1-甲基酯(11.1g，45.4mmol)和LiOH℃H2O(2.0g，47.7mmol)在180mL 3∶1 IPA/H2O中攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用Et2O萃取(3×25mL)。用飽和KH2PO4將水相酸化至pH＝4，再用Et2O萃取(3×50mL)。Et2O萃取液用MgSO4干燥，然后蒸發(fā)得到8.0g(產(chǎn)率為77％)為油狀物的2-異丁基-琥珀酸-4-叔丁酯。NMR(H1，400MHz，CDCl3)δ0.9(6H，m)；δ1.3(1H，m)；δ1.4(9H，s)；δ1.6(2H，m)；δ2.3(1H，dd)；δ2.6(1H，dd)；δ2.8(1H，m)。
4-異丁基-二氫-呋喃-2-酮(4)的制備在氬氣下，將2-異丁基-琥珀酸-4-叔丁酯(8.0g，34.7mmol)的100mLTHF溶液冷卻至0℃，加入硼烷甲硫醚絡(luò)合物(2.6g，34.7mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌10分鐘，然后在室溫下過(guò)夜。溶液冷卻至0℃，加入100mL MeOH。蒸發(fā)除去溶劑，殘余油狀物在高真空下干燥2小時(shí)。將殘余油狀物溶解于100mL THF中，加入催化量的對(duì)甲苯磺酸。溶液加熱至回流過(guò)夜。冷卻至室溫后，蒸發(fā)除去溶劑，油狀物溶解于Et2O(100ml)中。該Et2O溶液用2.0N Na2CO3萃取(2×50mL)，接著再用100ml鹽水萃取，MgSO4干燥。蒸發(fā)除去Et2O后，殘余油狀物經(jīng)使用20％EtOAc/己烷的中壓色譜法(MPLC)處理得到4.4g(產(chǎn)率為89％)為油狀物的4-異丙基二氫-呋喃-2-酮。NMR(H1，400MHz，CDCl3)0.9(6H，m)；δ1.3(2H，dd)；δ1.5(1H，m)；δ2.1(1H，m)；δ2.6(2H，m)；δ3.6(1H，m)；δ4.4(1H，m)。
3-溴甲基-3-異丁基-丙酸乙酯(5)的制備將4-異丁基-二氫-呋喃-2-酮(4.4g，30.9mmol)的無(wú)水EtOH(50mL)溶液冷卻至0℃，通過(guò)向其通入HBr氣體持續(xù)10分鐘將其用HBr飽和。溶液加熱至室溫并攪拌2.5小時(shí)。用150mL鹽水稀釋，然后用Et2O萃取(3×100mL)。MgSO4干燥后蒸發(fā)除去溶劑得到4.9g(產(chǎn)率為63％)為油狀物的3-溴甲基-3-異丁基-丙酸乙酯。NMR(H1，300MHz，CDCl3)δ0.9(6H，d)；δ81.3(5H，m)；δ1.6(1H，m)；δ2.3(1H，m)；δ2.5(1H，dd)；δ3.2(1H，dd)；δ3.6(1H，dd)；δ4.1(2H，q)。
3-(二乙氧基-磷?；谆?-5-甲基-己酸乙酯(6)的制備將3-溴甲基-3-異丁基-丙酸乙酯(4.6g，18.3mmol)在氬氣下的170℃油浴中加熱。逐滴加入亞磷酸三乙酯(3.6g，22mmol)，持續(xù)2小時(shí)。完全加入后，將油浴溫度升至190℃，持續(xù)4小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，產(chǎn)物經(jīng)使用EtOAc的MPLC處理得到2.7g(產(chǎn)率為48％)3-(二乙氧基-磷?；谆?-5-甲基-己酸乙酯。NMR(H1，400MHz，CDCl3)δ0.8(6H，d)；δ1.2(5H，m)；δ1.3(6H，m)；δ1.6(1H，m)；δ1.7(1H，d)；δ1.8(1H，d)；δ2.3(2H，m)；δ2.5(1H，dd)；δ4.1(6H，m)。
3-(二乙氧基-磷?；谆?-5-甲基-己酸(7)的制備在0℃下，將3-(二乙氧基-磷?；谆?-5-甲基-己酸乙酯(1.0g，3.2mmol)與NaOH(1.8mL，2.0M)一起溶解于10mL EtOH中。15分鐘后，將反應(yīng)混合物加熱至室溫，攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)除去EtOH，然后加入50mL 2.0M NaOH。溶液用Et2O萃取(2×50mL)，接著用濃鹽酸酸化至pH＝1。該酸性溶液用EtOAc萃取(3×50mL)，合并的萃取液用MgSO4干燥，然后蒸發(fā)得到0.65g(產(chǎn)率為72％)為油狀物的3-(二乙氧基-磷?；谆?-5-甲基-己酸。NMR(H1，400MHz，CDCl3)δ0.9(6H，d)；δ1.3(8H，m)；δ1.6(1H，m)；δ1.8(2H，m)；δ2.3(1H，m)；δ2.5(2H，m)；δ4.1(4H，m)。磷酸二乙酯(8)的制備將3-(二乙氧基-磷?；谆?-5-甲基-己酸(0.65g，2.3mmol)、二苯基-二-磷?；?疊氮化物(0.76g，2.8mmol)、三乙基胺(0.47g，4.6mmol)以及苯甲醇(0.5g，4.6mmol)的100mL甲苯溶液加熱至回流過(guò)夜。蒸發(fā)除去甲苯，將殘余油狀物溶解于50mL EtOAc中。該EtOAc溶液分別用1.0N HCl(2×50mL)、飽和NaHCO3(2×50mL)、以及50mL鹽水洗滌。Na2SO4干燥后，接著蒸發(fā)除去溶劑得到油狀物，將其經(jīng)使用EtOAc的MPLC處理。[2-(芐氧基羰基氨基-甲基)-4-甲基-戊基]磷酸二乙酯的產(chǎn)量為0.46g(52％)。NMR(H1，400MHz，CDCl3)δ0.9(6H，m)；δ1.1-1.4(9H，m)；1.7(2H，m)；δ2.0(1H，m)；δ3.1(1H，m)；δ3.3(1H，m)；δ4.1(4H，q)；δ5.0(2H，s)；δ5.7(1H，bs)；δ7.3(5H，m)。
(2-氨基甲基-4-甲基-戊基)-磷酸(9)的制備將[2-(芐氧基羰基氨基-甲基)-4-甲基-戊基]磷酸二乙酯(0.46g，1.2mmol)的20mL 47％HBr水溶液在回流下加熱過(guò)夜。將溶液冷卻至室溫，蒸發(fā)除去水。將殘余固體溶解于10mL水中，經(jīng)Celite545過(guò)濾，再通過(guò)Dowex50離子交換柱(基床體積＝30mL)。柱子用200mL水、150mL 3％NH4OH以及150mL 10％NH4OH洗脫。收集堿性洗脫液并蒸發(fā)得到0.14g白色固體。在60℃的真空下用P2O2干燥，得到0.11g(47％)實(shí)施例33，(2-氨基甲基-4-甲基-戊基)-磷酸。NMR(H1，400MHz，CD3OD)δ0.9(6H，m)；δ1.2(2H，t)；δ1.4(1H，m)；δ1.7(2H，m)；δ2.1(1H，m)；δ2.7(1H，dd)；δ3.0(1H，dd)。MS(m/e)196(M+1，100％)。對(duì)C7H18NO3P的分析計(jì)算值C-43.07，H-9.29，N-7.18。實(shí)測(cè)值C-43.08，H-8.62，N-6.89。
下面的實(shí)施例是對(duì)通式V-VIII化合物的制備的示例。
實(shí)施例34(±)-(1α，6β)(2-氨基甲基-八氫-茚-2-基)-乙酸鹽酸鹽
步驟(i)將氫化鈉(0.11mg，2.7mmol)與THF(5mL)在0℃的氬氣中攪拌。逐滴加入三乙基二氧磷基丙酮(0.5mL)，然后將溶液攪拌10分鐘。在攪拌中逐滴加入甲酮(0.37g，7.7mmol)的THF(5mL)溶液，加熱至室溫。18小時(shí)后，反應(yīng)混合物在水(80mL)和二乙醚(3×20mL)之間分層。真空除去溶劑得到黃色油狀物，經(jīng)快速色譜法(二氧化硅，庚烷/EtOAc 19∶1)純化得到0.34g(62％)為無(wú)色油狀物的酯1H NMR(CDCl3)(400MHz)1.05-1.29(9H，m，環(huán)質(zhì)子+CH3)，1.76-1.78(2H，m，環(huán)質(zhì)子)，1.87-1.97(2H，m，環(huán)質(zhì)子)，2.0-2.16(2H，m，環(huán)質(zhì)子)，2.51-2.56(1H，dd，J＝5.7，27.5Hz，環(huán)質(zhì)子)，3.12-3.18(1H，dd，J＝5.4，18.8Hz，環(huán)質(zhì)子)，4.12-4.20(2H，m，CH2)，5.77(1H，s，CH)。
MS(ES+)m/e 209[M+H)+100％。
步驟(ii)將酯(0.34g，1.63mmol)溶解于THF(5mL)中，同時(shí)在氬氣下攪拌。加入硝基甲烷(0.25mL)，將反應(yīng)物加熱至60℃。將TBAF(2.3mL)逐滴加入熱溶液中，持續(xù)1小時(shí)，然后攪拌4小時(shí)。反應(yīng)物在2N HCl和二乙醚之間分層，二乙醚層用鹽水洗滌。真空除去溶劑得到黃色油狀物，經(jīng)快速色譜法(二氧化硅，庚烷/EtOAc 19∶1)純化得到0.264g(60％)為無(wú)色油狀物的產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)(400MHz)δ0.97-1.30(11H，m，環(huán)質(zhì)子+CH3)，1.73-1.95(6H，m，2xCH+4環(huán)質(zhì)子)，2.5(1H，d，J＝16.6Hz，CH2CO2Et)，2.7(1H，d，J＝16.6Hz，CH2CO2Et，4.12-4.18(2H，m，CH2)，4.49-4.51(1H，d，J＝11.5Hz，CH2NO2)，4.73-4.75(1H，d，J＝11.5Hz，CH2NO2)。
步驟(iii)將硝基酯(0.24g，0.9mmol)和海綿鎳一起溶解于于甲醇中。反應(yīng)物在50psi、30℃下氫化15小時(shí)。反應(yīng)混合物用硅藻土過(guò)濾，真空除去溶劑得到0.18g(85％)為黃色固體的產(chǎn)物。該產(chǎn)物為內(nèi)酰胺和氨基酯的混合物。
步驟(iv)將氨基酯溶解于6N HCl(5mL)和二噁烷(2.5mL)中，加熱至回流4小時(shí)。溶液用二氯甲烷洗滌(3×5mL)，真空除去含水部分得到0.196g(99％)為無(wú)色固體的實(shí)施例34。
1H NMR(DMSO)(400MHz)δ0.86-1.04(2H，m)，1.08-1.17(6H，m)，1.60-1.78(6H，m)，2.35-2.39(1H，d，J＝16Hz，CH2CO2H)，2.46(1H，m，CH2CO2H)，2.83-2.87(1H，d，J＝13Hz，CH2NH2)，2.97-3.00(1H，d，J＝13Hz，CH2NH2)，7.91(2H，bs，NH2)。
MS(ES+)m/e 212[M+H]+100％。
HPLC，Prodigy C18柱，5％甲醇/乙腈。保留時(shí)間＝3.00分鐘，純度為99％。
實(shí)施例35(±)-(1α，5β)(2-氨基甲基-八氫-并環(huán)戊二烯-2-基)-乙酸鹽酸鹽
步驟(i)將氫化鈉(0.6g，14.5mmol)與THF(50mL)在0℃的氬氣下攪拌。逐滴加入三乙基二氧磷基丙酮(2.9mL)，溶液攪拌10分鐘。在攪拌中逐滴加入甲酮(1.8g，14.5mmol)的THF(10mL)溶液，加熱至室溫。18小時(shí)后，反應(yīng)混合物在水(250mL)和二乙醚(3×50mL)之間分層。真空除去溶劑得到黃色油狀物，將其經(jīng)快速色譜法(二氧化硅，庚烷/EtOAc 19∶1)純化得到1.95g(69％)為無(wú)色油狀物的酯。1H NMR(CDCl3)(400MHz)δ1.14-1.19(2H，m，CH2)，1.25-1.29(3H，m，CH3)，1.55-1.79(4H，m，2xCH2)，2.03-2.10(4H，m，2xCH2)，2.45-2.55(1H，dd，CH)，3.05-3.15(1H，dd，CH)，4.12-4.17(2H，q，J＝7.3，14.4Hz，COCH2，5.76(1H，m，CH)。
