專利名稱：用于治療和診斷下肢不寧綜合征的方法與組合物的制作方法
用于治療和診斷下肢不寧綜合征的方法與組合物發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及治療和診斷下肢不寧綜合征，包括睡眠期間周期性肢體運(yùn)動(dòng)的方 法，以及實(shí)施該方法的方式。發(fā)明背景下肢不寧綜合征(RLS)患者難以保持就坐或者甚至是難以保持站立。需要保持 站立休息、包括有限認(rèn)知剌激的活動(dòng)，例如運(yùn)輸(車、飛機(jī)、火車等出行)或參加長 時(shí)間會(huì)議、講座、電影或其他表演變得困難或者甚至是不可能。傍晚時(shí)分或者晚上 早些時(shí)候這種癥狀通常加劇， 一部分RLS患者實(shí)際上在睡眠上經(jīng)歷極大困難，失 眠成為突出的并發(fā)癥。該癥狀對(duì)生活質(zhì)量作出顯著的負(fù)面影響。通常，這些癥狀可 通過活動(dòng)，例如站立、來回走動(dòng)、或短暫散步得到緩解。然而，活動(dòng)過后癥狀又恢 復(fù)如初且強(qiáng)度增加。如果迫使RLS患者躺下不動(dòng)，癥狀將繼續(xù)并可導(dǎo)致不自覺的 運(yùn)動(dòng)。大多數(shù)RLS患者發(fā)生睡眠期間周期性肢體運(yùn)動(dòng)(PLMS)或清醒期間周期性肢體 活動(dòng)(PLMW)。 PLMS表現(xiàn)為腳部有規(guī)律的伸展、大腳趾和足踝背側(cè)屈曲。有時(shí)， 這種運(yùn)動(dòng)伴隨著膝蓋和臀部屈曲。運(yùn)動(dòng)持續(xù)約0.5-5秒，出現(xiàn)頻率約為每20-40秒 一次。PLMS成串發(fā)作，每次發(fā)作持續(xù)幾分鐘或幾小時(shí)。PLMS/PLMW和RLS相 互獨(dú)立，但流行病學(xué)數(shù)據(jù)提示，約90。/。的RLS患者有相當(dāng)長時(shí)間發(fā)生PLMS。然 而，無RLS癥狀的患者也可在清醒期間發(fā)生PLMS。RLS的臨床診斷必須符合四大標(biāo)準(zhǔn)(參見Sleep Med. 2003年3月；4(2):12 1-32. ， Walters AS ， LeBrocqC， DharA， HeningW， Rosen R， Allen RP， Trenkwalder C;國際下肢不寧綜合征研究小組(International Restless Legs Syndrome Study Group),國際下肢不寧綜合征研究小組對(duì)下肢不寧綜合征評(píng)分量表的驗(yàn)證 (Validation of the International Restless Legs Syndrome Study Group ratings scale for Restless Legs Syndrome))。這些標(biāo)準(zhǔn)包括(l)感覺急需移動(dòng)肢體(通常是腿，也涉及 手臂或軀干)；(2)不停運(yùn)動(dòng)以降低感覺；(3)休息時(shí)，癥狀常常又出現(xiàn)或加劇；和(4)存在顯著的晝夜節(jié)律變化，傍晚或晚上早些時(shí)候出現(xiàn)RLS癥狀峰值或最嚴(yán)重。一般通過患者病史和標(biāo)準(zhǔn)化問巻以及通過多導(dǎo)睡眠記錄圖評(píng)價(jià)來診斷RLS和 PLMS。發(fā)現(xiàn)國際RLS研究小組(IRLSSG)發(fā)明的十個(gè)問題評(píng)價(jià)量表能夠評(píng)估RLS 的嚴(yán)重性，用于臨床評(píng)價(jià)、研究或治療試驗(yàn)的目的。已提出了標(biāo)準(zhǔn)化試驗(yàn)如暗示固 定試驗(yàn)和強(qiáng)迫固定試驗(yàn)來量化RLS或PLM。許多研究表明，RLS/PLMS的基礎(chǔ)病理生理學(xué)涉及鐵和多巴胺的轉(zhuǎn)運(yùn)和周轉(zhuǎn) 機(jī)制。有人提出RLS中腦和體內(nèi)其他流體/腔室中鐵含量降低且腦中多巴胺合成減 少。