專利名稱：苯并噻吩及其相關(guān)物的改進(jìn)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種發(fā)現(xiàn)，即一組2-苯基-3-芳酰基苯并噻吩可用于防止骨損失。
骨損失的機(jī)理還不太清楚，但就實(shí)際效果而言，該疾病起因于新的健康骨的形成與老骨的再吸收(reseoption)之間的失衡，這導(dǎo)致了骨組織的凈損失。這種骨損失包括骨中礦物質(zhì)含量和蛋白質(zhì)基質(zhì)成分的減少，并造成骨折率的增加，主要是大腿骨和前臂及脊椎骨折率的增加。這些骨折又會(huì)引起總體發(fā)病率的上升，身材和靈活性的明顯損失，在許多情況下，還會(huì)由于并發(fā)癥而使死亡率升高。
骨損失發(fā)生在多種人身上，包括絕經(jīng)后的婦女、作過子宮切除手術(shù)的病人、正長期服用或曾經(jīng)長期服用過皮質(zhì)類固醇的病人、患柯興綜合癥的病人和患性腺發(fā)育不全的病人。
未受抑制的骨損失可以引起骨質(zhì)疏松癥，這是一種較重的令人虛弱的疾病，其主要特點(diǎn)是骨質(zhì)損失(密度降低且骨間隙變大)而骨頭體積不減少，產(chǎn)生多孔性和易碎性。
最常見的一類骨質(zhì)疏松癥發(fā)現(xiàn)由絕經(jīng)后的婦女所患，僅美國就有估計(jì)兩千萬至兩千五百萬婦女受影響。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的一個(gè)重要特點(diǎn)是由于卵巢停止產(chǎn)生雌性激素而造成骨質(zhì)大量而迅速的損失。的確，數(shù)據(jù)清楚地表明，雌性激素能夠限制骨質(zhì)疏松性骨損失的發(fā)展，在美國和許多其它國家，對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥進(jìn)行雌性激素補(bǔ)償治療是受到承認(rèn)的。然而，盡管雌性激素對(duì)骨頭是有益的。但即使很低量的、長期的雌性激素治療也會(huì)牽涉到許多疾病，包括增加患子宮癌和乳腺癌的危險(xiǎn)，因而使得許多婦女拒絕這種治療。最近提出的醫(yī)療方法試圖減少患癌的危險(xiǎn)，例如聯(lián)合服用孕激素和雌激素，這使得病人不得不經(jīng)受有規(guī)律地排血，而這正是大多數(shù)老年婦女所不能接受的?？紤]到雌激素療法顯著的不良效應(yīng)和雌激素對(duì)消除現(xiàn)有骨損失的有限能力，因而需要開發(fā)可對(duì)骨頭產(chǎn)生所需作用但不引起不良效應(yīng)的替代的骨損失療法。
利用與雌激素受體發(fā)生相互作用的抗雌激素化合物來滿足這種需要的償試沒有獲得多大成功，原因也許是由于這些化合物一般具有混合的興奮劑/拮抗物作用。也即，雖然這些化合物對(duì)抗雌激素與受體的相互作用，但這些化合物本身也可以在那些具有雌性激素受體的組織中引起雌激素作用。因此，有些抗雌激素也具有與雌激素療法相同的不良效果。
本發(fā)明提供了一種抑制骨損失但沒有伴隨雌激素治療的不良效應(yīng)的方法，因而可以用來對(duì)骨質(zhì)疏松癥進(jìn)行有效且可以接受的治療。
在本發(fā)明配方和方法中作活性組分的2-苯基-3-芳?；讲⑧绶允怯蒀.David Jones和Tulio Suarez首次作為反受精劑開發(fā)的(見US專利4，133，814，1979年1月9日出版)。這組中的某些化合物發(fā)現(xiàn)可用來抑制乳房腫瘤生長。
Jones后來發(fā)現(xiàn)，一組有關(guān)的化合物可用于抗雌激素和抗雄激素治療，特別是用于處理乳房和前列腺腫瘤(見US專利4，418，068，1983年11月29日出版)。這些化合物中的一種，即n為O、R和R1為羥基、R2為哌啶子基環(huán)的式Ⅰ化合物，已作過一段短時(shí)間的治療乳腺癌的臨床試驗(yàn)。該化合物稱為raloxifene，以前叫keoxifene。治療服用時(shí)，raloxifene優(yōu)選以鹽的形式服用，最優(yōu)選作為鹽酸鹽服用。
本發(fā)明提供了一種治療骨損失的新方法，包括給需要治療的人施用有效量的式Ⅰ的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
式中n為0，1或2;
R和R1各自為氫、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰氧基、C1-C6烷氧基-C2-C6-酰氧基、R3取代的芳氧基、R3取代的芳?；趸4取代的羰氧基、氯或溴;
R2為選自吡咯烷子基(pyrrolidino)、哌啶子基、或六亞甲基亞氨基的雜環(huán);
R3為C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氫、或鹵素;
R4為C1-C6烷氧基或芳氧基。
本發(fā)明也提供了一種用于抑制骨損失的藥物配方，含有一種式Ⅰ的化合物，其中R、R1、R2和n如前所述，其含量以提高或保持骨密度為準(zhǔn)，并含有藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明涉及一種發(fā)現(xiàn)，即式Ⅰ的一組2-苯基-3-芳酰基苯并噻吩(苯并噻吩)可用于治療骨質(zhì)疏松癥。式Ⅰ的苯并噻吩抑制由于缺乏內(nèi)源雌激素而引起的骨損失，例如發(fā)生在由于自然、外科或其它過程而造成月經(jīng)停止的婦女身上的骨損失。較少發(fā)生在男人身上的骨密度和質(zhì)量的減少，同樣與激素調(diào)節(jié)的損失相關(guān)，這也是本發(fā)明方法所要治療的目標(biāo)之一。