步驟(ii)將酯(1.9g，10mmol)溶解于THF(15mL)中，同時(shí)在氬氣中攪拌。加入硝基甲烷(1.4mL)，將反應(yīng)物加熱至60℃。將TBAF(14mL)加入至該熱溶液中持續(xù)1小時(shí)，然后攪拌5小時(shí)。反應(yīng)物在2N HCl和二乙醚之間分成，然后二乙醚層用鹽水洗滌。真空除去二乙醚得到橙色油狀物，其經(jīng)快速色譜法(二氧化硅，庚烷/EtOAc 19∶1)純化得到1.59g(64％)為無(wú)色油狀物的產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3)(400MHz)δ1.14-1.31(7H，m，CH3+環(huán)質(zhì)子)，1.64-1.72(1H，m，環(huán)質(zhì)子)，1.03-1.09(1H，m，環(huán)質(zhì)子)，2.00-2.05(2H，m，環(huán)質(zhì)子)，2.57-2.61(1H，d，J＝16.4Hz，CH2CO2Et)，2.71-2.75(1H，d，J＝16.4Hz，CH2CO2Et)，4.12-4.18(2H，q，J＝7.1，14.2Hz，OCH2CH3)，4.56-4.59(1H，d，J＝11.5Hz，CH2NO2)，4.77-4.80(1H，d，J＝11.5Hz，CH2NO2)。IR(無(wú)雜質(zhì))2957，2870，1731，1547，1374，1182，1030cm-1。
步驟(iii)將硝基酯(1.59g，5.9mmol)與海綿鎳一起溶解于甲醇(40mL)中。反應(yīng)物在50psi、30℃下氫化5小時(shí)。反應(yīng)混合物用硅藻土過(guò)濾，真空除去溶劑得到為純白色固體的內(nèi)酰胺1.08g(97％)。1H NMR(CDCl3)(400MHz)δ1.08-1.11(2H，m，環(huán)質(zhì)子)，1.23-1.28(2H，m，環(huán)質(zhì)子)，1.62-1.68(4H，m)，1.82-1.89(2H，m)，2.00-2.06(2H，m)，2.30-2.40(2H，m，CH2CO)，3.29-3.30(2H，M，CH2NH)，5.45(1H，bs，NH)。MS(ES+)m/e 180[M+H]+3％，359[2M+H]+21％，381[2M+Na]+100％。
步驟(iv)將內(nèi)酰胺溶解于6N HCl(20mL)和二噁烷(80mL)中，加熱回流4小時(shí)。溶液用二氯甲烷洗滌(3×10mL)，在真空中蒸發(fā)除去水分得到0.65g(84％)為無(wú)色固體的實(shí)施例35。1H NMR(DMSO)(400MHz)δ1.0-1.18(4H，m，環(huán)質(zhì)子)，1.52-1.72(6H，m，環(huán)質(zhì)子)，1.95-2.02(2H，m，環(huán)質(zhì)子)，2.33-2.67(2H，m，CH2CO2H)，2.90-2.94(1H，d，J＝12.9Hz，CH2NH2)，3.00-3.03(1H，d，J＝12.7Hz，CH2NH2)，7.94(2H，bs，NH2)。MS(ES+)m/e 198[M+H]+100％。LCMS(ELSD)Prodigy ODS3 50mm×2mm柱，5％-50％MeCN/H2O。保留時(shí)間＝2.30分鐘，分子量實(shí)測(cè)值＝198。純度為100％。
實(shí)施例36(1α，3α，5α)(2-氨基甲基-八氫-并環(huán)戊二烯-2-基)-乙酸鹽酸鹽 步驟(i)在0℃的氬氣下，向NaH(0.45g，11.3mmol)的THF(25mL)懸浮液中慢慢加入(持續(xù)～10分鐘)三乙基二氧磷基丙酮(2.3mL，11.6mmol)，接著再加入5(1.29g，10.4mmol 2×3mL THF溶液)。將反應(yīng)加熱至室溫，攪拌4小時(shí)，之后將其用水(100mL)稀釋，乙醚萃取(2×200mL)，飽和鹽水(50mL)洗滌，MgSO4干燥。經(jīng)柱色譜法(9∶1庚烷/乙酸乙酯)處理得到為無(wú)色油狀物的產(chǎn)物，1.75g，86％。
IR(薄膜)(cm-1)v＝2964，1713，1655，1371，1208，1125，1040。
1H NMR(CDCl3)δ5.72(1H，m)，4.14(2H，q，J＝7.2)，3.02-2.92(1H，m)，2.72-2.54(3H，m)，2.52-2.42(1H，m)，2.28-2.20(1H，m)，1.85-1.31(6H，m)，1.27(3H，t，J＝7.2)。(m/z AP+195(MI+1)為100％。
步驟(ii)將TBAF(24mL，24.0mmol)加入化合物6(2.75g，22.2mmol)和THF(22mL)溶液中，再加入硝基甲烷(4.4mL，8.14mmol)。反應(yīng)加熱(60℃油浴)4.75小時(shí)，再用乙酸乙酯(100mL)稀釋，然后用2M HCl(30mL)和飽和鹽水(40mL)洗滌，MgSO4干燥，減壓濃縮。經(jīng)過(guò)柱層析(9∶1庚烷/乙酸乙酯)得到無(wú)色油狀產(chǎn)物0.73g，產(chǎn)率20％。產(chǎn)物用1H NMR測(cè)出為9∶1非對(duì)映異構(gòu)體的混合物。1H NMR(CDCl3)δ4.67(1H，s)，4.60(1H，s)，4.15(2H，q，J＝7.2)，4.14(2H，q，7.2)，2.58(2H，s)，2.49(2H，s)，2.12-2.0(2H+2H，m)，1.63-1.49(4H+4H，m)，1.44-1.36(2H+2H，m)，1.28(3H，t，J＝7.2)，1.27(3H，t，J＝7)，1.16-1.04(2H+2H，m)。
步驟(iii)將化合物7(0.88g，3.45mmol)的甲醇(100mL)溶液與海綿鎳催化劑在30℃和56psi的壓力下進(jìn)行氫化反應(yīng)，持續(xù)5小時(shí)。海綿鎳催化劑在使用前先用水再用甲醇洗滌數(shù)次。氫化反應(yīng)結(jié)束后，將發(fā)應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，真空濃縮所得到的溶液得到黃色固體，0.62g，80％。1H NMR(CDCl3)δ5.43(1H，br s)，3.15(2H，s)，2.56-2.44(3H，m)，1.99(2H，dd，J＝12.6，8.2)，1.64-1.50(2H，m)，1.44-1.34(3H，m)，1.22-1.14(2H，m)。m/z ES+226(MI+1)為100％。
步驟(iv)將化合物8的6M HCl(30mL)和二噁烷(10mL)溶液加熱至回流4小時(shí)(100℃的油浴)。冷卻后反應(yīng)用水(40mL)稀釋，再用二氯甲烷洗滌(3×40mL)反應(yīng)物，真空濃縮得到為白色結(jié)晶的實(shí)施例36，其非對(duì)映異構(gòu)體比例為6∶1。產(chǎn)物用乙酸乙酯/甲醇重結(jié)晶兩次得到10∶1的非對(duì)映異構(gòu)體混合物。
m/z ES+198(MI+1)為100％。
1H NMR(D2O)δ3.03(2H，s)，2.50-2.36(4H，m)，1.84(2H，dd，J＝12，8)，1.41(4H，s)，1.26(2H，s)，1.02(2H，m)。
HPLC柱＝Prodigy ODS3，室溫＝0.87，純度＝100％。
實(shí)施例37(1α，6α，8α)(2-氨基甲基-八氫-茚-2-基)-乙酸鹽酸鹽 化合物1的合成將1，2二氫化茚-2-酮(1.0g，7.6mmol)、1，2-亞乙基二醇(0.43mL，7.6mmol)以及對(duì)甲苯磺酸在苯(40mL)中用迪安-斯達(dá)克榻分水器回流6小時(shí)。冷卻混合物后用乙酸乙酯(100mL)稀釋，再用飽和碳酸氫鈉溶液(60mL)洗滌。棄去有機(jī)層，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水層。將合并后的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，MgSO4干燥，然后減壓蒸發(fā)除去溶劑。殘余物經(jīng)色譜法(SiO2，戊烷/乙酸乙酯，97∶3)處理得到為無(wú)色油狀物的乙縮醛1(1.14g，85％)；Rf(庚烷/乙酸乙酯，8∶2)0.36；vmax(薄膜)/cm-11483，1331，1291，1105；δH(400MHz；CDCl3)7.19-7.14(4H，m，Ph)，4.02(4H，s，2xCH2CO2，3.18(4H，s，2xCH2O)。
化合物2的合成在氫氣氛下(70Psi，50℃)，將乙縮醛化合物1(0.5g，2.84mmol)的乙醇(50mL)溶液在催化量的5％銠-鋁上振搖16個(gè)小時(shí)。過(guò)濾除去催化劑，然后在減壓下蒸發(fā)除去溶劑得到為無(wú)色油狀物的乙縮醛化合物2(0.51g，99％)；vmax(薄膜)/cm-12923，1449，1337，1192，1115，1089；δH(400MHz；CDCl3)3.89-3.86(4H，m，2xCH2O)，2.10-2.00(2H，m)，1.88(2H，dd，J＝13.9，7.6)，1.81(2H，dd，J＝13.7，7.0)，1.56-1.26(6H，m)。
化合物3的合成將乙縮醛化合物2(1.01g，5.54mmol)在含有2N鹽酸(10mL)和丙酮(10mL)的混合物中攪拌24小時(shí)。完后，tlc顯示起始乙縮醛化合物已經(jīng)完全消耗。加入飽和碳酸鈉溶液(20mL)，將混合物用乙醚(3×25mL)萃取。將合并的乙醚萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)除去溶劑。殘余物經(jīng)色譜法(SiO2，戊烷/乙醚，95∶5)處理得到為無(wú)色油狀物的酮3(0.75g，97％)；Rf(庚烷/乙酸乙酯，8∶2)0.42；vmax(薄膜)/cm-11743(C＝O)；δH(400MHz；CDCCl3)2.37-2.28(2H，m)，2.20(2H，dd，J＝18.5，7.5)，2.12(2H，dd，J＝18.7，6.3)，1.65-1.24(1OH，m)。
化合物4的合成在0℃的氬氣下，將三乙基二氧磷基丙酮逐滴加入至攪拌中的NaH(0.22g的60％油分散液，5.43mmol)的THF(15mL)懸浮液中。20分鐘后，逐滴加入酮3(0.75g，5.43mmol)的THF(6mL)溶液?；旌衔锛訜嶂潦覝兀瑪嚢?6個(gè)小時(shí)。加入水(5mL)，混合物用乙醚洗滌(15mL×3)。將合并的有機(jī)部分用鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。在減壓下蒸發(fā)除去溶劑。殘余物經(jīng)色譜法(SiO2，戊烷/乙醚，95∶5)處理得到為無(wú)色油狀物的酯4(0.81g，72％)；Rf(庚烷/乙酸乙酯，8∶2)0.66；vmax(薄膜)/cm-11715(C＝O)，1652(C＝C)；δH(400MHz；CDCCl3)5.80(1H，五重峰，J＝2.2，CHCO2Et)，4.15(2H，q，J＝7.1，CO2CH2Me)，2.79(1H，dd，J＝19.5，8.1)，2.69(1H，ddt，J＝19.8，7.3，2.3)，2.47(1H，dd，J＝17.3，7.2)，2.34(1H，ddt，J＝17.3，5.6，1.8)，2.14(1H，m)，2.02(1H，m)，1.60-1.22(8H，m)；m/z(ES+)209(M+H，57％)，455(2M+K，67)。
