專利名稱：多動(dòng)腿綜合征的新療法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及雜環(huán)胺類和取代的苯基氮雜環(huán)烷類及其可藥用鹽用于治療多動(dòng)腿綜合征的用途。
背景技術(shù)：
多動(dòng)腿綜合征(RLS)是一種感覺運(yùn)動(dòng)神經(jīng)疾病，伴有感覺異常、睡眠障礙，并在大部分情況下，伴有睡眠中周期性肢體運(yùn)動(dòng)(PLMS)。
似乎存在兩種形式的RLS特發(fā)性和尿毒癥性形式。在本文中這兩種形式均稱為RLS。RLS的特征是(1)活動(dòng)腿的欲望，通常伴有感覺異常/感覺遲鈍，(2)運(yùn)動(dòng)不寧，(3)癥狀在休息(即躺、坐)時(shí)惡化或僅在休息時(shí)存在，通過活動(dòng)至少部分或暫時(shí)性緩解，和(4)夜間或晚上癥狀惡化。在美國(guó)專利6,001,861和6,114,326引述的參考文獻(xiàn)中充分描述了RLS，本文引入作為參考。根據(jù)國(guó)際RLS研究小組，這4項(xiàng)最低標(biāo)準(zhǔn)已允許作出臨床診斷。有些人認(rèn)為RLS是一種睡眠疾病，其中患者經(jīng)歷被描述為爬行、麻刺感、牽拉或疼痛的腿部不適感覺?？赡苡绊懸粭l或兩條腿都受影響。這些感覺發(fā)生在RLS患者長(zhǎng)時(shí)間躺倒或坐時(shí)，如坐于桌邊、駕駛汽車或看電影的時(shí)候。RLS癥狀在放松和活動(dòng)減少時(shí)惡化。RLS患者在晚上和夜間趨于更加痛苦。
RLS的感覺和運(yùn)動(dòng)癥狀經(jīng)常導(dǎo)致嚴(yán)重的睡眠障礙，睡眠潛伏期延長(zhǎng)，總睡眠時(shí)間減少或慢波睡眠的減少或缺乏，并降低睡眠效率。RLS患者常在夜間快結(jié)束時(shí)或在清晨睡眠最好。由于晚上睡眠較少，RLS患者可能在白天偶爾或有規(guī)律地感覺困乏。幾乎所有的RLS患者均表現(xiàn)出周期性腿部活動(dòng)(PLM)，在睡眠期間(PLMS)，以及在清醒時(shí)也會(huì)發(fā)生。認(rèn)為PLM的數(shù)量和相關(guān)參數(shù)是RLS嚴(yán)重程度的標(biāo)記，因?yàn)镻LM經(jīng)常與夜間覺醒有關(guān)，而且如果它在醒時(shí)存在的話，可能阻止患者入睡。因此，通常需要進(jìn)行多導(dǎo)睡眠圖分析以評(píng)價(jià)藥物治療的效力。
睡眠和清醒時(shí)的問題導(dǎo)致RLS患者可能在工作、社會(huì)生活和娛樂活動(dòng)中遇到困難。RLS相當(dāng)普遍且總是令人煩惱。過去，有人曾稱它為“瘋腿”。RLS感覺被描述為牽拉、牽引、爬行、蠕動(dòng)、鉆孔、麻刺感、針刺感、刺痛感和有時(shí)的疼痛感，這些感覺通常伴有無法抵抗活動(dòng)腿的沖動(dòng)?？赡馨l(fā)生突然的肌反射。
已使用多種藥劑治療RLS。雖然已有報(bào)道使用由德國(guó)RochePharmaceuticals制造的稱為Restex的基于左旋多巴的產(chǎn)品，目前在美國(guó)仍沒有批準(zhǔn)用于此適應(yīng)癥的物質(zhì)。
多年來，已提出多種用于RLS的治療。通常治療分成四類抗驚厥藥、苯二氮類、類阿片和多巴胺能藥劑。
抗驚厥藥。幾種抗驚厥藥已試驗(yàn)用于治療RLS?？贵@厥藥似乎通過減少感覺障礙(不適的感覺)和運(yùn)動(dòng)的沖動(dòng)而起作用。這些藥物對(duì)某些但不是全部的具有顯著的白天癥狀的患者，尤其是RLS伴有疼痛綜合征的人特別有效。加巴噴丁(Neurontin)是表現(xiàn)出有希望治療RLS癥狀的抗驚厥藥。加巴噴丁可能的副作用包括頭昏、嗜睡、疲勞、食欲增加和不穩(wěn)定。加巴噴丁的鎮(zhèn)靜特性可能影響操作重型機(jī)械，包括機(jī)動(dòng)車輛的能力。
苯二氮類。幾種苯二氮，包括氯硝西泮(Klonopin)、硝西泮、勞拉西泮和替馬西泮，已用于治療RLS，且有時(shí)用于改善夜間睡眠的質(zhì)量。苯二氮類是中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥，它不完全抑制RLS感覺和腿部活動(dòng)，但使得病人盡管存在問題仍能獲得更多的睡眠。該組的某些藥物導(dǎo)致日間嗜睡。
類阿片是麻醉止痛藥和松馳藥，它可以抑制某些人特別是有RLS嚴(yán)重癥狀和不寧癥狀的患者的RLS和PLMS。此類藥物的某些實(shí)例包括可待因、丙氧芬(Darvon或Darvocet)、羥考酮(Percocet，Tylox，Roxiprin)、噴他佐辛(Talwin)、氫可酮(Vicodin)和美沙酮。
Ekbom在對(duì)RLS的最初描述中提到了類阿片的治療作用。最近，在開放式臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步證實(shí)了此作用，參見Trzepacz PT，VioletteEJ，Sateia MJ(1984).Response to opioids in three patientswith restless legs syndrome(三名多動(dòng)腿綜合征患者對(duì)類阿片的反應(yīng)).Am J.Psychiatry；141993-99，和Hening WA，和periodicmovements in sleep in restless legs syndrome；treatment withopioids(多動(dòng)腿綜合征睡眠中的周期性運(yùn)動(dòng)用類阿片治療).Neurology；361363-1366(1986)。在這些研究中發(fā)現(xiàn)RLS可以被納洛酮，一種類阿片受體拮抗劑逆轉(zhuǎn)。類阿片是RLS和PLMS的有效抑制劑，但它們會(huì)帶來濫用的風(fēng)險(xiǎn)和成癮極限的危險(xiǎn)。副作用和不良反應(yīng)包括頭昏、鎮(zhèn)靜、惡心、嘔吐、便秘、幻覺和頭痛。但是在嚴(yán)重的情況下，特別是在經(jīng)受血液透析的情況下，阿片制劑可以是一種可供選擇的治療。
多巴胺能藥物已產(chǎn)生某些令人感興趣的結(jié)果。多巴胺能藥劑是常用于治療帕金森病的藥物，且在某些情況下似乎可為某些RLS患者提供某些短期的緩解。RLS不是帕金森氏病的一種形式，而是一種不同的神經(jīng)病。多項(xiàng)研究已表明與外周羧化酶抑制劑以10∶1的比例一起給藥的L-多巴可有效地治療RLS。例如參見以下文章Brodeur C，Montplaisir J，Marinier R，Godbout R.，″Treatment of RLS andPMS with L-dopaa double-blind controlled study(用L-多巴治療RLS和PMS雙盲對(duì)照研究)，″Neurology(神經(jīng)病學(xué))；351845-1848(1988).Montplaisir J，Godbout R，Poirier G，BédardM.A.，″Restless legs syndrome and periodic movements in sleepphysiopathology and treatment with L-dopa(多動(dòng)腿綜合征和睡眠中的周期性運(yùn)動(dòng)病理生理學(xué)和用L-多巴進(jìn)行的治療，″ClinicalNeuropharmacology(臨床神經(jīng)藥理學(xué))；9456-463(1986).VonScheele C，″Levodopa in restless legs(多動(dòng)腿中的左旋多巴)，″Lancet(柳葉刀)；2426-427(1986).Akpinar S.，″Restless legssyndrome treatment with dopaminergic drugs(用多巴胺能藥物治療多動(dòng)腿綜合征)，″Clinical Neuropharmacology(臨床神經(jīng)藥理學(xué))；1069-79(1987)。