式Ⅰ的苯并噻吩是一系列非甾族化合物，對(duì)第一性靶組織中常見的雌激素受體有高的親合性。然而，它們導(dǎo)致這些組織中最小的雌激素響應(yīng)，實(shí)際上是天然雌激素如雌二醇的有效的拮抗藥。當(dāng)給完好或受雌激素治療的動(dòng)物服用時(shí)，式Ⅰ的苯并噻吩能夠?qū)沟谝恍园薪M織中的經(jīng)典的雌激素響應(yīng)而不會(huì)明顯降低骨密度，并且它們能防止雌激素不足的動(dòng)物的骨損失。這二歧現(xiàn)象(dichotomy)表明對(duì)特定靶細(xì)胞有選擇性興奮劑/拮抗藥作用，這在處理更年期綜合癥時(shí)似乎是非常需要的。因此，該發(fā)現(xiàn)的真正益處在于，式Ⅰ的苯并噻吩抑制骨損失但不會(huì)引出第一性靶組織中明顯的雌激素響應(yīng)。因而，本發(fā)明提供了一種抑制骨損失的方法，包括給需要治療的人施用式Ⅰ的化合物，其量以抑制骨損失但不會(huì)明顯地影響第一性靶組織為準(zhǔn)。這些特征的組合使得可以用來長期治療慢性病，且出現(xiàn)通常雌激素補(bǔ)償治療的不良效應(yīng)的危險(xiǎn)較小。
式Ⅰ苯并噻吩的生物學(xué)作用很復(fù)雜，也許與血液中可測出的母體化合物無關(guān)。臨床試驗(yàn)中人口服本發(fā)明優(yōu)選的苯并噻吩raloxifene(以其鹽酸鹽服用)后，在這些受試者的血清中測不出該母體化合物。已經(jīng)確認(rèn)，口服之后，該化合物即廣泛地共軛成葡糖苷酸形式，并迅速從血流中清除出來。雖然在人類身體中測不出生物終點(diǎn)，但重要的是該化合物不是生物上可利用的。
已針對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行了若干生物利用率試驗(yàn)以測定生物活性。動(dòng)物研究表明，即使raloxifene在動(dòng)物血漿中廣泛共軛的條件下，raloxifene在抑制氚化雌二醇的子宮吸收和對(duì)雌二醇的正常子宮營養(yǎng)(uterotrophic)效應(yīng)方面都是最有效的。而且，從服過raloxifene的人體尿液分離出的共軛物，當(dāng)靜脈注射給鼠時(shí)顯示了明顯的抗雌素激/抗子宮營養(yǎng)活性，以類似于母體化合物的方式抑制了氚化雌二醇與鼠子宮雌激素受體的相互作用。這些研究提示共軛的化合物可能已經(jīng)在作用位置轉(zhuǎn)化成母體形式，大概是由于β-葡糖苷酸酶的作用。這種轉(zhuǎn)化可能有助于化合物的活性。β-葡糖苷酸酶是相當(dāng)普遍的，它在骨變型的再吸收過程中被認(rèn)為是有活性的，如果需要活性，估計(jì)可用它來將共軛化合物轉(zhuǎn)化成母體形式。因此，式Ⅰ苯并噻吩的共軛對(duì)其作為骨損失抑制劑的生物有效性不一定有害。
因此，本發(fā)明提供的治療方法是通過給需要抑制骨損失的人施用一定劑量的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽來實(shí)現(xiàn)的，所述劑量應(yīng)足以有效地抑制骨損失。該方法的一種特殊好處是可以避免有潛在危害和不可接受的雌激素副效應(yīng)。該方法所預(yù)期的抑制骨損失包括醫(yī)藥治療和/或預(yù)防性處理兩方面，如果合適的話。
該方法還包括與雌激素結(jié)合施用式Ⅰ給出的化合物。這里所用術(shù)語雌激素是指與通常認(rèn)為是17β-雌二醇的天然作用分子活性譜圖類似的任何化合物。這些化合物的例子包括雌三醇、雌酮、乙炔基雌二醇、premarin(由天然資源分離出的共軛雌激素的工業(yè)制品-Ayerst)等。而且，由于式Ⅰ化合物的選擇性興奮劑/拮抗物性質(zhì)，這種結(jié)合可以提供雌激素治療的所有益處，而不會(huì)出現(xiàn)單用雌激素治療時(shí)伴有的不利效果。
用于描述式Ⅰ化合物的一般化學(xué)術(shù)語有其常用含義。例如，術(shù)語“C1-C3烷基”包括諸如甲基、乙基、丙基和異丙基。術(shù)語“C1-C6烷氧基”包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基，還包括支鏈結(jié)構(gòu)如異丙氧基和異丁氧基。
術(shù)語“C1-C6酰氧基”包括甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、己酰氧基等，還包括支鏈結(jié)構(gòu)例如2，2-二甲基丙酰氧基和3，3-二甲基丁酰氧基。
術(shù)語“C1-C6-烷氧基-C2-C6-酰氧基”設(shè)想為例如甲氧基乙酰氧基、甲氧基丙酰氧基、甲氧基丁酰氧基、甲氧基戊酰氧基、甲氧基己酰氧基、乙氧基乙酰氧基、乙氧基丙酰氧基、乙氧基丁酰氧基、乙氧基戊酰氧基、乙氧基己酰氧基、丙氧基乙酰氧基、丙氧基丙酰氧基、丙氧基丁酰氧基等等。
還應(yīng)理解，這里所用的術(shù)語例如烷基和烷氧基結(jié)構(gòu)也包括環(huán)烷基和環(huán)烷氧基，這種結(jié)構(gòu)中的碳原子數(shù)至少為3。
術(shù)語“R3取代的芳氧基”和“R3取代的芳酰氧基”包括例如苯氧基、噻吩氧基、呋喃氧基、萘氧基、苯甲酰氧基、噻吩甲酰氧基、呋喃甲酰氧基、萘甲酰氧基等等，其中R3取代基可為氫、羥基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、或鹵素。
術(shù)語“R4取代的羰氧基”(這里R4取代基可以是C1-C6烷氧基或芳氧基)包括如甲氧基羰氧基、乙氧基羰氧基、丙氧基羰氧基、丁氧基羰氧基、戊氧基羰氧基、己氧基羰氧基、苯氧基羰氧基、噻吩氧基羰氧基、呋喃氧基羰氧基和萘氧基羰氧基這樣的碳酸鹽結(jié)構(gòu)。
