專利名稱：利用丙烯酸酯聚合物的控釋劑型和其制備方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及包含丙烯酸酯聚合物的控釋劑型和其制備方法。
背景技術(shù)：
治療用活性物質(zhì)的控釋劑型優(yōu)于傳統(tǒng)給藥劑型。這些優(yōu)點包括延遲藥物吸收直到它到達(dá)消化道的特定部位，在那里藥物的吸收是最治療有效的，并且允許藥物在胃腸道中緩慢地被釋放，這延長了藥物的全身作用。
藥物治療的傳統(tǒng)給藥的一個主要的缺點是為了維持藥物的有效穩(wěn)態(tài)血液水平它需要仔細(xì)地被監(jiān)控。另外，在血藥濃度中不合需要的峰和谷會出現(xiàn)，這會干擾治療的治療學(xué)活性?？蒯屩苿┑膬?yōu)點是隨著給藥頻率的下降它們能維持最佳穩(wěn)態(tài)藥物血漿水平。這些劑型的進一步的優(yōu)點是病人順應(yīng)性的提高，它通常是通過發(fā)生較少由于病人多忘而遺漏的劑量來得到的?？蒯寗┬偷牧硪粌?yōu)點是能使藥物在胃腸道特定的部位釋放。這不僅會確保藥物以特定的濃度被釋放到適當(dāng)?shù)奈恢?，而且限制了暴露到未受影響的區(qū)域的不需要的藥物的量。
一種獲得控釋劑型的這樣的方法是將藥物加入到聚合物基質(zhì)中。聚合物例如特定的纖維素衍生物，玉米蛋白，丙烯酸樹脂，蠟，高級酯族醇和polylactic和polyglycolic酸已經(jīng)被使用。除了將藥物與聚合物基質(zhì)混合，用合適的聚合物基質(zhì)來給藥物包衣也是已知來生產(chǎn)控釋劑型的方法，例如特定處方的包衣小球或丸，包衣片劑，膠囊和包衣離子交換樹脂。在制藥工業(yè)中用來控制活性藥物成分從劑型中釋放的聚合物/基質(zhì)的不同的類型是已知的，并且每一種控制的機理是基于聚合物的性質(zhì)。在口服輸送基質(zhì)中，藥物，當(dāng)浸入在溶液中時，通過聚合物基質(zhì)擴散并被釋放。在其它基質(zhì)中，當(dāng)劑型與溶解媒介接觸時水溶性成分溶解，留下不溶解的基質(zhì)骨架。在這種情況下的藥物通過從被溶解的成分留下的孔隙中移動來釋放。
在另一劑型中，聚合物在與控釋機構(gòu)(mechanisms)形成基質(zhì)前可能需要被處理。這一處理通常包括加熱聚合物，可能高于確定的性質(zhì)溫度。
在本領(lǐng)域中已知的制備被包括在固體劑型中的材料的兩種主要的傳統(tǒng)方法濕法和干法。濕法需要向混合物中加入水或有機溶劑，在制成劑型前形成濕混合物。在均勻地混合后，干燥形成的顆粒，在烘箱中，通過流化床干燥，或通過任何其它傳統(tǒng)的干燥方法。一旦溶劑已經(jīng)蒸發(fā)，以某方式碾磨或粉碎顆粒以形成均勻顆粒大小的顆粒。在碾磨或粉碎后，顆粒能被加工成最終的劑型。濕制粒方法遇到的一個時常發(fā)生的問題是不能檢測或決定干燥的終點，而不使用于下一步驟的顆粒太干或太濕。為了獲得最佳的干燥方法，冗長乏味的步驟被設(shè)立在制造過程中，這樣在干燥階段的不同的時間間隔，取有代表性的樣品并測量濕氣量直到達(dá)到一個最佳的量。當(dāng)干燥速率來回變化時，這一十燥過程很難控制。另外，濕制粒方法不適于所有的處方?；钚运幬锍煞挚赡苁浅睗衩舾行缘模槐┞队谠跐裰屏７椒ㄖ惺褂玫娜軇┛赡軙黾踊衔锏慕到??？偠灾?，濕制粒方法是復(fù)雜的，冗長乏味的和耗時的。
干法由干制粒和直接壓片組成。干制?？梢员挥糜诮M份中的一個(或藥物或稀釋劑)具有足夠的粘著的性質(zhì)來形成最終劑型的地方。此方法包括混合組分，壓實，干過篩，潤滑并最終將組分壓片。在直接壓片中，將被包括在固體劑型中的粉末狀材料直接壓片而不改變材料本身的物理性質(zhì)。它可能由一系列干混合組成，由此將各種成分與活性成分在攪拌機中混合。在碾碎前可能會將得到的混合物通過滾筒壓實機，在此之后混合物能被制成它的最終的劑型。因為在干法中沒有引入溶劑，此方法對于潮濕敏感性物質(zhì)是尤其有用的。
發(fā)明概要本發(fā)明提供了控釋制劑和獲得控釋劑型的方法。“干”當(dāng)用來描述本發(fā)明的具體實施方式
時指在通向獲得劑型基質(zhì)的方法中不需要溶劑，水或有機溶劑。干法涉及將活性藥物成分與丙烯酸酯聚合物干混合，然后制成并熟化(curing)劑型。制成能在壓實或直接壓片之前用藥物制粒來做。熟化劑型產(chǎn)生了合意的、均一的、可預(yù)見的、控釋速率在有效的和花費有效的方式中的劑型。此方法能被用在廣泛的活性藥物化合物和丙烯酸酯基質(zhì)上。優(yōu)選的丙烯酸酯聚合物是銨甲基丙烯酸酯共聚物。
附圖簡要說明

