專利名稱：4－(2－氟苯基)－6－甲基－2－(1－哌嗪基)噻吩并(2,3－d)－嘧啶用于治療尿失禁的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種已知化合物的新的治療用途。
背景技術(shù)：
4-(2-氟苯基)-6-甲基-2-(1-哌嗪基)噻吩并[2，3-D]嘧啶一水合物鹽酸鹽是已知的(參見US-A-4695568)并顯示出作為抗抑郁藥的活性。它具有5-羥色胺和去甲腎上腺素能再攝取阻斷的性質(zhì)，其被認(rèn)為是它的抗抑郁作用的機(jī)理。該化合物還具有5HT-3受體阻斷的活性。
尿失禁是一種令人痛苦而且極其難治的疾病。它可以被分為急迫性(由過分活躍的膀胱所引起)或壓力性(例如由膀胱下垂至對尿道括約肌施加過度壓力的位置所引起)。一些不幸的患者同時(shí)患有這兩種類型的尿失禁，其被稱為混合性。其它類型的尿失禁已經(jīng)被描述過了，包括功能性失禁、溢出性失禁和短暫性失禁(一種由于感染或藥物治療引起的短暫癥狀)。尿失禁可以由很多疾病引起。
用于失禁的所有藥物都有副作用，其經(jīng)常導(dǎo)致治療的不依從或必然的停藥。這些藥物也并不總是有效。對于壓力性失禁來說，通常手術(shù)是唯一的解決辦法，盡管一種作為5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取阻斷劑的抗抑郁藥度洛西汀在臨床試驗(yàn)中顯示出有一些成功的希望。其它抗抑郁藥在尿失禁的體內(nèi)模型中也顯示出有活性(參見US-A-5744474)。
發(fā)明概述令人驚奇的是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)上面所述的已知化合物(在此稱為MCI-225)在尿失禁的治療中有活性。它的5-羥色胺和去甲腎上腺素能再攝取阻斷以及5HT-3受體阻斷的聯(lián)合還沒有完全被證實(shí)是與其治療失禁的活性有關(guān)。此外，MCI-225治療尿失禁的有效劑量會帶來通常已知與選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑的臨床應(yīng)用有關(guān)的某些副作用(例如惡心和嘔吐的產(chǎn)生或性功能障礙的誘導(dǎo))的較低的發(fā)生率?？梢灶A(yù)期的是，活性成分的任何合適的形式，例如另外的鹽形式或前藥或活性代謝產(chǎn)物都可以使用。
發(fā)明描述根據(jù)本發(fā)明，失禁可以被治療，例如被控制或預(yù)防。為了這一目的，活性化合物可以與常用的稀釋劑或載體一起被制備成任何合適的形式?；钚曰衔飪?yōu)選通過口服途徑給藥；其它合適的給藥途徑包括舌下/口腔、經(jīng)皮、肌內(nèi)、鼻內(nèi)、直腸、非腸道、皮下、肺部和局部給藥?；钚运幬锏膭┝咳Q于疾病的種類和程度、患者的年齡和身體狀況以及其它本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的因素。典型的每日劑量可以是0.1mg到1000mg。
包含活性成分的藥物組合物可以是舌下含片或貼劑的形式。用于口服使用的合適的組合物包括片劑、糖錠劑、錠劑、水或油混懸劑、可分散的粉末或顆粒、乳劑、硬膠囊或軟膠囊、糖漿以及酏劑。合適的添加劑包括甜味劑、調(diào)味劑、著色劑以及防腐劑。片劑包含混合的活性成分和無毒的藥物可接受的賦形劑，例如惰性稀釋劑如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；?；瘎┗虮澜鈩?，如玉米淀粉或藻酸；粘合劑，如淀粉、明膠或阿拉伯膠；以及潤滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑可以不包衣，也可以用已知技術(shù)包衣以延緩在胃腸道中的崩解和吸收，因而在一個(gè)較長的時(shí)間內(nèi)提供持續(xù)作用。例如，可以使用緩釋材料如硬脂酸甘油酯或甘油二硬脂酸酯。它們也可以被包衣以形成用于控釋的滲透治療片劑。硬明膠膠囊可以包括惰性的固體稀釋劑，例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土；軟明膠膠囊可以包括水或油介質(zhì)，例如花生油、液體石蠟或橄欖油。