本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式包括使用式Ⅰ的化合物，其中R和R1不是氫、烷氧基、芳氧基、氯或溴，因而表示酯和碳酸鹽構(gòu)型。其它優(yōu)選實(shí)施方式包括使用R和R1相同的式Ⅰ化合物。用于實(shí)施本發(fā)明時(shí)，某些R2基團(tuán)具有優(yōu)選性能。例如，本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式包括使用R2為哌啶子基、或吡咯烷子基、尤其是哌啶子基的式Ⅰ化合物。哌啶子基和吡咯烷子基化合物進(jìn)一步優(yōu)選的分組包括R和R1不是氫的化合物，特別是R和R1為羥基的化合物。本發(fā)明最優(yōu)選的實(shí)施方式是使用reloxifene，尤其是當(dāng)作為鹽酸鹽施用時(shí)。
本發(fā)明方法所用的化合物都可用已有方法制備，例如用US專利4，133，814和US專利4，418，068詳述的方法。通常，該方法由帶6-羥基和2-(4-羥苯基)基團(tuán)的苯并[b]噻吩開始。該起始化合物被保護(hù)、烷基化和脫保護(hù)，形成R和R1均為羥基的式Ⅰ化合物。如果需要，式Ⅰ化合物可以生成醚、酯和碳酸鹽。上述US專利提供了制備這類化合物的例子?？捎糜诒景l(fā)明的另一些衍生物的特殊制備在下面的制備部分概括描述。為了適應(yīng)特定取代基的反應(yīng)性官能團(tuán)，必須對(duì)上述方法進(jìn)行改變。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，這些改變是既明顯又容易弄清的。
本發(fā)明方法所用的化合物可與許多有機(jī)和無機(jī)的酸和堿形成藥學(xué)可接受的酸和堿加成鹽，包括藥物化學(xué)中常用的藥理學(xué)可接受的鹽。這些鹽也是本發(fā)明的組成部分。用于形成這些鹽的典型無機(jī)酸包括氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、連二磷酸等等。也可以使用由有機(jī)酸得到的鹽，有機(jī)酸如脂族單和二羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸和羥基鏈烷雙酸、芳香族酸、脂族和芳香族磺酸。這類藥學(xué)上可接受的鹽包括乙酸鹽、苯基乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙烯酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、鄰乙酸基苯甲酸鹽、萘-2-苯甲酸鹽、溴化物、異丁酸鹽、苯基丁酸鹽、β-羥基丁酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽(dioate)、己炔-1，4-二酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、氯化物鹽、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、乙醇酸鹽、庚酸鹽、馬尿酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、異煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對(duì)苯二甲酸鹽(teraphthalate)、磷酸鹽、一氫磷酸鹽、二氫磷酸鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、丙炔酸鹽、丙酸鹽、苯基丙酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、焦硫酸鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)溴苯基磺酸鹽、氯苯磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽等等。
此外，有些式Ⅰ化合物可以和水或有機(jī)溶劑如乙醇形成溶劑化物。這些溶劑化物也可用于本發(fā)明的方法。
藥學(xué)可接受的酸加成鹽一般通過使式Ⅰ化合物與等摩爾或過量的酸反應(yīng)形成。反應(yīng)物一般在共同溶劑如二乙醚或苯中化合。該鹽一般在約1小時(shí)至10天內(nèi)由溶液沉淀出來，可以通過過濾或用常見方式汽提出溶劑而分離出來。
一般用來形成鹽的堿包括氫氧化銨和堿金屬及堿土金屬氫氧化物，碳酸鹽和碳酸氫鹽、以及脂族和芳族胺、脂族二胺和羥基烷基胺。特別適用于制備加成鹽的堿包括氫氧化銨、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈣、甲基銨、二乙胺、1，2-乙二胺、環(huán)己胺和乙醇胺。
與原化合物相比較，藥學(xué)可容鹽一般增強(qiáng)了溶解度特性，因而常常更適合于配制成液體或乳液。
本發(fā)明還提供了可用于抑制骨損失的藥物配方，含有一種式Ⅰ的化合物或其藥學(xué)可容鹽，加上一或多種藥學(xué)可接受的賦形劑。該藥物配方可由現(xiàn)有技術(shù)已知的方法配制。例如，將化合物與常用賦形劑、稀釋劑、或載體一起配制，成形為片劑、膠囊、懸浮劑、粉劑等。適用于該配方的賦形劑、稀釋劑和載體的例子包括填充劑和擴(kuò)充劑如淀粉、糖、甘露糖醇和硅衍生物;粘合劑如羧甲基纖維素和其它纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯烷酮;增濕劑如甘油;崩解劑如瓊脂、碳酸鈣和碳酸氫鈉;緩溶劑如石蠟;回吸(resorption)加速劑如季銨化合物;表面活性劑如鯨蠟醇、單硬脂酸甘油脂;吸附載體如高嶺土和膨潤土;潤滑劑如滑石、硬脂酸鈣和硬脂酸鎂，和固體聚乙二醇。
該化合物也可配制成便于口服的酏劑或溶液，或作為腸胃外給藥用的溶液，例如經(jīng)肌內(nèi)、皮下或靜脈內(nèi)注射。此外，該化合物也非常適合配制成持續(xù)釋放的劑型等。該配方也可制成只在或優(yōu)先在腸道的特定部分釋放活性成分，該過程可能在一定時(shí)間期限內(nèi)進(jìn)行。包層、膠囊或保護(hù)性基料例如可由聚合材料或蠟制成。