多巴胺是一種腦中合成的神經(jīng)遞質(zhì)，其基本特征在于適當(dāng)?shù)闹袠猩窠?jīng)系統(tǒng)(CNS) 功能。鐵是酪氨酸羥化酶輔因子，是多巴胺代謝的限速步驟。此外，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)指出， 鐵是CNS區(qū)域負(fù)責(zé)運(yùn)動(dòng)和感覺功能的多巴胺和多巴胺受體適當(dāng)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的必需組 分。缺鐵，通過對(duì)多巴胺系統(tǒng)活性的潛在作用，構(gòu)成RLS病理生理學(xué)機(jī)制的重要 組成部分。鐵含量和利用率降低引起酪氨酸羥化酶活性或與多巴胺合成和代謝密切相關(guān) 的其他機(jī)制活性降低，導(dǎo)致多巴胺的利用率降低。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，結(jié)合金屬(例如 鐵)從而降低該金屬生理學(xué)利用率的物質(zhì)能有效降低多巴胺和多巴胺周轉(zhuǎn)。在缺鐵 動(dòng)物中，多巴胺受體、多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體功能和受體密度受損，同時(shí)細(xì)胞外多巴胺水平 升高。RLS患者中伴隨的觀察結(jié)果表明，基底神經(jīng)節(jié)中多巴胺受體含量降低，腦 脊液(CSF)鐵蛋白降低65%，CSF轉(zhuǎn)鐵蛋白(血液和體液中的鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)濃度增加3 倍，但鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白的血清水平正常。這些發(fā)現(xiàn)證實(shí)以下假設(shè)鐵和多巴胺缺 乏，尤其是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)水平，對(duì)于RLS的發(fā)生是必需的。雖然研究沒那么廣 泛，但存在以下共識(shí)RLS的病理生理學(xué)原理可擴(kuò)展至PLMS/PLMW病癥，原則 上類似于RLS。該病癥中頻繁驚醒引起的睡眠受損以及日間功能和生活質(zhì)量的相 關(guān)結(jié)果是重要的特征。本申請(qǐng)中，將RLS和PLMS/PLMW病癥合稱為RLS。目前RLS可獲得許多不同的治療模式。這些治療模式包括給予多巴胺受體激 動(dòng)劑、其他多巴胺能藥物、苯并二氮雜蕈、阿片制劑和抗驚厥藥。然而，這些藥物 中的一些由于不良副作用而使用受限，根據(jù)物質(zhì)的不同，副作用包括惡心、嘔吐、 失眠、日間鎮(zhèn)靜、認(rèn)知副作用、過敏反應(yīng)、過敏性休克等。某些形式的RLS，所 謂的次級(jí)RLS是一種例如與懷孕或末期腎病有關(guān)的病癥，具體可通過治療或消除 潛在的病癥/疾病來解決。在這些病例中，治療后RLS顯著降低或者甚至是完全緩 解。治療的第一周或開始幾個(gè)月，口服攝取左旋多巴通常能有效治療。然而，繼續(xù)頻繁使用導(dǎo)致發(fā)生耐藥性，癥狀增強(qiáng)或者甚至是RLS普遍惡化。用多巴胺受體激動(dòng)劑長期治療的過程中可見類似的結(jié)果。其他頻繁使用的療法如苯并二氮雜萆、 阿片制劑、抗驚厥藥都沒有多巴胺藥物有效且副作用普遍而導(dǎo)致其臨床應(yīng)用受限。發(fā)明目的由本領(lǐng)域上述說明可見，需要一種治療RLS的改良方法。具體地說， 一種新 的藥物治療方式相對(duì)于目前使用的方法具有明確的優(yōu)點(diǎn)，許多目前使用的方法不能 提供有效緩解，并且其中的一些與潛在的嚴(yán)重副作用和限制有關(guān)。因此，本發(fā)明的目的之一在于，提供治療RLS的方法，降低和/或消除本領(lǐng)域 已知方法的一些或所有缺陷。