專利名稱：新的苯基吡啶基哌嗪化合物、它們的制備方法以及包含它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的苯基吡啶基哌嗪化合物、它們的制備方法以及包含它們的藥物組合物。
從藥理學(xué)觀點(diǎn)來看，本發(fā)明化合物因為與H3型中樞組胺受體的特異性相互作用而尤其有價值，可用于治療與腦老化、心境障礙、進(jìn)食行為(eatingbehaviour)和睡眠-覺醒節(jié)律相關(guān)的神經(jīng)病理學(xué)以及注意力缺陷多動綜合征。
由于出生時預(yù)期壽命的增加導(dǎo)致的人群老齡化，已經(jīng)引起年齡-相關(guān)神經(jīng)病理學(xué)、尤其是阿爾茨海默病的發(fā)病率劇增。腦老化、尤其是年齡-相關(guān)神經(jīng)病理學(xué)的主要臨床表現(xiàn)是記憶和認(rèn)知功能缺陷，其可導(dǎo)致癡呆。
近來的神經(jīng)藥理學(xué)研究已證明在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，組胺經(jīng)由中樞組胺能系統(tǒng)具有生理或病理生理狀態(tài)下的神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)調(diào)節(jié)劑的作用(Annu.Rev.Neurosci.，1986，9，209-254；Physiol.Rev.，1991，71，1-51)。由此，已表明組胺牽涉于多種生理和行為過程，如溫度調(diào)節(jié)、神經(jīng)-內(nèi)分泌調(diào)節(jié)、晝夜節(jié)律、木僵狀態(tài)、活動力、攻擊性、進(jìn)食行為、學(xué)習(xí)和記憶以及突觸可塑性(Hass等，histaminergic neuronesmorphology and function，Boca Raton，F(xiàn)LCRC Press，1991，196-208頁；Prog.Neurobiology，2001，63，637-672)。
在3種組胺受體亞型(H1、H2和H3)中，最先顯示H3型受體是控制組胺釋放的突觸前自身受體(Nature，1987，327，117-123)。其活化經(jīng)負(fù)反饋機(jī)制抑制組胺的釋放和合成(Neuroscience，1987，23，149-157)。隨后，能夠調(diào)節(jié)一些神經(jīng)肽和許多神經(jīng)遞質(zhì)如去甲腎上腺素、血清素、多巴胺、GABA、乙酰膽堿和谷氨酸釋放的突觸前異受體(heteroreceptor)的存在得到了證明(TiPS，1998，19，177-183)。在動物中進(jìn)行的研究已顯示通過H3拮抗劑阻滯H3型受體導(dǎo)致的內(nèi)源性組胺的突觸外水平的增加，使得可能促進(jìn)警覺態(tài)、學(xué)習(xí)和記憶過程、調(diào)節(jié)食物攝取以及對抗驚厥發(fā)作(Prog.Neurobiol.，2000，63，637-672；Neurosci.Biobehav.Rev.，2000，24，107-113)。因此，H3拮抗劑的潛在治療適應(yīng)癥是治療與腦老化以及神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默病、帕金森病、皮克氏病、科爾薩科夫病以及血管或其它原因的額皮質(zhì)或皮質(zhì)下癡呆相關(guān)的認(rèn)知缺陷，以及治療心境障礙、驚厥發(fā)作、注意力缺陷多動綜合征、肥胖癥、疼痛和發(fā)作性睡眠態(tài)(narcoleptic state)。
本發(fā)明化合物除了具有新穎的結(jié)構(gòu)外，在所屬領(lǐng)域還具有完全出乎預(yù)料和有價值的藥理學(xué)性質(zhì)。
