專(zhuān)利名稱：作為血清素再攝取抑制劑的苯基哌嗪衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為血清素再攝取抑制劑的新的化合物，該化合物在例如抑郁和焦慮癥的治療中效果顯著。
背景技術(shù)：
因?yàn)榕c傳統(tǒng)三環(huán)抗憂郁藥相比，選擇性的血清素再攝取抑制劑(以下簡(jiǎn)稱為SSRIs)效果顯著，耐受性好以及具有良好的安全曲線，所以它們已經(jīng)成為治療抑郁癥，某些形式的焦慮和社交恐怖癥的首選藥物。
但是，抑郁癥的臨床研究顯示，SSRIs的療效基本上為零，至多30％。另外的，人們常常忽視抗抑郁劑治療中的順應(yīng)性，它對(duì)患者連續(xù)藥物治療的激勵(lì)具有相當(dāng)深的影響。
首先，SSRIs治療的作用有遲延。有時(shí)在治療的第一周癥狀甚至惡化。其次，所有的SSRIs都有性功能紊亂的副作用。不考慮這些問(wèn)題不可能實(shí)現(xiàn)真正的抑郁和焦慮癥的藥物治療。
為了對(duì)付無(wú)藥理反應(yīng)，精神病學(xué)家有時(shí)使用增進(jìn)作用策略。抗抑郁劑治療的增進(jìn)作用可以通過(guò)情緒穩(wěn)定劑如碳酸鋰或三碘甲(狀)腺原氨酸(triiodothyronin)共同給藥或通過(guò)利用電休克完成。
抑制血清素再攝取的化合物和5-HT1A受體拮抗劑合并給藥的效果已經(jīng)在幾項(xiàng)研究中被評(píng)價(jià)(Innis et al.Eur.J.Pharmacol.1987，143，1095-204和Gartside Br.J.Pharmacol.1995，115，1064-1070，Blier et al.Trends in Pharmacol.Science 1994，15，220)。在這些研究中，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)5-HT1A受體拮抗劑將會(huì)消除對(duì)血清素再攝取抑制劑導(dǎo)致的5-HT神經(jīng)傳遞的最初的阻礙，產(chǎn)生5-HT傳輸?shù)目焖僭黾右约八傩У闹委熥饔谩?br> 已經(jīng)有若干包括通過(guò)利用5-HT1A拮抗劑和血清素再攝取抑制劑的結(jié)合治療抑郁癥的專(zhuān)利申請(qǐng)被提出(參見(jiàn)例如EP-A2-687472和EP-A2-714663)。
另外通過(guò)阻斷5HT1B自身受體也可能增強(qiáng)末端5-HT。大鼠微量滲析試驗(yàn)的確已經(jīng)顯示通過(guò)西酞普蘭產(chǎn)生的海馬體5-HT的增加是通過(guò)GMC2-29，實(shí)驗(yàn)的5-HT1B受體拮抗劑增強(qiáng)的。
包括SSRI和5-HT1B拮抗劑或部分激動(dòng)劑的若干專(zhuān)利申請(qǐng)也已經(jīng)被提出(WO 97/28141，WO 96/03400，EP-A-701819和WO 99/13877)。
以前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，按照微量滲析實(shí)驗(yàn)測(cè)定血清素再攝取抑制劑與具有5-HT2C拮抗或相反的競(jìng)爭(zhēng)作用的化合物(在5-HT2C受體具有陰性效果的化合物)結(jié)合提供終端區(qū)域5-HT的濃度相當(dāng)多的增加(WO01/41701)。這暗示抗抑郁劑臨床作用的迅速的開(kāi)始以及血清素再攝取抑制劑(SRI)治療效果的增進(jìn)或增強(qiáng)。
本發(fā)明提供作為血清素再攝取抑制劑用于治療情感障礙如抑郁癥，包括一般的焦慮疾病和恐慌疾病的焦慮疾病以及強(qiáng)迫性的強(qiáng)制疾病的化合物。一些化合物也具有血清素再攝取抑制的綜合作用和5HT2C受體調(diào)節(jié)作用，按照WO 01/41701暗示，興奮劑活性加快產(chǎn)生。
一些本發(fā)明化合物以前已經(jīng)被公開(kāi)于WO 01/49681和WO02/59108。但是，WO 01/49681沒(méi)有公開(kāi)任何治療或生物活性。WO02/59108公開(kāi)的化合物為合成不同于本發(fā)明具有黑色素皮質(zhì)素受體拮抗劑治療活性的化合物的化合物的合成中間體。本發(fā)明的一個(gè)化合物，1-(2-苯氧基苯基)哌嗪，公開(kāi)于US 4,064,245，用于治療代謝失調(diào)。
發(fā)明概述本發(fā)明提供通式I化合物 其中
Y為N，C或CH；X表示O或S；m為1或2；p為0，1，2，3，4，5，6，7或8；q為0，1，2，3或4；s為0，1，2，3，4或5；虛線表示可以存在的鍵；各R1獨(dú)立地選自C1-6-烷基，或兩個(gè)R1連接于同一個(gè)碳原子形成3-6-元螺旋連接的環(huán)烷基；各R2獨(dú)立地選自鹵素，氰基，硝基，C1-6烷基(烯基/炔基)基，C1-6烷基(烯基/炔基)氧基，C1-6烷基(烯基/炔基)硫基(sulfanyl)，羥基，羥基-C1-6-烷基(烯基/炔基)基，鹵素-C1-6-烷基(烯基/炔基)基，鹵素-C1-6-烷基(烯基/炔基)氧基，C3-8-環(huán)烷(烯)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷基(烯基/炔基)基，酰基，C1-6-烷基(烯基/炔基)氧羰基，C1-6-烷基(烯基/炔基)磺?；?NRxRy；各R3獨(dú)立地選自鹵素，氰基，硝基，C1-6烷基(烯基/炔基)基，C1-6烷基(烯基/炔基)氧基，C1-6烷基(烯基/炔基)硫基(sulfanyl)，羥基，羥基-C1-6-烷基(烯基/炔基)基，鹵素-C1-6-烷基(烯基/炔基)基，鹵素-C1-6-烷基(烯基/炔基)氧基，C3-8-環(huán)烷(烯)基，C3-8-環(huán)(烯)烷基-C1-6-烷基(烯基/炔基)基，C1-6-烷基(烯基/炔基)磺?；?，芳基，C1-6-烷基(烯基/炔基)氧羰基，?；?，-NRxCO-C1-6-烷基(烯基/炔基)，CONRxRy或NRxRy；或兩個(gè)相鄰的R3取代基一起形成與苯基稠合的選自如下的雜環(huán) 其中W為O或S，以及R′和R″為氫或C1-6-烷基；或兩個(gè)相鄰的R3取代基一起形成含一個(gè)，兩個(gè)或三個(gè)雜原子的稠合雜芳基系統(tǒng)，
其中各Rx和Ry獨(dú)立地選自氫，C1-6-烷基(烯基/炔基)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷基(烯基/炔基)基，或芳基；或Rx和Ry與連接它們的氮一起形成非強(qiáng)制性地含一個(gè)另外的雜原子的3-7元環(huán)；或其酸加成鹽。
本發(fā)明也提供上述化合物，條件是該不是1-(2-苯氧基苯基)-哌嗪；本發(fā)明也提供上述化合物，條件是該化合物不是1-[2-(2-甲氧基苯氧基)苯基]哌嗪，1-[2-(2，6-二甲氧基苯氧基)苯基]-[1，4]-二氮雜，1-{2-[3-(二甲氨基)苯氧基]苯基}哌嗪，1-[2-(4-甲基苯氧基)苯基]哌嗪，1-[2-(3-甲基苯氧基)苯基]哌嗪，1-[2-(3-氯苯氧基)苯基]哌嗪，1-[2-(3-甲氧基苯氧基)苯基]哌嗪和1-(2-苯氧基苯基)-哌嗪；本發(fā)明提供上述用作藥物的化合物。