以雙盲試驗(yàn)設(shè)計(jì)使用多導(dǎo)睡眠圖分析(PSG)記錄的設(shè)對(duì)照試驗(yàn)還顯示在夜間兩次給予L-多巴使就寢時(shí)發(fā)生的RLS和整晚的PLMS顯著減少。Brodeur C，Montplaisir J，Marinier R，GodboutR.，″Treatment of RLS and PMS with L-dopaa double-blindcontrolled study(用L-多巴治療RLS和PMS雙盲對(duì)照研究)，″Neurology(神經(jīng)病學(xué))；351845-1848(1988)。在大部分情況下，與10mg脫羧酶抑制劑卡比多巴聯(lián)合的100mgL-多巴完全抑制RLS，雖然常在夜晚最后階段觀察到PLMS反彈(強(qiáng)化作用)。Montplaisir J，Godbout R，Poirier G，Bédard M.A.，ClinicalNeuropharmacology(臨床神經(jīng)藥理學(xué))；9456-463(1986)。通常在用L-多巴治療的患者中看到的兩種主要的副作用是1)當(dāng)患者僅在夜間接受治療時(shí)，日間癥狀反彈；和2)就寢時(shí)單劑的L-多巴降低夜晚前三分之一的PLMS，但導(dǎo)致這些運(yùn)動(dòng)在夜晚后三分之一反彈，此時(shí)L-多巴不再有效。類似地，相同的研究表明當(dāng)在午夜重復(fù)L-多巴治療時(shí)，病情嚴(yán)重的患者可能在白天重新經(jīng)歷感覺異常和不寧。
D2受體激動(dòng)劑溴隱亭也用于RLS治療。Walters，AS；Hening，WA；Chokroverty，S；Gidro-Franck，S.A double blind randomizedcrossover trial of bromocriptine and placebo in restless legsyndrome.(在多動(dòng)腿綜合征中溴隱亭和安慰劑的雙盲隨機(jī)交叉試驗(yàn))Ann Neurol；1988 24455-458。在睡眠之前1-3小時(shí)施用7.5mg的劑量之后，與安慰劑相比，6名患者中有5名報(bào)道不寧癥和感覺異常的主觀改善更好。報(bào)道的副作用為一名患者短暫的鼻子不通氣和頭暈。
多巴胺D1/D2激動(dòng)劑培高利特(半衰期7-16小時(shí))與低劑量的L-多巴聯(lián)合可導(dǎo)致對(duì)單獨(dú)施用L-多巴無反應(yīng)的患者得到臨床改善，但也可能造成幾種重要的副作用，如直立性低血壓和胃腸問題。
因特網(wǎng)RLS站點(diǎn)，http//www.rls.org，有以下關(guān)于多巴胺能藥物治療的內(nèi)容。注意，因特網(wǎng)站點(diǎn)可能在任何時(shí)間更新，以下的引述復(fù)制于1999年3月?！岸喟桶纺芩巹┦荝LS主要的和第一線的治療，所述治療通過提高多巴胺，一種機(jī)體天然產(chǎn)生并調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞之間信息傳遞的化學(xué)物質(zhì)的水平而在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮作用?！钡又撜军c(diǎn)提出這種警告“最常用的多巴胺能藥劑是卡比多巴-左旋多巴(Sinemet；DuPont-Merck)。使用Sinemet的優(yōu)點(diǎn)是這種藥物上市時(shí)間最長(zhǎng)，且它是最價(jià)廉的多巴胺能藥劑。但是，Sinemet確實(shí)具有一個(gè)非常重要的缺點(diǎn)多至85％服用此物藥物治療RLS的人出現(xiàn)稱為強(qiáng)化作用的現(xiàn)象。”此站點(diǎn)提供另一關(guān)于強(qiáng)化作用的描述。“強(qiáng)化作用是這樣的常規(guī)劑量的Sinemet使你獲得癥狀緩解，從而使你能夠在夜間睡覺，但在該日較早時(shí)(在下午或甚至在上午)會(huì)出現(xiàn)異常感覺、活動(dòng)的需要和不寧癥(通常強(qiáng)度增加)。如果發(fā)生這種情況，你可能會(huì)嘗試增大你的Sinemet劑量以治療這些日間癥狀，但那樣將是錯(cuò)誤的作法。如果強(qiáng)化作用確實(shí)發(fā)生，則增大Sinemet的劑量只會(huì)惡化而不是改善你的癥狀。大部分發(fā)生強(qiáng)化作用的RLS患者必須換用另一種藥物治療?！薄半m然Sinemet確實(shí)對(duì)許多人奏效并具有最小的副作用(主要胃腸不適、惡心、嘔吐和頭痛)，但每位服用此藥物治療RLS的人需要清楚地了解產(chǎn)生強(qiáng)化作用的可能性。你應(yīng)該理解的另一需要考慮的事項(xiàng)是，由于蛋白質(zhì)干擾Sinemet的吸收，你應(yīng)該避免在服用此藥物即刻之前攝入高蛋白食物?！币蛱鼐W(wǎng)站點(diǎn)繼續(xù)討論其它可能的治療。
“一種更新的藥物培高利特甲磺酸酯(Permax)表現(xiàn)出很大的治療RLS的潛力。最近的研究已表明這種藥物與Sinemet一樣有效，并具有低得多的導(dǎo)致強(qiáng)化作用的可能性(Permax為10％，而Sinemet為80％)。Permax的缺點(diǎn)是它比Sinemet更為昂貴，且使用不如它長(zhǎng)久，因而醫(yī)師對(duì)開這種藥不太熟悉。主要的副作用是頭昏、惡心和鼻充血。”“溴隱亭甲磺酸酯(Parlodel)是另一種用于治療RLS的多巴胺能藥劑。關(guān)于溴隱亭的有效性的研究結(jié)果是混雜的，雖然個(gè)別患者報(bào)道過良好的結(jié)果。”“Permax和Parlodel均是多巴胺受體激動(dòng)劑，這意味著它們于多巴胺結(jié)合位點(diǎn)起作用，而Sinemet增加機(jī)體正常多巴胺產(chǎn)生。其它研究提示用Permax(培高利特)治療的患者將產(chǎn)生對(duì)藥物的耐受性。
考慮上述所有可能治療中存在的問題，公平地說，不存在對(duì)RLS的最佳的有效治療。求助于因特網(wǎng)并看到以上注解的RLS患者將陷于眾多可能的治療，如鐵補(bǔ)充劑、褪黑激素、Prozac、Sinement、Klonopin、氯硝西泮，上述所有的藥物和藥物種類，甚至就寢之前對(duì)腿或腳的電刺激。參見http//www.rls.org。在因特網(wǎng)上，人們可以發(fā)現(xiàn)不存在良好的RLS治療方案，醫(yī)學(xué)書籍列出15種以上不同的治療或方案，但它們中沒有一種是非常有效的。以下來自RLS患者的引述張貼在因特網(wǎng)RLS站點(diǎn)上“我感覺好象有蟲在我的腿中蠕動(dòng)和爬行。我需要扭動(dòng)我的腿以使這些感覺消失。有時(shí)，在晚上，當(dāng)我在駕駛或正坐著看電影或看電視時(shí)，我想要不?；顒?dòng)我的腿。我只想用錘敲腿。”http//www.rls.org。
