專利名稱：聚集的τ分子的配體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總體上涉及與標(biāo)記和檢測神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles) 有關(guān)的物質(zhì)、方法和模型。此外，本發(fā)明涉及適于神經(jīng)病理性分期(neuropathological staging)的配體和它們在診斷、預(yù)測或治療疾病例如阿爾茨海默氏病(AD)中的用途。
背景技術(shù)：
為了更詳細(xì)地描述和充分公開本發(fā)明及本發(fā)明相關(guān)領(lǐng)域的現(xiàn)狀，本申請引用了多篇專利和出版物。各參考文獻(xiàn)通過參考全文弓丨入本說明書中，每篇參考文獻(xiàn)應(yīng)視為被單獨(dú)專門地引入作為參考。在整個(gè)說明書(包括隨附權(quán)利要求書)中，除非另有說明，詞語“包含(comprise)” 及其變化形式“包含(comprises) ”和“包含(comprising) ”應(yīng)理解為暗指包括所指出的整數(shù)或步驟或整數(shù)或步驟的組，但不排除任何其它整數(shù)或步驟或整數(shù)或步驟的組。必須指出的是，除非上下文明顯另有說明，否則說明書和隨附權(quán)利要求書中使用的名詞單數(shù)形式“一個(gè)(a)” “一個(gè)(an)”和“那個(gè)(the) ”也包括復(fù)數(shù)形式。因此，例如當(dāng)提及“藥物載體”時(shí)其包括兩種或更多種所述載體的混合物，依此類推。本申請中的范圍通常表達(dá)為從“約”一具體數(shù)值和/或至“約”另一具體數(shù)值。當(dāng)用這樣的范圍表達(dá)時(shí)，另一個(gè)實(shí)施方案包括從一具體值和/或至另一具體值。類似地，當(dāng)數(shù)值前用“約”表示其為近似值時(shí)，前綴“約”的使用應(yīng)該理解為該具體數(shù)值形成了另一個(gè)實(shí)施方案。該說明書包括可用于理解本發(fā)明的信息。但這并不是承認(rèn)本申請?zhí)峁┑娜我庑畔楝F(xiàn)有技術(shù)或與目前要求保護(hù)的發(fā)明有關(guān)，也不是承認(rèn)任意明確或隱含參考的出版物為現(xiàn)有技術(shù)。癡呆病(例如阿爾茨海默氏病(AD))的癥狀通常以蛋白性結(jié)構(gòu)(例如β -淀粉樣蛋白斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFT))在受感染的患者的腦中細(xì)胞內(nèi)和/或細(xì)胞外沉淀物的進(jìn)行性累積為特征。這些損傷的出現(xiàn)大部分與病理性神經(jīng)元纖維變性和腦萎縮有關(guān)，也和認(rèn)知缺損有關(guān)(參見，例如Mukaetova-Ladinska，Ε. B.，等人，2000)。在AD中，神經(jīng)斑和NFT都含有雙股螺旋形細(xì)絲(paired helical filaments, PHF)，該螺旋形細(xì)絲的主要成分是微管相關(guān)蛋白τ (tau)(參見如Wischik等人，1988)。 斑塊(Plaques)也含有源自淀粉樣前體蛋白(APP)異常加工(processing)的細(xì)胞外 β-淀粉樣蛋白原纖維(參見例如Kang等人，1987)。由Wischik等人撰寫的文章(在 ‘Neurobiology of Alzheimer's disease，)中詳細(xì)討論了 τ蛋白在神經(jīng)變性癡呆發(fā)病機(jī)理中的可能作用。τ (蛋白)正常形式的缺失、病理性PHF的累積和額中部皮質(zhì)中突觸的缺失都與相關(guān)認(rèn)知缺損有關(guān)。