更具體地，本發(fā)明涉及式(I)化合物 其中，X代表C(O)或SO2基團(tuán)，，R1代表-芳基，-或NR3R4基團(tuán)，其中R3和R4可以相同或不同，各自代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基或其中烷基部分是直鏈或支鏈的(C3-C8)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基，或R3和R4與攜帶它們的氮原子一起形成5-至8-元環(huán)，其中一個碳原子可以被氮、氧或硫原子或者被SO或SO2基團(tuán)替代，由此定義的該環(huán)任選通過直鏈或支鏈(C1-C6)烷基連接和/或任選被一個或多個相同或不同的基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自鹵素、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)多鹵代烷基、羧基、羥基、氰基、氧代、硝基和任選被一個或多個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代的氨基，R2代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基或其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的(C3-C8)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基，它們的對映體和非對映體，以及與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽。
條件是芳基意指苯基、萘基和聯(lián)苯基，這些基團(tuán)任選被一個或多個相同或不同的基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自鹵素、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)多鹵代烷基、羧基、羥基、氰基、硝基和任選被一個或多個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代的氨基。
在藥學(xué)上可接受的酸中，可提及而非意味著任何限制的有鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、甲磺酸、樟腦酸等。
在藥學(xué)上可接受的堿中，可提及而非意味著任何限制的有氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、叔丁胺等。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物是其中R1代表NR3R4基團(tuán)的式(I)化合物。
本發(fā)明更具體地涉及式(I)化合物，其中R3和R4與攜帶它們的氮原子一起形成5-至8-元環(huán)，其中一個碳原子可以被氮、氧或硫原子或者被SO或SO2基團(tuán)替代，由此定義的該環(huán)任選通過烷基鏈連接且是未取代的或優(yōu)選被一個或多個鹵素原子例如氟或被烷基例如甲基取代。
甚至更優(yōu)選地，優(yōu)選的R1基團(tuán)是嗎啉基、硫嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、4-(烷基)哌嗪基、吡咯烷基、2-(烷基)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷基、2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷基。
X有利地代表SO2基團(tuán)。
優(yōu)選的R2基團(tuán)是環(huán)烷基或(C2-C6)烷基，更優(yōu)選乙基、異丙基或環(huán)戊基。
更為具體地，本發(fā)明涉及到式(I)化合物，它們是·4-({4-[6-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺?；?嗎啉二鹽酸鹽，·1-異丙基-4-{5-[4-哌啶-1-基磺?；?苯基]吡啶-2-基}]哌嗪二鹽酸鹽，·1-環(huán)戊基-4-{5-[4-(哌啶-1-基磺?；?苯基]吡啶-2-基}]哌嗪二鹽酸鹽，·1-環(huán)丙基-4-{5-[4-(哌啶-1-基磺?；?苯基]吡啶-2-基}]哌嗪二鹽酸鹽，·1-乙基-4-{5-[4-(哌啶-1-基磺?；?苯基]吡啶-2-基}]哌嗪二鹽酸鹽，