化合物5和6的合成將酯4(0.45g，2.16mmol)、硝基甲烷(0.24mL，4.31mmol)以及四丁基氟化銨(3.10mmol的1M THF溶液，3.10mmol)在THF中加熱至65℃持續(xù)4小時(shí)。冷卻混合物，用乙酸乙酯(20mL)稀釋，稀鹽酸(15mL)酸化。棄去有機(jī)層，水層繼續(xù)用乙酸乙酯萃取(2×15mL)。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，在減壓下蒸發(fā)除去溶劑。殘余物經(jīng)色譜法(SiO2，戊烷/乙醚，98∶2)處理得到比例為9∶1的黃色油狀物的硝基酯5和6(0.35g，60％)；Rf(庚烷/乙酸乙酯，9∶1)0.28；vmax(薄膜)/cm-11732(C＝O)，1547(NO2)，1375(NO2)；主要異構(gòu)體5δH(400MHz；CDCCl3)4.61(2H，s，CH2NO2)，4.15(2H，q，J＝7.2，OCH2Me)，2.70(2H，s，CH2CO2Et)，2.06(2H，m)，1.81(2H，dd，J＝13.9，7.1)，1.56(2H，dd，J＝13.1，6.8)，1.51-1.22(8H，m)1.28(3H，t，J＝7.2)。
化合物7和8的合成在氫氣氛下(50Psi，30℃)，將混合物5和6(0.81g，3.01mmol)的甲醇(30mL)溶液在催化量的海綿鎳催化劑上振搖12個(gè)小時(shí)。過(guò)濾混合物，在減壓下蒸發(fā)除去溶劑后得到為白色固體的含有9∶1的氨基酯7和8的混合物(0.42g，72％)；vmaxx(薄膜)/cm-13214(NH)，1706(C＝O)；主要異構(gòu)體7δH(400MHz；CDCCl3)5.57(1H，br s，NH)，3.20(2H，s，CH2NH)，2.36(2H，s，CH2CO)，2.04-1.94(2H，m)，1.77(2H，dd，J＝13.2，7.0)，1.62(2H，dd，J＝13.4，6.7)，1.60-1.20(8H，m)；m/z(ES+)387(2M+H，97％)。
實(shí)施例37的合成(1α，6α，8α)(2-氨基甲基-八氫-茚-2-基)-乙酸鹽酸鹽將7和8的混合物(0.42g，2.17mmol)溶解于1，4-二氧雜環(huán)己烷(8mL)和鹽酸(20mL的6N溶液)中，混合物回流6小時(shí)。冷卻后，混合物用水(20mL)稀釋，再用二氯甲烷洗滌(2×15mL)。減壓蒸發(fā)除去水層得到為白色固體的含有9∶1的酸9和10的混合物(0.43g，79％)。用乙酸乙酯/甲醇重結(jié)晶得到純凈的酸，實(shí)施例37(0.27g)；δH(400MHz；d6-DMSO)12.3(1H，br s，CO2H)，7.94(2H，br s，NH2)，2.90(2H，s，CH2NH2)，2.52(2H，s，CH2CO2H)，1.97(2H，br s)，1.65(2H，dd，J＝13.5，6.7)，1.54-1.20(10H，m)；m/z(ES+)212(M+H，100％)；(實(shí)測(cè)值C，56.4；H，8.74；N，5.43。C12H21NO2·1HCl·0.5H2O的理論值C，56.1；H，9.03；N，5.45％)；LCMS(Prodigy C18 50mm×4.6mmid柱，5％-50％乙腈/水)；保留時(shí)間＝1.53分鐘，純度為98％。
實(shí)施例38(1α，6α，8α)(2-氨基甲基-八氫-茚-2-基)-乙酸鹽酸鹽 化合物1的合成在-78℃的氬氣下，將正丁基鋰(5.1mL的2.5M己烷溶液，12.75mmol)逐滴加入至攪拌中的硝基甲烷(0.34mL，6.3mmol)的THF(20mL)和HMPA(2mL)溶液混合物中。然后混合物升溫至-60℃攪拌1小時(shí)。冷卻至-78℃加入3(0.79g，5.73mmol)。再將混合物升溫至-60℃繼續(xù)攪拌2小時(shí)。通過(guò)加入飽和氯化銨溶液(5mL)猝滅混合物。加熱至室溫后，加入稀鹽酸(10mL)和乙醚(30mL)。分離有機(jī)層，水層繼續(xù)用乙醚萃取(2×25mL)。合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，在減壓下蒸發(fā)除去溶劑。殘余物經(jīng)色譜法(SiO2，戊烷/乙醚，95∶5)處理得到為白色固體的硝基-醇1(0.50g，43％)；Rf(庚烷/乙酸乙酯，9∶1)0.14；vmax(CH2Cl2)/cm-13424(OH)，1548(NO2)，1379(NO2)；δH(400MHz；CDCl3)4.45(2H，s，CH2NO2)，3.26(1H，s，OH)，2.04-1.95(2H，m)，1.85-1.80(4H，m)，1.64-1.24(8H，m)。
化合物2的合成將含有化合物1(0.50g，2.49mmol)和濃硫酸(1滴)的混合物在乙酸酐(1mL)中加熱至50℃持續(xù)5分鐘?；旌衔锢鋮s后使其在乙醚(100mL)和水(50mL)之間分層。將乙醚層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，在減壓下蒸發(fā)除去溶劑得到為無(wú)色油狀物的硝基-醋酸酯2(0.49g，82％；Rf(庚烷/乙酸乙酯，9∶1)0.44；vmax(薄膜)/cm-11739(C＝O)，1551(NO2)，1375(NO2)；δH(400MHz；CDCL3)4.88(2H，s，CH2NO2)，2.38-2.00(8H，m)，2.07(3H，s，MeCO)，1.62-1.32(6H，m)。
化合物3的合成在0℃下，將甲氧基鉀(0.15g，2.04mmol)的甲醇(3mL)溶液滴加入至攪拌中的2(0.49g，2.04mmol)的甲醇(5mL)溶液中。10分鐘后，將混合物在乙醚(100mL)和水(50mL)之間分層。乙醚層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，在減壓下蒸發(fā)除去溶劑。殘余物經(jīng)色譜法(SiO2，戊烷/乙醚，98∶2)處理得到為淺黃色油狀物的硝基-烯烴3(0.21g，57％)；Rf(庚烷/乙酸乙酯，8∶2)0.54；vmax(薄膜)/cm-11643(C＝C)，1509(NO2)，1342(NO2)；δH(400MHz；CDCL3)7.12(1H，五重峰，J 2.0，CHNO2)，3.01(1H，ddt，J＝20.5，8.0，2.1)，2.90(1H，ddt，J＝20.5，7.3，2.1)，2.54(1H，ddt，J＝17.8，7.1，2.0)，2.43(1H，ddt，J 17.7，5.6，1.9)，2.21(1H，m)，2.12(1H，m)，1.60-1.24(8H，m)。
化合物4的合成在-78℃的氬氣下，將乙酸乙酯(0.12mL，1.22mmol)的THF(2mL)溶液逐滴加入至攪拌中的雙(三甲基硅烷基)酰胺鋰溶液(1.22mL的1M THF溶液，1.22mmol)中。20分鐘后，加入3(0.21g，1.16mmol)的THF(1mL)溶液，混合物攪拌2小時(shí)。通過(guò)加入飽和氯化銨溶液(3mL)使混合物猝滅，然后加熱至室溫?；旌衔镉靡颐?20mL)稀釋，再加入稀鹽酸(15mL)。分離有機(jī)層，水層繼續(xù)用乙醚萃取(2×10mL)。合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，在減壓下蒸發(fā)除去溶劑。殘余物經(jīng)色譜法(SiO2，庚烷/乙酸乙酯，99∶1)處理得到為無(wú)色液體的硝基-酯4(0.13g，41％)；Rf(庚烷/乙酸乙酯，9∶1)0.32；vmax(薄膜)/cm-11731(C＝O)，1547(NO2)，1375(NO2)；δH(400MHz；CDCl3)4.73(2H，s，CH2NO2)，4.14(2H，q，J＝7.1，CO2CH2Me)，2.58(2H，s，CH2CO2Et)，2.07(2H，m)，1.71-1.66(4H，m)，1.60-1.24(8H，m)，1.26(3H，t，J＝7.2，CO2CH2Me)；7MHz(ES+)270(M+H，100％)。
化合物5的合成在氫氣氛下(60Psi，30℃)，將4(0.122g，0.45mmol)的甲醇(40mL)溶液在催化量的海綿鎳催化劑上振搖6小時(shí)。過(guò)濾混合物，在減壓下蒸發(fā)除去溶劑得到為白色固體的氨基-酯5(0.084g，96％)；vmax(薄膜)/cm-13228(NH)，1665(C＝O)；δH(400MHz；CDCl3)5.49(1H，br s，NH)，3.34(2H，s，CH2NH)，2.25(2H，s，CH2CO)，2.10-1.98(2H，m)，1.77(2H，dd，J＝13.2，7.1)，1.65(2H，dd，J＝13.2，6.8)，1.62-1.20(8H，m)。
實(shí)施例38的合成將(2-氨基甲基-八氫-茚-2-基)-乙酸5(0.083g，0.43mmol)溶解于1，4-二氧雜環(huán)己烷(2mL)和鹽酸(8mL的6N溶液)中，混合物回流5小時(shí)。冷卻后，混合物用水(20mL)稀釋，再用二氯甲烷洗滌(2×15mL)。在減壓下蒸發(fā)除去水層得到為白色固體的酸6(0.097g，91％)。將其用乙酸乙酯/甲醇重結(jié)晶得到實(shí)施例38(0.057g)；δH(400MHz；d6-DMSO)7.90(2H，br s，NH2)，3.02(2H，s，CH2NH2)，2.43(2H，s，CH2CO2H)，2.00(2H，br s)，1.53-1.24(12H，m)；m/z(ES+)212(M+H，100％)；LCMS(Prodigy C18 50mm×4.6mmid柱，5％-50％乙腈/水)保留時(shí)間＝1.12分鐘，純度為100％。
實(shí)施例39(1α，3α，5α)(3-氨基甲基-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸鹽酸鹽
化合物1的合成在0℃的氬氣下，將氫化鋁鋰(69.4mL的1M乙醚溶液，69.4mmol)逐滴加入至攪拌中的順式-環(huán)丁烷-1，2-二羧酸(5g，34.7mmol)的THF(60mL)溶液中。混合物加熱至室溫，攪拌16小時(shí)。冷卻至0℃后通過(guò)小心加入水(2.7mL)、氫氧化鈉溶液(2.7mL的15％w/v溶液)以及水(8.1mL)使混合物猝滅?；旌衔飻嚢?5分鐘，過(guò)濾除去沉淀。在減壓下蒸發(fā)除去溶劑得到為無(wú)色油狀物的醇1(4.0g，98％)；δH(400MHz；CDCl3)3.85(2H，m)，3.6(2H，m)，3.2(2H，s)，2.7(2H，m)，2(2H，m)；1.55(2H，m)；δC(400MHz；CDCl3)63.15，37.83，20.40。
化合物2的合成在-40℃的氬氣下，將甲磺酰氯(6.2mL，79.1mmol)逐滴加入至攪拌中的1(4.0g，34.4mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中。然后逐滴加入三乙胺(12.0mL，86.0mmol)，將混合物慢慢加熱至室溫。攪拌16小時(shí)后，通過(guò)加入稀鹽酸(50mL)使混合物猝滅。分離有機(jī)層，水層繼續(xù)用二氯甲烷萃取(2×50mL)。合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)除去溶劑。殘余物經(jīng)色譜法(SiO2，戊烷/乙醚，6∶4)處理得到為白色固體的甲磺酸酯2(6.1g，73％)；Rf(庚烷/乙酸乙酯，1∶1)0.18。δH(400MHz；CDCl3)4.3(4H，m)，3.05(6H，s)，2.9(2H，m)，2.2(2H，m)，1.8(2H，m)；δC(400MHz；CDCl3)69.51，37.45，35.28，21.09。