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供實(shí)施所述方法的方式。本發(fā)明的另-一個(gè)目的在于，提供用于檢測患者RLS/PLMW和PLMS的存在的 診斷工具以及相應(yīng)的診斷方法。通過以下發(fā)明概述、附圖所示優(yōu)選實(shí)施方式的描述以及所附權(quán)利要求書，本 發(fā)明的其他目的將顯而易見。發(fā)明概述根據(jù)本發(fā)明，提供了一種治療RLS，包括PLMS和PLMW的方法，該方法包 括聯(lián)合給予藥學(xué)有效組合量的選自多巴胺周轉(zhuǎn)增加劑和多巴胺能受體興奮劑 (exciting agent)的藥物與可生物利用形式的鐵。意外地，聯(lián)合給予這些藥物比單獨(dú) 非相關(guān)給予相應(yīng)量的選自多巴胺周轉(zhuǎn)增加劑和多巴胺能受體興奮劑的藥物和相應(yīng) 量的可生物利用形式的鐵更有效。聯(lián)合給予本發(fā)明可生物利用形式的鐵能有益地提 高選自多巴胺周轉(zhuǎn)增加劑和多巴胺能受體興奮劑的藥物的RLS緩解作用。藥學(xué)有 效量的選自多巴胺周轉(zhuǎn)增加劑和多巴胺能受體興奮劑的藥物或這些藥物的組合能 夠在一定時(shí)間段內(nèi)，例如下午、傍晚、甚至是夜晚或IO分鐘到IO小時(shí)的其他睡眠 期間，消除或顯著降低或抑制RLS的表現(xiàn)。在本申請(qǐng)中，選自多巴胺周轉(zhuǎn)增加劑和多巴胺能受體興奮劑的藥物也稱為"多 巴胺能藥物"或"DA藥物"。而且，在本申請(qǐng)中，可生物利用形式的鐵稱為"IR"。 "可生物利用形式"是指可被胃腸道粘膜吸收的形式或注射或輸注后被身體利用以 恢復(fù)耗竭的鐵儲(chǔ)備的形式。在本申請(qǐng)中，聯(lián)合給予選自多巴胺周轉(zhuǎn)增加劑和多巴胺 能受體興奮劑的藥物和可生物利用形式的鐵稱為"DA藥物/IR"。"聯(lián)合給予"是 指以時(shí)間流逝(time-wise)方式給藥，同時(shí)或幾乎同時(shí)，或者依次給藥。"聯(lián)合給予"包括在獨(dú)立的重疊給藥方案中給予DA藥物/IR組分。幾十年來使用多巴胺來治療許多病癥，包括RLS。多巴胺的其他已^3、別和記 錄的適應(yīng)癥包括帕金森病(腦D2和D3受體)、心力衰竭和心源性休克(血管Dl受 體)。多巴胺已知治療應(yīng)用方面的最近研究參見Goodman和Gilman的《治療藥理 學(xué)基石出》(The Pharmacological Basis of Therapeutics),第10版，Pergamon Press,紐 約等，2001。本領(lǐng)域已知許多對(duì)多巴胺受體起興奮作用的藥物。其化學(xué)結(jié)構(gòu)各不相同。尤 其適用于本發(fā)明的多巴胺和中樞神經(jīng)多巴胺能作用促進(jìn)劑包括卡比多巴和左旋多 巴，多巴胺，多巴酚丁胺，多巴胺激動(dòng)劑如羅匹尼羅(ropinerol)、卡麥角林、普拉 克索、培高利特、羅替戈汀、麥角乙脲和溴麥角環(huán)肽，多巴胺促進(jìn)性MAO-B抑制 劑如司立吉林、雷沙吉蘭和沙芬胺(safinamide)，多巴胺再攝取抑制劑如伐諾司林 (GBR 12909)、雷達(dá)法辛(radafaxine)和SEP 226 330，包括能夠與無機(jī)酸或有機(jī)酸形 成鹽的上述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽和對(duì)映異構(gòu)體。上述化合物的一般描述參見 以下文獻(xiàn)Goodman和Gilman的《治療藥理學(xué)基礎(chǔ)》(The Pharmacological Basis of Therapeutics),第10版，Pergamon Press,紐約，2001和Martindale《完全藥物參 考》(The Complete Drug Reference)第34版，Pharmaceutical Press,紐約，2005以 及本文引用的參考。在這些內(nèi)容中(引入本文作為參考)，部分中使用的藥物組合物 被描述為多種DA藥物。