目前醫(yī)師可能嘗試使用左旋多巴與多巴脫羧酶抑制劑(DDCI)如卡比多巴聯(lián)合。對(duì)左旋多巴的設(shè)對(duì)照研究已證明其對(duì)主觀RLS癥狀和睡眠質(zhì)量的有益效果，這是通過多導(dǎo)睡眠圖分析研究證實(shí)的。由于常規(guī)釋放配方一般不保持覆蓋整晚的治療效果，因而嘗試緩釋配方。雖然許多RLS患者對(duì)左旋多巴表現(xiàn)出極好的反應(yīng)，但越來越多的證據(jù)顯示較短的作用持續(xù)時(shí)間和癥狀的強(qiáng)化可能是限制左旋多巴治療的一個(gè)因素。
較近的專利文獻(xiàn)已提出新的療法是可以得到的和有用的，但它們?nèi)晕幢粡V泛用于處方，參見美國(guó)專利6,114,326，此專利公開卡麥角林(Cabergoline)的用途，這是一種合成的麥角靈衍生物和多巴胺激動(dòng)劑，通過其本身或與左旋多巴聯(lián)合治療RLS。在U.S.6,001,861中，公開了使用多巴胺D3/D2激動(dòng)劑普拉克索(pramipexole)治療RLS。
在上文中描述了強(qiáng)化作用，它包括與治療之前相比在晚上更早就發(fā)生RLS癥狀，日間出現(xiàn)癥狀，累及身體其它部位(即手臂)或癥狀的嚴(yán)重程度增加?？紤]到強(qiáng)化作用的問題，對(duì)于RLS的可替代的治療選擇非常令人關(guān)注，特別是對(duì)于患有嚴(yán)重RLS的患者而言。對(duì)于任何進(jìn)行治療的醫(yī)師而言，選擇何種可能的RLS治療是一個(gè)問題，因?yàn)榭赡艿囊阎煼ū憩F(xiàn)出嚴(yán)重的缺陷。這里我們提供可以用于治療RLS的新化合物。
發(fā)明概述本發(fā)明提供使用雜環(huán)胺類、取代的苯基氮雜環(huán)烷類及其可藥用鹽治療多動(dòng)腿綜合征(RLS)的方法。本發(fā)明還提供雜環(huán)胺類、取代的苯基氮雜環(huán)烷類及其可藥用鹽用于制備治療RLS的藥物的用途。
本發(fā)明一方面提供一種治療患有RLS并需要治療的患者的RLS的方法，所述方法包括施用結(jié)構(gòu)式I的雜環(huán)胺或其可藥用鹽， 式I或結(jié)構(gòu)式I的雜環(huán)胺或其可藥用鹽用于制備治療RLS的藥物的用途，其中R1、R2和R3獨(dú)立地為a)氫，b)C1-6烷基、C3-5鏈烯基或C3-5炔基，c)C3-7環(huán)烷基，C4-10環(huán)烷基-或苯基-取代的C1-6烷基，或者d)R1和R2結(jié)合形成C3-7環(huán)胺，所述環(huán)胺可以包含另外的雜原子和/或不飽和；X為a)氫，b)C1-6烷基，c)鹵素，d)羥基，e)烷氧基，或f)氰基，g)酰胺(carboxamide)，
h)羧基，或i)烷氧羰基；A為a)CH、CH2、CH-鹵素、CHCH3、C＝O、C＝S、C-SCH3、C＝NH、C-NH2、C-NHCH3、C-NHCOOCH3或C-NHCN，b)SO2，或c)N；B為a)CH2、CH、CH-鹵素或C＝O，b)N，NH或N-CH3，或c)O；n為0或1；而D為a)CH、CH2、CH-鹵素或C＝O，b)O，或c)N、NH或N-CH3。
用于本發(fā)明的優(yōu)選的式I化合物包括(R)-5，6-二氫-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5，1-ij]-喹啉-2(1H)-酮、(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮和任何所述化合物的可藥用鹽。
本發(fā)明另一方面提供一種治療患有RLS并需要治療的患者的RLS的方法，所述方法包括施用結(jié)構(gòu)式II的取代的苯基氮雜環(huán)烷或其可藥用鹽 式II
或者結(jié)構(gòu)式II的取代的苯基氮雜環(huán)烷或其可藥用鹽用于制備治療RLS的藥物的用途，其中n為0-3；R1和R2獨(dú)立地為H(條件是同時(shí)僅一個(gè)基團(tuán)為H)、-OH(條件是R4不為氫)、CN、CH2CN、2-或4-CF3、CH2CF3、CH2CHF2、CH＝CF2、(CH2)2CF3、乙烯基、2-丙烯基、OSO2CH3、OSO2CF3、SSO2CF3、COR4、COOR4、CON(R4)2、SOxCH3(其中x為0-2)、SOxCF3、O(CH2)xCF3、SO2N(R4)2、CH＝NOR4、COCOOR4、COCOON(R4)2、C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、CH2OR4、CH2(R4)2、NR4SO2CF3、NO2、鹵素、2、3或4位的苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯、噁唑、噻唑、N-吡咯啉、三唑、四唑或吡啶；R3為氫、CF3、CH2CF3、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C9環(huán)烷基-甲基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基、-(CH2)m-R5(其中m為1-8)、CH2SCH3或與所述氮原子和其相鄰碳原子之一結(jié)合一起形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)的C4-C8烷基；R4獨(dú)立地為氫、CF3、CH2CF3、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C9環(huán)烷基-甲基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基、-(CH2)m-R5，其中m為1-8；R5為苯基、苯基(被CN、CF3、CH2CF3、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C9環(huán)烷基-甲基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基取代)、2-硫代苯基、3-硫代苯基、-NR6CONR6R7或-CONR6R7；R6和R7獨(dú)立地為氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C9環(huán)烷基甲基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基；而附帶條件是當(dāng)R1為2-CN或4-CN，R為H，R3為n-Pr而n為1或3時(shí)，該化合物為純對(duì)映體。
用于本發(fā)明的優(yōu)選的式II化合物包括其中的R1為CN的化合物；其中R2為H而R3為正丙基的化合物；其中R1為-OSO2CF3的化合物；其中R1為SO2CH3的化合物；其中R2為H而R3為C1-8烷基的化合物；其中n為2的化合物；其中R1為3-OH，R2為H，R3為正丙基，而R4為C1-8烷基的化合物；和其中n為0的化合物。
特別優(yōu)選的式II化合物包括(3S)-3-[3-(甲磺酰)苯基]-1-丙基哌啶鹽酸鹽、(3S)-3-[3-(甲磺酰)苯基]-1-丙基哌啶氫溴酸鹽和(3S)-3-[3-(甲磺酰)苯基]-1-丙基哌啶(2E)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供兩類具有多巴胺受體活性的化合物用于治療RLS或用于制備治療RLS的藥物的用途。