本發(fā)明提供包含上述化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽和至少一種藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
本發(fā)明提供上述化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽用于制備治療情感障礙，如抑郁癥，包括一般的焦慮疾病和恐慌疾病的焦慮疾病以及強(qiáng)迫性的強(qiáng)制的疾病的藥物的用途。
本發(fā)明提供一種用于治療活的動(dòng)物體，包括人類(lèi)的情感障礙，包括抑郁癥，包括一般的焦慮疾病和恐慌疾病的焦慮疾病以及強(qiáng)迫性的強(qiáng)制的疾病的方法，其中包含使用治療有效量的上述化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
發(fā)明詳述本發(fā)明優(yōu)選方案中p為0；本發(fā)明優(yōu)選方案中m為1或2；本發(fā)明的優(yōu)選方案中R2為三氟甲基，或C1-6-烷基；本發(fā)明優(yōu)選方案中R3選自鹵素，C1-6-烷氧基，C1-6-硫基(sulfanyl)，C1-6-烷基，羥基或三氟甲基；本發(fā)明特別優(yōu)選方案中包括任何下列本發(fā)明化合物1-[2-(2-三氟甲基苯基硫基)苯基]哌嗪，
1-[2-(4-溴苯基硫基)苯基]哌嗪，1-{2-[4-(甲基硫基)苯基硫基]苯基}哌嗪，1-[2-(4-羥基苯基硫基)苯基]哌嗪，1-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪，1-[2-(3，5-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪，1-[2-(2，6-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪，1-[2-(2，5-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪，1-[2-(2-三氟甲基苯基硫基)苯基][1，4]二氮雜，1-[2-(3-甲基苯基硫基)苯基]-[1，4]-二氮雜，1-[2-(4-丁基苯基硫基)苯基]哌嗪，1-[2-(4-甲氧基苯氧基)苯基]哌嗪，2-(4-甲基苯基硫基)苯基-1-哌嗪，1-[2-(4-氯苯基硫基)苯基]-哌嗪，1-[2-(4-甲氧基苯基硫基)-4-氯苯基]哌嗪，1-[2-(4-甲氧基苯基硫基)-4-甲基苯基]哌嗪，1-[2-(4-甲氧基苯基硫基)-5-甲基苯基]哌嗪，1-[2-(4-氟苯基硫基)-5-甲基苯基]哌嗪，1-[2-(4-甲氧基苯基硫基)-5-三氟甲基苯基]哌嗪，1-[2-(4-氯苯基硫基)苯基]-3-甲基哌嗪，1-[2-(4-氯苯基硫基)苯基]-3，5-二甲基哌嗪，4-[2-(4-甲基苯基硫基)苯基]-3，6-二氫-2H-吡啶，4-[2-(4-甲氧基苯基硫基)苯基]-3，6-二氫-2H-吡啶或4-[2-(4-甲基苯基硫基)苯基]哌嗪或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
取代基定義鹵素表示氟，氯，溴或碘。
詞語(yǔ)C1-6-烷基(烯基/炔基)表示C1-6-烷基，C2-6-鏈烯基或C2-6-炔基。詞語(yǔ)C3-8-環(huán)烷(烯)基表示C3-8-環(huán)烷基或環(huán)烯基。
術(shù)語(yǔ)C1-6-烷基指具有一到六個(gè)碳原子的支鏈或直鏈烷基，包括而不限于甲基，乙基，1-丙基，2-丙基，1-丁基，2-丁基，2-甲基-2-丙基和2-甲基-1-丙基。
同樣地，C2-6-鏈烯基和C2-6-炔基分別表示具有二到六個(gè)碳原子，分別包含一個(gè)雙鍵和一個(gè)三鍵的此類(lèi)基團(tuán)，包括而不限于乙烯基，丙烯基，丁烯基，乙炔基，丙炔基和丁炔基。
術(shù)語(yǔ)C3-8環(huán)烷基指具有三到八個(gè)C原子的單環(huán)或二環(huán)碳環(huán)，包括而不限于環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基，等。
術(shù)語(yǔ)C3-8-環(huán)烯基表示具有三到八個(gè)C原子并且包括一個(gè)雙鍵的單環(huán)或二環(huán)碳環(huán)。
術(shù)語(yǔ)C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷基(烯基/炔基)中的C3-8-環(huán)烷(烯)基和C1-6-烷基(烯基/炔基)定義如上。
術(shù)語(yǔ)C1-6-烷基(烯基/炔基)氧基，C1-6-烷基(烯基/炔基)硫基，羥基-C1-6-烷基(烯基/炔基)，鹵素-C1-6-烷基(烯基/炔基)，鹵素C1-6-烷基(烯基/炔基)氧基，C1-6-烷基(烯基/炔基)磺?；?，等中的C1-6-烷基(烯基/炔基)定義如上。
本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)C1-6-烷基(烯基/炔基)氧羰基指C1-6-烷基(烯基/炔基)-O-CO-，其中C1-6-烷基(烯基/炔基)定義如上。
本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)?；讣柞；?，C1-6-烷基(烯基/炔基)羰基，芳基羰基，芳基-C1-6-烷基(烯基/炔基)羰基，C3-8-環(huán)烷(烯)基羰基或C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷基(烯基/炔基)羰基。
本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)非強(qiáng)制性地包含一個(gè)另外的雜原子的3-7元環(huán)指如1-嗎啉基，1-哌啶基，1-氮雜基，1-哌嗪基，1-高哌嗪基，1-咪唑基，1-吡咯基或吡唑基的環(huán)狀系統(tǒng)，它們都可以進(jìn)一步被C1-6-烷基取代。