本發(fā)明包括所有不同化學(xué)結(jié)構(gòu)，尤其是在僅微溶于水性溶 液的鹽。對(duì)于在控釋DA藥物/IR組合物制造過程中尤其感興趣的那些化學(xué)結(jié)構(gòu)尤 其如此。優(yōu)選以適合選定給藥途徑的方式配制潛在的DA藥物/IR混合物。IR在RLS治療中的陽性效果可能是因?yàn)樘岣吡酥袠猩窠?jīng)系統(tǒng)中的多巴胺能活 性，從而模擬上述多巴胺的作用。雖然這些假設(shè)可提供對(duì)于所述IR觀察結(jié)果的科 學(xué)上吸引人的解釋，但必須強(qiáng)調(diào)，這不應(yīng)理解為以任何方式與本發(fā)明的概念和工作 原則相結(jié)合。本發(fā)明可生物利用形式的IR優(yōu)選是與酸，更優(yōu)選與有機(jī)酸形成的二 價(jià)鐵鹽，或二價(jià)鐵的氫氧化物。優(yōu)選的有機(jī)酸包括抗壞血酸、天冬氨酸、富馬酸、 葡糖酸和琥珀酸。優(yōu)選的無機(jī)酸包括鹽酸和硫酸。本發(fā)明IR可通過與右旋糖苷、 山梨糖醇和蔗糖形成復(fù)合物來穩(wěn)定。尤其適用于本發(fā)明的IR包括用于口服給藥 的膠囊、緩釋膠囊、溶液劑、錠劑、糖漿劑、混懸劑、片劑(包括咀嚼片)和用于胃 腸外給藥的水性溶液劑形式的富馬酸亞鐵、硫酸亞鐵、葡糖酸亞鐵、葡糖酸亞鐵鈉、 二價(jià)鐵的糖復(fù)合物如鐵右旋糖苷、鐵山梨糖醇、鐵蔗糖。適用于肌內(nèi)注射給藥的是 水性載體中的鐵山梨糖醇、鐵蔗糖和鐵右旋糖苷。本發(fā)明DA藥物/IR組合可通過各種途徑給藥，所述組合物包含幾種DA與IR 或幾種IR與DA或幾種DA與幾種IR的混合物。最優(yōu)選的給藥途徑是口服給藥。 本文中，可將本發(fā)明藥物設(shè)計(jì)成適合通過口腔粘膜攝取，例如舌下攝取。也優(yōu)選能 釋放本發(fā)明DA/IR藥物以實(shí)現(xiàn)大量胃腸道吸收的制劑。關(guān)于DA和IR臨床藥動(dòng)學(xué) 的知識(shí)(參見例如Goodman和Gilman的《治療藥物基礎(chǔ)》，第10版，Pergamon Press,紐約，2001)適用于設(shè)計(jì)上述藥物制劑。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選方面，口服或胃 腸外給予DA藥物和IR是通過同時(shí)或在很短時(shí)間內(nèi)，例如1或5分鐘，或以最多 30分鐘或2小時(shí)，甚至是12或24小時(shí)或更長時(shí)間間隔依次給予獨(dú)立的藥物制劑?？墒褂帽绢I(lǐng)域已知技術(shù)制備上述制劑；本文參考《藥物劑型片劑》 (Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets)第1-3巻，HA Lieberman等編，Marcel Dekker，紐約和Basel, 1998，將其內(nèi)容納入本文作為參考。具體參考第7章(特殊 片劑(Special Tablets), J W Conine和M J Pikal)，第8章(咀嚼片，RW Mendes， O A Anaebonam和J B Daruwala)和第9章(藥用錠劑；D Peters)。根據(jù)本發(fā)明的第二優(yōu)選方面，描述了一種藥物組合物，其包含在RLS治療中 藥學(xué)有效組合量的選自多巴胺周轉(zhuǎn)增加劑和多巴胺能受體興奮劑的藥物和可生物 利用形式的鐵。根據(jù)本發(fā)明的第三優(yōu)選方面，描述了一種組合包裝，其包含IR制劑和一些口 服制劑，IR制劑用于靜脈內(nèi)輸注，具體是在一周或幾周、或者甚至是一個(gè)月或幾 個(gè)月內(nèi)按計(jì)劃獨(dú)立輸注給予，口服制劑包含DA藥物，以便在與IR制劑輸注時(shí)間 相同或重疊的時(shí)間段內(nèi)重復(fù)給予，例如每天或每周。該組合包裝中采用的劑型將基 于常規(guī)臨床研究所確定的功效數(shù)據(jù)(例如，重復(fù)IR輸注共1克鐵蔗糖，持續(xù)三個(gè)月， 聯(lián)合每天一次給予0.35毫克普拉克索。