專利名稱：一種聯(lián)合治療急性心肌梗死的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療心肌梗死的一種方法，即對(duì)所需要治療的患者協(xié)同使用一種溶血栓劑和左西孟旦或其可藥用鹽。本發(fā)明還涉及一種包括作為聯(lián)用制劑的溶血栓劑和左西孟旦或其可藥用鹽的醫(yī)藥產(chǎn)品。
左西孟旦化學(xué)名為(-)-[[4-(1，4，5 ，6-四氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)苯基]亞肼基]丙二腈，其制備方法詳見EP 565546 B1。左西孟旦用于治療心衰時(shí)療效明顯，有顯著鈣依賴性結(jié)合肌鈣蛋白作用。左西孟旦的結(jié)構(gòu)式如下所示 有關(guān)左西盂旦的人體血液動(dòng)力學(xué)研究可參見Sundberg，S.等人，Am.J.Cardiol，1995；751061-1066及Lilleberg，J.等人，J.Cardiovasc.Pharmacol.，26(Suppl.1)S63-S69，1995。其人體注射及口服用藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究可參見Sandell，E.-P.等人，J.Cardiovasc.Pharmacol.，26(Suppl.1)，S57-S62，1995。其用于治療心肌梗死局部缺血的研究見WO93/21921。其用于治療肺動(dòng)脈高血壓癥見WO99/66912。其用于治療或預(yù)防冠狀移植血管痙攣0的研究見WO01/00211。其用于靜脈注射的輸液研究見WO01/19334。臨床研究證明左西孟旦治療充血性心衰療效明顯。
發(fā)明概述現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)溶血栓劑與左西孟旦聯(lián)合使用治療心肌梗死有很好的協(xié)同效果，故此聯(lián)合療法對(duì)治療急性心肌梗死特別有用。
因此，在本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了一種用于治療急性心肌梗死的方法，它包括對(duì)需要治療的患者將溶血栓劑與左西孟旦或其可藥用鹽同時(shí)給藥、間隔給藥或依次給藥。
本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了一種治療急性心肌梗死的方法，即對(duì)需要治療的患者聯(lián)合使用溶血栓劑和左西孟旦或其可藥用鹽。
本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了一種降低急性心肌梗死患者死亡率的方法，它包括對(duì)需要治療的患者以同時(shí)給藥、間隔給藥或依次給藥的方法施以有效劑量的溶血栓劑和左西孟旦或其可藥用鹽。
本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了一種降低急性心肌梗死患者死亡率的方法，它包括對(duì)需要治療的患者聯(lián)合使用溶血栓劑和左西孟旦或其可藥用鹽。
本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了一種醫(yī)藥產(chǎn)品，它包括作為聯(lián)用制劑的、單獨(dú)或一起作為有效成分的溶血栓劑和左西孟旦或其可藥用鹽。
本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了一種藥物組合物，它包括作為有效成分的溶血栓劑和左西盂旦或其可藥用鹽。
本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了作為有效成分的溶血栓劑和左西孟旦或其可藥用鹽在生產(chǎn)用于同時(shí)給藥、間隔給藥或依次給藥的聯(lián)用制劑中的作用。
本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了作為有效成分的溶血栓劑和左西孟旦或其可藥用鹽在生產(chǎn)用于降低心肌梗死患者病死率的藥品中的作用。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及治療急性心肌梗死更為有效的一種方法。本方法即溶血栓劑與左西孟旦聯(lián)合使用相對(duì)于僅使用溶血栓劑而言整體療效大有提高。尤其是此方法可協(xié)同降低急性心肌梗死患者的死亡率。
