專利名稱：陰道用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的目地是包含啤酒花(Humulus lupulus)作為活性成分的 陰道用組合物，用于醫(yī)藥特定產(chǎn)品、或醫(yī)療器材、或化妝品、或衛(wèi)生 產(chǎn)品的制備，適合應(yīng)用到陰道和/或外陰區(qū)域，可用于陰道干燥(萎縮 性陰道炎)和與此相關(guān)的病癥，瘙癢、燒灼感、干燥、性交疼痛的治 療；它們更進(jìn)一步特別可用于延遲和減弱外陰和陰道組織和粘膜生理 的營養(yǎng)作用的改變。
背景技術(shù)：
陰道干燥(萎縮性陰道炎)可以由各種原因引起，包括病理原因， 但其更經(jīng)常是一種在絕經(jīng)期內(nèi)非常常見的副生理學(xué)狀態(tài) (paraphysiological condition)， 由在血液中循環(huán)的雌激素的逐 漸減少(血雌激素過少)引起；這種雌激素的生理學(xué)減少包括細(xì)胞糖 原的減少和隨之發(fā)生的陰道pH和腐生菌細(xì)菌群落的改變。
這種狀態(tài)包括影響生殖器組織和粘膜的特征性癥狀例如，燒灼感、 刺激、干燥；其可以進(jìn)一步發(fā)展成實(shí)際的病變例如，真菌感染(念珠 菌屬；陰道干燥可以進(jìn)一步使得兩性關(guān)系變得特別困難(性交疼痛)。
因此很明顯從身體、情緒和心理的觀點(diǎn)看，陰道干燥會(huì)具有對(duì)女 性生活質(zhì)量的副作用。
用人工雌激素(例如，普羅雌烯)通過局部方式治療是現(xiàn)有技術(shù)
已知的對(duì)萎縮性陰道炎的治療方法，但這種應(yīng)用不能避免不良副作用， 甚至有嚴(yán)重的不良副作用例如，水潴留和對(duì)腫瘤受體的刺激例如，乳 腺肺瘤的受體。
此外，由于嚴(yán)重的副作用，人工雌激素被明確禁止用于化妝品或 任意非藥學(xué)用途。
啤酒花是一種在自然界中廣泛分布的植物，其眾所周知的用途是 用于嘩酒的生產(chǎn)，它給予啤酒經(jīng)典的苦香味。
這種植物的植物復(fù)合物包括氟甜素類(fluoroglucinic)化合物 3-異戊烯基氟異苯戊酮(isopentenylf luoroisovalerophenone )、 律草酮、加律草酮、合律草酮、蛇麻酮、合蛇麻酮、加蛇麻酮；黃酮 類和查耳酮6-異戊烯基柚皮素(isopentenylnaringenine )、黃腐 醇、異黃腐醇、槲皮素、山柰酚(kaemferol)和糖苷；揮發(fā)油包括 oc-丁香烯、冬青油烯、p-丁香烯、金合歡烯、芳樟醇、2-甲基丁 -3-烯-2-醇、3-甲基丁 -2-烯-1-醛、2， 3， 5-三硫代己烷 (trithiohexane ) 、 2-曱基丙酸等等；多酚(M. Rossi - Mother Tinctures in phytotherapy - Studio Editions)。
這種植物的植物復(fù)合物的特征在于有益的、獨(dú)特的性質(zhì)例如，其 抑制細(xì)菌和真菌的生長(3-異戊烯基氟異苯戊酮、苦味酸等等)；其 對(duì)血毛細(xì)血管有保護(hù)作用(多酚等等)；具有抗雄激素類性質(zhì)(M. Rossi, loc.cit.);其刺激、復(fù)活和正?；つw和皮膚附件的彈性和緊張度 (植物甾醇等等)。
在植物藥療法中，卑酒花和其提取物被口服用于睡眠障礙和痙攣 素質(zhì)中，特別是在絕經(jīng)期內(nèi)；其被局部用于真菌性的皮炎。
并且在化妝品領(lǐng)域，已知使用啤酒花和其提取物作為具有刺激、
強(qiáng)壯或恢復(fù)作用的植物化妝品功能物質(zhì)(G. Proserpio， E. Bardi，
A.M. Massera - Cosmetic Index - Sinerga Ed.)。
出人意料的，局部應(yīng)用啤酒花提取物到陰道區(qū)域被證明對(duì)減少陰 道干燥和與萎縮性陰道炎相關(guān)的病癥，例如瘙癢、燒灼感、陰道炎癥