而且，突觸缺失和錐體細(xì)胞缺失都與τ-反應(yīng)性神經(jīng)原纖維病理(neurofibrillary pathology)的形態(tài)測定(morphometric measures)相關(guān)聯(lián)，其在分子水平類似于阿爾茨海默氏病中τ蛋白池(protein pool)從可溶形式到聚合形式(即 PHF)的幾乎總體再分布。τ蛋白以可變剪接同工型(alternatively-spliced isoforms)存在，其含有3或 4個(gè)拷貝的對應(yīng)于微管結(jié)合域的重復(fù)序列(參見例如Goedert，M等人，1989，和；Goedert， M等人，1989)。PHF中的τ蛋白經(jīng)蛋白水解加工成為核心結(jié)構(gòu)域(參見例如Wischik，C. M 等人，1988 ；Wischik等人，1988 ；Novak, M等人，1993)，該核心結(jié)構(gòu)域由重復(fù)結(jié)構(gòu)域的相移版本(phase-shifted version)組成；僅三個(gè)重復(fù)結(jié)構(gòu)域參與穩(wěn)定的τ-τ相互作用(參見例如Jakes，R等人，1991)。一旦形成，PHF-樣τ聚集體(aggregate)作為種子，用于進(jìn)一步捕獲蛋白并且為全長τ蛋白的蛋白酶解加工提供模板(template)(參見例如Wischik 等人，1996)。在結(jié)合至PHF中的τ蛋白的重復(fù)結(jié)構(gòu)域中觀察到相移(phase shift)，這說明所述重復(fù)域在合并進(jìn)入纖絲的過程中歷經(jīng)了一個(gè)經(jīng)誘導(dǎo)的構(gòu)象變化(conformational change) 0 一般認(rèn)為，在AD發(fā)病初始的過程中這種構(gòu)象變化可以通過τ (蛋白)與病理底物如受損的膜蛋白或變異的膜蛋白結(jié)合而引發(fā)(參見例如Wischik，C. M等人，1997，in "Microtubule-associated proteins !modifications in disease，，)。在PHF形成和累積的過程中，它們首先組裝，在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)形成無定形的聚集體，很有可能是從早期的τ低聚物形成無定形的聚集體，所述早期的τ低聚物在PHF組裝之前或組裝的過程中被截短(truncated)(參見例如Mena，R等人，1995 ；Mena, R等人，1996)。 這些細(xì)絲然后繼續(xù)形成典型的細(xì)胞內(nèi)NFT。這種狀態(tài)下，所述PHF由經(jīng)截短的τ核和含有全長τ的絨毛狀外殼(fuzzy outer coat)組成(參見例如Wischik等人，1996)。所述組裝過程是指數(shù)級的，該過程消耗具有正常功能性τ的細(xì)胞池(cellular pool)并誘導(dǎo)合成新的τ來彌補(bǔ)這種缺陷(參見例如Lai，R. Y. K等人，1995)。最終，神經(jīng)元的功能缺損發(fā)展為細(xì)胞死亡，留下的是細(xì)胞外NFT。細(xì)胞死亡與細(xì)胞外NFT的數(shù)目高度相關(guān)(參見例如 Wischik 等人，‘Neurobiology of Alzheimer，s disease，)。隨著纏結(jié)(tangles)被擠出進(jìn)入細(xì)胞外空間，神經(jīng)元的絨毛狀外殼會漸進(jìn)性缺失，并伴隨相應(yīng)的N-端τ免疫活性的缺失，但與PHF核有關(guān)的τ免疫活性仍保留(參見例如Bondareff，W等人，1994)。