化合物3的合成在氬氣下，將無(wú)水溴化鋰(10.6g，121.8mmol)逐滴加入至攪拌中的2(5.95g，24.4mmol)的丙酮(50mL)溶液混合物中，混合物回流2小時(shí)。冷卻后，減壓蒸發(fā)除去丙酮，殘余物溶解于乙醚(50mL)中，依次用水(50mL)、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，在減壓下蒸發(fā)除去溶劑。殘余物經(jīng)色譜法(SiO2，戊烷/乙醚，95∶5)處理得到為橙色液體的溴化物3(5.36g，86％)；Rf(庚烷/乙酸乙酯，8∶2)，0.82。δH(400MHz；CDCl3)3.6(2H，m)，3.45(2H，m)，2.85(2H，m)，2.1(2H，m)，1.7(2H，m；δC(400MHz；CDCl3)39.70，33.79，23.95。
化合物4的合成在氬氣下，向冷卻后的(0℃)氫化鉀(1.58g，39.5mmol)(預(yù)先用戊烷洗過(guò)3次)的四氫呋喃(22mL)懸濁液中加入甲基甲基硫代甲基亞砜(1.36mL，13.04mmol，預(yù)先用分子篩干燥3小時(shí))的四氫呋喃(3mL)溶液，持續(xù)1小時(shí)。再攪拌30分鐘后，在0℃下1小時(shí)內(nèi)加入3(3.17g，13.1mmol)的THF(2mL)溶液。然后將反應(yīng)混合物加熱至室溫，攪拌過(guò)夜。通過(guò)加入氯化銨水溶液(6mL，25％)使混合物猝滅。10分鐘后，濾除除去固體，濃縮濾液。將殘余物溶解于乙醚(20mL)中，加入9N硫酸(0.05mL)。攪拌30小時(shí)后，加入飽和碳酸氫鈉。分離除去乙醚相并濃縮至5mL。加入飽和亞硫酸氫鈉溶液(1.5g)，混合物攪拌30分鐘。分離兩相。將醚相與飽和亞硫酸氫鈉(0.5g)溶液再攪拌30分鐘。分離兩相，將收集的水相與氫氧化鈉水溶液(5mL，20％)處理，然后用乙醚萃取。將乙醚相干燥(MgSO4)，減壓濃縮得到為黃色液體的化合物4(0.16g，11％)。δH(400MHz；CDCl3)3.0(2H，m)，2.15-2.45(6H，m)，1.65(2H，m)。
化合物5的合成在0℃的氬氣下，將三乙基二氧磷基丙酮(0.32mL，1.61mmol)逐滴加入至攪拌中的氫化鈉(0.059g的60％油分散液，1.47mmol)的四氫呋喃(2mL)懸浮液中。20分鐘后，逐滴加入酮4(0.16g，1.45mmol)的THF(1mL)溶液?；旌衔锛訜嶂潦覝?，攪拌16小時(shí)。加入水(5mL)，混合物再用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)。減壓蒸發(fā)除去溶劑。殘余物經(jīng)色譜法(SiO2，庚烷/乙酸乙酯，95∶5)處理得到為無(wú)色油狀物的酯5(0.166g，0.92mmol，64％)；δH(400MHz；CDCl3)5.9(1H，s)，4.2(2H，q)，3.15(1H，d)，2.9(1H，m)，2.8(1H，m)；2.65(2H，m)，2.3(1H，d)，2.15(2H，m)，1.5(2H，m)，1.3(3H，t)；δC(400MHz；CDCl3)169.51，166.98，113.37，59.62，43.23，38.79，38.45，36.20，25.62，24.95，14.44。
化合物6的合成將酯5(0.152g，0.84mmol)、硝基甲烷(0.092mL，1.7mmol)以及四丁基氟化銨(1.03mL的1M THF溶液，1.03mmol)在THF(1mL)中加熱至65℃，持續(xù)4小時(shí)?；旌衔锢鋮s后，用乙醚(30mL)稀釋，再用2N鹽酸(5mL)酸化。有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，再減壓蒸發(fā)除去溶劑。殘余物經(jīng)色譜法(SiO2，庚烷/乙醚，95∶5)處理得到為無(wú)色液體的硝基-酯6(0.085g，0.35mmol，41％)；δH(400MHz；CDCl3)4.4(2H，s)，4.15(2H，q)，2.75(2H，bs)，2.7(2H，s)，2.3(2H，m)；2.1(2H，m)，1.65(4H，m)，1.15(3H，t)；δC(400MHz；CDCl3)171.48，79.68，60.52，50.10，44.15，41.06，37.36，25.76，14.28。
化合物7A和7B的合成在氫氣氣氛下(50Psi，30℃)，將硝基酯6(0.076g，0.31mmol)的甲醇(10mL)溶液在催化劑量的海綿鎳催化劑上振搖12小時(shí)?；旌衔镞^(guò)濾后，減壓蒸發(fā)除去溶劑得到為白色固體的含有內(nèi)酰胺7A和氨基酯7B的混合物(0.05g)。其直接使用不再純化和處理。
實(shí)施例39的合成將7A和7B(0.05g)溶解于鹽酸(2mL的6N溶液)中，混合物回流4小時(shí)。冷卻后，在減壓下蒸發(fā)除去溶劑得到為白色固體的酸。將其用乙酸乙酯/甲醇重結(jié)晶得到純凈的實(shí)施例39(0.045g，0.2mmol，64％)；δH(400MHz；D2O)3(2H，s)，2.85(4H，m+s)，2.35(2H，m)，2.1(2H，m)，1.75(4H，m)。δC(400MHz；D2O)167.5，46.64，43.89，42.03，40.89，36.08，23.91。m/z(ES+)184(M+H，100％)。
實(shí)施例40(±)-(1α，5β)(3-氨基甲基-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸鹽酸鹽
化合物1的合成在0℃的氬氣下，將氫化鋰鋁(134.8mL的1M乙醚溶液，134.8mmol)逐滴加入至攪拌中的順式-環(huán)丁烷-1，2-二羧酸(9.71g，67.39mmol)的THF(120mL)溶液中。混合物加熱至室溫，然后攪拌16小時(shí)?；旌衔锢鋮s至0℃后通過(guò)小心加入水(5.2mL)、氫氧化鈉溶液(5.2mL的15％w/v溶液)以及水(15.7mL)使其猝滅?；旌衔飻嚢?5分鐘，再過(guò)濾除去沉淀。在減壓下蒸發(fā)除去溶劑得到為淺黃色油狀物的醇1(6.73g，57.64mmol，85％)；δH(400MHz；CDCl3)3.85(2H，m)，3.6(2H，m)，2.9(2H，s)，2.7(2H，m)，2(2H，m)；1.55(2H，m)。
化合物2的合成在-40℃的氬氣下，將甲磺酰氯(29.3mL，373.8mmol)逐滴加入至攪拌中的1(8.85g，75.8mmol)的二氯甲烷(500mL)溶液中。逐滴加入三乙胺(63.4mL，454.4mmol)，將混合物慢慢加熱至室溫。攪拌16小時(shí)后，通過(guò)加入稀鹽酸(100mL)使混合物猝滅。分離有機(jī)層，水層繼續(xù)用二氯甲烷萃取(2×100mL)。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)除去溶劑。殘余物經(jīng)色譜法(SiO2，庚烷/乙酸乙酯，6∶4)處理得到為白色固體的甲磺酸酯2(15.89g，58.3mmol，77％)；δH(400MHz；CDCl3)3.0(6H，m)，2.6(2H，m)，2.05(2H，m)，1.8(2H，m)。
化合物3的合成在氬氣下，將無(wú)水溴化鋰(25g，287.3mmol)加入到攪拌中的含有2(15.84g，57.4mmol)和丙酮(150mL)的混合物中，混合物回流2小時(shí)。冷卻后，在減壓下蒸發(fā)除去丙酮，殘余物溶解于乙醚(100mL)中，依次用水(100mL)和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，在減壓下蒸發(fā)除去溶劑得到為橙色液體的溴化物3(13.5g，55.8mmol，97％)；δH(400MHz；CDCl3)3.5(4H，m)，2.45(2H，m)，2.05(2H，m)，1.6(2H，m)。
化合物4的合成在氬氣下，向冷卻后的(0℃)氫化鉀(1.08g，27mmol)(預(yù)先用戊烷洗滌過(guò)3次)的THF(15mL)懸浮液中加入甲基甲基硫代甲基亞砜(0.93mL，8.92mmol，預(yù)先用分子篩干燥3小時(shí))的THF(2mL)溶液，持續(xù)1小時(shí)。再攪拌30分鐘后，在0℃下1小時(shí)內(nèi)加入3(2.16g，8.93mmol)的THF(1mL)溶液。將反應(yīng)混合物加熱至室溫，攪拌過(guò)夜?；旌衔锿ㄟ^(guò)加入氯化銨水溶液(6mL，25％)猝滅。10分鐘后，過(guò)濾除去固體，濃縮濾液。將殘余物溶解于乙醚(20mL)中，加入9N硫酸(0.03mL)。攪拌30小時(shí)后，加入飽和碳酸氫鈉。分離除去乙醚相并濃縮至5mL。加入飽和亞硫酸氫鈉(1.5g)溶液，將混合物攪拌30分鐘。分離兩相。醚相和飽和亞硫酸氫鈉(0.5g)溶液一起再攪拌30分鐘。分離兩相，收集的水相用氫氧化鈉溶液(5mL，20％)處理，用乙醚萃取。干燥(MgSO4)乙醚相，減壓蒸發(fā)除去溶劑得到為黃色液體的4(0.141g，15％)；δH(400MHz；CDCl3)2.25(4H，m)，2.0(4H，m)，1.7(2H，m)。
化合物5的合成在0℃的氬氣下，將三乙基二氧磷基丙酮(0.28mL，1.41mmol)逐滴加入至攪拌中的氫化鈉(0.052g的60％油分散液，1.47mmol)的四氫呋喃(2mL)懸浮液中。20分鐘后，逐滴加入酮4(0.141g，1.28mmol)的THF(1mL)溶液?；旌衔锛訜嶂潦覝?，攪拌16小時(shí)。加入水(5mL)，然后萃取混合物。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，在減壓下蒸發(fā)除去溶劑。殘余物經(jīng)色譜法(SiO2，庚烷/乙酸乙酯，95∶5)處理得到為無(wú)色油狀物的酯5(0.092g，0.51mmol，40％)；δH(400MHz；CDCl3)5.85(1H，s)，4.1(2H，q)，3.1(1H，d.d)，2.45(1H，d.d)，2.2(2H，m)，1.75(2H，m)，1.4(2H，m)，1.25(3H，t)；δC(400MHz；CDCl3)170.53，166.57，115.13，59.62，47.06，45.69，39.89，37.24，28.52，28.17，14.44。
化合物6的合成將酯5(0.09g，0.5mmol)、硝基甲烷(0.055mL，1.02mmol)以及四丁基氟化銨(0.61mL的1M THF溶液，0.61mmol)在THF(1mL)中一起加熱至65℃，持續(xù)4小時(shí)?；旌衔锢鋮s后，用乙醚(30mL)稀釋，再用2N鹽酸(5mL)酸化。有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，再減壓蒸發(fā)除去溶劑。殘余物經(jīng)色譜法(SiO2，庚烷/乙醚，95∶5)處理得到為無(wú)色液體的硝基-酯6(0.063g，0.26mmol，52％)；δH(400MHz；CDCl3)4.65(2H，[AB]q)，4.15(2H，q)，2.65(2H，[AB]q)，1.2-1.95(3H，t和m，13H)；δC(400MHz；CDCl3)171.28，82.42，60.56，49.97，45.80，45.32，42.88，40.19，40.09，27.64，14.26。
化合物7A和7B的合成在氫氣氛下(50Psi，30℃)，將硝基-酯6(0.063g，0.26mmol)的甲醇(10mL)溶液在催化劑量的海綿鎳催化劑上振搖12小時(shí)?；旌衔镞^(guò)濾后，減壓蒸發(fā)除去溶劑得到為白色固體的含有內(nèi)酰胺7A和氨基-酯7B的混合物(0.051g)。其直接使用不再純化和處理。