本發(fā)明所用術(shù)語“治療”是指癥狀和/或其潛在病因的嚴(yán)重性或發(fā)生頻率的降低，臨床療效的提高，對(duì)癥狀和/或其潛在病因的發(fā)生的預(yù)防以及對(duì)損傷的改善或修復(fù)。
本發(fā)明所用的術(shù)語“急性心肌梗死”是指心肌立刻或突然的(而非慢性的)梗死，即，由于栓子(embolus)或血栓(thrombus)至少部分地堵塞冠狀動(dòng)脈血管致使動(dòng)脈血流動(dòng)不充分。此處的“血栓”或“栓子”是指血管中的血凝塊。此處動(dòng)脈“至少部分地”堵塞是指由于動(dòng)脈血管中有栓子或血栓存在，從而降低動(dòng)脈橫截面面積。
本發(fā)明所有用術(shù)語“溶血栓劑”是指任何能夠有效幫助溶解或破壞血栓的物質(zhì)。溶血栓劑可以選自在本領(lǐng)域中已知的那些溶血栓劑。這些溶血栓劑包括但不限于鏈激酶；尿激酶；尿激酶原；阿替普酶；瑞替普酶；阿尼普酶和t-PA及其生物活性變型。此外，以上兩種或幾種溶血栓劑亦可聯(lián)合使用。
如果可能的話，這些溶血栓劑最好在急性心肌梗死的癥狀發(fā)作同時(shí)給藥，優(yōu)選在急性心肌梗死的癥狀發(fā)作之后六小時(shí)內(nèi)使用。在進(jìn)行溶血栓劑治療時(shí)為避免進(jìn)行其他醫(yī)療措施如彈丸注射或靜脈滴注(infusion)，可在溶血栓劑給藥后隨后使用左西孟旦。
盡管優(yōu)選在溶血栓劑治療過程中或緊跟在溶血栓劑治療過程之后使用左西孟旦，但是發(fā)現(xiàn)如果從溶血栓劑治療或，優(yōu)選從急性心肌梗死的癥狀發(fā)作開始，在不晚于5天，優(yōu)選不晚于3天，更優(yōu)選不晚于48小時(shí)使用左西孟旦，仍可觀察到聯(lián)合治療的協(xié)同效果。
如果需要的話，左西孟旦亦可早于溶血栓劑的使用，然而，通常作法是一旦診斷到冠狀動(dòng)脈受阻應(yīng)立即使用溶血栓劑。因此，在依次用藥中，本發(fā)明優(yōu)選的治療方法包括，首先使用有效量的溶血栓劑的第一步，和隨后使用有效量的左西盂旦的第二步，其中兩次治療之間的時(shí)間間隔不超過五天，優(yōu)選不超過三天，更優(yōu)選不超過48小時(shí)。
有效成分的用藥途經(jīng)包括但不只限于以下方式腸內(nèi)用藥，例如口服和直腸給藥；非腸道用藥，如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)或經(jīng)皮給藥。在治療心肌梗死時(shí)，有效成分優(yōu)選非腸道給藥，特別優(yōu)選靜脈內(nèi)途徑?？梢允褂脝我粍┝炕蚨鄤┝俊?yōu)選，有效成分可采用持續(xù)滴注的方法。
優(yōu)選，本發(fā)明的方法包括對(duì)需要治療的病人給予一定量的聯(lián)合用藥，這在降低心肌梗死患者死亡率方面有協(xié)同效果。
左西孟旦可以0.05-0.4μg/kg/min的滴注速度靜脈內(nèi)給藥。靜脈內(nèi)彈丸注射的適當(dāng)劑量為約5-30μg/kg。治療急性心肌梗死患者時(shí)，可能需要在進(jìn)行彈丸注射后進(jìn)行連續(xù)的靜脈滴注。
左西孟旦口服用藥為0.1-8mg/人/天，由于患者年齡，體重及其他條件各異，亦可每天分幾次服用。服用的有效劑量亦因患者年齡，體重及其他條件，以及用藥途徑各異而有所不用。
本發(fā)明優(yōu)選的溶血栓劑包括鏈激酶，尿激酶，尿激酶原，阿替普酶，瑞替普酶，阿尼普酶和纖溶酶原激活因子(t-PA)及其生物活性變型以及它們的組合方式。溶血栓劑的用藥劑量可以在常規(guī)劑量范圍之內(nèi)，例如，當(dāng)溶血栓劑作為單獨(dú)治療在溶血栓治療中的每日的劑量。使用的劑量范圍取決于所用的溶血栓劑。常規(guī)劑量范圍的例子如下所示尿激酶，500,000-6,250,000單位/患者；鏈激酶，140,000-2,500,000單位/患者；尿激酶原，5,000-100,000單位/患者；阿尼普酶，10-100單位/患者；t-PA，0.5-2.0mg/kg體重。