或浮腫和性交疼痛，是有效的。
啤酒花的提取物例如，干提出物、骨滋、流浸骨、乙二醇提取物 (glycolic extract)等等，通常是使用干植物，用適當(dāng)?shù)娜軇?例 如，水、乙醇、甘油、丙二醇等等)通過加熱提取得到的；并且當(dāng)需 要時(shí)(干提出物、骨滋等等)通過加熱來移除提取用溶劑。
很明顯這些提取物，不管是通過使用的植物原料的特定形式(干
植物)還是通過在生產(chǎn)方法期間使用加熱，都會(huì)經(jīng)歷或多或少的顯著 變化-變性。
母酊劑(T.M.)是根據(jù)定義從新鮮植物獲得的提取物，所述植物 生長在其自然產(chǎn)地并在其香脂期采集，如Ph. Fr. VII嚴(yán)格定義的 (F. Bettiol - Manual of galenic preparations - New Techniques, ed. 1996)。
提取方法是在環(huán)境溫度下進(jìn)行的，和提取步驟通過列于引證法國 藥典(the cited French Pharmacopoeia )或德國順勢(shì)療法藥典(the German homeopathic pharmacopoeia) ( Homeopatische ArzneiBuch 1.3 Nachtrag - H. A. B. 1.3)中的明確指示來很好的定義。
例如，母酊劑通過利用在九月-十月采集的新鮮球果(strobili) 獲得；這些球果被篩分以獲得畔酒花(lupoline),其被在連續(xù)攪拌 下浸潰在水醇溶液中，所述水醇溶液的濃度適合于獲得60。的最終樣 品；浸漬持續(xù)3周，在最后進(jìn)行過濾；獲得的液體就是母酊劑(M. Ros s i， loc. ci t，)。
很明顯存在于母酊劑中的植物復(fù)合物是存在于新鮮植物中維持最 大程度獨(dú)特特征的那些。
因此，本發(fā)明的組合物可特別用于陰道和外陰的粘膜和組織的改 變營養(yǎng)作用為表征的治療。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的目地是嘩酒花用于制備治療陰道和外陰的粘膜和 組織的改變營養(yǎng)作用表征的制劑的用途。
特別地，本發(fā)明的目地是由卑酒花用于對(duì)陰道千燥，和相關(guān)病癥， 例如燒灼感、瘙癢、炎癥、浮腫或性交疼痛，的治療的用途來代表的。
嘩酒花制劑，優(yōu)選半固體或液體，以乳骨、凝膠、軟骨、泡沫或 陰道洗劑的形式，具有從0.05到25 p. b.w. %的啤酒花含量，更優(yōu)選 從O. 1到15 p. b.w. %，和更優(yōu)選從O. 5到5 p.b.w，％,能有效用于陰 道和/或外陰區(qū)域內(nèi)，用于陰道粘膜和外生殖器的改變營養(yǎng)作用表征的
治療，例如干燥、燒灼感、瘙癢、炎癥、浮腫或性交疼痛。
嘩酒花的固體制劑，以卵劑、栓、陰道敷布的形式，具有從l到
200 mg每單位劑量的啤酒花含量，更優(yōu)選從5到100mg每單位劑量，
和更優(yōu)選從10到50每單位劑量，能有效用于陰道區(qū)域內(nèi)，用于陰道
粘膜的改變營養(yǎng)作用表征的治療，例如陰道干燥、燒灼感、瘙癢、炎
癥、浮腫或性交疼痛。
根據(jù)傳統(tǒng)方法制備藥物組合物，使用相容的賦形劑和藥學(xué)上可接
受的載體，并可以包含相關(guān)的具有補(bǔ)充或任意有益活性的其他活性成
分。根據(jù)本發(fā)明制備的這些組合物的實(shí)例包含乳骨、軟骨、凝膠劑、
泡沫、洗劑、溶液、乳劑或混懸液，用于應(yīng)用到陰道區(qū)域或外生殖器；
另外，敷布、栓、膠嚢劑或卵劑，用于陰道應(yīng)用；適合于延遲或延長 溶解和適合于延長釋放活性成分的形式。