用于口服給予DA和IR的本發(fā)明組合包裝 的另一個(gè)例子包括含有100毫克硫酸亞鐵的片劑以及含有0.35毫克普拉克索的片 劑)。如果使用短藥理半衰期的DA藥物，希望設(shè)計(jì)能夠緩慢釋放本發(fā)明DA藥物/IR 組合而不需要頻繁給藥的口服、含服或舌下藥物制劑，頻繁給藥在睡眠期間尤其困 難。該問題一種合適的解決辦法是將含有DA藥物/IR組合的制劑中的一種或多種 組分固定在舌下區(qū)域或其附近，至少持續(xù)一段時(shí)間。這可通過使片劑、錠劑固定或 保持或類似粘附于下頜一個(gè)或幾個(gè)牙齒的裝置，或者通過在下頜中植入鈦保持裝置 來實(shí)現(xiàn)。所述保持裝置也可用于容納包封本發(fā)明DA的液體或固體藥物組合物的小 塑料容器，溶液由滲透壓驅(qū)使從該容器滲透通過微小開口或通過微孔系統(tǒng)。本發(fā)明化合物也可結(jié)合在可生物降解或非生物降解的聚合物基質(zhì)中，從聚合物基質(zhì)緩慢釋 放進(jìn)入口腔。產(chǎn)生聚丙交酯/聚乙交酯型可生物降解的聚酯基質(zhì)以實(shí)現(xiàn)藥物活性化合物的結(jié)合和緩釋的合適的技術(shù)參見L A Sanders等，J Pharmaceutical Sci. 75 (1986) 356-360和美國專利號(hào)3,773,919 (Boswell)。也可使用具有合適的物理性質(zhì)的非生物 降解型聚合物作為基質(zhì)。聯(lián)合給藥來治療RLS的DA藥物和IR的量可根據(jù)多種因素而變化，例如所用 DA藥物/IR制劑的特定化學(xué)性質(zhì)、給藥途徑、制劑所含成分的釋放曲線、疾病嚴(yán) 重性、個(gè)體藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)性質(zhì)以及患者狀態(tài)。例如，口服給予普拉克索的記錄范 圍為每24小時(shí)0.009-1毫克。通常，考慮0.18-0.5毫克普拉克索的量是成人口服給 藥的正常范圍。IR制劑如鐵蔗糖的劑量范圍為200-2000毫克。特定DA藥物或IR 或DA藥物與IR的組合的合適的劑量范圍可通過常規(guī)實(shí)驗(yàn)滴定確定。除上述本發(fā)明DA藥物/IR的給藥方法外，也可采用胃腸外、鼻內(nèi)、直腸給藥。根據(jù)本發(fā)明，DA藥物也可通過吸入，例如經(jīng)口或經(jīng)鼻吸入，實(shí)現(xiàn)有效給藥。 使用鼻外或鼻內(nèi)裝置可容易地到達(dá)鼻腔粘膜，鼻內(nèi)裝置適當(dāng)成形并類似于上文口內(nèi) 和舌下給藥中所述進(jìn)行設(shè)計(jì)。從簡單程度和患者舒適性的角度出發(fā)，包含本發(fā)明 DA藥物的經(jīng)皮制劑尤其有益。在這種情況下，藥物以粘膜軟膏或類似形式應(yīng)用于 皮膚。經(jīng)皮控釋藥物的經(jīng)皮系統(tǒng)(提供液體或半液體藥物組合物的貼片)是本領(lǐng)域公 知的，例如用于煙堿和用于治療循環(huán)系統(tǒng)疾病的藥物的給藥。本發(fā)明包含DA藥物/IR組合的組合物和/或裝置的給藥節(jié)奏取決于特定的化 合物、其通過粘膜或皮膚的吸收速率、各緩釋制劑和/或裝置的釋放曲線(如果使用 的話)以及類似的因素。典型地，在大多數(shù)情況下，給予DA藥物/IR組合必須在 RLS癥狀期之前開始以實(shí)現(xiàn)最佳效果，例如在睡覺之前10分鐘到6小時(shí)。本發(fā)明DA藥物/IR組合也可與適用于治療RLS/PLMS的其他藥學(xué)活性化合物 組合在同一種藥物制劑中。本發(fā)明DA藥物/IR組合也可用于診斷RLS，區(qū)別于其他類型的睡眠紊亂病癥。 本發(fā)明診斷方法包括在白天/傍晚/睡覺之前或期間以劑量遞增方式給予患者DA藥 物/IR組合；給藥可以是單劑量或多劑量。嚴(yán)重性降低和/或RLS事件或發(fā)作或曰 間睡眠減少/機(jī)敏性增加指示RLS的存在?，F(xiàn)在將參考附圖所示優(yōu)選實(shí)施方式更詳細(xì)地解釋本發(fā)明，這些實(shí)施方式是非 限制性的，顯示了根據(jù)國際下肢不寧綜合征量表(IRLSS)評(píng)估DA和IR對(duì)各位患者 RLS臨床癥狀的組合效果。