按照本發(fā)明，治療或抑制骨損失所用式Ⅰ化合物的具體劑量取決于疾病的嚴(yán)重程度、給藥的方式和其它由治病醫(yī)生決定的相關(guān)因素。通常，式Ⅰ化合物的有效劑量為約0.1至約1000mg，一般約50至400mg，最優(yōu)選約50至200mg。這種劑量可給需治療者每天分一至三次給藥，或根據(jù)需要分更多次，以有效地抑制骨損失過程。
通常優(yōu)選以酸加成鹽的形式施用式Ⅰ的化合物，因?yàn)榱?xí)慣上施用的藥物帶有一個(gè)像哌啶子基這樣的堿性基團(tuán)。給老年人(例如在×射線分析中呈現(xiàn)骨損失的男性或絕經(jīng)后女性)口服這種化合物也是有利的。為此，可以使用以下的口服劑型。
配方在下述配方中，“活性成分”指式Ⅰ化合物。
配方1明膠膠囊用下列物質(zhì)制備硬明膠膠囊成份 量(mg/膠囊)活性成份 0.1-1000淀粉，NF 0-650可流動(dòng)淀粉粉末 0-650350厘沲的硅氧烷流體 0-15混合這些成份，過45目US篩，并填入硬明膠膠囊中。
已制備了含raloxifene 鹽酸鹽的特殊膠囊配方的例子，包括如下成分配方2Raloxifene膠囊成份 量(mg/膠囊)Raloixfene氫氯化物 1淀粉，NF 112可流動(dòng)淀粉粉末 225.3350厘沲的硅氧烷流體 1.7配方3Raloxifene膠囊成份 量(mg/膠囊)Raloixfene 5淀粉，NF 108可流動(dòng)淀粉粉末 225.3350厘沲的硅氧烷流體 1.7配方4Raloxifene膠囊成份 量(mg/膠囊)Raloixfene氫氯化物 10淀粉，NF 103可流動(dòng)淀粉粉末 225.3350厘沲的硅氧烷流體 1.7配方5Raloxifene膠囊成份 量(mg/膠囊)Raloixfene氫氯化物 50
淀粉，NF 150可流動(dòng)淀粉粉末 397350厘沲的硅氧烷流體 3.0上述具體配方可以按照規(guī)定的合理范圍改變。
用下述成份制備了片劑制品配方6片劑成份 量(mg/片)活性劑成份 0.1-1000纖維素，微晶 0-650二氧化硅，烘制(fumed) 0-650硬脂酸 0-1.5混合各成份，并壓制成片劑。
另外還制備了下述各含0.1-1000mg活性成份的藥片配方7片劑成份 量(mg/片)活性劑成份 0.1-1000淀粉 45纖維素，微晶 35聚乙烯吡咯烷酮(作為10%水溶液) 4羧甲基纖維素鈉 4.5
硬脂酸鎂 0.5滑石 1使活性成份、淀粉和纖維素通過45目U.S.篩并徹底混合。使得到的粉末與聚乙烯吡咯烷酮溶液混合，然后通過14目U.S.篩。在50°-60℃干燥所得粒狀物，并通過18目U.S.篩。先使羧基甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和滑石通過60號(hào)U.S.篩，然后加到粒狀物中，混合后，用制片機(jī)壓制得到片劑。
按下法制得了每5ml劑量含0.1-1000mg藥劑的懸浮液配方8懸浮液成份量(mg/5ml)活性劑成份 0.1-1000mg羧基甲基纖維素鈉50mg糖漿1.25mg苯甲酸溶液 0.10ml香料q.v.
色素q.v.
純凈水至5ml使藥劑通過45目U.S.篩，并與羧基甲基纖維素鈉和糖漿混合，形成光滑的混合膏。用一些水稀釋苯甲酸溶液、香料和色素，并攪拌加入。然后加入足量的水以得到所需體積。
可用于本發(fā)明配方和方法的示例性化合物如表1所示。
23 1 OH 哌啶子基 HCl24 2 OH 哌啶子基 HCl25 1 H 哌啶子基 HCl26 0 OH 吡咯烷子基 堿27 0 OH 吡咯烷子基 HCl28 1 OH 吡咯烷子基 HCl29 2 OH 吡咯烷子基 HCl30 0 H 吡咯烷子基 HCl31 0 OH 六亞甲基亞氨基 HCl32 1 OH 六亞甲基亞氨基 HCl33 2 OH 六亞甲基亞氨基 HCl34 0 OCH3哌啶子基 HCl在下列制備中，化合物編號(hào)與表1中相對(duì)應(yīng)。
化合物1的制備6-(4-氟苯甲酰基氧基)-2-[4-(4-氟苯甲?；趸?苯基]-苯并[b]噻吩-3-基-[4-(2-(哌啶-1-基)乙氧]苯基]-甲烷酮使Raloxifene氫氯化物(也叫6-羥基-2-(4-羥苯基)-苯并[b]噻吩-3-基-4-[2-(哌啶-1-基)乙氧苯基]-甲烷酮?dú)渎然?(5.1g，10mmol)懸浮于250ml無水四氫呋喃(TFH)，加入7.1g(70mmol)三乙胺和約10mg4-(N，N-二甲基氨基)吡啶。在冰浴中冷卻懸浮液，并放入氮?dú)夥罩?。先?-氟苯甲酰基氯(4.75g，30mmol)溶于20ml無水TFH中，在20分鐘期間慢慢加入。攪拌反應(yīng)混合物，使之在18小時(shí)內(nèi)慢慢升至室溫。然后過濾，在真空條件下將濾液蒸發(fā)成膠。將這樣得到的粗產(chǎn)物溶解在少量氯仿中，用以線性梯度溶劑洗脫的硅膠柱進(jìn)行色譜分離(HPLC)，開始用氯仿洗脫，最后用氯仿甲醇混合物(191(V/V))。合并含用薄層色譜(硅膠，氯仿-甲醇(91))法確定的所需產(chǎn)物的各餾份，并蒸發(fā)成膠。由乙醚中結(jié)晶最終產(chǎn)物，得到3.21g化合物1。
PMR與結(jié)構(gòu)一致FDMSm/e＝717M+對(duì)C42H33F2NO6S的元素分析理論值C，70.29;H，4.60;N，1.95實(shí)驗(yàn)值C，70.05;H，4.60;N，1.89分子量717制備2化合物2的制備6-(4-氟苯甲?；趸?-2-[4-(4-氟苯甲?；趸?-苯基]-苯并[b]噻吩-3-基-[4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基]-甲烷酮?dú)渎然铩?br> 使化合物1(5.15g，7.18mmol)溶于25ml THF，加入150ml乙醚。用干HCl氣體鼓泡通入溶液，形成白色膠狀沉淀物。潷析除去液體，使殘?jiān)诖姿嵋阴ブ薪Y(jié)晶，其中加入少量乙醇以形成溶液。過濾產(chǎn)物，用乙醚沖洗，干燥得到4.41g白色粉末狀化合物2。