一類在本發(fā)明中用于治療RLS的化合物為那些一般或具體公開在美國(guó)專利No.5,273,975和5,436,240中的化合物或其可藥用鹽。這些化合物總稱為雜環(huán)胺類并在結(jié)構(gòu)上由式I代表，其中R1、R2和R3獨(dú)立地為a)氫，b)C1-6烷基、C3-5鏈烯基或C3-5炔基，c)C3-7環(huán)烷基，C4-10環(huán)烷基-或苯基-取代的C1-6烷基，或者d)R1和R2結(jié)合形成C3-7環(huán)胺，所述環(huán)胺可以包含另外的雜原子和/或不飽和；X為a)氫，b)C1-6烷基，c)鹵素，d)羥基，e)烷氧基，f)氰基，g)酰胺，h)羧基，或i)烷氧羰基；A為a)CH、CH2、CH-鹵素、CHCH3、C＝O、C＝S、C-SCH3、C＝NH、C-NH2、C-NHCH3、C-NHCOOCH3或C-NHCN，b)SO2，或
c)N；B為a)CH2、CH、CH-鹵素或C＝O，或b)N，NH或N-CH3，c)O；n為0或1；而D為a)CH、CH2、CH-鹵素或C＝O，b)O，或c)N、NH或N-CH3。
用于本發(fā)明的例示性優(yōu)選的式I化合物包括其中的D為N或NH而n為0的化合物；其中的A為CH、CH2、CHCH3、C＝O、C＝S、C-SCH3、C＝NH、C-NH2、C-NHCH3、C-NHCOOCH3或C-NHCN的化合物；和其中的A為CH或C＝O的化合物。
本發(fā)明中特別適宜的式I化合物為式Ia的化合物， 式Ia式Ia化合物的名稱為(R)-5，6-二氫-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5，1-ij]-喹啉-2(1H)-酮(未轉(zhuǎn)換的CAS名稱)或(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(由ACD/Name軟件產(chǎn)生)。
本發(fā)明中另一種特別適宜的式I化合物為式Ia化合物的馬來酸鹽，并由式Ib表示 式Ib
式Ib化合物的名稱為(R)-5，6-二氫-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5，1-ij]-喹啉-2(1H)酮(Z)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)或(5R)-5-(甲基氨基)-5，6二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮馬來酸鹽。
以上所示的通式I范圍內(nèi)的另一組化合物是經(jīng)選擇的雜環(huán)胺化合物，其中A為C＝S；最優(yōu)選(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮，即以下式Ic的化合物，本文還稱為式VIII的化合物， 式Ic或式VIII及其可藥用鹽。優(yōu)選(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮(IX)作為可藥用鹽存在?？伤幱名}優(yōu)于對(duì)應(yīng)的游離胺，因?yàn)樗鼈兯苄院徒Y(jié)晶性更好。可藥用鹽包括無機(jī)酸和有機(jī)酸的鹽。優(yōu)選的可藥用鹽包括以下酸的鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、檸檬酸、甲磺酸、CH3-(CH2)n1-COOH(其中n1為0-4)、HOOC-(CH2)n1-COOH(其中n如以上定義)、HOOC-CH＝CH-COOH、φ-COOH。關(guān)于其它可接受的鹽，參見Int.J.Pharm.，33，201-217(1986)。更優(yōu)選(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮作為馬來酸鹽存在，即(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮馬來酸鹽。該馬來酸鹽在以下表示為式Id或式IX。
式Id或IX雜環(huán)胺類、它們的制備方法和由它們制備藥物的方法公開在美國(guó)專利5,273,975和5,436,240，本文引用所述專利作為參考。雖然美國(guó)專利5,273,975一般性公開并要求保護(hù)(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮，但它既沒有包含此化合物的實(shí)施例，也沒有具體描述此化合物。(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮(VIII)優(yōu)選由對(duì)應(yīng)的非硫代類似物(5R)-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并(4，5，1-ij)喹啉-(2H)-酮(VII)制備。制備(5R)-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并(4，5，1-ij)喹啉-(2H)-酮(VII)的優(yōu)選方法在制備例1和實(shí)施例1-6中例示，并在圖A中圖示。實(shí)施例7闡述了將(5R)-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并(4，5，1-ij)喹啉-(2H)-酮(VII)轉(zhuǎn)化成(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮(VIII)的優(yōu)選方法。在實(shí)施例8中闡述了將(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮(VIII)轉(zhuǎn)化成(5R)-5-(甲基氨基)-5，6二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮馬來酸鹽(IX)的優(yōu)選方法。
另一類用于本發(fā)明的化合物是那些在美國(guó)專利5,594,024和5,462,947中一般性或具體公開的化合物或其可藥用鹽，本文引用這兩篇文獻(xiàn)作為參考。這些化合物總地稱為取代的苯基氮雜環(huán)烷類，且其結(jié)構(gòu)由式II表示，其中n為0-3；R1和R2獨(dú)立地為H(條件是同時(shí)僅一個(gè)基團(tuán)為H)、-OH(條件是R4不為氫)、CN、CH2CN、2-或4-CF3、CH2CF3、CH2CHF2、CH＝CF2、(CH2)2CF3、乙烯基、2-丙烯基、OSO2CH3、OSO2CF3、SSO2CF3、COR4、COOR4、CON(R4)2、SOxCH3(其中x為0-2)、SOxCF3、O(CH2)xCF3、SO2N(R4)2、CH＝NOR4、COCOOR4、COCOON(R4)2、C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、CH2OR4、CH2(R4)2、NR4SO2CF3、NO2、鹵素、2、3或4位的苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯、噁唑、噻唑、N-吡咯啉、三唑、四唑或吡啶；R3為氫、CF3、CH2CF3、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C9環(huán)烷基-甲基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基、-(CH2)m-R5(其中m為1-8)、CH2SCH3或與所述氮原子和其相鄰碳原子之一結(jié)合一起形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)的C4-C8烷基；