現(xiàn)在將描述本發(fā)明所基于的數(shù)據(jù)。在一項(xiàng)研究中，利用未經(jīng)閹割的動物(intact animal)，評價(jià)了MCI-225增加尿道/內(nèi)括約肌緊張性的能力(壓力性尿失禁治療所期望的效果)。結(jié)果顯示，MCI-225能夠增加下泌尿道平滑肌的緊張性，因此可用于尿失禁的臨床治療。
研究用尿烷麻醉雌性Sprague-Dawley大鼠(225-350g)。沿中線切開腹部露出膀胱，通過一根插入膀胱內(nèi)的導(dǎo)管記錄囊內(nèi)(intravesicular)壓力。第二根導(dǎo)管被插入膀胱，以便在需要的時(shí)候允許使用注射器泵來輸注鹽水。第三根導(dǎo)管被插入膀胱，并被楔入膀胱頸的位置，該導(dǎo)管延伸至尿道。這個(gè)裝置允許鹽水不斷的輸注進(jìn)入尿道，同時(shí)記錄尿道壓力。假設(shè)尿道壓力的變化反映了尿道阻力的變化。在每一只動物中，通過在尿道開口的兩端插入2根精細(xì)銅電極，肌電描記(EMG)記錄由尿道橫紋肌活性組成。
一旦穩(wěn)定就記錄膀胱和尿道壓力，以0.046ml/分的速度直接輸注生理鹽水到膀胱里以使膀胱充盈。這個(gè)速度接近每小時(shí)最大利尿速度。在引起排尿之前停止膀胱輸注，并維持膀胱體積。鹽水輸注過程中及其后，同步的記錄由尿道灌注壓和外括約肌EMG活性組成。一旦這些參數(shù)已經(jīng)穩(wěn)定，通過六甲雙銨(hexamethonium)的給藥(10mg/kg i.v.)，自主驅(qū)動至下泌尿道被抑制，并且記錄尿道灌注壓和外括約肌EMG的改變。然后加入十甲季銨(Decamethonium)(30mg/kg i.v.)以解除橫紋肌的活性。在一個(gè)動物組中，在囊內(nèi)輸注鹽水之前，給予一次性推注劑量(bolus dose)的MCI-225(3mg/kg i.v.)。在第二個(gè)動物組中，給予一次性推注劑量的賦形劑。通過分析輸注時(shí)、輸注后以及接著給予神經(jīng)節(jié)阻斷劑六甲雙銨、最后給予十甲季銨以阻斷外括約肌的橫紋肌活性后尿道灌注壓和外括約肌EMG活性的改變，測定MCI-225和賦形劑的效果。
結(jié)果示于表1和2中。它們顯示，MCI-225使得尿道壓力從13±1mmHg增加到了23±2mmHg，77％的漲幅。另一方面，賦形劑對照使得尿道壓力從14±1mmHg增加到了18±2mmHg，漲幅只有29％。由MCI-225引起的壓力的增加是統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的(p＝0.04，t檢驗(yàn))，而對照引起的增加卻不顯著。這意味著MCI-225的給藥增加了尿道/內(nèi)括約肌的緊張性，這是尿失禁治療所期望的效果。
當(dāng)用六甲雙銨對動物給藥時(shí)，所觀察到的結(jié)果也是重要的。用六甲雙銨抑制自主神經(jīng)系統(tǒng)引起了尿道灌注壓的下降，并且降低的數(shù)量級確定了尿道/內(nèi)括約肌緊張性(由于自主神經(jīng)系統(tǒng)的活性)對于出口阻力貢獻(xiàn)的程度。在MCI-225處理的動物中觀察到的降低(55±5％)大于用賦形劑處理的動物(35±7％)。在MCI-225處理的動物中觀察到了外括約肌活性(EUS-EMG)的更大的降低。這些結(jié)果暗示，MCI-225的給藥增加了尿道/內(nèi)括約肌的緊張性，這是壓力性尿失禁的治療所期望的效果。
當(dāng)給予十甲季銨后，尿道灌注壓還有一些微小的降低；十甲季銨給藥以前測量到的MCI-225治療動物和賦形劑治療動物的值的降低分別是64±7％，和44±4％。
表1被麻醉的雌性大鼠的平均動脈血壓(MAP)、心率(HR)和尿道灌注壓(UP)的基線值
表2被麻醉的雌性大鼠囊內(nèi)輸注后囊壓(VP)和尿道灌注壓(UP)的值
權(quán)利要求
1.4—(2-氟苯基)-6-甲基-2-(1-哌嗪基)噻吩并[2，3-D]嘧啶或其鹽在制備治療尿失禁的藥物中的用途。
2.權(quán)利要求1的用途，其中的鹽是一水合物鹽酸鹽。
3.權(quán)利要求1或2的用途，其中所述的尿失禁是壓力性尿失禁。
全文摘要
4－(2－氟苯基)－6－甲基－2－(1－哌嗪基)噻吩并[2，3－d]嘧啶或其鹽可用于治療尿失禁。
文檔編號A61P13/00GK1625402SQ03803046
公開日2005年6月8日 申請日期2003年1月29日 優(yōu)先權(quán)日2002年1月31日
發(fā)明者D·卡瓦拉, R·W·格里斯特伍德 申請人:阿瑞科諾沃治療有限公司