溶血栓劑治療通常采用單獨(dú)靜脈內(nèi)彈丸注射，或先彈丸注射再靜脈滴注，或者單獨(dú)靜脈滴注三種方式。滴注時(shí)間通常為小于1小時(shí)至約12小時(shí)，通常為約1-3小時(shí)。例如，溶血栓劑治療可將最多10％的劑量在1-5分鐘內(nèi)先進(jìn)行彈丸注射，剩余90％的劑量在隨后的1小時(shí)中再恒速滴注。
當(dāng)癥狀減緩到預(yù)定水平時(shí)可停止治療。
此聯(lián)合治療可以配合其他方式進(jìn)行，如使用抗凝劑等藥品或血管成形術(shù)等外科手術(shù)。
根據(jù)現(xiàn)有藥劑學(xué)知識(shí)，有效成分可以制成適合用于本發(fā)明的方法的藥物劑型。它們這樣給患者使用或優(yōu)選與適當(dāng)?shù)乃幬镔x形劑結(jié)合使用，可制成片劑，顆粒型，膠囊，栓劑，乳劑，懸浮劑或溶液的形式，從而使得活性化合物在制劑中的含量為約0.5-100％(重量比)。選擇適當(dāng)?shù)慕M合物的成分對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是常規(guī)的工作。很明顯也可以使用本技術(shù)領(lǐng)域中通常使用的適當(dāng)?shù)妮d體，溶劑，膠凝劑，擴(kuò)散劑，抗氧化劑，色素，甜味劑，潤(rùn)濕化合物，緩釋劑及其他物質(zhì)。
溶血栓劑及左西孟旦等有效成分可以制成同一藥物制劑。優(yōu)選這樣的溶血栓劑和左西孟旦的藥物組合物通過靜脈內(nèi)給藥。可以通過將這些化合物與適當(dāng)?shù)乃幬锟山邮艿妮d體、賦形劑或穩(wěn)定劑混勻而保存該組合物，例如，將其制成適用于滴注的濃縮液或水溶液，或?qū)⑵渲瞥蛇m用于滴注的粉末(使用時(shí)用無菌水或含水滴注溶媒溶解即可)。
此外，本發(fā)明提出溶血栓劑與左西孟旦等有效成分可制成各自的藥物劑型，再將兩種成分的制劑組裝成一件藥品或試制盒，任選其中裝有藥物產(chǎn)品的使用說明書。
適于靜脈用藥的注射液和輸液由有效組分的無菌等滲液和水溶媒組成，優(yōu)選水溶液。通常左西孟旦靜脈注射用輸液濃度為0.01-0.1mg/ml。左西孟旦多以濃縮液的形式保存，使用時(shí)與無菌水或含水滴注溶媒混合配成輸液。本發(fā)明中適于使用的左西孟旦溶液可詳見WO01/19344。
作為左西孟旦口服劑型之一的片劑，可用的載體和賦形劑包括乳糖，玉米淀粉，硬脂酸鎂，磷酸鈣和滑石粉等。膠囊劑的載體和賦形劑與片劑等同?？蒯寗┑慕M成包括a.疏水凝膠聚合物，如羥丙甲基纖維素，羥丙基纖維素，羧甲基纖維素，藻酸或其混合物；b.植物脂肪或植物油，如氫化大豆油，硬化蓖麻油或蓖麻籽油(商標(biāo)名為CutinaHR)，棉籽油，(商標(biāo)名為Sterotex或Lubritab)；c.甘油脂肪酸脂(即飽和脂肪酸酯)，如甘油三硬脂酸酯，甘油三棕櫚酸酯，甘油三肉豆蔻酸酯，甘油三山榆酸酯(商標(biāo)名為Compritol)，甘油棕櫚酸硬脂酸酯等。
將左西孟旦與載體及賦形劑混勻壓制而成片劑。膠囊劑則是將左西孟旦與載體和賦形劑混勻裝到諸如用硬明膠制成的膠囊中。通常片劑和膠囊劑中含有0.1-8mg的左西孟旦，更優(yōu)選0.2-5mg。
臨床用溶血栓劑的制劑由以下部分組成a.以水為主的載體；b.本領(lǐng)域中已知的藥物輔劑，如等滲液，調(diào)節(jié)pH值的酸、堿及緩沖液；c.用于溶血栓劑的穩(wěn)定劑。使用前，溶血栓劑主要以無菌低壓凍干產(chǎn)品的形式保存，用時(shí)用無菌水溶解即可進(jìn)行注射。
由于溶血栓劑種類不同，其制劑中含量亦不同。例如，t-PA制劑用量為每劑20-100mg，而t-PA在低壓凍干產(chǎn)品中的含量為1.5-2％(w/w)。常用磷酸和任選的氫氧化鈉作為pH調(diào)節(jié)劑，與無菌水混合達(dá)到pH7.3。氨基酸多作為溶血栓劑制劑的穩(wěn)定劑，例如，t-PA常用L-精氨酸。穩(wěn)定劑與溶血栓劑混合制成低壓凍干產(chǎn)品，其中穩(wěn)定劑含量為約70％-80％(w/w)。