由兩個(gè)相鄰的R3取代基形成和與母體環(huán)稠合的雜環(huán)可以一起形成如下的環(huán)，如5-元單環(huán)如3H-1，2，3-噁噻唑，1，3，2-噁噻唑，1，3，2-二噁唑，3H-1，2，3-二噻唑，1，3，2-二噻唑，1，2，3-噁二唑，1，2，3-噻二唑，1H-1，2，3-三唑，異噁唑，噁唑，異噻唑，噻唑，1H-咪唑，1H-吡唑，1H-吡咯，呋喃或噻吩和6-單環(huán)如1，2，3-噁噻嗪，1，2，4-噁噻嗪，1，2，5-噁噻嗪，1，4，2-噁噻嗪，1，4，3-噁噻嗪，1，2，3-二噁嗪，1，2，4-二噁嗪，4H-1，3，2-二噁嗪，1，4，2-二噁嗪，2H-1，5，2-二噁嗪，1，2，3-二噻嗪，1，2，4-二噻嗪，4H-1，3，2-二噻嗪，1，4，2-二噻嗪，2H-1，5，2-二噻嗪，2H-1，2，3-噁二嗪，2H-1，2，4-噁二嗪，2H-1，2，5-噁二嗪，2H-1，2，6-噁二嗪，2H-1，3，4-噁二嗪，2H-1，2，3-噻二嗪，2H-1，2，4-噻二嗪，2H-1，2，5-噻二嗪，2H-1，2，6-噻二嗪，2H-1，3，4-噻二嗪，1，2，3-三嗪，1，2，4-三嗪，2H-1，2-噁嗪，2H-1，3-噁嗪，2H-1，4-噁嗪，2H-1，2-噻嗪，2H-1，3-噻嗪，2H-1，4-噻嗪，吡嗪，噠嗪，嘧啶，4H-1，3-氧硫雜環(huán)己二烯，1，4-氧硫雜環(huán)己二烯，4H-1，3-二噁英，1，4-二噁英，4H-1，3-二噻英(dithiin)，1，4-二噻英，吡啶2H-吡喃或2H-噻英。
術(shù)語(yǔ)芳基指碳環(huán)的，芳香的系統(tǒng)如苯基和萘基。
本發(fā)明的酸加成鹽優(yōu)選本化合物和無(wú)毒的酸形成的藥學(xué)上可接受的鹽。這樣的有機(jī)鹽的例子為馬來(lái)酸鹽，富馬酸鹽，苯甲酸鹽，抗壞血酸鹽，琥珀酸鹽，草酸鹽，二亞甲基水楊酸鹽，甲磺酸鹽，乙二磺酸鹽，乙酸鹽，丙酸鹽，酒石酸鹽，水楊酸鹽，檸檬酸鹽，葡萄糖酸鹽，乳酸鹽，蘋(píng)果酸鹽，扁桃酸鹽，肉桂酸鹽，檸康酸鹽，天冬氨酸鹽，硬脂酸鹽，棕櫚酸鹽，衣康酸鹽，乙醇酸鹽，對(duì)氨基苯甲酸鹽，谷氨酸鹽，苯磺酸鹽和二甲基黃嘌呤乙酸，以及8-鹵二甲基黃嘌呤鹽，例如8-溴二甲基黃嘌呤鹽。這樣的無(wú)機(jī)鹽的例子為鹽酸鹽，氫溴酸鹽，磷酸鹽，氨基磺酸鹽，磷酸鹽和硝酸鹽。
另外，本發(fā)明化合物可以無(wú)溶劑的形式存在以及與藥學(xué)上可接受的溶劑如水，乙醇等形成溶劑化物。一般說(shuō)來(lái)，用于本發(fā)明目的的溶劑化物形式被認(rèn)為相當(dāng)于無(wú)溶劑的形式。
一些本發(fā)明化合物包含手性中心，這樣的化合物存在異構(gòu)體(即對(duì)映體)形式。本發(fā)明包括所有這類(lèi)異構(gòu)體和其混合物，包括外消旋混合物。
外消旋形式可以通過(guò)已知的方法分解為旋光對(duì)映體，例如，使用旋光活性酸分離非對(duì)映體鹽，用堿處理釋放旋光活性的胺化合物。另外的解析外消旋物成為旋光對(duì)映體的方法基于旋光活性基質(zhì)上的層析法。本發(fā)明外消旋化合物還可以通過(guò)d或1-(酒石酸，苦杏仁酸或樟腦磺酸)鹽分級(jí)結(jié)晶被分解為它們的旋光對(duì)映體。本發(fā)明化合物也可以通過(guò)形成非對(duì)映體衍生物分解。
可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的用于解析旋光異構(gòu)體的其他方法。這樣的方法包括J.Jaques，A.Collet和S.Wilen在“對(duì)映體，外消旋物，和解析”，John Wiley and Sons，New York(1981)論述的方法。
旋光性化合物還可以從旋光活性原料制備。
藥物組合物發(fā)明的藥物制劑可以通過(guò)本領(lǐng)域中的常規(guī)方法制備。例如使活性成分與普通輔助劑和/或稀釋劑混合，隨后在常規(guī)的壓片機(jī)中壓縮該混合物可以制備片劑。輔助劑或稀釋劑的例子包括玉米淀粉，馬鈴薯淀粉，滑石，硬脂酸鎂，明膠，乳糖，樹(shù)膠，等。使用任何其他的輔助劑或添加劑的目的通常為染色，調(diào)味，防腐等等，條件是它們與活性成分不矛盾。
注射劑溶液可以通過(guò)將活性成分和可能的添加劑溶于一部分注射劑溶劑，優(yōu)選無(wú)菌水，調(diào)節(jié)該溶液到需要的體積，滅菌并且填充在合適的安瓿或管形瓶中而制備?？梢约尤肴魏瓮ǔＳ糜诒绢I(lǐng)域的合適的添加劑，如張力調(diào)節(jié)劑，防腐劑，抗氧化劑，等。
本發(fā)明藥物組合物或按照本發(fā)明生產(chǎn)的藥物組合物可以通過(guò)任何合適的途徑給藥，例如以片劑形式口服，膠囊，粉末，糖漿，等等，或以注射液形式胃腸外給藥。可以使用本領(lǐng)域眾所周知的方法制備這樣的組合物，并且可以使用通常用于本領(lǐng)域的任何藥學(xué)上可接受的載體，稀釋劑，賦形劑或其他添加劑。
方便地，本發(fā)明化合物以單位劑型給藥，其中包含約0.01到100毫克量的該化合物?？?cè)談┝康姆秶ǔ榧s0.05到500毫克，最優(yōu)選約0.1到50毫克本發(fā)明活性化合物。
本發(fā)明化合物通過(guò)以下一般方法制備a)由式II化合物的聚合物載體脫保護(hù)或裂解 其中Z表示
以及R1，R2，R3，m，p，q，s，X，Y和虛線如上所述，并且R為叔丁基，甲基，乙基，烯丙基或芐基或RO(jiān)CO2為氨基甲酸酯基團(tuán)載體，如基于氨基甲酸酯銜接物的王氏樹(shù)脂。
b)式II化合物的化學(xué)轉(zhuǎn)變 R1，R2，m，p，q，Y和虛線如上所述，成為相應(yīng)的重氮化合物，并且隨后與化合物HXZ反應(yīng)，其中X和Z定義如上。
c)使式IV化合物 其中R2，R3，X，s和q如上所述，與式(C1-(CH2)m+1)NH(CH2)2Cl或(Br-(CH2)m+1)NH(CH2)2Br反應(yīng)，其中m定義如上。
d)使式IV化合物
其中R2，R3，X，s和q如上所述以及G為溴或碘原子，與式VI化合物反應(yīng) 其中R1，m和p定義如上。
e)使式VII化合物脫水以及同時(shí)非強(qiáng)制性地脫保護(hù) 其中R1，R2，R3，X，m，p，q和s如上所述，R為氫原子或BOC基團(tuán)。
f)氫化式VIII化合物中的雙鍵
其中R1，R2，R3，X，m，p，q和s如上所述。
方法a)的脫保護(hù)按照本領(lǐng)域的專(zhuān)業(yè)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)以及教科書(shū)“有機(jī)合成中的保護(hù)基(Protective Groups in OrganicSynthesis)”T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley Interscience，(1991)ISBN 0471623016詳細(xì)描述的進(jìn)行。
其中R＝tert-Bu的原料式II化合物按照下文所述方法制備。按照Sawyer et al.J.Org.Chem.1998，63，6338的方法，使氟硝基苯衍生物與苯酚或苯硫酚反應(yīng)，接著使用本領(lǐng)域的專(zhuān)業(yè)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法還原。它包括在醇溶劑中使用與鈀碳催化劑結(jié)合的金屬氫化物鹽如氫化硼鈉還原成相應(yīng)的苯胺或使用金屬氯化物鹽如氯化鋅或氯化錫還原。然后按照Kruse et al.Recl.Trav.Chim.Pays-Bas 1998，107，303的改進(jìn)方法使用N-丁氧羰基亞氨基二乙酸將所得苯胺變?yōu)檫m當(dāng)?shù)厝〈?，5-環(huán)縮二氨酸。然后使用例如甲硼烷將3，5-環(huán)縮二氨酸衍生物還原為相應(yīng)的BOC保護(hù)的哌嗪，然后將其就地脫保護(hù)成為哌嗪。