實(shí)施例40的合成將7A和7B(0.051g)溶解于鹽酸(2mL的6N溶液)中，混合物回流4小時(shí)。冷卻后，減壓蒸發(fā)除去溶劑得到為白色固體的酸。將其用乙酸乙酯/甲醇重結(jié)晶得到純凈的實(shí)施例40(0.046g，0.21mmol，81％)；δH(400MHz；D2O)3.3(2H，[AB]q)，2.7(2H，[AB]q)，2(2H，m)，1.35-1.85(8H，m)；δC(400MHz；D2O)174.8，47.50，46.59，44.28，43.61，41.64，38.37，38.09，25.88。
m/z(ES+)184(M+H，100％)。
實(shí)施例41(1α，3β，5α)(3-氨基甲基-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸鹽酸鹽 化合物(2)的合成將二溴化物1(5.7g，22.3mmol)、氰基乙酸乙酯(4.8mL，44.5mmol)以及碳酸鉀(6.15g，44.5mmol)一起在DMF(100mL)中攪拌48小時(shí)。加入稀鹽酸(100mL)，混合物用乙醚萃取(3×100mL)。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，減壓下蒸發(fā)除去溶劑。殘余物經(jīng)色譜法(SiO2，庚烷-乙酸乙酯，98∶2)處理得到其非對(duì)映異構(gòu)體混合物為68∶32的氰基酯2(4.3g，100％)Rf(庚烷-乙酸乙酯，9∶1)0.28；vmax(薄膜)/cm-12241(CN)，1741(C＝O)；主要非對(duì)映異構(gòu)體δH(400MHz；CDCl3)4.30(2H，q，J 7.1，CO2CH2Me)，2.98(2H，m)，2.56-2.22(6H，m)，1.70(2H，m)，1.35(3H，t，J 7.1，Me)；次要非對(duì)映異構(gòu)體δH(400MHz；CDCl3)4.26(2H，q，J 7.1，CO2CH2Me)，3.05(2H，m)，2.56-2.22(6H，m)，1.99(2H，m)，1.33(3H，t，J 7.1，Me)。
化合物(3)的合成將氰基酯2(0.76g，3.91mmol)、水(0.14mL，7.82mmol)以及氯化鋰(0.66g，15.6mmol)在DMSO(40mmL)中加熱至150℃，持續(xù)22小時(shí)。將混合物冷卻，用水(150mL)稀釋，然后用乙醚萃取(3×50mL)。將合并的乙醚萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，減壓下蒸發(fā)除去溶劑。殘余物經(jīng)色譜法(SiO2，庚烷-乙酸乙酯，95∶5)處理得到其非對(duì)映異構(gòu)體混合物為60∶40的氰化物3(0.21g，44％)；Rf(庚烷-乙酸乙酯，9∶1)0.44；vmax(薄膜)/cm-12238(CN)；主要非對(duì)映異構(gòu)體δH(400MHz；CDCl3)2.97(1H，m)，2.87(2H，m)，2.32-2.18(2H，m)，2.10-1.96(3H，m)，1.92-1.78(2H，m)，1.48-1.38(1H，m)；次要非對(duì)映異構(gòu)體δH(400MHz；CDCl3)3.13(1H，m)，2.87(2H，m)，2.32-2.18(2H，m)，2.10-1.96(3H，m)，1.92-1.78(2H，m)，1.48-1.38(1H，m)。
化合物(4)的合成在-78℃的氬氣下，將氰化物3(0.86g，7.1mmol)的THF(30mL)溶液逐滴加入至攪拌過(guò)的六甲基乙硅烷基疊氮化鋰(7.8mL的1M THF溶液，7.8mmol)的THF(40mL)溶液中。將混合物加熱至-40℃并攪拌2小時(shí)?；旌衔锢鋮s至-78℃，然后加入二甲基烯丙基溴(1.3mL，10.6mmol)。將混合物在-78℃下再攪拌2小時(shí)，然后加熱至室溫過(guò)夜。加入飽和氯化銨(20mL)，混合物先用乙醚(50mL)稀釋，再接著用鹽酸(30mL)洗脫。水層繼續(xù)用乙醚萃取(2×50mL)，將合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，減壓下蒸發(fā)除去溶劑。殘余物經(jīng)色譜法(SiO2，庚烷-乙酸乙酯，98∶2)處理得到為無(wú)色油狀物的氰基烯烴4(0.96g，72％)；Rf(庚烷-乙酸乙酯，95∶5)0.38；vmax(薄膜)/cm-12230(CN)，1673(C＝C)；δH(400MHz；CDCl3)5.27(1H，tt，J 7.6，1.3，CHCMe2)，2.89(2H，m)，2.30-2.22(4H，m)，2.10(2H，d，J 14.2)，1.94(2H，m)，1.84-1.62(2H，m)，1.65(3H，s，Me)，1.55(3H，s，Me)；m/z(AP+)190(M+H，100％)。
化合物(5)的合成將氰基烯烴4(0.96g，5.1mmol)和氫氧化鈉(10.2mL的2.5M甲醇溶液，25.5mmol)在-78℃的二氯甲烷(80mL)中一起攪拌。向混合物中通過(guò)臭氧，混合物即刻變?yōu)槌壬?小時(shí)后，混合物轉(zhuǎn)為綠色，向溶液中通入氧氣凈化5分鐘，接著再充入氮?dú)鈨艋?。向攪拌中的混合物中加入乙?100mL)和水(100mL)稀釋，然后加熱至室溫過(guò)夜。水層繼續(xù)用乙醚萃取(2×50mL)，將合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，減壓下蒸發(fā)除去溶劑。殘余物經(jīng)色譜法(SiO2，庚烷-乙酸乙酯，95∶5)處理得到為黃色油狀物的氰基酯5(0.70g，71％)；Rf(庚烷-乙酸乙酯，8∶2)0.36；vmax(薄膜)/cm-12233(CN)，1740(C＝O)；δH(400MHz；CDCl3)3.75(3H，s，OMe)，2.94(2H，m)，2.63(2H，s，CH2CO2Me)，2.35-2.21(4H，m)，2.00(2H，m)，1.86(2H，m)；m/z(AP+)194(M+H，95％)。
化合物(6)的合成在氫氣氛下(60Psi，30℃)，將氰基酯5(0.81g，4.2mmol)的甲醇(100mL)溶液在催化量的海綿鎳催化劑上振搖6小時(shí)。過(guò)濾混合物，加壓下蒸發(fā)除去溶劑得到為白色固體的內(nèi)酰胺6(0.64g，92％)；vmax(薄膜)/cm-11692(C＝O)；δH(400MHz；CDCl3)5.52(1H，br s，NH)，3.54(2H，s，CH2NH)，2.80(2H，m)，2.26(2H，m)，2.16(2H，s，CH2CO)，1.93(2H，ddd，J 13.4，8.1，2.4)，1.74(2H，dd，J 13.0，3.2)，1.64(2H，m)。
(1α，3β，5α)(3-氨基甲基-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸鹽酸鹽的合成(實(shí)施例41)將內(nèi)酰胺6(0.64g，3.87mmol)溶解于1，4-二噁烷(4mL)和鹽酸(16mL的6N溶液)中，混合物回流6小時(shí)。冷卻后，混合物用水(20mL)稀釋，然后用二氯甲烷洗滌(2×15mL)。加壓下蒸發(fā)水層得到為白色固體的酸7(0.67g，79％)。用乙酸乙酯/甲醇重結(jié)晶得到純凈的實(shí)施例41(0.26g)；δH(400MHz；d6-DMSO)7.98(2H，br s，NH2)，3.13(2H，s，CH2NH2)，2.70(2H，s)，2.17-2.14(4H，m)，1.85(2H，dd，J 13.3，8.0)，1.63(2H，m)，1.55(2H，dd，J 12.9，5.1)；m/z(ES+)184(M+H，100％)；LCMS(Prodigy C18，50mm×4.6mmid柱，5-50％乙腈/水)保留時(shí)間＝2.40分鐘，純度為98％。
下述化合物由實(shí)施例34-41中的至少一種方法制備。
(1α，5β)(3-氨基甲基-雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)-乙酸，(1α，5β)(3-氨基甲基-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸，(1α，5β)(2-氨基甲基-八氫-并環(huán)戊二烯-2-基)-乙酸，(1α，6β)(2-氨基甲基-八氫-茚-2-基)-乙酸，(1α，7β)(2-氨基甲基-十氫-甘菊環(huán)(azulen)-2-基)-乙酸，(1α，5β)(3-氨基甲基-雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)-乙酸，(1α，5β)(3-氨基甲基-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸，(1α，5β)(2-氨基甲基-八氫-并環(huán)戊二烯-2-基)-乙酸，(1α，6β)(2-氨基甲基-八氫-茚-2-基)-乙酸，(1α，7β)(2-氨基甲基-十氫-甘菊環(huán)-2-基)-乙酸，(1α，3α，5α)(3-氨基甲基-雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)-乙酸，(1α，3α，5α)(3-氨基甲基-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸，(1α，3α，5α)(2-氨基甲基-八氫-并環(huán)戊二烯-2-基)-乙酸，(1α，6α，8α)(2-氨基甲基-八氫-茚-2-基)-乙酸，(1α，7α，9α)(2-氨基甲基-十氫-甘菊環(huán)-2-基)-乙酸，(1α，3β，5α)(3-氨基甲基-雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)-乙酸，(1α，3β，5α)(3-氨基甲基-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸，(1α，3β，5α)(2-氨基甲基-八氫-并環(huán)戊二烯-2-基)-乙酸，(1α，6α，8β)(2-氨基甲基-八氫-茚-2-基)-乙酸，(1α，7α，9β)(2-氨基甲基-十氫-甘菊環(huán)-2-基)-乙酸，((1R，3R，6R)-3-氨基甲基-雙環(huán)[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，((1R，3S，6R)-3-氨基甲基-雙環(huán)[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，((1S，3S，6S)-3-氨基甲基-雙環(huán)[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，((1S，3R，6S)-3-氨基甲基-雙環(huán)[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，((1R，3R，6S)-3-氨基甲基-雙環(huán)[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，((1R，3S，6S)-3-氨基甲基-雙環(huán)[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，((1S，3S，6R)-3-氨基甲基-雙環(huán)[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，((1S，3R，6R)-3-氨基甲基-雙環(huán)[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，((3αR，5R，7αS)-5-氨基甲基-八氫-茚-5-基)-乙酸，