更確切地說，根據(jù)下列發(fā)明制備的組合物可以包含賦形劑基質(zhì)， 優(yōu)選脂質(zhì)體，其特征在于獨(dú)特的性質(zhì)例如，高增濕活性和顯著的潤滑 作用，其增高和協(xié)同啤酒花和其提取物的獨(dú)特性質(zhì)，特別是母酊劑的 獨(dú)特性質(zhì)。所述賦形劑正常以在0.01和15 p. b.w. %之間的量存在， 優(yōu)選在0. 1和10 p. b. w. %之間，和更優(yōu)選在0. 5和5 p. b. w, %之間。
本發(fā)明的包含脂質(zhì)體賦形劑基質(zhì)的制劑是通過與啤酒花提取物一 起在溶劑或溶劑的水混合物中分散一種或多種磷脂、鞘脂、糖脂或蛋 白脂質(zhì)物質(zhì)來制備的。所述物質(zhì)借助于它們?cè)谒蠒r(shí)形成雙分子層的 天然能力，具有脂質(zhì)體運(yùn)輸結(jié)構(gòu)的塑造功能。
根據(jù)本發(fā)明的脂質(zhì)體混懸液可以進(jìn)一步包含，加和至100%的，一 種或多種下列化合物
1、 調(diào)節(jié)凝膠/液體轉(zhuǎn)變溫度的藥劑，例如膽固醇或其典型的與 任意磷脂的酯；
2、 離子化的物質(zhì)，其在制劑的pH值時(shí)被部分地或全部地分離， 因此它們充當(dāng)能夠給予脂質(zhì)體表面凈正電荷或負(fù)電荷的離子。這些物 質(zhì)的實(shí)例是二乙酰磷酸、磷脂酸(phospholipidicacid)、磷脂?；?-絲氨酸、磷脂?；?乙醇胺、十八胺、心磷脂；
3、 能夠抑制脂肪酸中的雙鍵的過氧化作用的抗氧化劑，包含 于脂類物質(zhì)中。這些物質(zhì)的實(shí)例是維生素B和它們的酯、丁羥基茴香
醚、丁基羥基甲苯和P-胡蘿卜素、抗壞血酸和其衍生物；
4、 螯合劑，能夠與金屬離子的多價(jià)健配合，其可以充當(dāng)脂質(zhì) 體結(jié)構(gòu)的聚集核，或充當(dāng)氧化反應(yīng)的催化劑；
5、 水合劑，能夠增加脂質(zhì)體系統(tǒng)的特定活性例如，醇類、多 羥基化的二醇、粘多糖等等。
6、 熱祐以及粘膜粘著劑，例如，聚氧化乙烯、聚氧化丙烯聚 合物、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物(以商品名稱Lutrol F127 為人所知)；
7、 減充血?jiǎng)├绺示铡㈠\葵、藥蜀葵等等的干燥、含水、水 醇或水乙二醇的提取物；
8、 結(jié)瘢劑，例如軟粒小麥(Triticum vulgare)、積雪草、 透明質(zhì)酸或衍生物等等的提取物；
9、 消毒或抗菌劑，例如對(duì)羥基苯甲酸的酯、苯甲酸和其酯、 山梨酸和其鹽、脫氫乙酸和其鹽，抗霉物質(zhì)例如，制霉菌素、游霉素
(Natanycin)、兩性霉素、克念菌素、曱帕霉素、霉康唑、益康唑、 噻康唑、環(huán)匹羅司和它們的鹽；抗生素例如，氯霉素、甲硝噠唑、硝 呋太爾、卡非西林(Carphecillin) 、 土霉素、氯潔霉素、戊霉素等 等；抗炎物質(zhì)例如，雙氯芬酸、布洛芬、萘普生、氟諾洛芬、節(jié)達(dá)明 等等；益生菌例如，發(fā)酵乳桿菌等等；酸化劑例如，乳酸、乙酸、抗 壞血酸、吡咯烷酮-羧酸等等；濕潤劑例如，甘油、丙二醇、聚乙二醇 等等；
10、 任意其他賦形劑，例如芳香劑和香精、著色劑等等；
11、 水。
本發(fā)明的組合物和用途在下列實(shí)施例中將更詳細(xì)的描述，雖然是 非限定性的。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1
凝膠形式的制劑，是用下列p.b.w.y。含量的組分制備的
啤酒花母酊劑(p. b.w. ) 1%
丙二醇13% (p. b.w.)
卡波普* 980 0.75%
大豆卵磷脂0. 8%
膽固醇0. 20%
維生素E乙酸鹽0. 02%
透明質(zhì)酸鈉0. 05%
尼泊金鈉0. 36%
尼泊金丙酯鈉0. 04%
咪唑烷基脲Q. 20%
乙二胺四乙酸二鈉0. 10%
三乙醇胺0.2% (p. b.w.)