·1-環(huán)丁基-4-{5-[4-(哌啶-1-基磺酰基)苯基]吡啶-2-基}]哌嗪二鹽酸鹽，·1-(5-{4-[(4，4-二氟哌啶-1-基)磺?；鵠苯基}吡啶-2-基)-4-異丙基哌嗪二鹽酸鹽，·4-({4-[6-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺酰基)嗎啉二鹽酸鹽，·1-異丙基-4-(5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}吡啶-2-基)哌嗪三鹽酸鹽，·4-({4-[6-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺酰基)硫嗎啉二鹽酸鹽，·1-環(huán)戊基-4-{5-[4-(苯基磺酰基)苯基]吡啶-2-基}哌嗪二鹽酸鹽，·1-環(huán)戊基-4-{5-[3-(哌啶-1-基磺?；?苯基)吡啶-2-基}哌嗪二鹽酸鹽，·1-異丙基-4-{5-[4-(吡咯烷-1-基磺?；?苯基]吡啶-2-基}哌嗪二鹽酸鹽，·4-[6-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-N，N-二甲基苯磺酰胺二鹽酸鹽，·N-環(huán)戊基-4-[6-(4-異丙基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]苯磺酰胺，·1-環(huán)戊基-4-{5-[4-(哌啶-1-基羰基)苯基]吡啶-2-基}哌嗪二鹽酸鹽，·1-異丙基-4-{5-[4-(哌啶-1-基羰基)苯基]吡啶-2-基}哌嗪二鹽酸鹽，·1-甲基-4-{5-[4-哌啶-1-基磺?；?苯基]吡啶-2-基}哌嗪二鹽酸鹽，·N-環(huán)丙基-4-[6-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯磺酰胺二鹽酸鹽，·N-(叔-丁基)-4-[6-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯磺酰胺二鹽酸鹽，·4-({4-[6-(4-異丁基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺酰基)嗎啉二鹽酸鹽，·1-異丙基-4-({4-[6-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺?；?哌嗪三鹽酸鹽，·4-[6-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯磺酰胺二鹽酸鹽，·4-({4-[6-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺酰基)硫嗎啉1，1-二氧化物二鹽酸鹽·1-乙基-4-({4-[6-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺酰基)哌嗪三鹽酸鹽，·4-({4-[6-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺?；?硫嗎啉1-氧化物二鹽酸鹽，
·1-{5-[4-(氮丙啶-1-基磺酰基)苯基]吡啶-2-基}-4-異丙基哌嗪二鹽酸鹽，·1-異丙基-4-(5-{4-[(2-甲基吡咯烷-1-基)磺?；鵠苯基}吡啶-2-基)哌嗪二鹽酸鹽，·1-異丙基-4-{5-[4-(哌嗪-1-基磺?；?苯基}吡啶-2-基)哌嗪三鹽酸鹽，·1-環(huán)己基-4-({4-[6-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶-3基]苯基}磺?；?哌嗪二鹽酸鹽，·1-({4-[6-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶-3基]苯基}磺?；?哌啶-4-酮二鹽酸鹽，·1-異丙基-4-(5-{4-[(2-甲基吡咯烷-1-基)磺?；鵠苯基}吡啶-2-基)哌嗪二鹽酸鹽，對映體1，·1-異丙基-4-(5-{4-[(2-甲基吡咯烷-1-基)磺?；鵠苯基}吡啶-2-基)哌嗪二鹽酸鹽，對映體2，·2-({4-[6-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺酰基)-5-甲基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷，·1-({4-[6-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺?；?-N，N-二甲基-哌啶-4-胺三鹽酸鹽，·1-環(huán)戊基-4-(5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠苯基}吡啶-2-基)-哌嗪三鹽酸鹽，·1-({4-[6-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺?；?哌啶-4-醇二鹽酸鹽，·1-異丙基-4-(5-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠苯基}吡啶-2-基)-哌嗪三鹽酸鹽，·1-(5-{4-[(4-氟哌啶-1-基)磺?；鵠苯基}吡啶-2-基)-4-異丙基哌嗪二鹽酸鹽，·4-{4-[6-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯甲酰基}嗎啉二鹽酸鹽，·1-異丙基-4-(5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}吡啶-2-基)哌嗪三鹽酸鹽，·1-({4-[6-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺酰基)-N-甲基哌啶-4-胺三鹽酸鹽，·(1S，4S)-5-({4-[6-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺?；?-2-氧雜-5-雜氮二環(huán)[2.2.1]庚烷二鹽酸鹽，·1-({4-[6-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺?；?哌啶-4-胺三鹽酸鹽。
本發(fā)明還涉及式(I)化合物的制備方法，其方法特征在于使用式(II)化合物作為原料 其中R1和X如式(I)所定義，R和R’其可以相同或不同，各自代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或一起形成直鏈或支鏈(C1-C6)亞烷基鏈，使其在鈀(0)存在下與式(III)化合物縮合 其中R2如式(I)所定義，Hal代表鹵原子，得到式(I)化合物，需要時根據(jù)常規(guī)純化技術(shù)將式(I)化合物純化，酌情根據(jù)常規(guī)分離技術(shù)將其分離為其異構(gòu)體，并在需要時將其轉(zhuǎn)化為與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽。
如前定義的式(II)和(III)化合物市售可得或通過常規(guī)的有機(jī)化學(xué)反應(yīng)獲得。
鑒于它們作為H3組胺受體配體的藥理學(xué)性質(zhì)，本發(fā)明化合物可用于治療與腦老化和神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默病、帕金森病、皮克氏病、科爾薩科夫病以及血管或其它原因的額皮質(zhì)或皮質(zhì)下癡呆相關(guān)的認(rèn)知缺陷，以及治療心境障礙、驚厥發(fā)作、注意力缺陷多動綜合征、肥胖癥、疼痛和發(fā)作性睡眠態(tài)。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，含有作為活性成分的至少一種式(I)化合物、其異構(gòu)體或與藥學(xué)上可接受酸或堿的加成鹽，單獨(dú)或與一種或多種惰性無毒的藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體聯(lián)合。
在本發(fā)明的藥物組合物中，更特別地可提及適于口服、胃腸外(靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下)、經(jīng)-或透-皮、陰道內(nèi)、直腸、鼻、經(jīng)舌、口腔、眼睛或呼吸道施用的那些藥物組合物。
用于胃腸外注射的本發(fā)明藥物組合物特別包括水性和非水性無菌溶液、分散液、懸浮液或乳液以及用于復(fù)原注射溶液或分散液的無菌粉劑。
用于固體口服施用的本發(fā)明藥物組合物特別包括片劑或糖衣丸、舌下片、小藥囊(sachet)、膠囊或顆粒劑，用于液體口服、鼻、口腔或眼睛施用的本發(fā)明藥物組合物特別包括乳劑、溶液劑、懸浮液、滴劑、糖漿和氣霧劑。
用于直腸或陰道施用的藥物組合物優(yōu)選是栓劑，用于經(jīng)-或透-皮施用的特別包括粉劑、氣霧劑、乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑和貼劑。
上述藥物組合物舉例說明本發(fā)明而非以任何方式進(jìn)行限制。
在惰性無毒的藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體中，可提及而非意味著任何限制的有稀釋劑、溶劑、防腐劑、潤濕劑、乳化劑、分散劑、粘合劑、溶脹劑、崩解劑、阻滯劑、潤滑劑、吸附劑、懸浮劑、著色劑、芳香劑等。