R4獨(dú)立地為氫、CF3、CH2CF3、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C9環(huán)烷基-甲基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基、-(CH2)m-R5，其中m為1-8；R5為苯基、苯基(被CN、CF3、CH2CF3、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C9環(huán)烷基-甲基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基取代)、2-硫代苯基、3-硫代苯基、-NR6CONR6R7或-CONR6R7；R6和R7獨(dú)立地為氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C9環(huán)烷基甲基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基；而附帶條件是當(dāng)R1為2-CN或4-CN，R2為H，R3為n-Pr，而n為1或3時(shí)，該化合物為純對(duì)映體。
還可用于本發(fā)明的是以上式II化合物的可藥用鹽。
用于本發(fā)明的優(yōu)選的式II化合物包括其中該R1為CN的化合物；其中的R2為H而R3為正丙基的化合物；其中該R1為-OSO2CF3的化合物；其中的R1為SO2CH3的化合物；其中的R2為H而R3為C1-8烷基的化合物；其中的n為2的化合物；其中的R1為3-OH，R為H，R3為正丙基而R4為C1-8烷基的化合物；和其中的n為0的化合物。
本發(fā)明中特別合適的式II化合物為(3S)-3-[3-(甲磺酰)苯基]-1-丙基哌啶鹽酸鹽(未轉(zhuǎn)換的CAS名稱)或OSU 6162或(3S)-3-[3-(甲磺酰)苯基]-1-丙基哌啶鹽酸鹽(由ACD/Name軟件產(chǎn)生)，并由式IIa表示 式IIa本發(fā)明中另-種特別合適的式II化合物為(3S)-3-[3-(甲磺酰)苯基]-1-丙基哌啶氫溴酸鹽(未轉(zhuǎn)換的CAS名稱)或(3S)-3-[3-(甲磺酰)苯基]-1-丙基哌啶氫溴酸鹽(由ACD/Name軟件產(chǎn)生)，并由式IIb表示 式IIb本發(fā)明中另一種特別適宜的式II化合物是(3S)-3-[3-(甲磺酰)苯基]-1-丙基哌啶(2E)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)(未轉(zhuǎn)換的CAS名稱)或(S)-OSU6162，并由式IIc表示 式IIc所述取代的苯基氮雜環(huán)烷類、它們的制備方法和由它們制備藥物的方法公開在美國(guó)專利5,462,947和5,594,024中，本文引用所述專利作為參考。
可以使用雜環(huán)胺類和取代的苯基氮雜環(huán)烷類的常規(guī)藥物制劑，例如所述制劑基本上由惰性藥物載體和有效劑量的活性物質(zhì)組成；例如所述制劑為普通片劑或包衣片、膠囊、錠劑、粉劑、溶液、懸浮液、乳液、糖漿、栓劑、透皮貼等。優(yōu)選片劑。
式I化合物的有效劑量范圍為大約0.1-50mg/天。更具體地說，其中的A為C＝O的式I化合物的有效劑量范圍為1-50mg/天，通常每次和每天給患者施用超過1mg，優(yōu)選4-10mg/天。對(duì)于其中A為C＝S的式I化合物，有效劑量范圍為0.4-10mg/天，且通常每次和每天給患者施用超過0.4mg，優(yōu)選1.6-10mg/天。
式II化合物的有效劑量范圍為大約10-100mg/天，通常每次和每天給患者施用超過10mg，優(yōu)選15-40mg/天，最優(yōu)選20-30mg/天。
雖然以上關(guān)于雜環(huán)胺類化合物和取代的苯基氮雜環(huán)烷類的劑量水平表示為mg/天且它們一般每天給藥一次或兩次，但令人驚奇的是，它們可以在小于每日給藥的基礎(chǔ)上以這些劑量給藥。雖然這些藥物可以每日給藥一次或每日給藥兩次，但對(duì)于某些患者它們可以僅僅每周給藥三次，每周給藥兩次或者甚至每周給藥一次。對(duì)于少于每日給藥的情況，片劑的大小和給藥量可以改變，且每名患者所施用藥物的mg實(shí)際上可以是以上建議的mg/天劑量。當(dāng)以每日或更低頻率的方案給藥時(shí)，本文所述的日劑量將僅用于給藥當(dāng)天。
患有較輕度形式所述疾病的患者預(yù)期需要較少的藥物?；加懈鼑?yán)重形式所述疾病的患者和已用其它多巴胺能藥劑治療過的患者可能預(yù)期需要更多的藥物。如果患者沒有經(jīng)歷不可忍受的副作用，則應(yīng)該調(diào)整劑量以獲得最大的治療效果。應(yīng)該逐漸地加大劑量。雜環(huán)胺類化合物和苯基氮雜環(huán)烷類的精確劑量由治療醫(yī)師通過評(píng)價(jià)諸如病癥進(jìn)展階段、患者的體重和年齡、是否施用其它藥物如L-多巴或左旋多巴及施用的程度以及其它因素來確定，這些因素通常由醫(yī)師在確定將要給予患者的CNS藥物的給藥劑量之前進(jìn)行評(píng)價(jià)。
定義和約定以下的定義和解釋是關(guān)于本文全篇包括說明書和權(quán)利要求書所用的術(shù)語。
定義層析法(柱和急驟層析法)指化合物的純化/分離，表示為(載體、洗脫劑)?？梢岳斫馐占m宜的餾分并濃縮以得到目標(biāo)化合物。
CMR指C-13磁共振光譜，在TMS的低磁場(chǎng)中報(bào)道以ppm(δ)為單位的化學(xué)位移。
IR指紅外光譜。
HPLC指高壓液相色譜。
MS指質(zhì)譜，表示為m/e，、m/z或質(zhì)量/電荷單位。[M+H]+指帶氫原子的母體化合物的陽離子。EI指電子碰撞。CI指化學(xué)電離。FAB指快原子轟擊。
NMR指核(質(zhì)子)磁共振光譜，在四甲基硅烷的低磁場(chǎng)中報(bào)道以ppm(δ)為單位的化學(xué)位移。
可藥用指對(duì)于組合物、制劑配方、穩(wěn)定性、患者接受和生物利用度，從藥理學(xué)/毒理學(xué)觀點(diǎn)來看對(duì)患者來說是可接受的，從物理/化學(xué)角度來看對(duì)制藥化學(xué)工作者來說是可接受的性能和/或物質(zhì)。
RLS意指多動(dòng)腿綜合征鹽水指飽和氯化鈉水溶液。
固體在溶劑中的溶解度，固體與溶劑之比為重量/體積(wt/v)。
成對(duì)溶劑，所用溶劑之比為體積/體積比(v/v)。
溫度以攝氏度表示。
TLC指薄層層析。
-φ指苯基(C6H5)。D25指在25°下，使用鈉D系(589A)平面偏振光的旋光角(特定的旋光性)。
實(shí)施例在不進(jìn)行進(jìn)一步詳細(xì)闡述的情況下，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以利用前面的描述，充分地實(shí)施本發(fā)明。以下詳述的實(shí)施例和圖A描述如何制備多種化合物和/或?qū)嵤┍景l(fā)明的多種方法。這些實(shí)施例和圖應(yīng)理解為僅僅是例示性的，而不是以任何方式對(duì)前述的內(nèi)容進(jìn)行限定。本領(lǐng)域技術(shù)人員將很快認(rèn)識(shí)到所述方法的關(guān)于反應(yīng)物及反應(yīng)條件和技術(shù)的適宜的改變。