圖1顯示實施例1的未熟化的和熟化的片劑的溶解曲線圖。
圖2顯示實施例2的未熟化的和熟化的片劑的溶解曲線圖。
圖3顯示實施例3的未熟化的和熟化的片劑的溶解曲線圖。
圖4顯示實施例4的未熟化的和熟化的片劑的溶解曲線圖。
圖5顯示實施例5的未熟化的和熟化的片劑的溶解曲線圖。
圖6是銨甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit)的差示掃描量熱法(DSC)溫譜圖。
圖7是實施例1的處方1的未熟化片劑的DSC溫譜圖。
圖8是實施例1的處方1的熟化片劑的DSC溫譜圖。
圖9是實施例2的處方2的未熟化片劑的DSC溫譜圖。
圖10是實施例2的處方2的熟化片劑的DSC溫譜圖。
在本發(fā)明中，出乎意料地發(fā)現(xiàn)直接干混合包含丙烯酸酯聚合物和活性成分的混合物，而不加入水或溶劑，與熟化方法連接，提供具有控釋性質(zhì)的劑型。
混合物通過將丙烯酸酯聚合物與治療有效量的活性成分直接混合獲得。優(yōu)選的丙烯酸酯聚合物是銨甲基丙烯酸酯共聚物。在這里優(yōu)選使用的這一類型的銨甲基丙烯酸酯共聚物是基于具有小部分三甲基-銨乙基甲基丙烯酸酯氯化物的中性甲基丙烯酸酯的水不溶的，溶脹的，成膜的聚合物。最特別優(yōu)選的是具有季氨基團與中性酯基的摩爾比為約1∶40的聚合物(相應(yīng)于大概25meq./100g)。一種這樣的聚合物是以名字Eudragit由紐約的皮斯卡塔韋的Rohm America，Inc.銷售的。聚合物/活性成分混合物優(yōu)選進一步包括輔料。任何通?？山邮艿乃幱幂o料都能被使用。這種輔料的例子是調(diào)味劑，潤滑劑，增溶劑，混懸劑，填充劑，壓片輔劑，粘合劑和形成膠囊材料。特別適合的固體載體包括磷酸鈣，硬脂酸鎂，滑石，蔗糖，乳糖，右旋糖苷，淀粉，明膠，纖維素，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，聚乙烯吡咯烷酮，低熔點蠟和離子交換載體。這種載體能在片劑被壓制前或后加入，這一點在本領(lǐng)域中是公知的。
在優(yōu)選的具體實施方式
中，丙烯酸酯聚合物包括混合物干重的從約10％到約90％。更優(yōu)選的，丙烯酸酯聚合物包括混合物干重的從約20％到80％，更優(yōu)選的混合物干重的從30％到70％，最優(yōu)選的從混合物干重的30％到55％。
活性成分可以是任何治療學(xué)有活性的藥物成分或活性成分的結(jié)合。優(yōu)選的活性成分包括阿片樣物質(zhì)，包括但不限于嗎啡，氫嗎啡酮，可待因，羥考酮，羥嗎啡酮，納布啡，氫可酮，雙氫嗎啡，丁丙諾啡，納曲酮，納絡(luò)酮，前述任意活性成分的鹽，前述任意活性成分的混合物及其類似物。