((3αR，5S，7αS)-5-氨基甲基-八氫-茚-5-基)-乙酸，((3αS，5S，7αR)-5-氨基甲基-八氫-茚-5-基)-乙酸，((3αS，5R，7αR)-5-氨基甲基-八氫-茚-5-基)-乙酸，((2R，4αS，8αR)-2-氨基甲基-十氫-萘-2-基)-乙酸，((2S，4αR，8αS)-2-氨基甲基-十氫-萘-2-基)-乙酸，((2R，4αR，8αS)-2-氨基甲基-十氫-萘-2-基)-乙酸，((2R，4αR，8αS)-2-氨基甲基-十氫-萘-2-基)-乙酸，((2R，4αS，9αR)-2-氨基甲基-十氫-苯并環(huán)庚烯(benzocyclophepten)-2-基)-乙酸，((2S，4αS，9αR)-2-氨基甲基-十氫-苯并環(huán)庚烯-2-基)-乙酸，((2S，4αR，9αS)-2-氨基甲基-十氫-苯并環(huán)庚烯-2-基)-乙酸，((2R，4αR，9αS)-2-氨基甲基-十氫-苯并環(huán)庚烯-2-基)-乙酸，((1R，3R，6S)-3-氨基甲基-雙環(huán)[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，((1R，3S，6S)-3-氨基甲基-雙環(huán)[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，((1S，3S，6R)-3-氨基甲基-雙環(huán)[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，((1S，3R，6R)-3-氨基甲基-雙環(huán)[4.1.0]庚-3-基)-乙酸，((1R，3R，6R)-3-氨基甲基-雙環(huán)[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，((1R，3S，6R)-3-氨基甲基-雙環(huán)[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，((1S，3S，6S)-3-氨基甲基-雙環(huán)[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，((1S，3R，6S)-3-氨基甲基-雙環(huán)[4.2.0]辛-3-基)-乙酸，((3αR，5R，7αR)-5-氨基甲基-八氫-茚-5-基)-乙酸，((3αR，5S，7αR)-5-氨基甲基-八氫-茚-5-基)-乙酸，((3αS，5S，7αS)-5-氨基甲基-八氫-茚-5-基)-乙酸，((3αS，5R，7αS)-5-氨基甲基-八氫-茚-5-基)-乙酸，((2α，4αR，8αR)-2-氨基甲基-十氫-萘-2-基)-乙酸，((2S，4αS，8αR)-2-氨基甲基-十氫-萘-2-基)-乙酸，((2S，4αR，8αS)-2-氨基甲基-十氫-萘-2-基)-乙酸，((2R，4αS，8αS)-2-氨基甲基-十氫-萘-2-基)-乙酸，((2R，4αR，9αR)-2-氨基甲基-十氫-苯并環(huán)庚烯-2-基)-乙酸，((2S，4αR，9αR)-2-氨基甲基-十氫-苯并環(huán)庚烯-2-基)-乙酸，((2S，4αS，9αS)-2-氨基甲基-十氫-苯并環(huán)庚烯-2-基)-乙酸，((2R，4αS，9αS)-2-氨基甲基-十氫-苯并環(huán)庚烯-2-基)-乙酸。
下面的方法具體涉及實(shí)施例42，((1α，3α，5α)-3-氨基甲基-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸的制備。
方法1 在0℃至120℃的溫度下，將硝基甲烷與堿，例如碳酸鉀、碳酸鈉或者碳酸銫加入至不飽和酯的溶液，例如其二甲基亞砜或N，N-二甲基甲酰胺溶液中。該方法可以獲得高產(chǎn)率的硝基酯，同時(shí)與前面的路線相比其降低了脫共軛酯的產(chǎn)率。
方法2A a)將氰基乙酸烷基酯，例如氰基乙酸乙酯加入至溶于選自甲苯、苯、二甲苯、或者正庚烷的溶劑中的通式(1)的環(huán)庚酮混合物中，該混合物中還加入乙酸和α-丙胺酸或醋酸銨、或者吡啶。將該混合物在0℃至150℃的溫度下攪拌，通過(guò)使用例如迪安-斯達(dá)克榻分水器或者活化分子篩除去水，得到通式(2)的烯烴；b)在-100℃至110℃的溫度下，將上述步驟a)的產(chǎn)物加入至溶于選自四氫呋喃、1，4-二噁烷、正庚烷、甲苯、二乙醚、或者叔丁基乙基醚的無(wú)水溶劑中的含有氯化芐基鎂或者溴化芐基鎂或者碘化芐基鎂混合物中，得到通式(3)的加成產(chǎn)物；c)在25℃至250℃的溫度下，將上述步驟b)的產(chǎn)物加入至溶于選自1，2-亞乙基二醇、2-甲氧基乙基醚、1，4-二噁烷、或者二甘醇的溶劑中的含有選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、或者氫氧化銫的堿混合物中，得到通式(4)的羧酸；d)將上述步驟c)的產(chǎn)物加入至溶于選自二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、甲苯、或者1，4-二噁烷的溶劑中的含有碘甲烷的混合物中，該混合物中還加入例如1，8-重氮基雙環(huán)[5.4.0]十一烷-7-烯(DBU)、三乙胺、或者1，5-重氮基雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)的堿，然后在-40℃至110℃的溫度下攪拌得到通式(5)的酯；或者在0℃至100℃的溫度下，將上述步驟c)的產(chǎn)物加入至含有甲醇和例如硫酸或者鹽酸的濃酸的混合物中；或者在-40℃至100℃的溫度下，將上述步驟c)的產(chǎn)物加入至三甲基硅烷基疊氮甲烷和甲醇的苯溶液或甲苯溶液中；或者在-40℃至40℃的溫度下，將上述步驟c)的產(chǎn)物加入至溶于例如苯、甲苯、二氯甲烷、或者二乙醚的溶劑中的重氮甲烷溶液中；e)將上述步驟d)的產(chǎn)物加入至含有四氯化碳或者乙酸乙酯和乙腈的混合物中，該混合物中還加入水、高碘酸鈉、以及氯化釕(III)，然后在-40℃至80℃的溫度下攪拌得到通式(6)的羧酸；f)將上述步驟e)的產(chǎn)物加入至含有選自三乙胺或者二異丙基乙基胺的堿以及選自甲苯、苯、二甲苯、四氫呋喃、二乙醚、或者正庚烷的溶劑的混合物中，該混合物中還加入二苯基磷酰疊氮(DPPA)，然后在0℃至150℃的溫度下攪拌得到通式(7)的異氰酸酯；或者在-40℃至78℃的溫度下，將上述步驟e)的產(chǎn)物加入至氯甲酸乙酯或者氯甲酸異丁酯以及例如三乙胺或者二異丙基乙基胺的堿的四氫呋喃溶液或丙酮溶液或二乙醚溶液中，然后接著加入疊氮化鈉的水和四氫呋喃或者丙酮溶液，再接著加入甲苯或者苯并回流；然后g)將上述步驟f)的產(chǎn)物加入至選自甲苯、苯、二甲苯、或者正庚烷的溶劑中，該溶劑中還加入甲醇或叔丁醇，得到(8)，然后在存在或不存在例如1，4-二噁烷、乙酸或者水的溶劑的條件下將(8)加入至濃度為0.01M至12M的鹽酸水溶液中，得到氨基酸(9)；或者將步驟f)的產(chǎn)物加入至選自甲苯、苯、二甲苯、或者正庚烷的溶劑中，該溶劑中還加入芐基醇，得到(8)，然后用鎳或鈀或者鉑將(8)氫化得到內(nèi)酰胺，然后在存在或不存在例如1，4-二噁烷、乙酸或者水的溶劑的條件下將該內(nèi)酰胺再用濃度為0.01M至12M的鹽酸水溶液中水解得到實(shí)施例42。
方法2B a)在-100℃至110℃的溫度下，將氰基酯(2)加入至溶于選自四氫呋喃、1，4-二噁烷、正庚烷、甲苯、二乙醚、或者叔丁基乙基醚的無(wú)水溶劑中的氯化烷基鎂或者溴化烷基鎂或者氯化2-丁烯基鎂溶液中，得到通式(10)的加成產(chǎn)物；b)在25℃至250℃的溫度下，將上述步驟a)的產(chǎn)物加入至溶于選自1，2-亞乙基二醇、2-甲氧基乙基醚、1，4-二噁烷、或者二甘醇的溶劑中的含有選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、或者氫氧化銫的堿混合物中，得到通式(11)的羧酸；c)將上述步驟b)的產(chǎn)物加入至溶于選自二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、甲苯、或者1，4-二噁烷的溶劑中的含有碘甲烷的混合物中，該混合物中還加入例如1，8-重氮基雙環(huán)[5.4.0]十一烷-7-烯(DBU)、三乙胺、或者1，5-重氮基雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)的堿，然后在-40℃至110℃的溫度下攪拌得到通式(11)的酯；或者在0℃至100℃的溫度下，將上述步驟b)的產(chǎn)物加入至含有甲醇和例如硫酸或者鹽酸的濃酸的混合物中；或者在-40℃至100℃的溫度下，將上述步驟c)的產(chǎn)物加入至三甲基硅烷基疊氮甲烷和甲醇的苯溶液或甲苯溶液中；或者在-40℃至40℃的溫度下，將上述步驟b)的產(chǎn)物加入至溶于例如苯、甲苯、二氯甲烷、或者二乙醚的溶劑中的重氮甲烷溶液中；然后d)將上述步驟c)的產(chǎn)物加入至含有四氯化碳或者乙酸乙酯和乙腈的混合物中，該混合物中還加入水、高碘酸鈉、以及氯化釕(III)，然后在-40℃至80℃的溫度下攪拌得到實(shí)施例42。
方法2C 實(shí)施例42a)將在-100℃至0℃溫度下溶于例如四氫呋喃或者二乙醚的溶劑中的有機(jī)金屬試劑，例如氯化乙烯基鎂或溴化乙烯基鎂溶液加入至氰基酯(2)中得到(13)；b)在25℃至250℃的溫度下，將上述步驟a)的產(chǎn)物加入至溶于選自1，2-亞乙基二醇、2-甲氧基乙基醚、1，4-二噁烷、或者二甘醇的溶劑中的含有選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、或者氫氧化銫的堿混合物中，得到通式(14)的羧酸；c)將上述步驟b)的產(chǎn)物加入至溶于選自二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、甲苯、或者1，4-二噁烷的溶劑中的含有碘甲烷的混合物中，該混合物中還加入例如1，8-重氮基雙環(huán)[5.4.0]十一烷-7-烯(DBU)、三乙胺、或者1，5-重氮基雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)的堿，然后在-40℃至110℃的溫度下攪拌得到通式(15)的酯；或者在0℃至100℃的溫度下，將上述步驟b)的產(chǎn)物加入至含有甲醇和例如硫酸或者鹽酸的濃酸的混合物中；或者在-40℃至100℃的溫度下，將上述步驟b)的產(chǎn)物加入至三甲基硅烷基疊氮甲烷和甲醇的苯溶液或甲苯溶液中；或者在-40℃至40℃的溫度下，將上述步驟b)的產(chǎn)物加入至溶于例如苯、甲苯、二氯甲烷、或者二乙醚的溶劑中的重氮甲烷溶液中；d)將上述步驟c)的產(chǎn)物在例如氯仿或二氯甲烷或者甲醇的溶劑中臭氧分解，然后接著在-100℃至0℃的溫度下，加入例如三苯基膦或者二甲基硫醚的猝滅劑得到(16)；e)將上述步驟d)的產(chǎn)物在例如甲醇或者乙醇的溶劑中與氨水溶液或者氨氣反應(yīng)，然后接著用硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或者三乙酰氧基硼氫化鈉還原，或者在存在例如鎳、鈀或者鉑的條件下還原得到(17)；然后f)在存在或不存在例如1，4-二噁烷、乙酸、或者水的溶劑的條件下，將上述步驟e)的產(chǎn)物用濃度為0.01M至12M的鹽酸水溶液水解得到實(shí)施例42。