制備例1 (R)-萘普生氯化物將R-萘普生(Can.J.Chem.，72(1)，142-5(1994)，260g)、二氯甲烷(3.33kg)和DMF(8.2ml)加入反應(yīng)器。將草酰氯(191.8g)緩慢加入此混合物。在加入草酰氯后，在5-10°下攪拌該漿狀物，然后緩慢加溫至20-25°。將所得的混合物濃縮以除去二氯甲烷，將支鏈辛烷加入此濃縮物并將混合物再次濃縮。將更多支鏈辛烷加入此濃縮物，將混合物冷卻至0°，并攪拌至結(jié)晶。過濾晶漿，用辛烷洗滌結(jié)晶塊，并在20-25°下干燥得到標(biāo)題化合物。
濃縮來自第一步的濾液，加入支鏈辛烷，將混合物冷卻并攪拌得到第二輪產(chǎn)量的標(biāo)題化合物。將晶漿過濾，用支鏈辛烷洗滌結(jié)晶塊，并在20-25℃下干燥。
實(shí)施例1 1-芐基-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(II)將在DMF(10ml)中的4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(I，J.Heterocyclic Chem.，19，837-49(1982)，1.0g，5.8mmol)的混合物冷卻至0°，并用在THF中的叔丁醇鉀(1.98M，3.2ml，6.3mmol)處理，保持反應(yīng)溫度在0°。
0°下將所得的混合物攪拌10分鐘。然后加入芐基溴(0.73ml，6.1mmol)，同時(shí)保持反應(yīng)溫度在0°。1小時(shí)后，用甲基叔丁基醚(MTBE)和水分配混合物，然后用水洗滌多次。
減壓濃縮MTBE相。將濃縮物冷卻至0°，過濾并用0°MTBE洗滌兩次。在50℃和減壓下，用氮?dú)獯祾吒稍锂a(chǎn)物以得到標(biāo)題化合物，CMR(CDCl3，100MHz)153.78，136.44，128.69，127.67，127.60，126.73，125.86，122.90，122.78，121.28，116.92，116.17，108.36，44.95和42.37δ。
實(shí)施例2 (5R，6R)-1-芐基-5-溴-6-羥基-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(III)將1-芐基-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(II，實(shí)施例1，240g)、乙腈(1.086kg)、水(227ml)和氟硼酸(48.5％，13.4g)混合并冷卻至0-5°。在乙腈中將Dibromantin(163.5g)漿化，并將其加入反應(yīng)混合物。反應(yīng)在0-5°進(jìn)行大約3小時(shí)。反應(yīng)完成后，在大約45分鐘內(nèi)加入甲基叔丁基醚，保持罐中反應(yīng)溫度低于10°。將此漿冷卻至-10至-15°，攪拌1小時(shí)，然后過濾。用預(yù)冷的甲基叔丁基醚洗滌產(chǎn)物，用40°氮?dú)飧稍镆缘玫綐?biāo)題化合物，CMR(CDCl3)156.0，137.8，130.5，129.6，129.3，129.1，126.6，123.6，122.5，119.6，110.4，69.9，49.6，47.7，46.9和43.8δ。
實(shí)施例3 (5S，6S)-1-芐基-5-溴-2-氧代-1，2，5，6-四氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-基(2R)-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸鹽(IVA)和(5R，6R)-1-芐基-5-溴-2-氧代-1，2，5，6-四氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-基(2R)-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸鹽(IVB)將(5R，6R)-1-芐基-5-溴-6-羥基-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(III，實(shí)施例2，143g)、二氯甲烷(3,136g)、N-甲基嗎啉(100.2g)和4-二甲基氨基吡啶(497mg)加入反應(yīng)器，并將混合物冷卻至0-5°。大約1小時(shí)內(nèi)將溶于二氯甲烷(694ml)的(R)-萘普生氯化物(制備例1，118.5g)加入此反應(yīng)器，并在0-5°下攪拌混合物完成反應(yīng)。如果需要的話，加入額外的萘普生氯化物以完成反應(yīng)。將用水稀釋的碳酸鉀溶液加入此混合物。用二氯甲烷萃取含水相，并用水洗滌合并的二氯甲烷相。通過真空蒸餾濃縮經(jīng)洗滌的混合物，并用乙酸乙酯交換溶劑。將濃縮物冷卻至-10°并攪拌。將晶漿過濾并用預(yù)冷的甲基叔丁基醚洗滌結(jié)晶塊，在50°下干燥得到固體形式的標(biāo)題化合物，(5S，6S)-1-芐基-5-溴-2-氧代-1，2，5，6-四氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-基(2R)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸鹽(IVA)，CMR(CDCl3)δ173.2，157.8，153.4，136.1，134.6，133.7，129.2，128.8，127.8，127.8，127.6，127.2，125.9，125.9，125.6，121.5，121.4，119.1，113.2，109.0，105，105.6，69.2，55.3，45.4，45.2，42.5，41.7和18.3。
實(shí)施例4 (5R，6R)-1-芐基-5-羥基-6-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(V)在乙腈(1,297g)中將(5S，6S)-1-芐基-5-溴-2-氧代-1，2，5，6-四氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-基(2R)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸鹽(IVA，實(shí)施例3，110g)漿化。加入甲胺水溶液(40wt％，327g)后，反應(yīng)在大約30°下進(jìn)行大約12小時(shí)。反應(yīng)完成后，濃縮混合物并加入乙酸乙酯。加入稀鹽酸以制備標(biāo)題化合物的水溶性鹽。副產(chǎn)物(R-萘普生甲酰胺雜質(zhì))不溶于水而留在乙酸乙酯相中。進(jìn)行進(jìn)一步的萃取和洗滌以更好地分離(萘普生乙酰胺)雜質(zhì)，同時(shí)使目標(biāo)產(chǎn)物損失最小。然后將氫氧化鈉溶液加入含水相，并將標(biāo)題化合物的鹽酸鹽轉(zhuǎn)化成游離堿。該游離堿較難溶于水，萃取入乙酸乙酯。濃縮產(chǎn)物混合物并用乙酸乙酯交換溶劑以除去水。通過加入支鏈辛烷并冷卻混合物而完成結(jié)晶。將所得的漿過濾，洗滌并在50°下干燥得到標(biāo)題化合物，CMR(CDCl3)δ153.7，136.3，128.7，127.8，127.7，125.7，121.3，119.9，118.6，107.5，66.2，60.1，45.1，42.6和34.0。