PMR與結(jié)構(gòu)一致對(duì)C42H34ClF2NO6S的元素分析理論值C，66.88;H，4.54;N，1.86
實(shí)驗(yàn)值C，66.59;H，4.39;N，1.60分子量753.5制備3化合物3的制備6-(環(huán)丙基羰氧基)-2-[4-(環(huán)丙基羰氧基)-苯基]苯并[b]噻吩-3-基-[4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-苯基]甲烷酮。
用與制備1相似的方法制備標(biāo)題化合物，但用環(huán)丙基羰基氯，且產(chǎn)物不結(jié)晶。產(chǎn)物＝2.27gPMR與結(jié)構(gòu)一致FDMSm/e＝610M+制備4化合物4的制備6-(環(huán)丙基羰氧基)-2-[4-(環(huán)丙基羰氧基)-苯基]苯并[b]噻吩-3-基-[4-[2-哌啶-1-基)乙氧基]-苯基]甲烷酮?dú)渎然铩?br> 按制備2所述用化合物3制備化合物4。
制備5化合物5的制備
6-(n-丁酰氧基)-2-[4-(n-丁酰氧基)苯基]苯并[b]噻吩-3-基-[4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基]甲烷酮。
用制備1的方法制備化合物5，但起始物質(zhì)是n-丁酰氯，得到4.12g油狀最終產(chǎn)物。
PMR與結(jié)構(gòu)一致FDMRm/e＝614(M+1)制備6化合物6的制備6-(n-丁酰氧基)-2-[4-(n-丁酰氧基)苯基]苯并[b]噻吩-3-基[4-[2-哌啶-1-基)乙氧基]苯基]甲烷酮?dú)渎然铩?br> 使化合物5(4.12g)溶于醋酸乙酯(50ml)中，加入HCl乙醚溶液直到沉淀停止。潷析出液體，用二乙醚研制白色膠狀殘?jiān)⑦^濾。干燥殘?jiān)玫?.33g化合物6。
PMR與結(jié)構(gòu)一致對(duì)C36H40ClNO6S的元素分析理論值C，66.50;H，6.20;N，2.15實(shí)驗(yàn)值C，66.30;H，6.28;N，1.98分子量650.24制備7化合物7的制備
6-(2，2-二甲基丙酰氧基)-2-[4-(2，2-二甲基丙酰氧基)苯基]苯并[b]噻吩-3-基[4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基]甲烷酮用制備1的方法制備化合物7，但使用2，2-二甲基丙?；?。
制備8化合物8的制備6-(2，2-二甲基丙酰氧基)-2-[4-(2，2-二甲基丙酰氧基)苯基]苯并[b]噻吩-3-基[4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基]甲烷酮?dú)渎然铩?br> 按制備2所述，由化合物7制備化合物8。
FDMSm/e＝614(M-HCl-1)對(duì)C38H44ClNO6S的元素分析理論值C，67.29;H，6.54;N，2.07實(shí)驗(yàn)值C，67.02;H，6.54;N，1.90分子量678.29制備9化合物9的制備6-(3，3-二甲基丁酰氧基)-2-[4-(3，3-二甲基丁酰氧基)-苯基]苯并[b]噻吩-3-基[4-[2-哌啶-1-基)乙氧基]-苯基]甲烷酮。
用制備1的方法制備化合物9，但使用3，3-二甲基丁酰氯。
制備10化合物10的制備6-(3，3-二甲基丁酰氧基)-2-[4-(3，3-二甲基丁酰氧基)-苯基]苯并[b]噻吩-3-基[4-[2-哌啶-1-基)乙氧基]-苯基]甲烷酮?dú)渎然铩?br> 按制備2所述，由化合物9制備化合物10。
FDMSm/e＝669(M-HCl-1)對(duì)C40H48ClNO6S的元素分析理論值C，68.02;H，6.85;N，1.98實(shí)驗(yàn)值C，67.75;H，6.83;N，2.04分子量706.35制備11化合物11的制備6-(4-甲基苯甲酰氧基)-2-[4-(4-甲基苯甲酰氧基)-苯基]苯并[b]噻吩-3-基[4-[2-哌啶-1-基)乙氧基]-苯基]甲烷酮?dú)渎然铩?br> 用與制備2類似的方法由游離堿制備化合物11。
FDMSm/e＝710(M-HCl-1)對(duì)C44H40ClNO6S的元素分析
理論值C，70.81;H，5.39;N，1.88實(shí)驗(yàn)值C，71.10;H，5.39;N，1.94分子量746.33制備12化合物12的制備6-苯甲酰氧基-2-[4-(苯甲酰氧基)苯基]苯并[b]噻吩-3-基[4-[2-哌啶-1-基)乙氧基]-苯基]甲烷酮。
按制備1所述，由適當(dāng)?shù)孽；戎苽浠衔?2。
FDMSm/e＝682(M+1)對(duì)C42H35NO6S的元素分析計(jì)算值C，73.80;H，5.14;N，2.05實(shí)驗(yàn)值C，73.27;H，5.27;N，1.94分子量681.8制備13化合物13的制備6-(n-丁氧基?；趸?-2-[4(n-丁氧基?；趸?苯基]-苯并[b]噻吩-3-基[4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-苯基]甲烷酮。
以類似于制備1所述的方式制備化合物13，區(qū)別是用n-氯甲酸丁酯代替?；?。得到6.13g油狀產(chǎn)物。
PMR與結(jié)構(gòu)一致
FDMSm/e＝674(M+1)制備14化合物14的制備6-(n-丁氧羰氧基)-2-[4(n-丁氧羰氧基)苯基]-苯并[b]噻吩-3-基[4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基]-甲烷酮?dú)渎然铩?br> 以類似于制備6所述的方式將化合物13轉(zhuǎn)化為氫氯化物鹽。
PMR與結(jié)構(gòu)一致對(duì)C38H44ClNO8S的元素分析計(jì)算值C，64.26;H，6.24;N，1.97實(shí)驗(yàn)值C，63.97;H，6.34;N，1.98分子量710.29制備15化合物15的制備6-(苯氧基羰氧基)-2-[4(苯氧基羰氧基)苯基]苯并[b]噻吩-3-基[4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基]甲烷酮。