方法3 在-100℃至0℃的溫度下，將該不飽和酯和硫代異氰酸芐基酯在由四氫呋喃、二乙醚、或1，4-二噁烷、例如HMPA或DMPU的配位溶劑以及例如叔丁醇的醇所組成的溶劑混合物中，與碘化亞釤一起攪拌；將所得到的酯在20℃至100℃的溫度下在例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯的溶劑中，用例如鎳、鈀、鉑、或者銠的催化劑氫化得到氨基酯。
方法4A
a)在-100℃至0℃的溫度下，在存在溶于例如四氫呋喃或者二乙醚的溶劑中的路易士酸溶液，例如三氟化硼-乙醚配合物或者氯化鋁的條件下，將例如乙烯基鋰或乙烯基鎂的氯化物或溴化物與二甲基鋅、氯化鋅、碘化亞銅(I)、溴化亞銅(I)二甲基硫醚絡(luò)合物、或者氰化銅(I)混合，然后加入不飽和酯(1)得到加成產(chǎn)物(2)；b)將上述步驟a)的產(chǎn)物在例如氯仿或二氯甲烷或者甲醇的溶劑中臭氧分解，然后接著在-100℃至0℃的溫度下，加入例如三苯基膦或者二甲基硫醚的猝滅劑得到(3)；c)將上述步驟b)的產(chǎn)物在例如甲醇或者乙醇的溶劑中與氨水溶液或者氨氣反應(yīng)，然后接著用硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或者三乙酰氧基硼氫化鈉還原，或者在存在例如鎳、鈀或者鉑的條件下還原得到(4)；然后d)在存在或不存在例如1，4-二噁烷、乙酸、或者水的溶劑的條件下，將上述步驟c)的產(chǎn)物用濃度為0.01M至12M的鹽酸水溶液水解得到實(shí)施例42。
方法4B a)在-100℃至0℃的溫度下，在存在溶于例如四氫呋喃或者二乙醚的溶劑中的路易士酸溶液，例如三氟化硼-乙醚配合物或者氯化鋁的條件下，將例如氯化烷基鎂或溴化芐基鎂與二甲基鋅、氯化鋅、碘化亞銅(I)、溴化亞銅(I)二甲基硫醚絡(luò)合物、或者氰化銅(I)混合，然后加入不飽和酯(1)得到加成產(chǎn)物(6)；或者在-100℃至0℃的溫度下，在存在溶于例如四氫呋喃或者二乙醚的溶劑中的路易士酸溶液，例如三氟化硼-乙醚配合物或者氯化鋁的條件下，將例如氯化芐基鎂或溴化芐基鎂與二甲基鋅、氯化鋅、碘化亞銅(I)、溴化亞銅(I)二甲基硫醚絡(luò)合物、或者氰化銅(I)混合，然后加入不飽和酯(1)得到加成產(chǎn)物(7)；b)將上述步驟a)的產(chǎn)物加入至含有四氯化碳或者乙酸乙酯和乙腈的混合物中，該混合物中還加入水、高碘酸鈉、以及氯化釕(III)，然后在-40℃至80℃的溫度下攪拌得到通式(8)的羧酸；c)將上述步驟b)的產(chǎn)物加入至含有選自三乙胺或者二異丙基乙基胺的堿以及選自甲苯、苯、二甲苯、四氫呋喃、二乙醚、或者正庚烷的溶劑的混合物中，該混合物中還加入二苯基磷酰疊氮(DPPA)，然后在0℃至150℃的溫度下攪拌得到通式(9)的異氰酸酯；或者在-40℃至78℃的溫度下，將上述步驟b)的產(chǎn)物加入至氯甲酸乙酯或者氯甲酸異丁酯以及例如三乙胺或者二異丙基乙基胺的堿的四氫呋喃溶液或丙酮溶液或二乙醚溶液中，然后接著加入疊氮化鈉的水和四氫呋喃或者丙酮溶液，再接著加入甲苯或者苯并回流；d)將上述步驟c)的產(chǎn)物加入至選自甲苯、苯、二甲苯、或者正庚烷的溶劑中，該溶劑中還加入甲醇或叔丁醇，得到(10)，然后在存在或不存在例如1，4-二噁烷、乙酸或者水的溶劑的條件下將(10)加入至濃度為0.01M至12M的鹽酸水溶液中，得到氨基酸(5)；或者將步驟c)的產(chǎn)物加入至選自甲苯、苯、二甲苯、或者正庚烷的溶劑中，該溶劑中還加入芐基醇，得到(10)，然后用鎳或鈀或者鉑將(10)氫化得到內(nèi)酰胺，然后在存在或不存在例如1，4-二噁烷、乙酸或者水的溶劑的條件下將該內(nèi)酰胺再用濃度為0.01M至12M的鹽酸水溶液中水解得到實(shí)施例42。
方法5
a)將化合物(1)和氰化鉀或氰化鈉和水以及乙醇或甲醇一起回流，通過(guò)使用例如迪安-斯達(dá)克榻分水器除去水，得到(2)；b)將步驟a)的產(chǎn)物與乙醇或甲苯或者苯一起攪拌，該溶液在-30℃至40℃的溫度下用氣態(tài)鹽酸飽和得到(3)；c)將上述步驟b)的產(chǎn)物在15℃至60℃的溫度下在甲醇、乙醇、或者乙酸乙酯中，用例如鎳、鈀、鉑、或者銠的催化劑氫化得到(4)；然后d)在存在或不存在例如1，4-二噁烷、乙酸、或者水的溶劑的條件下，將上述步驟c)的產(chǎn)物用濃度為0.01M至12M的鹽酸水溶液水解得到實(shí)施例42。
下面的實(shí)施例描述了本發(fā)明的藥物組合物，它含有治療耳鳴有效量的αδ配體、以及藥學(xué)上可接受載體、稀釋劑、或者賦形劑。這些實(shí)施例僅僅是代表性的，而不能解釋為限制本發(fā)明的任何一方面。
制劑實(shí)施例1片劑制劑組分 用量(mg)3-(1-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮鹽酸鹽 25乳糖 50玉米淀粉(混合用) 10玉米淀粉(糊劑) 10硬脂酸鎂(1％)5總計(jì) 100將3-(1-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮鹽酸鹽、乳糖、以及玉米淀粉(混合用)混合均勻。將玉米淀粉(糊劑)懸溶于200mL水中，加熱并攪拌形成糊劑。該糊劑用于使混合的粉末成粒。將濕粒通過(guò)8號(hào)手工篩，并在80℃下干燥。干燥顆粒用1％硬脂酸鎂潤(rùn)滑，并壓成片劑。這種片劑可以給人服用以治療耳鳴，每天1-4次。
制劑實(shí)施例2包衣片劑按照傳統(tǒng)方法，將制劑實(shí)施例1的片劑用蔗糖、馬鈴薯淀粉、云母、黃芪膠以及著色劑包衣。
制劑實(shí)施例3注射管形瓶在3L二次蒸餾水中，將含有500g加巴噴丁和5g磷酸氫二鈉的溶液的pH用2M鹽酸調(diào)節(jié)至pH6.5。將溶液無(wú)菌過(guò)濾，濾液充入注射管形瓶中，在無(wú)菌條件下凍干，然后無(wú)菌封裝。每一注射管形瓶含25mg加巴噴丁。
制劑實(shí)施例4栓劑將含有25g(1α，3α，5α)(3-氨基甲基-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸鹽酸鹽、100g大豆卵磷脂、以及1400g可可油的化合物熔化，注模，然后使之冷卻。每一栓劑含25mg(1α，3α，5α)(3-氨基甲基-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸鹽酸鹽。
制劑實(shí)施例5溶液劑將1g 3-(2-氨基甲基-4-甲基-戊基)-4H-[1，2，4]-噁二唑-5-酮鹽酸鹽、9.38g NaH2PO4·12H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O、以及0.1g殺藻胺溶解于940mL二次蒸餾水中制得溶液。用2M的鹽酸將溶液pH調(diào)節(jié)至pH6.8。溶液用二次蒸餾水稀釋至1.0L，通過(guò)輻射消毒。25mL體積的溶液含25mg 3-(2-氨基甲基-4-甲基-戊基)-4H-[1，2，4]-噁二唑-5-酮鹽酸鹽。
制劑6軟膏在無(wú)菌條件下，將500mg 3-(1-氨基甲基-環(huán)庚基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮鹽酸鹽與99.5g凡士林進(jìn)行混合。每5g份軟膏含25mg 3-(1-氨基甲基-環(huán)庚基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮鹽酸鹽。
制劑7膠囊按照常規(guī)方法，將2kg 3-(1-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮鹽酸鹽填充在硬質(zhì)明膠膠囊中，這樣的每個(gè)膠囊含25mg 3-(1-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮鹽酸鹽。
制劑實(shí)施例8安瓿劑將2.5kg加巴噴丁溶液溶解于60L二次蒸餾水中。溶液無(wú)菌過(guò)濾，濾液充入安瓿中。安瓿在無(wú)菌條件下凍干并無(wú)菌封裝。每一安瓿含25mg加巴噴丁。
如上所述，相對(duì)于那些治療包括耳鳴在內(nèi)的疾病的現(xiàn)有方法，本發(fā)明的方法具有明顯優(yōu)勢(shì)，這些現(xiàn)有治療方法可以減輕痛苦或者第二癥狀，但并不具有疾病調(diào)節(jié)效應(yīng)。加巴噴丁、3-(1-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮鹽酸鹽、3-(2-氨基甲基-4-甲基-戊基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮鹽酸鹽、3-(1-氨基甲基-環(huán)庚基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮鹽酸鹽、3-(2-氨基-1-環(huán)戊基-乙基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮鹽酸鹽、或者(1α，3α，5α)(3-氨基甲基-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸鹽酸鹽在MIA老鼠中的效果表明，α2δ配體對(duì)于預(yù)防或治療耳鳴是有用的。
描述完本發(fā)明的方法，在此基礎(chǔ)之上請(qǐng)求保護(hù)本發(fā)明的不同實(shí)施方案。
權(quán)利要求
1.治療哺乳動(dòng)物所患有的耳鳴的方法，包括施用治療有效量的不同于加巴噴丁或噻加賓的α2δ配體，或其藥學(xué)上可接受鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中該α2δ配體為通式I化合物 及其藥學(xué)上可接受鹽，其中R1為氫或者直鏈或支鏈低級(jí)烷基，n為4-6的整數(shù)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中該α2δ配體為通式II化合物 及其藥學(xué)上可接受鹽，其中R1為含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈未取代烷基、未取代的苯基或者含有3-6個(gè)碳原子的未取代環(huán)烷基；R2為氫或甲基；以及R3為氫、甲基或羧基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中該α2δ配體為富加巴林。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中該α2δ配體為下述通式化合物 或 或 或 或 或其藥學(xué)上可接受鹽，其中n為0-2的整數(shù)；m為0-3的整數(shù)；R為磺酰胺，酰胺，膦酸，雜環(huán)，磺酸，或者異羥肟酸；R1-R14每個(gè)獨(dú)立地選自氫或含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，未取代或取代的芐基或苯基，其中取代基選自鹵素、烷基、烷氧基、羥基、羧基、烷氧羰基、三氟甲基以及硝基；A’為選自下述的橋環(huán) 和 其中 為聯(lián)接點(diǎn)；Z1-Z4每個(gè)獨(dú)立選自氫和甲基；o為1-4的整數(shù)；以及p為0-2的整數(shù)，條件在于，在通式1中當(dāng)m為2且n為1時(shí)，R不為-SO3H。