其中Y＝CH以及非強(qiáng)制的雙鍵被還原的式II所示的化合物，由它們的其中R為BOC基團(tuán)的叔醇前體VII，通過(guò)與Hansen et al.Synthesis1999，1925-1930所述相似的改進(jìn)的Barton還原，制備。中間體叔醇由相應(yīng)的適當(dāng)?shù)厝〈?-溴-苯基硫基苯或其相應(yīng)的醚，通過(guò)金屬-鹵素交換，接著按與Palmer et al.J.Med.Chem.1997，40，1982-1989所述類(lèi)似方式，加入適當(dāng)?shù)氖絀X親電子試劑，制備。適當(dāng)取代的1-溴苯基硫基苯按與文獻(xiàn)所述類(lèi)似方式，通過(guò)適當(dāng)?shù)厝〈谋搅蚍优c適當(dāng)?shù)厝〈姆蓟獍凑誗chopfer and Schlapbach Tetrahedron2001，57，3069-3073，Bates et al.，Org.Lett.2002，4，2803-2806以及Kwong et al.Org.Lett.2002，4(in press)所述的方法反應(yīng)，制備。相應(yīng)的取代的1-溴-苯氧基苯可以按照Buck etal.Org.Lett.2002，4，1623-1626描述的方法制備。
按照方法a)的由聚合物載體，如基于氨基甲酸酯銜接物的王氏樹(shù)脂的裂解，按照文獻(xiàn)已知的方法進(jìn)行(Zaragoza TetrahedronLett.1995，36，8677-8678以及Conti et al.TetrahedronLett.1997，38，2915-2918)。
式II原料也可以按照專(zhuān)利申請(qǐng)WO 01/49681描述的方法制備。二胺或者可從市場(chǎng)上買(mǎi)到或者通過(guò)本領(lǐng)域化學(xué)家已知的方法人工合成。鐵配合物，像η6-1，2-二氯苯-η5-環(huán)戊二烯鐵(II)六氟磷酸鹽和取代的類(lèi)似物按照文獻(xiàn)已知的方法(Pearson et al.J.Org.Chem.1996，61，1297-1305)人工合成或者通過(guò)本領(lǐng)域化學(xué)家已知的方法人工合成。

按照方法b)接著通過(guò)與化合物HXZ反應(yīng)的重氮化，通過(guò)在苯硫酚鈉鹽溶液或者銅含水懸浮劑中的苯酚中加入相應(yīng)的苯胺的重氮鹽進(jìn)行。氟硝基苯衍生物在包含有機(jī)堿如三乙胺的溶劑如DMF，NMP或其他偶極非質(zhì)子溶劑中與哌嗪衍生物起反應(yīng)，得到鄰硝基苯基哌嗪衍生物。隨后使用如上所述的標(biāo)準(zhǔn)方法還原中間體鄰硝基苯基哌嗪，得到式III原料。
IV化合物與其中m定義如上的式(Cl-(CH2)m+1)NH(CH2)2Cl或(Br-(CH2)m+1)NH(CH2)2Br烷化劑的氫溴酸鹽或鹽酸鹽的反應(yīng)按Sircar et al.J.Med.Chem.1992，35，4442-4449所述的類(lèi)似方法進(jìn)行。如上所述，式IV原料由式II原料制備。
方法d)中的式V化合物與式VI二胺的反應(yīng)按Nishiyama etal.Tetrahedron Lett.1998，39，617-620所述類(lèi)似方法進(jìn)行。式V原料按Schopfer et al.Tetrahedron 2001，57，3069-3073所述類(lèi)似方法制備。
方法e)中的式VII化合物的脫水反應(yīng)和非強(qiáng)制的同時(shí)發(fā)生的脫保護(hù)按Palmer et al J.Med.Chem.1997，40，1982-1989所述類(lèi)似方法進(jìn)行。其中R＝H的原料通過(guò)在甲醇中使用鹽酸脫保護(hù)由其中R為BOC基團(tuán)(參見(jiàn)上文)的式VII化合物制備。其中R＝BOC的式VII化合物可以按Palmer et al.J.Med.Chem.1997.40，1982-1989所述制備。
方法f)的雙鍵還原通常通過(guò)在低壓力(＜3atm.)的Parr裝置中通過(guò)催化氫化進(jìn)行，或通過(guò)使用還原劑如乙硼烷或在三氟乙酸中由NaBH4就地產(chǎn)生的氫硼衍生物在惰性溶劑如四氫呋喃(THF)，二氧六環(huán)，或乙醚中進(jìn)行。式VIII原料按方法a)所述由II制備。
實(shí)施例分析LC-MS數(shù)據(jù)由裝有l(wèi)onSpray source和Shimadzu LC LC-8A/SLC-10A LC系統(tǒng)的PE Sciex API 150EX儀器得到。柱30×4.6mmWaters Symmmetry C18柱；粒度3.5μm；溶劑系統(tǒng)A＝水/三氟乙酸(100∶0.05)和B＝水/乙腈/三氟乙酸(5∶95∶0.03)；方法使用90％A到100％B在4分鐘內(nèi)線性梯度洗脫，流速2毫升/分鐘。通過(guò)UV(254納米)和ELSD痕跡測(cè)定純度。保留時(shí)間(RT)用分鐘表示。制備LC-MS-純化在相同儀器上進(jìn)行。柱50×20毫米YMC ODS-A；粒度5μm；方法80％A到100％B在7分鐘內(nèi)線性梯度洗脫；流速22.7毫升/分鐘。通過(guò)split-flow MS檢測(cè)進(jìn)行流分收集。
1H NMR光譜在Bruker Avance DRX500儀器的500.13MHz記錄，或在Bruker AC 250儀器的250.13MHz記錄。氘化二氯甲烷(99.8％D)，氯仿(99.8％D)或二甲亞砜(99.8％D)用作溶劑。TMS用作內(nèi)標(biāo)。化學(xué)位移值用ppm值表示。以下縮寫(xiě)用于許多NMR信號(hào)s＝單峰，d＝雙峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qui＝五重峰，h＝七重峰，dd＝雙雙重峰，dt＝雙三重峰，dq＝雙四重峰，tt＝三三重峰，m＝多重峰以及b＝寬單峰。
離子交換層析使用以下物資SCX-柱(1g)Varian Mega BondElutChrompack cat.No.220776。在前使用的SCX-柱的前置條件為10％乙酸在甲醇(3毫升)中的溶液。對(duì)于光照脫絡(luò)合作用，使用Philipps紫外燈(300W)。用于固相合成的原料聚合物載體使用Wang-樹(shù)脂(1.03毫摩爾/克，Rapp-Polymere，Tuebingen，Germany)。
中間體的制備η6-1，2-二氯苯-η5-環(huán)戊二烯基鐵(II)六氟磷酸鹽將二茂鐵(167克)，無(wú)水三氯化鋁(238克)和粉末鋁(24克)懸浮在1，2-二氯苯(500毫升)中并且在氮?dú)夥占皬?qiáng)烈攪拌下在90℃加熱5小時(shí)。將該混合物冷卻室溫，冰浴冷卻下少量分批地小心地加入水(1000毫升)。加入庚烷(500毫升)和二乙醚(500毫升)，將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。用二乙醚(3×300毫升)萃取該混合物。過(guò)濾水相，在攪拌下少量分批地加入六氟磷酸銨(60克，在50毫升水中)。在室溫下沉淀產(chǎn)物。3小時(shí)后，濾過(guò)沉淀，用水強(qiáng)烈地洗滌并且真空(50℃)干燥，得到81克(21％)淡黃色粉末狀標(biāo)題化合物。