用類似于制備13所述的方式制備該化合物，但使用合適的?；?。得到3.59g褐色非晶形粉末狀最終產(chǎn)物。
PMR與結(jié)構(gòu)一致FDMSm/e＝713(M+)
制備16化合物16的制備6-(苯氧基羰氧基)-2-[4(苯氧基羰氧基)苯基]苯并[b]噻吩-3-基[4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基]甲烷酮?dú)渎然铩?br> 以類似于制備6所述的方式將化合物15轉(zhuǎn)化成氫氯化物鹽。
PMR與結(jié)構(gòu)一致對(duì)C38H44ClNO8S的元素分析計(jì)算值C，67.24;H，4.84;N，1.87實(shí)驗(yàn)值C，66.94;H，4.96;N，1.84分子量750.27制備17化合物17的制備6-(萘甲酰氧基)-2-[4(1-萘甲酰氧基)苯基]苯并[b]噻吩-3-基[4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基]甲烷酮。
按制備1所述用合適的?；u制備化合物17。得到3.5g白色非晶形粉末。
PMR與結(jié)構(gòu)一致FDMSm/e＝781(M+)對(duì)C50H39NO6S的元素分析計(jì)算值C，76.80;H，5.03;N，1.79實(shí)驗(yàn)值C，76.53;H，5.20;N，1.53
分子量781.94制備18化合物18的制備6-(甲氧基乙酰氧基)-2-[4(甲氧基乙酰氧基)苯基]苯并[b]噻吩-3-基[4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基]甲烷酮。
如制備1所述用合適的?；u制備化合物18。得到3.61g膠質(zhì)固體。
PMR與結(jié)構(gòu)一致FDMSm/e＝618(M+1)制備19化合物19的制備6-(甲氧基乙酰氧基)-2-[4(甲氧基乙酰氧基)苯基]苯并[b]噻吩-3-基[4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基]甲烷酮?dú)渎然铩?br> 如制備2所述由3.5g化合物18制備化合物19。得到1.65g非晶形白色粉末。
PMR與結(jié)構(gòu)一致FDMSm/e＝618(M+1)對(duì)C34H36NO8S的元素分析計(jì)算值C，62.43;H，5.55;N，2.14
實(shí)驗(yàn)值C，62.23;H，5.63;N，2.15下面用非限定實(shí)施例說明本發(fā)明的方法和配方。
例1在說明方法的實(shí)施例中，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的模型用來確定進(jìn)行不同處理對(duì)股骨密度的效果。
以CHarles River實(shí)驗(yàn)室(運(yùn)送MI)獲得75日齡雌性Sprague Dawley鼠(重量范圍在225至275g)。使它們3只一組圈養(yǎng)，并可隨意進(jìn)食(鈣含量約1%)和飲水。室溫維持在22.2℃±1.7℃，最低濕度為40%。室內(nèi)光照周期為12小時(shí)亮12小時(shí)暗。
到達(dá)后一周，在麻醉狀態(tài)下對(duì)鼠作兩側(cè)卵巢切除手術(shù)(44mg/kg克它命和5mg/kgXylazine(Butler，Indianapolis，IN)肌內(nèi)用藥)。手術(shù)當(dāng)天麻醉蘇醒后開始用藥物載體、雌激素或式Ⅰ化合物進(jìn)行治療，口服劑量在0.5ml1%的羧甲基纖維素(CMC)中管飼。外科手術(shù)時(shí)和此后每周確定一次體重，并按體重變化調(diào)整用藥劑量。對(duì)每一試驗(yàn)組平行評(píng)估藥物載體或雌激素治療的切除卵巢(ovex)和未切除卵巢(完整)的鼠，作為陰性和陽性對(duì)照物。
每天治療鼠達(dá)35天(每治療組6只鼠)，在第36天通過斷頭術(shù)將鼠殺死。如所述測出，35天的時(shí)間周期已足以使骨密度最大程度的降低。鼠死時(shí)，取出子宮，切去外部組織，在確定濕重之前，擠出流體成分，以證實(shí)與完全切除卵巢有關(guān)的雌激素缺乏。由于卵巢切除術(shù)，子宮重量一般減少約75%。然后將子宮放在10%中性緩沖的福爾馬林中以進(jìn)行后面的組織分析。
切除右股骨并在距髕骨槽1mm的頂部干骺端處用單光子吸光測光法掃描。光密度計(jì)測量的結(jié)果以作為骨礦物質(zhì)含量和骨寬度函數(shù)的骨密度的計(jì)算值表示。
RALOXIFENE對(duì)骨密度的影響表2匯集了五個(gè)分開試驗(yàn)的對(duì)照處理的結(jié)果。總體來講，與不手術(shù)藥物載體處理對(duì)照相比，鼠的卵巢切除手術(shù)使得股骨密度減少約25%。以口服活性形式乙炔基雌二醇(EE2)服用的雌激素按劑量不同防止了骨損失，但同時(shí)對(duì)子宮也施加了刺激作用，結(jié)果以100μm/kg服用時(shí)，子宮重量接近不手術(shù)鼠的子宮重量。報(bào)導(dǎo)的結(jié)果是對(duì)30只鼠測量的平均值±平均的標(biāo)準(zhǔn)誤差。
在這些研究中，作為氫氯化物服用的raloxifene也按劑量不同防止了骨損失;在這些動(dòng)物中，相對(duì)于切除卵巢的對(duì)照物僅僅最小程度地增加了子宮重量。表3列出了使用raloxifene的5次試驗(yàn)的結(jié)果。對(duì)應(yīng)的，每個(gè)都反映了30只鼠的反應(yīng)，由此對(duì)該模型繪出了典型的對(duì)raloxifene的劑量響應(yīng)曲線。結(jié)果作為平均值±平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差來報(bào)導(dǎo)。