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中該α2δ配體為通式III化合物 及其藥學(xué)上可接受鹽，其中m為0-2的整數(shù)；p為0-3的整數(shù)；以及R為磺酰胺，酰胺，膦酸，雜環(huán)，磺酸，或者異羥肟酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中該α2δ配體選自3-(1-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮、3-(1-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮鹽酸鹽、3-(1-氨基甲基-環(huán)庚基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮鹽酸鹽、C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-環(huán)庚基]-甲基胺、(1-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-膦酸、(2-氨基甲基-4-甲基-戊基)-膦酸、N-[2-(1-氨基甲基-環(huán)己基)-乙基]-甲磺酰胺、C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)環(huán)己基]-甲基胺、4-甲基-2-(1H-四唑-5-基甲基)-戊基胺以及C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-環(huán)庚基]-甲基胺，及其藥學(xué)上可接受鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中該α2δ配體為通式IV化合物 或其藥學(xué)上可接受鹽，其中R1為氫、含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或者苯基；R2為含有1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，含有2-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基，含有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，含有1-6個(gè)碳原子的烷氧基，-烷基環(huán)烷基，-烷基烷氧基，-烷基OH，-烷基苯基，-烷基苯氧基，-苯基或者取代的苯基；并且當(dāng)R2為甲基時(shí)，R1為含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或者苯基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中該α2δ配體為通式(1A)或(1B)化合物 或 或其藥學(xué)上可接受鹽，其中n為0-2的整數(shù)；R為磺酰胺，酰胺，膦酸，雜環(huán)，磺酸，或者異羥肟酸；A為氫或甲基；以及B為 含有1-11個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者-(CH2)1-4-Y-(CH2)0-4-苯基，其中Y為-O-、-S-、-NR’3，其中R’3為含有1-6個(gè)碳原子的烷基、含有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基；芐基或者苯基，其中芐基或者苯基能夠是未取代的或被1-3個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自烷基、烷氧基、鹵素、羥基、羧基、烷氧羰基、三氟甲基以及硝基。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中該通式(1A)或(1B)化合物選自下述化合物及其藥學(xué)上可接受鹽4-甲基-2-(1H-四唑-5-基甲基)-戊基胺；3-(2-氨基甲基-4-甲基-戊基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮；(2-氨基甲基-4-甲基-戊基)-膦酸；3-(3-氨基-2-環(huán)戊基-丙基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；3-(3-氨基-2-環(huán)戊基-丙基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；2-環(huán)戊基-3-(2-氧代-2，3-二氫-2λ4-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基)-丙基胺；3-(3-氨基-2-環(huán)丁基-丙基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；3-(2-氨基甲基-4-甲基-戊基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；3-(3-氨基-2-環(huán)丁基-丙基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；2-環(huán)丁基-3-(2-氧代-2，3-二氫-2λ4-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基)-丙基胺；((2R，4αR，8αS)-2-氨基甲基-十氫-萘-2-基)乙酸；((2R，4αS，9αR)-2-氨基甲基-十氫-苯并環(huán)庚烯-2-基)乙酸；((2S，4αS，9αR)-2-氨基甲基-十氫-苯并環(huán)庚烯-2-基)乙酸；((2S，4αR，9αS)-2-氨基甲基-十氫-苯并環(huán)庚烯-2-基)乙酸；((2R，4αR，9αS)-2-氨基甲基-十氫-苯并環(huán)庚烯-2-基)乙酸；((1R，3R，6S)-3-氨基甲基-雙環(huán)[4.1.0]庚-3-基)乙酸；((1R，3S，6S)-3-氨基甲基-雙環(huán)[4.1.0]庚-3-基)乙酸；((1S，3S，6R)-3-氨基甲基-雙環(huán)[4.1.0]庚-3-基)乙酸；((1S，3R，6R)-3-氨基甲基-雙環(huán)[4.1.0]庚-3-基)乙酸；((1R，3R，6R)-3-氨基甲基-雙環(huán)[4.2.0]辛-3-基)乙酸；((1R，3S，6R)-3-氨基甲基-雙環(huán)[4.2.0]辛-3-基)乙酸；((1S，3S，6S)-3-氨基甲基-雙環(huán)[4.2.0]辛-3-基)乙酸；((1S，3R，6S)-3-氨基甲基-雙環(huán)[4.2.0]辛-3-基)乙酸；((3αR，5R，7αR)-5-氨基甲基-八氫-茚-5-基)乙酸；((3αR，5S，7αR)-5-氨基甲基-八氫-茚-5-基)乙酸；((3αS，5S，7αS)-5-氨基甲基-八氫-茚-5-基)乙酸；((3αS，5R，7αS)-5-氨基甲基-八氫-茚-5-基)乙酸；((2α，4αR，8αR)-2-氨基甲基-十氫-萘-2-基)乙酸；((2S，4αS，8αR)-2-氨基甲基-十氫-萘-2-基)乙酸；((2S，4αR，8αS)-2-氨基甲基-十氫-萘-2-基)乙酸；((2R，4αS，8αS)-2-氨基甲基-十氫-萘-2-基)乙酸；((2R，4αR，9αR)-2-氨基甲基-十氫-苯并環(huán)庚烯-2-基)乙酸；((2S，4αR，9αR)-2-氨基甲基-十氫-苯并環(huán)庚烯-2-基)乙酸；(1α，3α，5α)(3-氨基-甲基-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)乙酸；((2S，4αS，9αS)-2-氨基甲基-十氫-苯并環(huán)庚烯-2-基)乙酸；以及((2R，4αS，9αS)-2-氨基甲基-十氫-苯并環(huán)庚烯-2-基)乙酸。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中該α2δ配體為下述通式化合物 或其藥學(xué)上可接受鹽，其中R為氫或低級(jí)烷基；R1為氫或低級(jí)烷基；R2為 含有7-11個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者-(CH2)(1-4)-X-(CH2)(0-4)-苯基，其中X為-O-、-S-、-NR3-，其中R3為含有1-6個(gè)碳原子的烷基、含有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、芐基或苯基；其中苯基和芐基可以是未被取代的或者被1-3個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立選自烷基、烷氧基、鹵素、羥基、羧基、烷氧羰基、三氟甲基、氨基以及硝基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中該α2δ配體為通式(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)或(8)的化合物 和 或其藥學(xué)上可接受鹽或其前藥，其中R1-R10每個(gè)獨(dú)立地選自氫或含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，芐基或苯基；m為0-3的整數(shù)；n為1-2的整數(shù)；o為0-3的整數(shù)；p為1-2的整數(shù)；q為0-2的整數(shù)；r為1-2的整數(shù)；s為1-3的整數(shù)；t為0-2的整數(shù)；以及u為0-1的整數(shù)。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中該α2δ配體選自下述化合物及其藥學(xué)上可接受鹽3-(1-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；(S，S)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基)乙酸；(R，S)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸；(S，R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸；(3-氨基甲基-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)乙酸；(3-氨基甲基-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)乙酸，其中環(huán)丁基環(huán)處于甲基氨基的反式位置；以及C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-環(huán)庚基]-甲基胺。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過(guò)施用 α2δ配體治療耳鳴的方法，其中α2δ配體例如通式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受鹽，其中R
文檔編號(hào)A61K31/195GK1625393SQ03803138
公開(kāi)日2005年6月8日 申請(qǐng)日期2003年1月20日 優(yōu)先權(quán)日2002年1月31日
發(fā)明者戴維·J·多利, 戴維·J·伍斯特羅 申請(qǐng)人:沃納-蘭伯特公司