可用的劑量根據(jù)患者的年齡和體重、施用途徑、所用的藥物組合物、病癥的屬性和嚴(yán)重程度以及是否采用任何相關(guān)治療而改變。劑量范圍為10mg-1g每天，單次或多次施用。
以下制備例和實施例舉例說明本發(fā)明的而非以任何方式進(jìn)行限制。
所用原料是已知產(chǎn)品或根據(jù)已知方法制備。
實施例中所述化合物的結(jié)構(gòu)根據(jù)常規(guī)分光光度法(紅外、NMR、質(zhì)譜等)確定。
制備例11-(5-溴吡啶-2-基)-4-異丙基哌嗪將含有12.1g 2，5-二溴吡啶(51.1mmol)、8.8ml 1-異丙基-哌嗪(61.5mmol)和9.2ml DBU(61.5mmol)的溶液在100℃攪拌過夜，將反應(yīng)混合物恢復(fù)至環(huán)境溫度，該溶液經(jīng)水稀釋，用乙酸乙酯萃取。收集有機(jī)相，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)。將殘余物在SiO2柱上進(jìn)行色譜分離，用CH2Cl2/MeOH 98/2然后96/4的混合物洗脫，得到標(biāo)題產(chǎn)物。
熔點(diǎn)76-78℃元素微量分析C H N Br％.理論50.726.3814.7928.12％.實驗50.966.4714.5328.33制備例21-(5-溴吡啶-2-基)-4-環(huán)戊基哌嗪與制備例1的方法相同，但是1-異丙基哌嗪被1-環(huán)戊基哌嗪替代。
熔點(diǎn)127-128℃制備例31-(5-溴吡啶-2-基)-4-環(huán)丙基哌嗪與制備例1的方法相同，但是1-異丙基哌嗪被1-環(huán)丙基哌嗪替代。
熔點(diǎn)110-115℃制備例41-(5-溴吡啶-2-基)-4-乙基哌嗪與制備例1的方法相同，但是1-異丙基哌嗪被1-乙基哌嗪替代。
熔點(diǎn)66℃元素微量分析C H N％.理論48.905.9715.55％.實驗48.986.1915.07制備例51-(5-溴吡啶-2-基)-4-環(huán)丁基哌嗪與制備例1的方法相同，但是1-異丙基哌嗪被1-環(huán)丁基哌嗪替代。
熔點(diǎn)98-102℃制備例61-(5-溴-2-吡啶基)-4-甲基哌嗪與制備例1的方法相同，但是1-異丙基哌嗪被4-甲基哌嗪替代。
熔點(diǎn)71-73℃制備例71-(5-溴-2-吡啶基)-4-異丁基哌嗪與制備例1的方法相同，但是1-異丙基哌嗪被1-異丁基哌嗪替代。
熔點(diǎn)80℃元素微量分析C H N Br％.理論52.366.7614.0926.79％.實驗52.286.8713.6326.41實施例14-({4-[6-(4-異丙基哌嗪-1基)吡啶-3-基]苯基}磺酰基)嗎啉二鹽酸鹽步驟A4-[(4-碘苯基)磺?；鵠嗎啉向50g 4-碘苯磺酰氯(0.165mol)在500ml CH2Cl2中的溶液中加入46ml三乙胺(0.33mol)，然后滴加17ml嗎啉(0.198mol)。由于反應(yīng)放熱，將燒瓶置于冰浴中直到恢復(fù)至環(huán)境溫度。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌一小時。用約100ml 1N HCl洗滌、然后用100ml水洗滌后，將有機(jī)相干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)。將由此得到的殘留固體重新懸浮于少量的異丙基醚中，過濾且真空干燥后，得到標(biāo)題產(chǎn)物。
熔點(diǎn)141-144℃步驟B[4-(嗎啉-4-基磺?；?苯基]代硼酸在溫和的氮?dú)饬飨掠?5分鐘內(nèi)向冷卻至-60℃的25g步驟A得到的化合物(70.8mmol)和26ml硼酸三異丙基酯在400ml THF中的溶液滴加53ml1.6M BuLi(84.9mmol)的正己烷溶液。然后將反應(yīng)溶液在-60℃攪拌1小時30分鐘，然后在2小時內(nèi)恢復(fù)至環(huán)境溫度。將反應(yīng)混合物用約100ml 1NHCl處理，用乙酸乙酯萃取3次。收集有機(jī)相，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)。將得到的殘余物在SiO2柱上進(jìn)行色譜分離，用CH2Cl2、然后用CH2Cl2/MeOH 98/2然后95/5的混合物洗脫。在蒸發(fā)餾分后，將殘余物在乙醚中研磨，過濾后得到標(biāo)題產(chǎn)物。