已經(jīng)將腰椎穿刺CSF樣品中τ和β _淀粉樣蛋白肽的測量結(jié)果合并以在AD的診斷中加入評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(value)(參見例如feilasko等人(1998) ；Hulstaert等人(1999)； Andreasen等人QOOl))和區(qū)分AD與對照，以及區(qū)分AD和其它變性癡呆癥(Hampel等人 (2004)) 0然而，用神經(jīng)病理性證實(shí)的病例和處于發(fā)展不同階段的病例對所述實(shí)驗(yàn)進(jìn)行的驗(yàn)證只限于此(Clark 等人(2003) ；Grossmann，等人(2005) ；Engelborghs 等人(2008)) 盡管所述實(shí)驗(yàn)和其它實(shí)驗(yàn)(Wischik等人O001) ；Carretero等人(1995))可對診斷提供支持?jǐn)?shù)據(jù)，但腰椎穿刺比基于核醫(yī)學(xué)的方法更具有侵入性并且具有更高風(fēng)險(xiǎn)(參見例如 Villareal, D. T.等人(1998) ；Marin, D. B.等人(1998)；和 Kuller，L. H.等人(1998))。 已經(jīng)開發(fā)了 EEG-神經(jīng)學(xué)診斷方法(參見例如Vargha-Khadem，F(xiàn).等人(1997) ；Willingham, D. B. (1997) ；Lakmache, Y.等人(1995)；和 Hodges，J. R.等人(1999))，但在該方面仍需要廉價(jià)的可用在與臨床醫(yī)師接觸時(shí)的儀器操作。
在開發(fā)專門針對預(yù)防阿爾茨海默型神經(jīng)原纖維變性的治療中，根據(jù)對疾病進(jìn)展確定的且可重現(xiàn)的定義，急需同時(shí)開發(fā)選擇用于治療的患者和監(jiān)測它們對所述治療的反應(yīng)的非侵入性手段。W002/075318披露了聚集的雙股螺旋形細(xì)絲(PHF)的配體。所述配體可用于標(biāo)記聚集的τ，特別是標(biāo)記在神經(jīng)原纖維纏結(jié)中存在的細(xì)胞外聚集的τ。提供的結(jié)構(gòu)包括下面所示的那些磺化-苯并噻唑化合物
權(quán)利要求
1.標(biāo)記雙股螺旋形細(xì)絲(PHF)的方法，所述方法包括使所述PHF與化合物接觸并檢測所述化合物的存在，其中所述化合物選自下式任意化合物
2.-W3獨(dú)立地為-H或-W'-W4獨(dú)立地為-H或-W'-W5獨(dú)立地為-H或-W'-W6獨(dú)立地為-H或-W'其中-Wa獨(dú)立地選自-F、-Cl、-Br、-I，-OH、-Wai、-O-Wai，-NH2、-NHWai 和-N(Wai)2 ；-Wai獨(dú)立地選自未取代的飽和脂肪族CV4烷基、-CF3、-CH2CH2OH,和 -CH2CH2N(Me)2 ； -G1獨(dú)立地為-H或-Ga; -G2獨(dú)立地為-H或-Ga; 其中-Ga獨(dú)立地選自 -F、-Cl、-Br、-I， -CF3、-OCF3, -OH、-OR2 ；-[O-CH2CH2]n_RB2，其中 η 為 2 至 6 ；-G3獨(dú)立地為-H或-Gb;-G4獨(dú)立地為-H或-Gb其中-Gb獨(dú)立地選自-F、-Cl、-Br、-I，-CF3、-OCF3,-OH、-OR2 ；-[O-CH2CH2]n_RB2，其中 η 為 2 至 6 ； 其中-P1獨(dú)立地為-H或-Pa ； -P2獨(dú)立地為-H或-Pb; -P3獨(dú)立地為-H或-Pg ； -P4獨(dú)立地為-H或-Pb; -P5獨(dú)立地為-H或-Pa ； 