圖1的柱狀圖顯示了給予鐵蔗糖和普拉克索后兩位RLS患者的臨床評(píng)價(jià)； 圖2的柱狀圖顯示了給予固定的左旋多巴和卡比多巴組合以及鐵右旋糖苷后 第三位RLS患者的臨床評(píng)價(jià)。優(yōu)選實(shí)施方式的描述實(shí)施例l: DA和鐵蔗糖分別在三位下肢不寧癥患者中的單盲、未控制的治療研究研究兩位中度到重度RLS/PMLS (PLM指數(shù)(PLMI)分別為3和17， IRLSS評(píng) 分分別為30和28(圖1; A),基線處)。每天一次傍晚時(shí)分給予0.35毫克普拉克索(二 鹽酸鹽單水合物的形式)持續(xù)21天，使得PLMI平均從3降至0，從17降至2, IRLSS 評(píng)分分別從基線處的30降至第21天的15，從28至17(圖1; B)。研究期間兩位 患者均未出現(xiàn)副作用。由于仍然陳訴RLS， 一周內(nèi)靜注劑量500毫克的鐵蔗糖治 療(圖l; C)。最后輸注鐵蔗糖之后3周進(jìn)行評(píng)估時(shí)，兩位患者均沒有任何RLS陳 訴。血清鐵蛋白水平從基線處的30/45增至鐵蔗糖輸注后的130/145 mg/dl?；颊咧?斷普拉克索治療一周后，癥狀復(fù)發(fā)(普拉克索治療一次暫停后的IRLSS評(píng)分分別為 14和18。圖l; D)。但是，未達(dá)到IRLSS量表基線值30和28。再引入過去所用 劑量的普拉克索，12周后發(fā)現(xiàn)兩位患者的IRLSS評(píng)分分別為0和4(圖1; E)。該試驗(yàn)清楚地表明，鐵補(bǔ)充劑和多巴胺能藥物的聯(lián)合療法能夠有效降低PLMI 和RLS陳訴。這種聯(lián)合治療相對(duì)于RLS和PLM陳訴對(duì)照組具有明顯加合作用， 強(qiáng)調(diào)藥物、DA和鐵的組合能夠產(chǎn)生優(yōu)于藥物單獨(dú)使用的效果。實(shí)施例2:隨后的臨床觀察研究包括用左旋多巴和卡比多巴(Sinemet⑧，固定聯(lián)合劑量為 100毫克左旋多巴和25毫克卡比多巴)治療期間，伴有RLS臨床癥狀且診斷評(píng)價(jià)中 IRLSS評(píng)分為26的患者(圖2; A)。該患者需要每天傍晚用三片聯(lián)合治療以獲得可 接受的癥狀緩解(IRLSS評(píng)分4。圖2; B)。然而，治療最優(yōu)化時(shí)該患者卻陳訴嚴(yán)重 的胃腸道副作用，包括惡心和嘔吐。此外，治療2個(gè)月后，該患者開始出現(xiàn)明顯癥 狀，提示癥狀增強(qiáng)，并由下午早些時(shí)候出現(xiàn)RLS癥狀所證實(shí)。雖然劑量降至每天 傍晚一片能夠消除副作用和部分增強(qiáng)問題，但未能充分控制RLS的癥狀(IRLSS評(píng)分16。圖2;C)。因此，由于該患者具有很好的鐵血狀態(tài)平衡(血清鐵蛋白85mg/dl)， 每天口服給予該患者200毫克鐵右旋糖苷，持續(xù)6個(gè)月。癥狀顯著改善，患者RLS 完全緩解(IRLSS評(píng)分O;圖2; D)，也沒有增強(qiáng)問題。此外，還發(fā)現(xiàn)，可用劑量 遞減的多巴胺繼續(xù)治療患者，每天傍晚一片，繼續(xù)緩解癥狀(IRLSSO)。中斷多巴 胺能治療的嘗試完全失敗。中斷后，癥狀明顯復(fù)發(fā)(IRLSS評(píng)分15。圖2; E)。用 鐵右旋糖苷治療不會(huì)引起任何患者副作用。該試驗(yàn)清楚地表明，RLS可采用鐵治療和多巴胺能治療的聯(lián)合方法來提高對(duì) RLS癥狀的控制，并且相對(duì)于以單一藥物單獨(dú)使用DA，聯(lián)合使用時(shí)多巴胺能藥物 的劑量降低。RLS中基于DA和鐵的聯(lián)合治療還能產(chǎn)生更好的RLS癥狀控制，降 低給藥頻率和副作用的嚴(yán)重性。此外，控制使用單一DA治療時(shí)觀察的上述增強(qiáng)問 題的能力也進(jìn)一步提高。