包括活性成分，丙烯酸酯聚合物和任意理想的輔料的混合物被制成固體單元劑型。這種方法包括混合物的制備和將混合物壓制成片劑。得到的片劑是具有充分的均質(zhì)的組合物的固體劑型。潤滑劑也能被使用。片劑基本上是均一的基質(zhì)，其能以相對均衡的方式溶解。
這種方法在片劑的制造過程中也包括熟化步驟。在優(yōu)選的方法順序中，混合物被壓實，然后熟化被壓實的混合物或片劑。本發(fā)明的熟化的片劑已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)能產(chǎn)生對活性成分釋放的較好的控制，這一點由更多的合意的溶解曲線圖來證實。如圖1所示，熟化的片劑的劑型的釋放曲線圖比未熟化的片劑曲線的圖慢且更加始終如一。
為了獲得熟化的片劑，片劑被暴露在超過聚合物熟化溫度的溫度下。片劑必須被熟化的溫度隨使用的丙烯酸酯聚合物的性質(zhì)變化，也隨組合物和劑型的尺寸變化。在在這里提出的優(yōu)選的丙烯酸酯材料的情況下，溫度在從約40℃到約70℃的范圍內(nèi)是合適的。優(yōu)選的，使用至少約50℃的溫度，更優(yōu)選的至少約55℃。更高的溫度也能被使用，只要片劑(或活性成分)保持未損害。熟化的時間隨溫度變化。更高的溫度使片劑熟化的更快。重要的是整個片劑達(dá)到熟化溫度。需要的時間因此將依賴于烘箱的溫度(或包衣鍋等)，聚合物的合意的熟化溫度，和片劑尺寸，其它因素。通常，合意的熟化發(fā)生在約10分鐘到約1小時之間。更長的熟化時間通常是無損害的，除非溫度太高以至于片劑中一種或多種成分的損害發(fā)生。
雖然利用上面的方法生產(chǎn)的片劑提供了極好的控釋性質(zhì)，但是也希望通過利用包衣層來進一步控制活性藥物成分的釋放。這種衣層能被用來延遲活性藥物成分的最初的釋放，例如，直到藥片移動出胃。給劑型包衣來獲得延遲的釋放能與這里描述的熟化方法連接，并且能在藥片熟化前或后應(yīng)用。墨水，染料和印記也能被用于這種片劑。
DSC結(jié)果能被用來檢查熟化的和未熟化的片劑的釋放曲線圖的差異。圖7和8顯示處方1的未熟化和熟化的片劑的DSC掃描。圖7，在熟化前取得，峰在56℃左右。相反的，在圖8中顯示的這一溫度面積的峰的消失說明藥片已經(jīng)被熟化了。同樣地，處方2的未熟化的片劑在56℃顯示峰(圖9)而熟化的片劑在相同的區(qū)域沒有峰(圖10)。如在圖1和2和片劑1A和2A中所示，熟化的片劑能以更受控制的方式釋放藥物產(chǎn)生更慢的和更始終如一的溶解曲線圖。
下面的實施例說明了本發(fā)明的各種的方面。它們不是用來限制要求保護的范圍在任何無論什么的方式內(nèi)。
實施例羥考酮控釋片劑通過干混合成分和直接將混合物壓制成片劑來制備。
這些藥片然后被熟化。
實施例1表1處方1