1H NMR(D6-DMSO)5.29(s，5H)；6.48(m，2H)；7.07(m，2H)。
結(jié)合胺的聚苯乙烯的制備4-[(哌嗪-1-基)羰基氧甲基]苯氧基甲基聚苯乙烯將4-[(4-硝基苯氧基)羰基氧甲基]苯氧基甲基聚苯乙烯(267克，235毫摩爾)懸浮在無(wú)水的N，N-二甲基甲酰胺(2L)中。加入N-甲基嗎啉(238.0克，2.35摩爾)和哌嗪(102.0克，1.17摩爾)并且將該混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。將該樹(shù)脂濾過(guò)并且用N，N-二甲基甲酰胺(2×1L)，四氫呋喃(2×1L)，水(1×500毫升)，甲醇(2×1L)，四氫呋喃(2×1L)和甲醇(1×1L)洗滌。最后，用二氯甲烷(3×500毫升)洗滌該樹(shù)脂并且真空(25℃，36小時(shí))干燥，得到幾乎無(wú)色的樹(shù)脂(240.0克)。
類(lèi)似地制備下列結(jié)合二胺的聚苯乙烯4-[(1，4-二氮雜-1-基)羰基氧甲基]苯氧基甲基聚苯乙烯結(jié)合η6-芳基-η5-環(huán)戊二烯基鐵(II)六氟磷酸鹽的樹(shù)脂制備4-({4-[η6-(2-氯苯基)-η5-環(huán)戊二烯基鐵(II)]哌嗪-1-基}羰基氧甲基)苯氧基甲基聚苯乙烯六氟磷酸鹽(1a-1h和1k-11的中間體)將4-[(哌嗪-1-基)羰基氧甲基]苯氧基甲基聚苯乙烯(115.1克，92毫摩爾)懸浮在無(wú)水的四氫呋喃(1.6L)中，加入η6-1，2-二氯苯-η5-環(huán)戊二烯基鐵(II)六氟磷酸鹽(76.0克，184毫摩爾)，接著加入碳酸鉀(50.9克，368毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在60℃攪拌16小時(shí)。冷卻到室溫后，將該樹(shù)脂濾過(guò)并且用四氫呋喃(2×500毫升)，水(2×250毫升)，四氫呋喃(2×500毫升)，水(2×250毫升)，甲醇(2×250毫升)，二氯甲烷(2×250毫升)和甲醇(2×250毫升)洗滌。最后，用二氯甲烷(3×500毫升)洗滌該樹(shù)脂并且真空(25℃，36小時(shí))干燥，得到暗橙色樹(shù)脂(142克)。
類(lèi)似地制備下列結(jié)合鐵-配合物的聚苯乙烯4-({4-[η6-(2-氯苯基)-η5-環(huán)戊二烯基鐵(II)]-[1，4]-二氮雜-1-基}羰基氧甲基)苯氧基甲基聚苯乙烯六氟磷酸鹽(1i和1j的中間體)另外的中間體的制備1-叔丁氧羰基-4-[2-(甲基苯基硫基)苯基]哌啶-4-醇將在-78℃氬氣氛下BuLi溶液(2.5M，己烷中，12.0毫升，30毫摩爾)慢慢地加入攪拌的1-溴-2-(4-甲基苯基硫基)苯(30毫摩爾)在無(wú)水THF(75毫升)中的溶液中。將該溶液攪拌10分鐘，一批加入4-氧-哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.98克，30毫摩爾)。使該溶液達(dá)到室溫，然后攪拌3小時(shí)。加入NH4Cl(150毫升)飽和溶液，用乙酸乙酯萃取該溶液(150毫升)。將有機(jī)相用鹽水，無(wú)水的(硫酸鎂)洗滌并且真空蒸發(fā)溶劑。粗品1通過(guò)硅膠閃式層析法純化(洗脫液乙酸乙酯/庚烷20∶80)，產(chǎn)生該靶子化合物的白色泡沫LC/MS(m/z)399.3(MH+)；RT＝3.82；純度(UV，ELSD)98％，100％；產(chǎn)率5.02克(42％)。
1-叔丁氧羰基-4-[2-(4-甲基苯基硫基)苯基]-3，5-二氧代哌嗪(2a的)中間體將2-(4-甲基苯基硫基)苯胺(2.9克，13.5毫摩爾)溶于無(wú)水的四氫呋喃(200毫升)并且在氮?dú)夥障路胖?。加入N-(叔丁氧羰基)亞氨基二乙酸(4.7克，20.2毫摩爾)和羰基二咪唑(4.2克，40.4毫摩爾)并且將反應(yīng)物回流60小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻到室溫并且加入乙酸乙酯(500毫升)。然后用2N碳酸氫鈉(2×200毫升)，2NHCl(2×200毫升)和飽和氯化鈉溶液(100毫升)洗滌并且真空蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)率6.0克，107％。
1H NMR(CDCl3)1.5(s，9H)；2.32(s，3H)；4.4-4.6(m，4H)；7.02-7.18(m，3H)；7.2-7.45(m，5H)。
以類(lèi)似的方式制備下列3，5二酮哌嗪衍生物1-叔丁氧羰基-4-[2-(4-氯苯基硫基)苯基]-3，5-二氧代哌嗪(2b的中間體)1-叔丁氧羰基-4-[2-(4-甲氧基苯基硫基)-4-氯苯基]-3，5-二氧代哌嗪(2c的中間體)1-叔丁氧羰基-4-[2-(4-甲氧基苯基硫基)-4-甲基苯基]-3，5-二氧代哌嗪(2d的中間體)1-叔丁氧羰基-4-[2-(4-甲氧基苯基硫基)-5-甲基苯基]-3，5-二氧代哌嗪(2e的中間體)1-叔丁氧羰基-4-[2-(4-氟苯基硫基)-5-甲基苯基]-3，5-二氧代哌嗪(2f的中間體)1-叔丁氧羰基-4-[2-(4-甲氧基苯基硫基)-5-三氟甲基苯基]-3，5-二氧代哌嗪(2g的中間體)2-(3-甲基哌嗪-1-基)苯胺(3a的中間體)將氟硝基苯(7.1克，50毫摩爾)溶于包含三乙胺(10克，100毫摩爾)的DMF(100毫升)并且在氮?dú)夥障路胖?。在該溶液中加?-甲基哌嗪(5.5克，55毫摩爾)。將反應(yīng)物在80℃加熱16小時(shí)。使反應(yīng)物冷卻到室溫，然后真空蒸發(fā)溶劑為半體積。在該溶液中加入乙酸乙酯(200毫升)和冰-水(250)并且用乙醚(2×200毫升)萃取產(chǎn)物。將水相用氯化鈉飽和，用乙酸乙酯(2×200毫升)萃取。合并有機(jī)相，用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空濃縮濾液。將產(chǎn)物(10.5克)溶于乙醇(250毫升)。加入鈀炭催化劑(10％w/w，2.2克)，在3巴的Parr裝置中將該溶液氫化3小時(shí)。過(guò)濾并且真空蒸發(fā)該溶液，得到苯胺產(chǎn)物。產(chǎn)率(8.0，83％)以類(lèi)似的方式制備下列中間體2-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯胺(3b的中間體)本發(fā)明化合物實(shí)施例11a，1-[2-(2-三氟甲基苯基硫基)苯基]哌嗪在室溫下在2-三氟甲基硫代苯酚(1.75克，9.8毫摩爾)在四氫呋喃/二甲基甲酰胺1∶1混合物(30毫升)中的溶液中小心地加入氫化鈉(7.4毫摩爾，60％，在礦物油中的)(警告產(chǎn)生氫)。