并且其中每個(gè)-ΡΑ、每個(gè)-Pb和每個(gè)-Pg獨(dú)立地為-F、-Cl、-Br、-I，-R2,-CF3、-OCF3, -OH、-L1-OH,3/9頁-OR2,-L1-OR2,-O-L1-OR2,-SH,-SR2,-CN,-NO2,-NH2、-NHR2、-NR22、-NR3R4, -ΝΗ0Η,-L1-NH2, -L1-NHR2、-L1-NR22、-L1-NR3R4, -O-L1-NH2, -O-L1-NHR2、-O-L1-NR22, -O-L1-NR3R4, -C( = 0)0H、-C( = 0) OR2, -OC ( = 0)R2，-C( = 0)NH2、-C( = 0)NHR2、-C( = 0) NR22,-C ( = 0) NR3R4, -NHC ( = 0) R2、-NR2C ( = 0) R2， -C( = 0) NHOR2,-C ( = 0) NR2OR2, -NHC ( = 0) OR2,-NR2C ( = 0) OR2,-OC ( = 0) NH2,-OC ( = 0) NHR2、-OC ( = 0) NR22、-OC ( = 0) NR3R4, -C( = 0)R2，-NHC ( = 0) NH2、-NHC ( = 0) NHR2、 -NHC ( = 0) NR22, -NHC ( = 0) NR3R4, -NR2C ( = 0)NH2、-NR2C ( = 0)NHR2， -NR2C ( = 0) NR22、-NR2C ( = 0) NR3R4, -NHS ( = 0)2R2、-NR2S ( = 0)2R2，-S ( = 0) 2NH2、-S ( = 0) 2NHR2、-S ( = 0) 2NR22、-S ( = 0) 2NR3R4， -S ( = 0) R2、-S ( = 0) 2R2、-OS ( = o) 2R2 或-S ( = 0) 2OR2 其中每個(gè)-L1-獨(dú)立地為飽和脂肪族Ci_5亞烷基；在每個(gè)基團(tuán)-NR3R4中，-R3和-R4與它們連接的氮原子一起形成具有恰好1個(gè)環(huán)雜原子或具有恰好2個(gè)環(huán)雜原子的4-、5-、6_或7-元非芳族環(huán)，其中所述恰好2個(gè)環(huán)雜原子中的一個(gè)為N，并且所述恰好2個(gè)環(huán)雜原子中的另一個(gè)獨(dú)立地為N、0或S ； 每個(gè)-R2獨(dú)立地為-RA1、-RA2、-RA3、-RA4、-RA5、-RA6、-RA7、-Ra8, -LA-RA4、-LA-RA5、-LA-RA6、-LA-Ra7 或-LA-RA8 ； 其中每個(gè)-Rai獨(dú)立地為飽和脂肪族Cp6烷基； 每個(gè)-Ra2獨(dú)立地為脂肪族C2_6烯基； 每個(gè)-Ra3獨(dú)立地為脂肪族C2_6炔基； 每個(gè)-Ra4獨(dú)立地為飽和C3_6環(huán)烷基； 每個(gè)-Ra5獨(dú)立地為C3_6環(huán)烯基； 每個(gè)-Ra6獨(dú)立地為非芳族C3_7雜環(huán)基； 每個(gè)-Ra7獨(dú)立地為C6,碳芳基；每個(gè)-Ra8獨(dú)立地為C5_1(l雜芳基； 每個(gè)-La-獨(dú)立地為飽和脂肪族C"亞烷基； 并且其中每個(gè)-RA4、-RA5、-RA6、-Ra7和-Ra8任選取代有例如一個(gè)或多個(gè)取代基-Rbi和/或一個(gè)或多個(gè)取代基-RB2，和每個(gè)-RA1、-RA2、-Ra3和-La-任選取代有例如一個(gè)或多個(gè)取代基_RB2、 其中每個(gè)-Rbi獨(dú)立地為飽和脂肪族Cy烷基、苯基或芐基；每個(gè)-Rb2獨(dú)立地為-F、-Cl、-Br、-I，-CF3、-OCF3,-OH、-Lc-OH, -O-Lc-OH,-ORa、-Lc-ORc1, -O-Lc-ORc1,-SH,-SRc1,-CN,-NO2,-NH2、-NHRGI、-NRGI2、-NRc2Rc3,-Lc-NH2、-Lc-NHRci、-Lc-NRci2 或-Lc-NRc2Rc3,-O-Lc-NH2、-O-Lc-NHRci、-O-Lc-NRci2、-O-Lc-NRc2Rc3,-C( = 0)0H、-C( = 