熔點(diǎn)104-110℃步驟C4-({4-[6-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺酰基)嗎啉二鹽酸鹽將10.88g制備例1得到的化合物(38.3mmol)、13.5g步驟B得到的化合物(49.8mmol)、250ml二烷和190ml 0.4M Na2CO3水溶液加入到三頸燒瓶中。將反應(yīng)混合物通入氮?dú)?0分鐘脫氣。加入四(三苯基膦)鈀(0)(2.21g，1.91mmol)，將反應(yīng)混合物在100℃、溫和氮?dú)饬飨聰嚢?小時。冷卻至環(huán)境溫度后，將反應(yīng)混合物用水稀釋，用乙醚萃取。在萃取過程中沉淀形成，將其濾出，用水以及少量的乙酸乙酯沖洗，真空干燥后，得到堿形式的第一批標(biāo)題產(chǎn)物。將萃取相與濾液合并，將有機(jī)相分離，然后用鹽水洗滌。將有機(jī)相干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)。將蒸發(fā)殘余物重新懸浮于乙醇，濾出，真空干燥后得到堿形式的第二批標(biāo)題產(chǎn)物。將兩批合并，懸浮于乙醇中。加入HCl醚溶液，將懸浮液過濾，得到標(biāo)題產(chǎn)物。
熔點(diǎn)254-256℃元素微量分析C H N S Cl％.理論52.486.4111.136.3714.08％.實驗52.626.4010.936.5014.45實施例21-異丙基-4-{5-[4-(哌啶-1-基磺?；?苯基]吡啶-2-基}-哌嗪二鹽酸鹽步驟A1-[(4-碘苯基)磺?；鵠哌啶與實施例1步驟A的方法相同，但是嗎啉被哌啶替代。
元素微量分析C H N S I％.理論37.624.023.999.1336.13％.實驗37.914.084.018.9836.54步驟B[4-(哌啶-1-基磺?；?苯基]代硼酸與實施例1步驟B的方法相同，從步驟A所得產(chǎn)物開始。
熔點(diǎn)110℃步驟C1-異丙基-4-{5-[4-(哌啶-1-基磺?；?苯基]吡啶-2-基}-哌嗪二鹽酸鹽與實施例1步驟C的方法相同，從步驟B所得產(chǎn)物開始。
熔點(diǎn)249-252℃元素微量分析C H N S Cl％.理論55.086.8311.176.3914.14％.實驗54.837.0011.056.1813.74實施例31-環(huán)戊基-4-{5-[4-(哌啶-1-基磺?；?苯基]吡啶-2-基}-哌嗪二鹽酸鹽與實施例2步驟C的方法相同，但是制備例1的產(chǎn)物被制備例2的產(chǎn)物替代。
熔點(diǎn)241-243℃元素微量分析C H N S Cl％.理論56.926.8810.626.0813.44％.實驗56.657.1110.376.1313.07實施例41-環(huán)丙基-4-{5-[4-(哌啶-1-基磺?；?苯基]吡啶-2-基}-哌嗪二鹽酸鹽使實施例2步驟B的產(chǎn)物與制備例3得到的化合物在實施例1步驟C所述的條件下反應(yīng)。
熔點(diǎn)204-208℃元素微量分析C H N S Cl％.理論55.316.4611.226.4214.20％.實驗56.016.7411.145.8113.99實施例51-乙基-4-{5-[4-(哌啶-1-基磺?；?苯基]吡啶-2-基}-哌嗪二鹽酸鹽使實施例2步驟B所得產(chǎn)物與制備例4所得化合物在實施例1步驟C所述的條件下反應(yīng)。
熔點(diǎn)245-247℃元素微量分析C H N S Cl％.理論54.206.6211.496.5814.54％.實驗54.877.0111.566.1214.92實施例61-環(huán)丁基-4-{5-[4-(哌啶-1-基磺?；?苯基]吡啶-2-基}-哌嗪二鹽酸鹽使實施例2步驟B得到的產(chǎn)物與制備例5得到的化合物在實施例1步驟C所述的條件下反應(yīng)。
熔點(diǎn)250-253℃元素微量分析C H N S Cl％.理論57.776.7911.236.4313.81％.實驗57.546.8411.006.0411.69實施例71-(5-{4-[(4，4-二氟哌啶-1-基)磺酰基]苯基}吡啶-2-基)-4-異丙基哌嗪二鹽酸鹽步驟A4，4-二氟-1-[(4-碘苯基)磺酰基]哌啶與實施例1步驟A的方法相同，但是嗎啉被4，4-二氟哌啶替代。