將該混合物攪拌另外的30分鐘后氫產(chǎn)生停止。隨后加入4-({4-[η6-(2-氯-苯基)-η5-環(huán)戊二烯基鐵(II)]哌嗪-1-基}羰基氧甲基)苯氧基甲基聚苯乙烯六氟磷酸鹽(3.5克，2.45毫摩爾)，將該混合物在55℃攪拌12小時(shí)。冷卻到室溫后，濾過(guò)該樹(shù)脂并且用四氫呋喃(2×50毫升)，四氫呋喃/水(1∶1)(2×50毫升)，N，N-二甲基甲酰胺(2×50毫升)，水(2×50毫升)，甲醇(3×50毫升)，四氫呋喃(3×50毫升)洗滌，并且隨后用甲醇和四氫呋喃(各50毫升，5循環(huán))洗滌。最后，將該樹(shù)脂用二氯甲烷(3×50毫升)洗滌并且真空干燥(25℃，12小時(shí))，得到暗橙色樹(shù)脂。因此得到的樹(shù)脂和0.5M 1，10-菲酮在吡啶/水3∶1混合物(20毫升)中的溶液置于光線-透明反應(yīng)器試管。將該懸浮液在可見(jiàn)光光照下旋轉(zhuǎn)攪拌12小時(shí)。過(guò)濾樹(shù)脂并且用甲醇(2×25毫升)，水(2×25毫升)和四氫呋喃(3×25毫升)洗滌，直到洗滌液為無(wú)色(近5個(gè)循環(huán))，光照步驟重復(fù)直到解絡(luò)作用完全(近5個(gè)循環(huán))。解絡(luò)作用完成后，將該樹(shù)脂用二氯甲烷(3×25毫升)洗滌，真空干燥(25℃，12小時(shí))，得到淺棕色樹(shù)脂。將100毫克(77毫摩爾)因此得到的樹(shù)脂懸浮在三氟乙酸和二氯甲烷1∶1混合物(2毫升)中，在室溫下攪拌2小時(shí)。濾過(guò)樹(shù)脂并且用甲醇(1×0.5毫升)和二氯甲烷(1×0.5毫升)洗滌。收集濾液并且真空蒸發(fā)揮發(fā)性溶劑。通過(guò)制備LC-MS純化，隨后通過(guò)離子交換層析純化粗產(chǎn)品。LC/MS(m/z)339(MH+)；RT＝2.39；純度(UV，ELSD)92％，100％；總產(chǎn)量1毫克(4％)。
類(lèi)似地制備下列芳基哌嗪和芳基[1，4]二氮雜1b，1-[2-(4-溴苯基硫基)苯基]哌嗪LC/MS(m/z)350(MN+)；RT＝2.46；純度(UV，ELSD)75％，92％；產(chǎn)率2毫克(7％)。
1c，1-{2-[4-(甲基硫基)苯基硫基]苯基}哌嗪LC/MS(m/z)317(MN+)；RT＝2.39；純度(UV，ELSD)91％，100％；產(chǎn)率2毫克(8％)。
1d，1-[2-(4-羥基苯基硫基)苯基]哌嗪LC/MS(m/z)287(MN+)；RT＝1.83；純度(UV，ELSD)84％，100％；產(chǎn)率3毫克(13％)。
1e，1-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪LC/MS(m/z)299(MN+)；RT＝2.48；純度(UV，ELSD)95％，100％；產(chǎn)率4毫克(17％)。
1f，1-[2-(3，5-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪LC/MS(m/z)299(MN+)；RT＝2.51；純度(UV，ELSD)96％，100％；產(chǎn)率5毫克(21％)。
1g，1-[2-(2，6-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪LC/MS(m/z)299(MN+)；RT＝2.42；純度(UV，ELSD)97％，100％；產(chǎn)率4毫克(17％)。
1h，1-[2-(2，5-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪LC/MS(m/z)299(MN+)；RT＝2.46；純度(UV，ELSD)97％，100％；產(chǎn)率1毫克(4％)。
1i，1-[2-(2-三氟甲基苯基硫基)苯基]-[1，4]-二氮雜LC/MS(m/z)353(MN+)；RT＝2.46；純度(UV，ELSD)70％，96％；產(chǎn)率1毫克(4％)。
1j，1-[2-(3-甲基苯基硫基)苯基]-[1，4]-二氮雜LC/MS(m/z)299(MN+)；RT＝2.44；純度(UV，ELSD)76％，93％；產(chǎn)率1毫克(4％)。
1k，1-[2-(4-丁基苯氧基)苯基]哌嗪LC/MS(m/z)311(MN+)；RT＝2.77；純度(UV，ELSD)91％，100％；產(chǎn)率4毫克(17％)。
11，1-[2-(4-甲氧基苯氧基)苯基]哌嗪LC/MS(m/z)285(MN+)；RT＝2.08；純度(UV，ELSD)93％，100％；產(chǎn)率4毫克(18％)。
實(shí)施例22a，2-(4-甲基苯基硫基)苯基-1-哌嗪鹽酸鹽將1-叔丁氧羰基-4-[2-(4-甲基苯基硫基)苯基]-3，5-二氧代哌嗪(5.5克，13毫摩爾)溶于無(wú)水的四氫呋喃(50毫升)并且在氮?dú)夥障路胖?。加入四氫呋喃中的甲硼烷四氫呋喃配合?50毫摩爾，1.0M)，反應(yīng)物回流十分鐘。通過(guò)加入過(guò)量乙酸乙酯猝滅過(guò)量甲硼烷，反應(yīng)物回流另外的20分鐘。使反應(yīng)物冷卻室溫，然后加入溶于甲醇的氯化氫(50毫升，4M)并且將反應(yīng)物回流4.5小時(shí)。使反應(yīng)物冷卻室溫，真空濃縮反應(yīng)物。通過(guò)加入醚/甲醇溶液使化合物從樹(shù)脂殘?jiān)Y(jié)晶。將結(jié)晶固體過(guò)濾并且用醚/甲醇(1∶1)洗滌，得到白色結(jié)晶固體。產(chǎn)率(2.0克，47％)。
1H NMR(D6-DMSO)2.35(s，3H)；3.18(brs，8H)；6.68(d，2H)；7.02(m，1H)；7.18(m，1H)；7.3-7.5(m，4H)；MS(MH+)285。
以類(lèi)似的方式制備下列化合物2b，1-[2-(4-氯苯基硫基)苯基]哌嗪LC/MS(m/z)305.1(MN+)；RT＝2.46；純度(UV，ELSD)71％，91％；產(chǎn)率0.096克，100％2c，1-[2-(4-甲氧基苯基硫基)-4-氯苯基]哌嗪LC/MS(m/z)335.2(MN+)；RT＝2.38；純度(UV，ELSD)98％，100％；產(chǎn)率0.22克，62％2d，1-[2-(4-甲氧基苯基硫基)-4-甲基苯基]哌嗪LC/MS(m/z)315.1(MN+)；RT＝2.33；純度(UV，ELSD)97％，100％；產(chǎn)率0.21克，56％2e，1-[2-(4-甲氧基苯基硫基)-5-甲基苯基]哌嗪LC/MS(m/z)315.2(MN+)；RT＝2.38；純度(UV，ELSD)98％，100％；產(chǎn)率2.3克，58％2f，1-[2-(4-氟苯基硫基)-5-甲基苯基]哌嗪LC/MS(m/z)303.2(MN+)；RT＝2.46；純度(UV，ELSD)98％產(chǎn)率2.1克(62％)。