本發(fā)明優(yōu)選產(chǎn)品的實(shí)例是其中溶血栓劑制劑與左西孟旦溶液可以混溶的那些，并且當(dāng)混合時(shí)，形成在室溫下穩(wěn)定多達(dá)8小時(shí)的制劑。兩種制劑可以一起存儲(chǔ)，當(dāng)各自在分開的容器如小瓶、預(yù)裝填的注射器等中，用時(shí)隨即混合即可。優(yōu)選的容器包括在兩室容器中的溶血栓劑制劑(a)和左西孟旦溶液(b)，該兩室容器包括使兩種溶液混合的裝置。兩室容器是理想地預(yù)裝填的兩室注射器，具有旁路或近似的裝置(例如，可打碎的封件)，使得兩種溶液在給藥前可以混合，此裝置亦適用于輸液。
另外，此容器亦可適用于溶血栓劑和左西孟旦溶液的依次用藥方式。即，溶血栓劑使用后再使用左西孟旦溶液。
左西孟旦的鹽可用已知方法制備，其藥物可接受的鹽作為藥品也很有用，優(yōu)選其鹽為堿金屬或堿土金屬的鹽。
藥學(xué)實(shí)施例實(shí)施例1.靜脈內(nèi)滴注濃縮液(a)左西孟2.5mg/ml(b)Kollidon PF12 10mg/ml(c)檸檬酸2mg/ml(d)脫水乙醇 約1ml(785mg)濃縮液的制備將檸檬酸，Kollidon PF 121和左西孟旦在攪拌下加入到盛有脫水乙醇的無菌制備容器內(nèi)，所得溶液再用0.22mm的無菌過濾器過濾，濾液在無菌操作間分裝到8ml和10ml(用5ml和10ml轉(zhuǎn)移器)瓶中，再用橡皮塞密封。
此濃縮液靜脈滴注前需用含水溶媒稀釋，通常用含水等滲溶媒(如5％葡萄糖水溶液或0.9％氯化鈉水溶液)稀釋以得到含水靜脈溶液，其中左西孟旦的量通常在約0.001-1.0mg/ml的范圍之內(nèi)，優(yōu)選0.01-0.1mg/ml。
實(shí)施例2.凍干狀態(tài)下的t-PA組合物(a)t-PA 2.0％(w/w)(b)磷酸 20％(w/w)(c)L-精氨酸 78％(w/w)用標(biāo)準(zhǔn)方法將以上組分混合，凍干并除菌，包括20mg，50mg，或100mg t-PA/劑量形式(小瓶)的凍干產(chǎn)品用無菌水重新配制用于注射，例如制成1mg/ml的注射液。
例3口服左西孟旦組合物3號(hào)硬明膠膠囊左西孟 2.0mg乳糖198mg通過將左西孟旦和乳糖混勻后的粉末裝入3號(hào)硬明膠所制膠囊中即可制備膠囊形式的藥物制劑。
實(shí)驗(yàn)聯(lián)合療法對(duì)急性心肌梗死患者死亡率的效果急性心肌梗死患者5天內(nèi)接受安慰劑及左西孟旦治療，后者先彈丸注射6，12，或24μg/kg再以0.1，0.2或0.4μg/kg/min滴注?；颊甙唇邮苋苎▌┡c否分類。對(duì)180天的死亡率數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。結(jié)果如表1所示，結(jié)果顯示聯(lián)合治療對(duì)降低急性心肌梗死患者的死亡率有協(xié)同效果。
表1急性心肌000梗死患者接受左西孟旦、溶血栓劑及二者聯(lián)合用藥治療時(shí)死亡率比較

權(quán)利要求
1.一種治療急性心肌梗死的方法，該方法包括對(duì)需要治療的病人同時(shí)給藥、間隔給藥或依次給藥有效量的溶血栓劑和左西孟旦或其可藥用鹽。
2.一種降低急性心肌梗死患者死亡率的方法，該方法包括對(duì)需要治療的病人同時(shí)給藥、間隔給藥或依次給藥有效量的溶血栓劑和左西孟旦或其可藥用鹽。
3.一種藥物產(chǎn)品，包括分別或組合形式的作為有效成分的溶血栓劑和左西孟旦或其可藥用鹽的聯(lián)用制劑。
4.一種藥物組合物，包括作為有效成分的溶血栓劑和左西孟旦或其可藥用鹽。
5.以溶血栓劑和左西孟旦或其可藥用鹽為有效成分在制備同時(shí)給藥、間隔給藥或依次給藥方式的藥物聯(lián)用制劑中的應(yīng)用。
6.以溶血栓劑和左西孟旦或其可藥用鹽為有效成分在制備降低急性心肌梗死患者的死亡率的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種聯(lián)合治療急性心肌梗死的方法，包括給患者施用一種溶血栓劑和左西孟旦或其可藥用鹽的組合，此法可協(xié)同降低急性心肌梗死患者的死亡率。
文檔編號(hào)A61K31/50GK1625398SQ03803091
公開日2005年6月8日 申請(qǐng)日期2003年1月31日 優(yōu)先權(quán)日2002年2月1日
發(fā)明者P·波德 申請(qǐng)人:歐里恩公司