權(quán)利要求
1.一種治療下肢不寧綜合征(RLS)的方法，所述方法包括聯(lián)合給予藥學(xué)有效組合量的選自多巴胺周轉(zhuǎn)增加劑和多巴胺能受體興奮劑的藥物與可生物利用形式的鐵。
2. 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，所述多巴胺周轉(zhuǎn)增加劑和多巴胺 能受體興奮劑選自..左旋多巴，卡比多巴，多巴胺，多巴酚丁胺，多巴胺激動(dòng)劑如 羅匹尼羅、卡麥角林、普拉克索、培高利特、溴麥角環(huán)肽、羅替戈汀和麥角乙脲， 多巴胺促進(jìn)性MAO-B抑制劑如司立吉林、雷沙吉蘭和沙芬胺，多巴胺再攝取抑制 劑如伐諾司林(GBR 12909)、雷達(dá)法辛和SEP226 330，包括能夠形成鹽的上述化合 物的藥學(xué)上可接受的鹽。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述可生物利用形式的鐵包 括鹽或氫氧化物形式的亞鐵離子。
4. 如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述鐵是復(fù)合的。
5. 如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述鐵復(fù)合劑包括糖。
6. 如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述糖選自右旋糖苷、山梨糖醇、 蔗糖。
7. 如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述鹽是無機(jī)酸的鹽。
8. 如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述鹽是鹽酸鹽或硫酸鹽。
9. 如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述鹽有機(jī)酸的鹽。
10. 如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述鹽是富馬酸亞鐵、硫酸亞鐵、 葡糖酸亞鐵、葡糖酸亞鐵鈉、己二酸亞鐵。
11. 如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述鐵氧化物是氧化亞鐵。
12. 如權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述聯(lián)合給藥是基 本上同時(shí)給藥。
13. 如權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述聯(lián)合給藥是依 次給藥。
14. 如權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述選自多巴胺周 轉(zhuǎn)增加劑和多巴胺能受體興奮劑的藥物的給藥周期與所述可生物利用形式的鐵的 給藥周期重疊。
15. 如權(quán)利要求12-14中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述給藥在睡覺之 前10分鐘到10小時(shí)開始。
16. 如權(quán)利要求12-14中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述給藥是口服和 /或胃腸外給藥。
17. 如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，所述選自多巴胺周轉(zhuǎn)增加劑和 多巴胺能受體興奮劑的藥物是口服給予，所述可生物利用形式的鐵則是肌內(nèi)或胃腸 外給予。
18. 如權(quán)利要求12-17中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述方法包括給予 選自多巴胺周轉(zhuǎn)增加劑和多巴胺能受體興奮劑的藥物的組合物以實(shí)現(xiàn)緩釋。