2g，1-[2-(4-甲氧基苯基硫基)-5-三氟甲基苯基]哌嗪LC/MS(m/z)(MN+)369RT＝2.50(UV，ELSD)96％，100％；產(chǎn)率0.54克，31％實(shí)施例33a，1-[2-(4-氯苯基硫基)苯基]-3-甲基哌嗪將2-(3-甲基哌嗪-1-基)苯胺(0.96克，5毫摩爾)溶于包含硫酸(0.28毫升，5.2毫摩爾)的30毫升水中并且將該溶液冷卻到0℃，加入(0.36克，5.2毫摩爾)。將反應(yīng)物攪拌30分鐘，然后用乙酸鈉將反應(yīng)物的pH值調(diào)節(jié)為pH 7。在4-氯硫代苯酚銅(0.3克，5毫摩爾)的2MNaOH(4毫升)懸浮液中形成的溶液中滴入重氮鹽溶液。將反應(yīng)混合物在60℃加熱30分鐘，然后冷卻到室溫，加入乙酸乙酯(10毫升)。過(guò)濾反應(yīng)混合物并且分層。水層用乙酸乙酯(2×10毫升)萃取。將合并的有機(jī)相干燥(硫酸鎂)真空蒸發(fā)揮發(fā)性的溶劑。通過(guò)硅膠閃式層析法純化粗產(chǎn)品，用乙酸乙酯/甲醇/氨96∶3∶1洗脫。分離的純產(chǎn)物為無(wú)色的油狀物。產(chǎn)率(0.18克，11％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)1.12(d，3H)；2.6-2.72(brm，2H)；3.0-3.15(m，5H)；6.9(m，2H)；7.08(d，1H)；7.15(m，1H)；7.25-7.35(m，4H)；MS(MH+)319.1。
以類(lèi)似的方式制備下列化合物3b，1-[2-(4-氯苯基硫基)苯基]-3，5-二甲基哌嗪LC/MS(m/z)(MN)+333.1RT＝2.29；純度(UV，ELSD)83％，100％；產(chǎn)率0.54克，31％實(shí)施例4
4a，4-[2-(4-甲基苯基硫基)苯基]-3，6-二氫-2H-吡啶將濃鹽酸(10毫升)加入攪拌的1-叔丁氧羰基-4-[2-(4-甲基苯基硫基)苯基]哌啶-4-醇(0.84克，2.1毫摩爾)在乙酸(30毫升)中的溶液。將該溶液沸騰回流過(guò)夜，冷卻到室溫，然后在冰浴中攪拌。慢慢地加入NaOH水溶液(9.1M，40毫升)，用乙酸乙酯(2×40毫升)萃取不透明的溶液。將合并的有機(jī)相干燥(硫酸鎂)，真空蒸發(fā)溶劑。將粗品物質(zhì)(0.48克)在50℃溶于乙酸乙酯(3.2毫升)，慢慢地加入草酸(0.11克)在EtOH(3.2毫升)中的溶液。收集目標(biāo)化合物的白色草酸鹽。
1H(DMSO-d6)δ7.3-7.2(m，7H)；7.15(m，1H)；7.00(m，1H)；5.6(d，1H)；3.7(d，2H)；3.25(t，2H)；2.6(m，2H)；2.3(s，3H).LC/MS(m/z)282.2(MH+)；RT＝2.24；純度(UV，ELSD)99％，100％；產(chǎn)率0.31g(40％)。
類(lèi)似地制備下列衍生物4b，4-[2-(4-甲氧基苯基硫基)苯基]-3，6-二氫-2H-哌啶LC/MS(m/z)298(MN+)；RT＝2.00；純度(UV，ELSD)97％，100％；產(chǎn)率0.28克，(30％)實(shí)施例55a，4-[2-(4-甲基苯基硫基)苯基]哌嗪在0℃氬氣氛下，將氯-氧代-乙酸甲酯(1.37克，11.25毫摩爾)加入攪拌的1-叔丁氧羰基-4-[2-(4-甲基苯基硫基)苯基]哌啶-4-醇(3.00克，7.5毫摩爾)和4-(二甲氨基)吡啶(1.65克，13.5毫摩爾)在無(wú)水CH3CN(24毫升)和CHCl3(12毫升)的混合物中的溶液。使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，然后攪拌2小時(shí)。加入乙酸乙酯(140毫升)，通過(guò)硅藻土過(guò)濾除去某些鹽。將有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉(140毫升)，鹽水(140毫升)洗滌并且干燥(硫酸鎂)。真空蒸發(fā)溶劑，真空干燥粗品物質(zhì)。在氬氣氣氛下將該物質(zhì)溶于無(wú)水甲苯(48毫升)。加入Bu3SnH(3.27克，11.25毫摩爾)和AIBN(0.31克，1.88毫摩爾)。在90℃氬氣氛下將該溶液攪拌2.5小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑，通過(guò)硅膠閃式層析法純化粗品物質(zhì)(洗脫液∶乙酸乙酯在庚烷中的分級(jí)梯度為10∶90到20∶80)，得到4-[2-(4-甲基苯基硫基)苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯的澄清油狀物(1.94克，67％)。將該油狀物溶于甲醇(9.2毫升)在0℃加入乙醚中的HCl(2.0M)。使反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝夭⑶覕嚢柽^(guò)夜。收集目標(biāo)化合物的鹽酸鹽。
M.p 229-231℃.元素分析計(jì)算值C18H21NS.HClC 67.58；H 6.63；N4.38.實(shí)測(cè)值C 67.33；H 6.97；N 4.31.LC/MS(m/z)284(MH+)；RT＝2.12；純度(UV，ELSD)96％，100％；產(chǎn)率0.26g(46％)。
大鼠大腦突觸體整體攝取[3H]血清素的抑制通過(guò)測(cè)量試驗(yàn)化合物體外抑制大鼠大腦突觸體整體攝取[3H]血清素的能力試驗(yàn)它們的抑制5-HT再攝取的作用。該測(cè)定按照HyttelPsychopharmacology 1978，60，13描述的進(jìn)行。
通過(guò)熒光計(jì)確定的5-HT2c受體效果通過(guò)熒光成像閱讀器(FLIPR)分析確定試驗(yàn)化合物的5-HT2C受體表達(dá)的的CHO細(xì)胞(Euroscreen)上的效果。該測(cè)定按照MolecularDevices Inc.關(guān)于它們的FLIPR鈣測(cè)定試劑盒的說(shuō)明書(shū)以及Porteret al.British Journal of Pharmacology 1999，128，13的改進(jìn)進(jìn)行。
在以上測(cè)定中，優(yōu)選的本發(fā)明化合物顯示低于200nM(IC50)血清素再攝取抑制濃度。更優(yōu)選的化合物顯示低于100nM的抑制濃度，最優(yōu)選的化合物顯示低于50nM的抑制濃度，特別令人感興趣的化合物顯示低于10nM的血清素再攝取抑制濃度。
權(quán)利要求