實(shí)施例5 (7aS，8aR)-4-芐基-8-甲基-7，7a，8，8a-四氫環(huán)氮乙烷并(azireno)[2，3c]咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-5(4H)-酮(VI)為了預(yù)防正丁基鋰與水的反應(yīng)，通過蒸餾將(5R，6R)-1-芐基-5-羥基-6-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(V，實(shí)施例4，70g)和THF(1,389g)濃縮以除去任何水分。將混合物冷卻至大約-10°，并加入正丁基鋰以制備原料的鋰鹽，同時(shí)在放熱反應(yīng)中形成正丁烷副產(chǎn)物。緩慢加入苯磺酰氯以在放熱反應(yīng)中制備苯磺酸鹽。將反應(yīng)混合物加溫至20-25°以完成反應(yīng)。加入碳酸鉀水溶液以清除苯磺酸，并攪拌混合物使其結(jié)晶。加入水以完成結(jié)晶，攪拌晶漿，冷卻并過濾。用水洗滌結(jié)晶塊，然后用支鏈辛烷洗滌，并在40-50°下干燥得到標(biāo)題化合物，CMR(CDCl3)δ154.1，136.3，128.6，127.9，127.6，124.3，120.7，119.7，107.4，46.7，44.9，40.7，38.1和37.6。
實(shí)施例6 (5R)-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(VII)在-33°下用鋰處理(7aS，8aR)-4-芐基-8-甲基-7，7a，8，8a四氫環(huán)氮乙烷并(azireno)[2，3-c]咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-5(4H)-酮(VI，實(shí)施例5，40g)叔戊醇(42.4g)和無水氨(1,200g)的混合物。在鋰加入完畢以后，反應(yīng)混合物由黃色漿變成深藍(lán)色混合物。將此深藍(lán)色混合物攪拌30-60分鐘，然后加入水終止反應(yīng)。從冷凝器除去冷卻水并使氨蒸發(fā)。將殘余物溶于甲醇。然后將此混合物濃縮至干得到標(biāo)題化合物，將此化合物不經(jīng)分離直接轉(zhuǎn)入下一步驟。
實(shí)施例7 (5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮(VIII) 在125°的油浴中，在氮?dú)夥障录訜?5R)-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(VII，實(shí)施例6，15.0g，73.8mmol)和十硫化四磷(36.1g，81.2mmol)在吡啶(300mL)中的混合物。將反應(yīng)物攪拌5小時(shí)。將混合物冷卻至20-25°并在減壓下除去吡啶。加入氫氧化鈉(2.2N，200mL)，接著發(fā)生劇烈反應(yīng)。加入額外的氫氧化鈉(1N)直至形成溶液。用氯化鈉飽和該溶液并用二氯甲烷(2.5L，分批)萃取。將有機(jī)相吸收到二氧化硅(40g)并通過柱層析法(二氧化硅，225g；甲醇/二氯甲烷，3.5-5.0/96.5-95)純化。收集合并適宜的餾分并濃縮。用甲醇/乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶此物質(zhì)得到標(biāo)題化合物，mp＝210-213°；IR(漂移)2940，2907，2884，1483，1458，1391，1366，1354，1254，1239，1229，895，762，734和630cm-1；NMR(300MHz，CDCl3)δ7.12，7.03，7.00，4.30，3.96，3.30-3.50，3.15，2.88和2.57；MS(EI)m/z 219(M+)，190，189，187，186，164，163，155，145；對(duì)于C11H13N3S(MH+)，HRMS(FAB)計(jì)算值＝220.0908，實(shí)測(cè)值＝220.0904。
實(shí)施例8 (5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮馬來酸鹽(IX) 將在最少量的甲醇(～1mL)中的馬來酸(0.317g，2.36mmol)溶液加入(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮(VIII，實(shí)施例7，0.493g，2.25mmol)在二氯甲烷中的混合物。過濾收集所得的固體得到標(biāo)題化合物；mp＝195-196°；[α]25D＝-60°(c0.93，甲醇)；IR(漂移)3140，3112.3060，2969，1627，1619，1568，1481，1455，1398，1389，1361，1220，868和747cm-1；NMR(300MHz，CD3OD)δ7.20-7.30，7.10-7.20，6.26，4.49，4.31，4.05-4.20，3.28和2.83；CMR(100MHz，DMSO-d6+CD3OD)δ170.4，169.4，136.6，131.1，130.9，125.1，122.1，116.2，109.6，53.9，43.1，31.9和27.2；MS(ESI)m/z＝220.1(MH+)。
圖A
圖A-續(xù) 其中，RN1為苯基，而RX為溴，
圖A-續(xù)
權(quán)利要求
1.一種用于治療患有多動(dòng)腿綜合征(RLS)的患者的RLS的方法，所述方法包括施用有效量的選自雜環(huán)胺、取代的苯基氮雜環(huán)烷和任何所述化合物的可藥用鹽的化合物。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物為雜環(huán)胺。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物為式I的雜環(huán)胺或其可藥用鹽， 式I其中R1、R2和R3獨(dú)立地為a)氫，b)C1-6烷基、C3-5鏈烯基或C3-5炔基，c)C3-7環(huán)烷基，C4-10環(huán)烷基-或苯基-取代的C1-6烷基，或者d)R1和R2結(jié)合形成C3-7環(huán)胺，所述環(huán)胺可以包含另外的雜原子和/或不飽和；X為a)氫，b)C1-6烷基，c)鹵素，d)羥基，e)烷氧基，f)氰基，g)酰胺，h)羧基，或i)烷氧羰基；A為a)CH、CH2、CH-鹵素、CHCH3、C＝O、C＝S、C-SCH3、C＝NH、C-NH2、C-NHCH3、C-NHCOOCH3或C-NHCN，b)SO2，或c)N；B為a)CH2、CH、CH-鹵素或C＝O，或b)N，NH或N-CH3；c)O；n為0或1；而D為a)CH、CH2、CH-鹵素或C＝O，b)O，c)N、NH或N-CH3。
4.權(quán)利要求3的方法，其中D為N或NH，而n為0。
5.權(quán)利要求3的方法，其中A為CH、CH2、CHCH3、C＝O、C＝S、C-SCH3、C＝NH、C-NH2、C-NHCH3、C-NHCOOCH3或C-NHCN。
6.權(quán)利要求3的方法，其中A為CH、C＝O或C＝S。
7.權(quán)利要求3的方法，其中化合物的劑量為大約0.1-50mg/天。