表2骨密度(mg/cm/cm) 子宮重量(mg)卵巢切除對(duì)照 170±3 127±5(0.5mlcMc口服)不手術(shù)對(duì)照 220±4 545±19(0.5mlcmc口服)
EE2 100μg/kg,口服 210±4 490±11表3骨密度(mg/cm/cm) 子宮重量(mg)卵巢切除對(duì)照 171±3 127±5(0.5mlcmc口服)不手術(shù)對(duì)照 222±3 540±22(0.5mlcmc口服)raloxifene0.01mg/kg,口服 176±3 150±5raloxifene0.10mg/kg,口服 197±3 196±5raloxifene1.00mg/kg,口服 201±3 199±5raloxifene10.00mg/kg,口服 199±3 186±4例2單獨(dú)服用作為氫氯化物的Raloxifene或與乙炔基雌二醇結(jié)合服用。單獨(dú)用Raloxifene處理的鼠的子宮重量或多或少地高于卵巢切除對(duì)照物，但大大低于乙炔基雌二醇處理的鼠，后者接近于不手術(shù)對(duì)照物。與此相反的是，raloxifene處理明顯降低了卵巢切除鼠的骨損失，當(dāng)與乙炔基雌二醇結(jié)合使用時(shí)，并不明顯降低雌激素對(duì)骨密度的保護(hù)作用。結(jié)果列于表4中。
表4試驗(yàn)A 骨密度(mg/cm/cm) 子宮重量(mg)卵巢切除對(duì)照 162±4 142±18(0.5ml cmc 口服)不手術(shù)對(duì)照 219±5 532±49(0.5ml cmc 口服)EE2 100μm/kg口服 202±6 450±17EE2 100μg/kg+204±2 315±10raloxifene0.10mg/kg,口服EE2 100μg/kg+200±5 250±21raloxifene1mg/kg,口服試驗(yàn)B 骨密度(mg/cm/cm) 子宮重量(mg)卵巢切除對(duì)照 165±8 116±6(0.5ml cmc 口服)不手術(shù)對(duì)照 220±4 605±69(0.5ml cmc 口服)EE2 100μg/kg,口服 215±11 481±24raloxifene1mg/kg,+
EE2 100μg/kg,口服 197±7 263±17raloxifene1mg/kg 198±11 202±5例3將raloxifene抑制骨損失的能力與三苯氧胺(tamoxifen)(SIGMA，St.Louis，Mo)相對(duì)比。目前用于治療某些癌癥的眾所周知的抗雌激素三苯氧胺(Tamoxifen)已證明可抑制骨損失(見例如Love，R.等，1992“三苯氧胺對(duì)患乳腺癌絕經(jīng)后婦女骨礦物質(zhì)密度的影響”，N Eng J Med 326852;Turner，R，等，1988“三苯氧胺抑制缺卵巢激素鼠由破骨細(xì)胞傳遞的有小梁結(jié)構(gòu)的骨的再吸收”，Endo 1221146)。如前例那樣給卵巢切除鼠口服較窄范圍劑量的raloxifene和三苯氧胺。雖然這兩種藥劑都有抑制股骨密度降低的能力，同時(shí)僅僅誘發(fā)適度的子宮營養(yǎng)活性，如子宮重量增加所確定的那樣(表5)，若干組織參數(shù)的對(duì)比表明了用這些藥劑處理的鼠之間的明顯差別(表6)。
上皮高度的增加是治療藥劑促進(jìn)發(fā)情能力的象征，并可能與增加子宮癌癥發(fā)病率有關(guān)。當(dāng)如例1所述服用raloxifene時(shí)，僅有一種劑量與卵巢切除對(duì)照相比上皮高度有統(tǒng)計(jì)意義上可測到的增加。這與用三苯氧胺和雌激素所得到的結(jié)果相反。在所有劑量下，三苯氧胺增加的上皮高度都等于不手術(shù)鼠，比用raloxifene看到的響應(yīng)增加約6倍。雌二醇處理將上皮高度增加大于不手術(shù)鼠的厚度。
還通過評(píng)估嗜曙紅細(xì)胞滲入子宮基質(zhì)層的反響應(yīng)(表6)來評(píng)定促使發(fā)情的能力。Raloxifene不引起在卵巢切除鼠基質(zhì)層觀察到的嗜曙紅細(xì)胞數(shù)目的任何增加，而三苯氧胺使該響應(yīng)明顯增加。如所預(yù)計(jì)的那樣，雌二醇引起嗜曙紅細(xì)胞滲入的大量增加。
在對(duì)基質(zhì)和子宮肌層厚度的影響方面，raloxifene和三苯氧胺之間沒有可測出的差別。兩者引起這些測定值的增加額都比雌激素的影響小得多。
匯積所有四個(gè)參數(shù)的促使發(fā)情能力的總標(biāo)度說明，raloxifene的雌情性遠(yuǎn)小于三苯氧胺。
表5骨密度(mg/cm/cm) 子宮重量(mg)卵巢切除對(duì)照 171±5 126±17(0.5ml cmc 口服)不手術(shù)對(duì)照 208±4 490±6(0.5ml cmc 口服)EE2 100μg/kg,口服 212±10 501±37raloxifene1mg/kg,口服 207±13 198±9三苯氧胺1mg/kg,口服 204±7 216±18表6上皮高度 基質(zhì)的嗜 子宮肌層 基質(zhì)的曙紅細(xì)胞 厚度 膨脹卵巢切除對(duì)照 1.24 1.00 4.42 10.83(0.5ml cmc 口服)不手術(shù)對(duì)照 2.71 4.17 8.67 20.67(0.5ml cmc 口服)EE2 100μg/kg,口服 3.42 5.17 8.92 21.17raloxifene1mg/kg 1.67 1.17 5.42 14.00三苯氧胺1mg/kg 2.58 2.83 5.50 14.17例4按例1所述給鼠口服式Ⅰ的其它化合物。表7列出了1mg/kg劑量每種化合物的影響，表示為抑制骨損失的百分?jǐn)?shù)和子宮重量增加百分?jǐn)?shù)。