0)0RC1、-OC ( = 0)RC1,-C( = 0)RC1,-C( = 0)NH2、-C( = 0)NHRcl、-C( = 0) NRci2、-C ( = 0) NRc2Rc3, -NHC ( = 0) Rci、-NRciC ( = 0) Rci， -NHS ( = 0) 2RC\-NRciS ( = 0)2RC1,-S ( = 0) 2NH2、-S ( = 0) 2NHRC1、-S ( = 0) 2NRC12、-S ( = 0) 2NRC2RC3,或 -S( = 0)2RC1 ； 其中每個(gè)-Ra獨(dú)立地為未取代飽和脂肪族Ci_4烷基、苯基或芐基； 每個(gè)-Le-獨(dú)立地為未取代飽和脂肪族C"亞烷基；并且在每個(gè)基團(tuán)-NRe2Re3中，-Rc2和-Re3與它們連接的氮原子一起形成具有恰好1個(gè)環(huán)雜原子或具有恰好2個(gè)環(huán)雜原子的4-、5-6_或7-元非芳族環(huán)，其中所述恰好2個(gè)環(huán)雜原子中的一個(gè)為N，以及所述恰好2個(gè)環(huán)雜原子中的另一個(gè)獨(dú)立地為N、0或S， 或其可藥用的和生理學(xué)可接受的鹽、水合物和溶劑化物。 2.權(quán)利要求1的方法，其中-R-獨(dú)立地選自
3.權(quán)利要求2的方法，其中-G1獨(dú)立地為-H。
4.權(quán)利要求2或權(quán)利要求3的方法，其中-G1獨(dú)立地為_Ga。
5.權(quán)利要求2-4中任一項(xiàng)的方法，其中-G2獨(dú)立地為-H。
6.權(quán)利要求2-4中任一項(xiàng)的方法，其中-G2獨(dú)立地為_Ga。
7.權(quán)利要求2-6中任一項(xiàng)的方法，其中-G3獨(dú)立地為-H。
8.權(quán)利要求2-6中任一項(xiàng)的方法，其中-G3獨(dú)立地為_Gb。
9.權(quán)利要求2-8中任一項(xiàng)的方法，其中-G4獨(dú)立地為-H。
10.權(quán)利要求2-8中任一項(xiàng)的方法，其中-G4獨(dú)立地為_Gb。
11.權(quán)利要求2的方法，其中-G1、-G2、G3和-G4各自獨(dú)立地為-H。
12.權(quán)利要求4或權(quán)利要求6的方法，其中-Ga獨(dú)立地選自 -F，-CF3、-OCF3, -0H、-0R2。
13.權(quán)利要求12的方法，其中-Ga獨(dú)立地選自-OH和-OR2。
14.權(quán)利要求12的方法，其中-Ga獨(dú)立地為-0H。
15.權(quán)利要求12的方法，其中-Ga獨(dú)立地為-OR2。
16.權(quán)利要求8或權(quán)利要求10的方法，其中-Gb獨(dú)立地選自 -F，-CF3、-OCF3, -OH、-OR2 ；-[O-CH2CH2]n-RB2，其中 η 為 2 至 6。
17.權(quán)利要求8或權(quán)利要求10的方法，其中-Gb獨(dú)立地為-F。
18.權(quán)利要求8或權(quán)利要求10的方法，其中-Gb獨(dú)立地為-CF3。
19.權(quán)利要求8或權(quán)利要求10的方法，其中-Gb獨(dú)立地為-0H。
20.權(quán)利要求8或權(quán)利要求10的方法，其中-Gb獨(dú)立地為-OR2。
21.權(quán)利要求20的方法，其中-OR2獨(dú)立地為-OCH2CH2N(Me)215
22.權(quán)利要求8或權(quán)利要求10的方法，其中-Gb獨(dú)立地為-
n-RB2，其中η為2 至6。
23.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中-Q-獨(dú)立地選自 -NHC(0)-；-N = N-; -CH = CH-； -N = C-.