8.權(quán)利要求6的方法，其中A為C＝O，而所述化合物為(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮或其可藥用鹽。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述化合物為(R)-5，6-二氫-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5，1-ij]-喹啉-2(1H)酮(Z)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)。
10.權(quán)利要求9的方法，其中化合物的劑量為大約1-50mg/天。
11.權(quán)利要求9的方法，其中化合物的劑量為大約4-10mg/天。
12.權(quán)利要求6的方法，其中A為C＝S，而所述化合物為(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮或其可藥用鹽。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述化合物為(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮馬來酸鹽。
14.權(quán)利要求13的方法，其中化合物的劑量為0.1-50mg/天。
15.權(quán)利要求13的方法，其中化合物的劑量為0.4-10mg/天。
16.權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物為取代的苯基氮雜環(huán)烷烴。
17.權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物為式II的取代的苯基氮雜環(huán)烷或其可藥用鹽， 式II其中n為0-3；R1和R2獨(dú)立地為H(條件是同時(shí)僅一個(gè)基團(tuán)為H)、-OH(條件是R4不為氫)、CN、CH2CN、2-或4-CF3、CH2CF3、CH2CHF2、CH＝CF2、(CH2)2CF3、乙烯基、2-丙烯基、OSO2CH3、OSO2CF3、SSO2CF3、COR4、COOR4、CON(R4)2、SOxCH3(其中x為0-2)、SOxCF3、O(CH2)xCF3、SO2N(R4)2、CH＝NOR4、COCOOR4、COCOON(R4)2、C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、CH2OR4、CH2(R4)2、NR4SO2CF3、NO2、鹵素、2、3或4位的苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯、噁唑、噻唑、N-吡咯啉、三唑、四唑或吡啶；R3為氫、CF3、CH2CF3、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C9環(huán)烷基-甲基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基、-(CH2)m-R5(其中m為1-8)、CH2SCH3或與所述氮原子和其相鄰碳原子之一結(jié)合一起形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)的C4-C8烷基；R4獨(dú)立地為氫、CF3、CH2CF3、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C9環(huán)烷基-甲基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基、-(CH2)m-R5，其中m為1-8；R5為苯基、苯基(被CN、CF3、CH2CF3、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C9環(huán)烷基-甲基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基取代)、2-硫代苯基、3-硫代苯基、-NR6CONR6R7或-CONR6R7；R6和R7獨(dú)立地為氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C9環(huán)烷基甲基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基；而附帶條件是當(dāng)R1為2-CN或4-CN，R2為H，R3為n-Pr，而n為1或3時(shí)，該化合物為純對(duì)映體。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述化合物的劑量為10-100mg/天。
19.權(quán)利要求17的方法，其中R1為CN。
20.權(quán)利要求17的方法，其中R2為H，而R3為正丙基。
21.權(quán)利要求17的方法，其中R1為-OSO2CF3。
22.權(quán)利要求17的方法，其中R1為-SO2CH3，而n為2。
23.權(quán)利要求17的方法，其中R2為H而R3為C1-8烷基。
24.權(quán)利要求17的方法，其中n為2。
25.權(quán)利要求17的方法，其中R1為3-OH，R2為H，R3為正丙基，而R4為C1-8烷基。
26權(quán)利要求17的方法，其中n為0。
27.權(quán)利要求22的方法，其中所述化合物為(3S)-3-[3-(甲磺酰)苯基]-1-丙基哌啶或其可藥用鹽。
28.權(quán)利要求27的方法，其中所述化合物為(3S)-3-[3-(甲磺酰)苯基]-1-丙基哌啶鹽酸鹽。
29.權(quán)利要求28的方法，其中該化合物的劑量為10-100mg/天。
30.權(quán)利要求28的方法，其中該化合物的劑量為20-30mg/天。
31.權(quán)利要求27的方法，其中該化合物為(3S)-3-[3-(甲磺酰)苯基]-1-丙基哌啶氫溴酸鹽。
32.權(quán)利要求27的方法，其中所用的化合物為(3S)-3-[3-(甲磺酰)苯基]-1-丙基哌啶(2E)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)。
33.選自式I的雜環(huán)胺類和式II的取代的苯基氮雜環(huán)烷類的化合物或其可藥用鹽用于制備治療和控制患有或易患多動(dòng)腿綜合征(RLS)的患者的這種病癥的藥物的用途。
34.權(quán)利要求33的用途，其中該化合物為(5R)-5，6-二氫-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5，1-ij]-喹啉-2(1H)酮(Z)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)。
35.權(quán)利要求33的用途，其中該化合物為(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮馬來酸鹽。
36.權(quán)利要求33的用途，其中該化合物為(3S)-3-[3-(甲磺酰)苯基]-1-丙基哌啶鹽酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供雜環(huán)胺類和苯基氮雜環(huán)烷化合物及其可藥用鹽用于治療多動(dòng)腿綜合征(RLS)的方法和用途。
文檔編號(hào)A61K31/445GK1606442SQ01815613
公開日2005年4月13日 申請(qǐng)日期2001年10月29日 優(yōu)先權(quán)日2000年10月31日
發(fā)明者S·麥克布林, R·W·安德森 申請(qǐng)人:法瑪西雅厄普約翰美國(guó)公司