凈化水U. P.適量至100%*術(shù)語"卡波普，，是用來意指與聚烯基聚醚交聯(lián)的丙烯酸的均聚物。
a) 下列成分被溶解尼泊金鈉0. 36%-尼泊金丙酯鈉0. 04%-咪喳 烷基脲0. 20%-乙二胺四乙酸二鈉0. 10%-透明質(zhì)酸鈉0, 05%在凈化水 U.P. 55% (p. b.w,)中
b) 下列成分被溶解維生素E乙酸鹽0. 02%-大豆卵磷脂0. 8%-膽固醇0. 20%在乙醇5% (p.b.w.)中
c) a)和b)被合并，在簡(jiǎn)短的攪拌之后，乙醇在減壓下移除以 獲得脂質(zhì)體組合物。丙二醇13% (p. b.w.)-啤酒花母酊劑(p. b.w.) 1%被添加
d) 卡波普980 0. 75%被分散在凈化水U. P. 23. 28%中；并添加三 乙醇胺O. 2% (p.b.w.)以獲得聚合物的凝膠。
e) d)和c)被合并，攪拌混合物直到完全均一
實(shí)施例2
凝膠乳骨形式的制劑，是用下列p.b.w.。/。含量的組分制備的:
嘩酒花母酊劑(p.b.w.) 1%
丙二醇13% (p. b.w.)
卡波普980 0. 75%
大豆卵磷脂0. 8%
膽固醇0. 20%
維生素E乙酸鹽0. 02%
透明質(zhì)酸鈉0. 025%
尼泊金鈉0. 36%
尼泊金丙酯鈉0. 04%
咪唑烷基脲Q. 20%
乙二胺四乙酸二鈉0. 10%
三乙醇胺0.2% (p. b.w.)
凈化水U. P.適量至100%
步驟同實(shí)施例1中的
實(shí)施例3
流體乳骨形式的制劑，是用下列p. b.w.y。含量的組分制備的:
啤酒花母酊劑(p. b.w.) 1%
丙二醇13% (p. b.w.)
卡波普980 0. 75%
大豆卵磷脂0. 64%
膽固醇0. 16%
維生素E乙酸鹽0. 02%
透明質(zhì)酸鈉0. 025%
尼泊金鈉0. 36%
尼泊金丙酯鈉0. 04%
咪唑烷基脲Q. 20%
乙二胺四乙酸二鈉0. 10%
三乙醇胺0.2% (p. b.w.) 凈化水U. P.適量至100% 步驟如同實(shí)施例1中的
實(shí)施例4
基于畔酒花提取物按實(shí)施例1配制的凝膠在10位絕經(jīng)后女性中應(yīng) 用，年齡在45和70之間，具有泌尿生殖器萎縮的客觀和主觀癥狀。 所述凝膠以l-2g每日的用量被應(yīng)用到IO位女性的外生殖器30天。
在兩次訪視期間，基線和對(duì)照、評(píng)價(jià)由在外陰-陰道上的客觀癥狀 (浮肺、發(fā)紅、滲出、生殖器萎縮)的功效構(gòu)成。由受試者每日評(píng)價(jià) 主觀泌尿生殖器癥狀(瘙癢和燒灼感)并記入日記中。所述評(píng)價(jià)全部 按照半定量分級(jí)從l(沒有癥狀)至4(最嚴(yán)重癥狀)作出。
結(jié)果證實(shí)了所有癥狀的頻率和強(qiáng)度都減少，和良好的安全概況。
實(shí)施例5
按實(shí)施例1制備的凝膠制劑被在IOO名受陰道干燥和其他與生殖 器萎縮相關(guān)病癥影響的成熟女性中進(jìn)行研究。每名女性都在陰道的深 部通過插管應(yīng)用產(chǎn)品，以2.5 g凝膠每日的比率應(yīng)用一星期，繼之以 每星期2次應(yīng)用ll星期。功效的主要參數(shù)由對(duì)陰道干燥的評(píng)價(jià)組成， 所述對(duì)陰道干燥的評(píng)價(jià)是通過直觀類比標(biāo)度(VAS )來評(píng)價(jià)的。次級(jí)參 數(shù)包括對(duì)所有其他客觀和主觀相關(guān)癥狀(瘙癢、燒灼感、性交疼痛、 陰道炎癥/水腫和出滲)、以及存在的陰道磨損和脫皮的評(píng)價(jià)，對(duì)所有 其他客觀和主觀相關(guān)癥狀的評(píng)價(jià)是通過4點(diǎn)分級(jí)來評(píng)價(jià)的。
結(jié)果顯示于

圖1-3中。
結(jié)果顯示在陰道干燥和其他癥狀方面研究的產(chǎn)品有顯著作用，其 從治療的第一星期開始以統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著方式降低，沒有顯示出不良的副 作用。
權(quán)利要求