24.權(quán)利要求23的方法，其中-Q-獨(dú)立地為-NHC(0)-。
25.權(quán)利要求23的方法，其中-Q-獨(dú)立地為-N= N-。
26.權(quán)利要求23的方法，其中-Q-獨(dú)立地為-CH= CH-0
27.權(quán)利要求23的方法，其中-Q-獨(dú)立地為-N= C-。
28.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中-P獨(dú)立地為
29.權(quán)利要求觀的方法，其中-P1獨(dú)立地為-H。
30.權(quán)利要求28的方法，其中-P1獨(dú)立地為_PA。
31.權(quán)利要求觀-30中任一項(xiàng)的方法，其中-P5獨(dú)立地為-H。
32.權(quán)利要求觀-30中任一項(xiàng)的方法，其中-P5獨(dú)立地為_PA。
33.權(quán)利要求觀-32中任一項(xiàng)的方法，其中-P2獨(dú)立地為-H。
34.權(quán)利要求觀-32中任一項(xiàng)的方法，其中-P2獨(dú)立地為-PB。
35.權(quán)利要求觀-34中任一項(xiàng)的方法，其中-P4獨(dú)立地為-H。
36.權(quán)利要求觀-34中任一項(xiàng)的方法，其中-P4獨(dú)立地為-PB。
37.權(quán)利要求觀-36中任一項(xiàng)的方法，其中-P3獨(dú)立地為-H。
38.權(quán)利要求觀-36中任一項(xiàng)的方法，其中-P3獨(dú)立地為_PG。
39.權(quán)利要求30或權(quán)利要求32的方法，其中-Pa獨(dú)立地選自 -F,-CF3、-OCF3, -0H, -OR2， -NO2,-NH2、-NHR2、-NR22、-NR3R4。
40.權(quán)利要求30或權(quán)利要求32的方法，其中-Pa獨(dú)立地為-F。
41.權(quán)利要求30或權(quán)利要求32的方法，其中-Pa獨(dú)立地選自-CF3和_0CF3。
42.權(quán)利要求30或權(quán)利要求32的方法，其中-Pa獨(dú)立地選自-OH和-OR2。
43.權(quán)利要求30或權(quán)利要求32的方法，其中-Pa獨(dú)立地為-N02。
44.權(quán)利要求30或權(quán)利要求32的方法，其中-Pa獨(dú)立地為-NH2。
45.權(quán)利要求30或權(quán)利要求32的方法，其中-Pa獨(dú)立地為-NHR2或_NR22。
46.權(quán)利要求34或權(quán)利要求36的方法，其中-Pb獨(dú)立地選自 -F,-CF3、-OCF3, -NO2,-NH2、-NHR2、-NR22、-NR3R4。
47.權(quán)利要求34或權(quán)利要求36的方法，其中-Pb獨(dú)立地為-F。
48.權(quán)利要求34或權(quán)利要求36的方法，其中-Pb獨(dú)立地選自-CF3和_0CF3。
49.權(quán)利要求34或權(quán)利要求36的方法，其中-Pb獨(dú)立地為_N02。
50.權(quán)利要求34或權(quán)利要求36的方法，其中-Pb獨(dú)立地為-NH2。
51.權(quán)利要求34或權(quán)利要求36的方法，其中-Pb獨(dú)立地為-NHR2或_NR22。
52.權(quán)利要求38的方法，其中-Pg獨(dú)立地選自 -F、-Cl、-Br、-I，-CF3、-OCF3, -OH,-OR2, -NO2,-NH2、-NHR2、-NR22、-NR3R4, -ΝΗ0Η,-OC ( = 0)R2， -NHC ( = 0)R2。
53.權(quán)利要求38的方法，其中-Pg獨(dú)立地選自-F、-Cl、-Br和-I。
54.權(quán)利要求38的方法，其中-Pg獨(dú)立地為-F。
55.權(quán)利要求38的方法，其中-Pg獨(dú)立地為-CF3或-0CF3。
56.權(quán)利要求38的方法，其中-Pg獨(dú)立地為-OH。
57.權(quán)利要求38的方法，其中-Pg獨(dú)立地為-OR2。
58.權(quán)利要求38的方法，其中-Pg獨(dú)立地為-N02。
59.權(quán)利要求38的方法，其中-Pg獨(dú)立地為-ΝΗ0Η。
60.權(quán)利要求38的方法，其中-Pg獨(dú)立地為-OC(= 0)R2。
61.權(quán)利要求38的方法，其中-Pg獨(dú)立地為_NHC(= 0)R2。
62.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中-P1、-P2、-P3、-P4和-P5中的至少一個(gè)不是H。