熟化的和未熟化的片劑的比較熟化的和未熟化的處方1片劑的溶解曲線圖利用USP籃法(BasketMethod)(類型I溶解)在100rpm在0.1N HCl中在37℃獲得。從圖1中看，未熟化的片劑被發(fā)現(xiàn)具有快速釋放曲線圖。當(dāng)這些相同的片劑被熟化后，出乎意料地發(fā)現(xiàn)釋放曲線比它們被升高溫度前更慢了。下面的表1A顯示了熟化的和未熟化的處方1片劑的溶解曲線圖之間的比較。
表1A熟化的和未熟化的處方1片劑的溶解曲線圖

實施例2表2處方2

表2A熟化的和未熟化的處方2片劑的溶解曲線圖

在表2A中顯示的和在圖2中說明的溶解數(shù)據(jù)顯示熟化的片劑與未熟化的片劑相反獲得較慢的釋放曲線圖。
實施例3表3處方3

表3A熟化的和未熟化的處方3片劑的溶解曲線圖

在表3A中顯示的和在圖3中說明的溶解數(shù)據(jù)顯示熟化的片劑與未熟化的片劑相反獲得較慢的釋放曲線圖。
實施例4表4處方4

表4A熟化的和未熟化的處方4片劑的溶解曲線圖

在表4A中顯示的和在圖4中說明的溶解數(shù)據(jù)顯示熟化的片劑與未熟化的片劑相反獲得較慢的釋放曲線圖。
實施例5表5處方5

表5A熟化的和未熟化的處方5片劑的溶解曲線圖

在表5A中顯示的和在圖5中說明的溶解數(shù)據(jù)顯示熟化的片劑與未熟化的片劑相反獲得較慢的釋放曲線圖。
實施例6差示掃描量熱法(DSC)被用來檢測聚合物的物理變化作為溫度的函數(shù)(function)。純聚合物的DSC掃描，有寬峰在50℃左右(圖6)。未熟化的處方1和2的DSC掃描在相同的區(qū)域顯示類似的峰(圖7&9)。
權(quán)利要求
1.制備控釋口服劑型的方法包括(a)混合活性藥物成分和丙烯酸酯聚合物來產(chǎn)生混合物；(b)將所述混合物制成固體單元劑型，并且(c)熟化所述固體單元劑型。
2.權(quán)利要求1的方法，其中活性藥物成分選自嗎啡，氫嗎啡酮，可待因，羥嗎啡酮，納布啡，氫可酮，雙氫可待因，雙氫嗎啡，丁丙諾啡，羥考酮，納曲酮，納絡(luò)酮，和它們的藥學(xué)上可接受的鹽。
3.權(quán)利要求1的方法，其中丙烯酸酯聚合物是銨甲基丙烯酸酯共聚物。
4.權(quán)利要求1的方法，其中丙烯酸酯聚合物組成所述混合物重量的約10％到約90％。
5.權(quán)利要求4的方法，其中丙烯酸酯聚合物組成所述混合物干重量的約30％到約70％。
6.權(quán)利要求1的方法，其中將所述混合物制成固體單元劑型的步驟包括將所述活性藥物成分與所述丙烯酸酯聚合物干制粒。
7.權(quán)利要求1的方法，其中制成所述固體單元劑型的步驟包括壓實所述混合物。
8.權(quán)利要求1的方法，其中所述的固體單元劑型是片劑。
9.制備控釋口服劑型的方法包括(a)混合羥考酮和銨甲基丙烯酸酯共聚物來產(chǎn)生混合物；(b)將所述混合物利用干制粒或直接壓片來制成片劑；并且(c)在足夠的使DSC掃描在從約40℃到約70℃的區(qū)域不產(chǎn)生顯著的峰的時間和溫度熟化所述片劑。
10.按照包括如下的方法生產(chǎn)的控釋口服劑型(a)干混合活性藥物成分和丙烯酸酯聚合物來產(chǎn)生混合物；(b)將所述混合物制成固體單元劑型；并且(c)熟化所述固體單元劑型。
11.按照包括如下的方法生產(chǎn)的控釋口服劑型(a)干混合羥考酮鹽酸鹽和銨甲基丙烯酸酯共聚物來產(chǎn)生混合物；(b)將所述混合物利用干制?；蛑苯訅浩瑏碇瞥善瑒?；并且(c)在約40℃和約70℃之間的溫度熟化所述片劑。
12.控釋口服劑型，包含的活性成分分散在包含丙烯酸酯聚合物的持續(xù)釋放基質(zhì)中，其中所述的劑型已經(jīng)被熟化。
13.權(quán)利要求12的控釋口服劑型，包含丙烯酸酯聚合物，其在DSC掃描中在從約40℃到約70℃的區(qū)域內(nèi)不顯示顯著的峰。
14.權(quán)利要求12的控釋口服劑型，其中所述丙烯酸酯聚合物在DSC掃描中在從約46℃到約64℃的區(qū)域內(nèi)不顯示顯著的峰。
15.控釋口服劑型，包含活性藥物成分和基本上均勻的基質(zhì)，基質(zhì)中包含從約30％到約70％的熟化的銨甲基丙烯酸酯共聚物。
全文摘要
本發(fā)明提供了干混合控釋口服劑型的方法。此劑型通過混合，壓片和熟化劑型產(chǎn)生。經(jīng)熟化的劑型顯示有優(yōu)于那些未熟化的片劑的控釋性質(zhì)。
文檔編號A61K9/16GK1514722SQ02811475
公開日2004年7月21日 申請日期2002年6月7日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月8日
發(fā)明者郭懷翃, 曾婭娣, 詹輝, 張壽昌, 郭懷 申請人:恩德制藥公司