19. 如權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述IR給予的劑量 為0.1-2500毫克。
20. 選自多巴胺周轉(zhuǎn)增加劑和多巴胺能受體興奮劑的藥物與可生物利用形式 的鐵的組合在制備治療下肢不寧綜合征(RLS)的藥物中的應(yīng)用。
21. 如權(quán)利要求20所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物選自左旋多巴，卡 比多巴，多巴胺，多巴酚丁胺，多巴胺激動(dòng)劑如羅匹尼羅、卡麥角林、普拉克索、 培高利特、溴麥角環(huán)肽、羅替戈汀和麥角乙脲，多巴胺促進(jìn)性MAO-B抑制劑如司 立吉林、雷沙吉蘭和沙芬胺，多巴胺再攝取抑制劑如伐諾司林(GBR 12909)、雷達(dá) 法辛和SEP 226 330，包括能夠形成鹽的上述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
22. 如權(quán)利要求20或21所述的應(yīng)用，其特征在于，所述鐵是亞鐵鹽或氫氧化 亞鐵。
23. 如權(quán)利要求20-22中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物是緩釋組 合物的形式。
24. 如權(quán)利要求20-22中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物口服給予。
25. —種口服給予的藥物組合物，其包含選自多巴胺周轉(zhuǎn)增加劑和多巴胺能受 體興奮劑的藥物、可生物利用形式的鐵以及藥學(xué)上可接受的載體。
26. 如權(quán)利要求25所述的口服給予的組合物，其特征在于，所述組合物為片 劑、錠劑、膠囊或類似劑型。
27. —種包裝，所述包裝裝有包含選自多巴胺周轉(zhuǎn)增加劑和多巴胺能受體興 奮劑的藥物與藥學(xué)上可接受的載體的口服給予的藥物組合物；和包含可生物利用形 式的鐵與藥學(xué)上可接受的載體的口服給予的藥物組合物。
28. 如權(quán)利要求27所述的包裝，其特征在于，所述選自多巴胺周轉(zhuǎn)增加劑和多巴胺能受體興奮劑的藥物選自左旋多巴，卡比多巴，多巴胺，多巴酚丁胺，多 巴胺激動(dòng)劑如羅匹尼羅、卡麥角林、普拉克索、培高利特、溴麥角環(huán)肽、羅替戈汀 和麥角乙脲，多巴胺促進(jìn)性MAO-B抑制劑如司立吉林、雷沙吉蘭和沙芬胺，多巴胺再攝取抑制劑如伐諾司林(GBR 12909)、雷達(dá)法辛和SEP 226 330，包括能夠形成 鹽的上述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
29.如權(quán)利要求27或28所述的包裝，其特征在于，所述可生物利用形式的鐵 是任選地與糖復(fù)合的無機(jī)酸或有機(jī)酸的亞鐵鹽形式或氧化亞鐵形式。
全文摘要
一種治療下肢不寧綜合征(RLS)的方法，所述方法包括聯(lián)合給予藥學(xué)有效組合量的選自多巴胺周轉(zhuǎn)增加劑和多巴胺能受體興奮劑的藥物(具體是普拉克索)與可生物利用形式的鐵。還描述了相應(yīng)的應(yīng)用；藥物組合物，其包含選自多巴胺周轉(zhuǎn)增加劑和多巴胺能受體興奮劑的藥物(具體是普拉克索)、可生物利用形式的鐵以及藥學(xué)上可接受的載體；包裝，其裝有包含選自多巴胺周轉(zhuǎn)增加劑和多巴胺能受體興奮劑的藥物和藥學(xué)上可接受的載體的口服給予的藥物組合物以及包含可生物利用形式的鐵和藥學(xué)上可接受的載體的口服給予的藥物組合物。
文檔編號(hào)A61K31/198GK101336109SQ200680051794
公開日2008年12月31日 申請(qǐng)日期2006年12月6日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月20日
發(fā)明者J·赫德納, K·斯滕洛夫, L·格羅特 申請(qǐng)人:賽諾科學(xué)股份公司