表7化合物號(hào) 抑制骨損失%a 子宮重量增加%b2 86 266 24 198 66 2410 52 2411 26 2812 60 1514 121 3216 108 25
18 21 1727 25 134 26 -6a 抑制骨損失百分?jǐn)?shù)＝(處理的卵巢切除(ovex)動(dòng)物的骨密度-未處理卵巢切除(ovex)動(dòng)物的骨密度÷(雌激素處理的卵巢切除(ovex)動(dòng)物的骨密度-未處理的卵巢切除(ovex)動(dòng)物的骨密度)×100b 子宮重量增加百分?jǐn)?shù)＝(已處理卵巢切除動(dòng)物的子宮重量-卵巢切除動(dòng)物的子宮重量)÷(雌激素處理卵巢切除動(dòng)物的子宮重量-卵巢切除動(dòng)物的子宮重量)×100。
例5由骨質(zhì)疏松癥引起的骨折率與骨礦物質(zhì)密度有相反的關(guān)系。然而，骨密度的改變發(fā)生得很慢，要等數(shù)月或幾年才能得到有意義的測定值。然而，通過測定幾種反映骨骼代謝變化的快速響應(yīng)的生化參數(shù)，可以證明式Ⅰ化合物如raloxifene對(duì)骨礦物質(zhì)密度和骨損失有積極作用。為達(dá)此目的，對(duì)至少160個(gè)患者進(jìn)行現(xiàn)行的raloxifene試驗(yàn)研究(作為氫氯化物服用)，并將所述患者隨機(jī)分成四個(gè)治療組雌激素，兩種不同劑量的raloxifene和安慰劑。每天治療患者達(dá)8周。
治療前、中、和后分別收集血和尿。另外，在研究開始和結(jié)束時(shí)分別測定子宮上皮組織。分別把服用雌激素和安慰劑作為陽性和陰性的對(duì)照。
患者是健康的絕經(jīng)后(手術(shù)引起或自然的)婦女，年齡45-60歲，她們一般被認(rèn)為是要求用雌激素代用品治療骨質(zhì)疏松癥的侯選者。這包括有完整子宮的婦女，她們最后一次已經(jīng)超六個(gè)月但未超過6年。
在研究開始時(shí)將已經(jīng)受過下列藥物系統(tǒng)治療的患者排除于研究之列維生素D、皮質(zhì)類固醇、血脂過少藥(hypolipidemics)、氯噻嗪(thiazides)、抗痛風(fēng)劑、水楊酸鹽、吩噻嗪、磺酸鹽、四環(huán)素、新霉素和抗腸蟲藥。在開始研究前三月內(nèi)受過任何雌激素、孕激素或雄激素治療的患者;曾受過降血鈣素、氟化物或雙磷酸鹽治療的患者;有糖尿病的患者;在以前五年內(nèi)有過癌病史的患者;有不能診斷或異常生殖器出血的患者;患或患過血栓栓塞疾病的患者;肝或腎功能受過損害的患者;甲狀腺功能不正常的病人;藥物或心理冒險(xiǎn)性弱的患者;或飲酒過量或?yàn)E用藥物的患者。
雌激素治療組的病人服藥0.625mg/日，兩個(gè)raloxifene組服藥劑量為200和600mg/日，各組均口服膠囊制劑。用648mg碳酸鈣藥片給所有病人作為補(bǔ)充鈣，在研究過程中每天早晨服2片。
研究是雙盲設(shè)計(jì)的。研究者和病人都不知道病人屬于哪一治療組。
對(duì)每個(gè)病人的基本檢查包括定量測量尿鈣、肌酸酐、羥脯氨酸和交聯(lián)的吡啶并靈(pyridinoline)。測定血樣以確定血清中osteocalcin、骨特殊堿性磷酸酶、raloxifene和raloxifene代謝物的濃度。基本測量還包括檢測子宮，包括子宮的活組織檢查。
在醫(yī)生治療研究期間，重復(fù)測量上述反應(yīng)治療的參數(shù)。上述列出的與骨吸收有關(guān)的生化標(biāo)志全都表明，與未處理的個(gè)體相比，由于服用雌激素而得到抑制。Raloxifene也預(yù)期可在缺少雌激素的個(gè)體中抑制這些標(biāo)志，因?yàn)閞aloxifene從治療開始后即有效地抑制骨損失。
在隨后的長期研究中可通過使用光子吸光測定法和測定與醫(yī)療相關(guān)的骨折率來直接測定骨密度。
權(quán)利要求
1.式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)可容鹽用于治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松癥
式中n為0，1或2；R和R1分別獨(dú)立地為氫、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰氧基、C1-C6烷氧基-C2-C6-酰氧基、R3取代的芳氧基、R3取代的芳?；趸?、R4取代的羰氧基、氯或溴；R2為選自吡咯烷子基、哌啶子基或六亞甲基亞氨基的雜環(huán)；R3為C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氫或鹵素；和R4為C1-C6烷氧基或芳氧基。
2.Raloxifene或其藥學(xué)可容鹽用于抑制人類骨損失。
3.Raloxifene氫氯化物用于抑制人類骨損失。
4.權(quán)利要求1、2或3的化合物用于治療診斷為患骨疏松癥的人。
5.權(quán)利要求1、2或3的化合物的應(yīng)用，其中預(yù)防性施用該化合物。
6.用于抑制人類骨損失的藥方，含有如權(quán)利要求1至3之一所定義的式(Ⅰ)化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于通過抑制骨損失來治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的化合物、方法和藥方?？梢允褂眠@些化合物、方法和配方而不出現(xiàn)雌激素治療所伴生的不利效果，因而可有效地預(yù)防或治療骨質(zhì)疏松癥。
文檔編號(hào)A61K31/425GK1088205SQ9311709
公開日1994年6月22日 申請日期1993年7月28日 優(yōu)先權(quán)日1992年7月28日
發(fā)明者L·J·布拉克, G·J·庫利南 申請人:伊萊利利公司