63.權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)的方法，其中-P獨(dú)立地選自
64.權(quán)利要求63的方法，其中-P1、-P2、-P3和-P4各自獨(dú)立地為-H。
65.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中-T獨(dú)立地為
66.權(quán)利要求65的方法，其中-W5獨(dú)立地為-H。
67.權(quán)利要求65或權(quán)利要求66的方法，其中-W6獨(dú)立地為-H。
68.權(quán)利要求65-67中任一項(xiàng)的方法，其中-W4獨(dú)立地為-H。
69.權(quán)利要求65-67中任一項(xiàng)的方法，其中-W4獨(dú)立地為-Wa
70.權(quán)利要求69的方法，其中-Wa獨(dú)立地選自-OH、-Wai和-O-Wai。
71.權(quán)利要求69的方法，其中-Wa獨(dú)立地為-OH。
72.權(quán)利要求69的方法，其中-Wa獨(dú)立地為-WA1。
73.權(quán)利要求72的方法，其中-Wai獨(dú)立地為-Me。
74.權(quán)利要求69的方法，其中-Wa獨(dú)立地為-0-WA1。
75.權(quán)利要求74的方法，其中-O-Wai獨(dú)立地為-OMe。
76.權(quán)利要求1-64中任一項(xiàng)的方法，其中-T獨(dú)立地為
77.權(quán)利要求76的方法，其中-T獨(dú)立地為
78.權(quán)利要求76的方法，其中-T獨(dú)立地為
79.權(quán)利要求76-78中任一項(xiàng)的方法，其中-W1獨(dú)立地為-H。
80.權(quán)利要求76-78中任一項(xiàng)的方法，其中-W1獨(dú)立地為_WA。
81.權(quán)利要求80的方法，其中-Wa獨(dú)立地為-WA1。
82.權(quán)利要求81的方法，其中-Wai獨(dú)立地為-Me。
83.權(quán)利要求1-64中任一項(xiàng)的方法，其中-T獨(dú)立地為
84.權(quán)利要求83的方法，其中-W2獨(dú)立地為-H。
85.權(quán)利要求83的方法，其中-W2獨(dú)立地為_WA。
86.權(quán)利要求85的方法，其中-Wa獨(dú)立地為-Me。
87.權(quán)利要求83-86中任一項(xiàng)的方法，其中-W3獨(dú)立地為-H。
88.權(quán)利要求83-86中任一項(xiàng)的方法，其中-W3獨(dú)立地為_WA。
89.權(quán)利要求88的方法，其中-Wa獨(dú)立地為-Me。
90.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述化合物具有500或更低的分子量。
91.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述化合物具有2.0至5. 0的miLog P。
92.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述化合物具有2.0至5. 0的Log D0
93.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述化合物具有90A2或更小的拓?fù)錁O性表面積。
94.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述化合物具有3個(gè)或更少氫鍵供體。
95.標(biāo)記聚集的τ分子的方法，所述方法包括使聚集的τ分子與化合物接觸并檢測所述化合物的存在，其中所述化合物如權(quán)利要求1-94中任一項(xiàng)所定義。
96.如權(quán)利要求1-94中任一項(xiàng)所定義的化合物，條件是所述化合物不是以下化合物(a)P-001至 P-015 ；和(b)下述化合物，其中-T為
全文摘要
本發(fā)明提供一些苯并噻唑、咪唑并噻唑、咪唑并嘧啶和咪唑并吡啶化合物，所述化合物可用作診斷配體或τ蛋白和PHF的標(biāo)記，所述化合物包括例如式(I)及其可藥用的和生理學(xué)可接受的鹽、水合物和溶劑化物
文檔編號G01N33/68GK102224423SQ200980146839
公開日2011年10月19日 申請日期2009年9月23日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月23日
發(fā)明者克勞德·M·維希克, 史蒂文·J·凱姆普, 托拜厄斯·K·海因里克, 斯科特·克魯納斯, 查爾斯·R·哈林頓, 琳達(dá)·J·斯托里, 約翰·M·D·斯托里, 詹內(nèi)特·里卡德 申請人:維斯塔實(shí)驗(yàn)室有限公司