1.一種通式I表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽 其中Y為N，C或CH；X表示O或S；m為1或2；p為0，1，2，3，4，5，6，7或8；q為0，1，2，3或4；s為0，1，2，3，4或5；虛線表示可以存在的鍵；各R1獨(dú)立地選自C1-6-烷基，或兩個(gè)R1連接于同一個(gè)碳原子形成3-6-元螺旋連接的環(huán)烷基；各R2獨(dú)立地選自鹵素，氰基，硝基，C1-6烷基(烯基/炔基)，C1-6烷基(烯基/炔基)氧基，C1-6烷基(烯基/炔基)硫基(sulfanyl)，羥基，羥基-C1-6-烷基(烯基/炔基)，鹵素-C1-6-烷基(烯基/炔基)，鹵素-C1-6-烷基(烯基/炔基)氧基，C3-8-環(huán)烷(烯)基，C3-8-環(huán)(烯)烷基-C1-6-烷基(烯基/炔基)，?；?，C1-6-烷基(烯基/炔基)氧羰基，C1-6-烷基(烯基/炔基)基磺酰基，或-NRxRy；-NRxCO-C1-6-烷基(烯基/炔基)；各R3獨(dú)立地選自鹵素，氰基，硝基，C1-6烷基(烯基/炔基)基，C1-6烷基(烯基/炔基)氧基，C1-6烷基(烯基/炔基)硫基(sulfanyl)，羥基，羥基-C1-6-烷基(烯基/炔基)基，鹵素-C1-6-烷基(烯基/炔基)基，鹵素-C1-6-烷基(烯基/炔基)氧基，C3-8-環(huán)烷(烯)基，C3-8-環(huán)(烯)基-C1-6-烷基(烯基/炔基)基，C1-6-烷基(烯基/炔基)磺?；?，芳基，C1-6-烷基(烯基/炔基)氧羰基，酰基，-NRxCO-C1-6-烷基(烯基/炔基)基，CONRxRy或NRxRy；或兩個(gè)相鄰的R3取代基一起形成與苯基稠合的選自如下的雜環(huán) 其中W為O或S，以及R′和R″為氫或C1-6-烷基；或兩個(gè)相鄰的R3取代基一起形成含一個(gè)，兩個(gè)或三個(gè)雜原子的稠合雜芳基系統(tǒng)，其中各Rx和Ry獨(dú)立地選自氫，C1-6-烷基(烯基/炔基)，C3-8-環(huán)烷(烯)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷基(烯基/炔基)基，或芳基；或Rx和Ry與連接它們的氮一起形成非強(qiáng)制性地含一個(gè)另外的雜原子的3-7元環(huán)。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，條件是該化合物不是1-(2-苯氧基苯基)哌嗪
3.按照權(quán)利要求1的化合物，條件是該化合物不是1-[2-(2-甲氧基苯氧基)苯基]哌嗪，1-[2-(2，6-二甲氧基苯氧基)苯基]-[1，4]-二氮雜，1-{2-[3-(二甲氨基)苯氧基]苯基)哌嗪，1-[2-(4-甲基苯氧基)苯基]哌嗪，1-[2-(3-甲基苯氧基)苯基]哌嗪，1-[2-(3-氯苯氧基)苯基]哌嗪，1-[2-(3-甲氧基苯氧基)苯基]哌嗪和1-(2-苯氧基苯基)-哌嗪。
4.按照權(quán)利要求1-3中任何一項(xiàng)的化合物，其中p為0，1或2。
5.按照權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)的化合物，其中R1為C1-6-烷基。
6.按照權(quán)利要求1-5中任何一項(xiàng)的化合物，其中m為1或2。
7.按照權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)的化合物，其中q為0，1或2。
8.按照權(quán)利要求1-7中任何一項(xiàng)的化合物，其中R2為三氟甲基，或C1-6-烷基。
9.按照權(quán)利要求1-8中任何一項(xiàng)的化合物，其中s為1或2。
10.按照權(quán)利要求1-9中任何一項(xiàng)的化合物，其中R3選自鹵素，C1-6-烷氧基，C1-6-硫基(sulfanyl)，C1-6-烷基，羥基或三氟甲基。
11.按照上述任何權(quán)利要求的，該化合物為1-[2-(2-三氟甲基苯基硫基)苯基]哌嗪，1-[2-(4-溴苯基硫基)苯基]哌嗪，1-{2-[4-(甲基硫基)苯基硫基]苯基}哌嗪，1-[2-(4-羥基苯基硫基)苯基]哌嗪，1-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪，1-[2-(3，5-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪，1-[2-(2，6-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪，1-[2-(2，5-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪，1-[2-(2-三氟甲基苯基硫基)苯基][1，4]二氮雜，1-[2-(3-甲基苯基硫基)苯基]-[1，4]-二氮雜，1-[2-(4-丁基苯氧基)苯基]哌嗪，1-[2-(4-甲氧基苯氧基)苯基]哌嗪，2-(4-甲基苯基硫基)苯基-1-哌嗪，1-[2-(4-氯苯基硫基)苯基]-哌嗪，1-[2-(4-甲氧基苯基硫基)-4-氯苯基]哌嗪，1-[2-(4-甲氧基苯基硫基)-4-甲基苯基]哌嗪，1-[2-(4-甲氧基苯基硫基)-5-甲基苯基]哌嗪，1-[2-(4-氟苯基硫基)-5-甲基苯基]哌嗪，1-[2-(4-甲氧基苯基硫基)-5-三氟甲基苯基]哌嗪，1-[2-(4-氯苯基硫基)苯基]-3-甲基哌嗪，1-[2-(4-氯苯基硫基)苯基]-3，5-二甲基哌嗪，4-[2-(4-甲基苯基硫基)苯基]-3，6-二氫-2H-吡啶，4-[2-(4-甲氧基苯基硫基)苯基]-3，6-二氫-2H-吡啶或4-[2-(4-甲基苯基硫基)苯基]哌嗪或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
12.一種藥物組合物，其中包含按照權(quán)利要求1-11的化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽和至少一種藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
13.按照權(quán)利要求1到11的化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽用于制備治療情感障礙，如抑郁癥，包括一般的焦慮疾病和恐慌疾病的焦慮疾病以及強(qiáng)迫性的強(qiáng)制的疾病的藥物中的用途。
14.一種用于治療活的動(dòng)物體，包括人類(lèi)的情感障礙，包括抑郁癥，包括一般的焦慮疾病和恐慌疾病的焦慮疾病以及強(qiáng)迫性的強(qiáng)制的疾病的方法，其中包括使用治療有效量的權(quán)利要求1-11化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
15.用作藥物的按照權(quán)利要求1-11的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供通式I化合物，其中取代基定義在申請(qǐng)書(shū)中。鹽用于制備治療情感障礙，如抑郁癥，包括一般的焦慮疾病和恐慌疾病的焦慮疾病以及強(qiáng)迫性的強(qiáng)制的疾病的藥物的用途。
文檔編號(hào)A61P25/18GK1561336SQ02819025
公開(kāi)日2005年1月5日 申請(qǐng)日期2002年10月2日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月4日
發(fā)明者T·魯蘭, G·P·史密斯, B·邦-安德森, A·皮施爾, E·K·莫爾岑, K·安德森 申請(qǐng)人:H·隆德貝克有限公司