1.啤酒花用于制備治療萎縮性外陰-陰道炎和/或陰道干燥和/或與此相關(guān)病癥的制劑中的用途。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述的相關(guān)病癥選自 瘙癢、燒灼感、干燥、外陰和/或陰道組織和/或粘膜的營養(yǎng)作用的改 變。
3、 根據(jù)任一前述權(quán)利要求的用途，其中所述的哞酒花以提取 物的形式應(yīng)用。
4、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的用途，其中所述提取物選自母酊劑、 新鮮植物的水醇提取物和/或新鮮植物的水醇浸漬物。
5、 根據(jù)任一前述權(quán)利要求所述的用途，其中所述嘩酒花的含 量按重量計(jì)算，相對(duì)于制劑的重量在0. 05和25%之間。
6、 根據(jù)任一前述權(quán)利要求所述的用途，其中所述嘩酒花的含 量按重量計(jì)算，相對(duì)于制劑的重量在0. 1和15%之間。
7、 根據(jù)任一前述權(quán)利要求所述的用途，其中所述嘩酒花的含 量按重量計(jì)算，相對(duì)于制劑的重量在O. 5和5%之間。
8、 根據(jù)任一前述權(quán)利要求所述的用途，其中所述制劑是局部 應(yīng)用的。
9、 根據(jù)權(quán)利要求8所述的用途，其中所述的制劑是乳骨、凝 膠、洗劑、軟骨、泡沫、溶液、乳劑或混懸液的形式。
10、 根據(jù)任一前述權(quán)利要求所述的用途，其中所述制劑包含至 少一種藥理學(xué)可接受的賦形劑。
11、 根據(jù)權(quán)利要求10所述的用途，其中所述的賦形劑是脂質(zhì)體 賦形劑。
12、 根據(jù)權(quán)利要求11所述的用途，其中所述的脂質(zhì)體賦形劑由 一種或多種磷脂、鞘脂、糖脂、蛋白脂質(zhì)和水相組成。
13、 根據(jù)權(quán)利要求10-13所述的用途，其中所述賦形劑的含量 按重量計(jì)算，相對(duì)于制劑的重量在0. 01和15%之間。
14、 根據(jù)權(quán)利要求10-13所述的用途，其中所述賦形劑的含量 按重量計(jì)算，相對(duì)于制劑的重量在O. 1和10%之間。
15、 根據(jù)權(quán)利要求10-13所述的用途，其中所述賦形劑的含量 按重量計(jì)算，相對(duì)于制劑的重量在0. 5和5%之間。
16、 根據(jù)任一前述權(quán)利要求所述的用途，其中所述的制劑包含 一種或多種成分，所述成分選自膽固醇和其酯；離子化劑；抗氧化 劑；螯合劑；水合劑；熱黏劑；減充血?jiǎng)?；消毒?或抗菌劑；芳香劑、 香精和/或著色劑。
17、 根據(jù)任一前述權(quán)利要求所述的用途，其中所述制劑包含至 少一種聚合物。
18、 根據(jù)權(quán)利要求17所述的用途，其中所述的聚合物具有熱黏 作用。
19、 根據(jù)權(quán)利要求18所述的用途，其中所述的聚合物選自與聚烯基聚醚交聯(lián)的丙烯酸的均聚物、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚 物、纖維素或丙烯酸類衍生物、藻朊酸鹽、膠原、透明質(zhì)酸或其衍生 物、殼聚糖或其衍生物。
20、 根據(jù)任一前述權(quán)利要求所述的用途，其中所述的制劑包含 水合劑，所述水合劑選自醇類、多幾基化的二醇、粘多糖、乳酸或其 鹽、2-吡咯烷酮-羧酸或其鹽、植物或礦物油、硅樹脂和衍生物。
21、 根據(jù)任一前述權(quán)利要求所述的用途，其中所述制劑包含乙 醇和/或其他藥理學(xué)可接受的溶劑。
全文摘要
本發(fā)明的目地是包含啤酒花(Humulus lupulus)和賦形劑基質(zhì)的陰道用組合物，適合陰道和/或外陰區(qū)域的應(yīng)用，用于陰道干燥(萎縮性陰道炎)和與此相關(guān)的病癥，瘙癢、燒灼感、干燥、性交疼痛的治療；它們還特別可用于延遲和減弱外陰和陰道組織和粘膜生理的營養(yǎng)作用的改變。
文檔編號(hào)A61P15/00GK101374534SQ200680051765
公開日2009年2月25日 申請(qǐng)日期2006年12月13日 優(yōu)先權(quán)日2006年1月25日
發(fā)明者M·迪斯徹納 申請(qǐng)人:波利化學(xué)公司