專利名稱：利用凝血酶的直接抑制劑制造具有溶解血栓活性的藥品的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及使用凝血酶的直接抑制劑制備具有溶解血栓活性的醫(yī)藥制品。
通過與蛋白酶上的活性點(diǎn)發(fā)生相互作用而抑制這種凝血酶的化合物已為人們使用，并在發(fā)展的過程中作為一種抗血栓劑。作為這類化合物的例子有Argatroban(見Okamoto等人Biochem.Biophys.Res.Commun.101，440，1981等)、PPACK(見KettenerC.A及ShawE.N.，Thromb.Res.14，969，1979等)、DUP714(見KettnerC.A等人Biol.Chem.265，18289，1990等)及水蛭素(見RydelT.J.等人Science245，277，1989等)。
在心肌梗塞、動脈或靜脈血栓形成、或者肺栓塞時，凝血酶抑制劑可以加速溶解過程，防止在用外源血栓溶解劑(如復(fù)合纖維蛋白溶酶原活化劑，即rTPA或鏈激酶)治療后重新發(fā)生阻塞。
按照本發(fā)明，申請人研究了在沒有外界纖維蛋白溶酶原活化劑存在時，凝血酶直接抑制劑本身作為溶解血栓劑的活性。
用大白鼠研究了按照本發(fā)明可使用的化合物在電刺激引起的主動脈阻塞性血栓形成模型中作為溶解血栓劑的活性。用戊巴比通鈉(60毫克/千克，復(fù)膜內(nèi))麻醉體重450-500克的CD大白鼠，并在左腎動脈插入導(dǎo)管。按照Hladovec在Thromb.Haemosts.，(1971)，26，407-410中敘述的方法誘發(fā)形成血栓。在腎動脈和
杈之間暴露長度約1厘米的一段腹主動脈，并在該處放置一電磁探頭測量血流速度，在下游處放置一雙極電極。在經(jīng)過15分鐘穩(wěn)定化作用后，用一個刺激器向動脈外表面通入5毫安直流電5分鐘。夾緊探頭和電極之間的動脈，使預(yù)先測量的血流量達(dá)到0值，此時記錄下血栓形成阻塞的時間。在血栓穩(wěn)定化5分鐘之后，通過導(dǎo)管先是一次注射進(jìn)0.5毫升的試驗(yàn)化合物或賦形劑，然后以每分鐘0.1毫升的速度灌注60分鐘。在灌注期間記錄下血流速度。通過測量曲線下部的面積來估計血栓溶解程度，這決定于重新溝通開始所需要的時間及其程度。結(jié)果表示為平均值±S.E.M(均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差)。
在接受了賦形劑的動物上，在整個的投藥期間內(nèi)，腹主動脈一直呈阻塞狀態(tài)。與此相反，各種凝血酶的直接抑制劑卻以與劑量有關(guān)的方式增大了曲線下面的面積，并很快恢復(fù)了血流。
本申請人特別試驗(yàn)了如下幾種化合物Argatroban、苯丙氨酸-脯氨酸-精氨酸氯甲基酮(PPACK)和如式(1)的乙酰(D苯丙氨酸)脯氨酸精氨酸羥基硼
這些化合物質(zhì)具有溶血栓活性。其結(jié)果列于后面表中。
試驗(yàn)結(jié)果顯示，凝血酶直接抑制劑可用于制造具有溶解血栓活性的藥物。
它們也可用在病理當(dāng)中，這包括用作溶血栓劑來治療心肌梗塞、下肢動脈炎、深部靜脈血栓和肺栓塞。
為此，可將其制成各種適于靜脈內(nèi)給藥的劑形，并可與適當(dāng)?shù)馁x形劑共同使用，其劑量使得每天給藥10-500毫克活性物質(zhì)。
權(quán)利要求
1.一種與凝血酶活性點(diǎn)發(fā)生反應(yīng)的抑制劑在制造具有溶血栓活性藥物方面的用途。
2.按照權(quán)利要求1的用途，其特征在于該凝血酶直接抑制劑是Argatroban。
3.按照權(quán)利要求1的用途，其特征在于該凝血酶直接抑制劑是苯丙氨酸-脯氨酸-精氨酸氯甲基酮。
4.按照權(quán)利要求1的用途，其特征在于該凝血酶直接抑制劑是乙酰(D-苯丙氨酸)-脯氨酸-精氨酸羥基硼。
全文摘要
凝血酶直接抑制劑在制造具有溶血栓活性藥品方面的應(yīng)用。
文檔編號A61K38/55GK1087015SQ9311719
公開日1994年5月25日 申請日期1993年9月10日 優(yōu)先權(quán)日1992年9月11日
發(fā)明者C·貝里, P·費(fèi)拉里 申請人:合成實(shí)驗(yàn)室公司