熔點(diǎn)148-150℃元素微量分析C H N S I％.理論34.123.123.628.2832.78％.實驗34.623.273.668.3033.36步驟B{4-[(4，4-二氟哌啶-1-基)磺?；鵠苯基}代硼酸與實施例1步驟B的方法相同，從步驟A所得產(chǎn)物開始。
熔點(diǎn)289℃步驟C1-(5-{4-[(4，4-二氟哌啶-1-基)磺?；鵠苯基}吡啶-2-基)-4-異丙基哌嗪二鹽酸鹽與實施例1步驟C的方法相同，使用步驟B所得產(chǎn)物。
熔點(diǎn)260-262℃元素微量分析C H N S Cl％.理論51.4 6.0010.425.9713.19％.實驗51.075.8510.036.0713.84實施例84-({4-[6-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺酰基)嗎啉二鹽酸鹽使實施例1步驟B的產(chǎn)物與制備例3得到的化合物在實施例1步驟C所述的條件下反應(yīng)。
熔點(diǎn)220℃元素微量分析C H N S Cl％.理論52.696.0311.176.3914.14％.實驗52.676.0410.836.3514.22
實施例91-異丙基-4-(5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠苯基}吡啶-2-基)哌嗪三鹽酸鹽步驟A1-[(4-碘苯基)磺酰基]-4-甲基哌嗪與實施例1步驟A的方法相同，但是嗎啉被4-甲基-哌嗪替代。
熔點(diǎn)181-182℃步驟B1-甲基-4-{[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼雜環(huán)戊烷(dioxaborolan)-2-基)苯基]磺?；鶀哌嗪將5.4g步驟A所得化合物(14.75mmol)、4.52g雙(頻哪醇基)二硼烷(bis(pinacolato)diborane)(19.18mmol)、4.34g乙酸鉀(44.25mmol)和50ml二甲基甲酰胺加入到100ml雙頸燒瓶中。將反應(yīng)混合物通入氮?dú)饬?0分鐘脫氣，然后加入165mg乙酸鈀(0.737mmol)。將反應(yīng)混合物在85℃、溫和氮?dú)饬飨聰嚢?小時30分鐘。冷卻至環(huán)境溫度后，將反應(yīng)混合物用水稀釋，用CH2Cl2萃取。收集有機(jī)相，用鹽水洗滌，干燥，減壓蒸發(fā)。將所得殘余物通過SiO2色譜分離(CH2Cl2/MeOH 95/5)，得到乳白色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物。
熔點(diǎn)126-136℃步驟C1-異丙基-4-(5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠苯基}吡啶-2-基)哌嗪三鹽酸鹽與實施例1步驟C的方法相同，從上述步驟B得到的產(chǎn)物開始。
熔點(diǎn)254-258℃元素微量分析C H N S Cl％.理論49.966.5612.665.8019.23％.實驗50.576.5512.505.8218.50實施例104-({4-[6-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺?；?硫嗎啉二鹽酸鹽步驟A4-[(4-碘苯基)磺?；鵠硫嗎啉與實施例1步驟A的方法相同，但是嗎啉被硫嗎啉替代。
熔點(diǎn)131℃步驟B[4-(硫嗎啉-4-基磺?；?苯基]代硼酸與實施例1步驟B的方法相同，從步驟A得到的產(chǎn)物開始。
熔點(diǎn)＞300℃步驟C4-({4-[6-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺酰基)硫嗎啉二鹽酸鹽與實施例1步驟C的方法相同，從步驟B得到的產(chǎn)物開始。
熔點(diǎn)248-253℃元素微量分析C H N S Cl％.理論50.866.2110.7812.3413.65％.實驗51.516.4110.3511.7413.95實施例111-環(huán)戊基-4-{5-[4-苯基磺?；鵠苯基}吡啶-2-基}哌嗪二鹽酸鹽步驟A1-溴-4-(苯基磺?；?苯向199μl溴苯(1.88mmol)和361μ1苯磺酰氯(2.83mmol)在4ml三氟乙酸中的溶液中，連續(xù)加入83mg氯化銦(0.376mmol)，然后滴加25μl三氟甲磺酸。將反應(yīng)混合物在70℃攪拌2小時，然后恢復(fù)至環(huán)境溫度，用冰冷的水稀釋。加入濃氫氧化鈉溶液將堿性升高到pH10之后，將反應(yīng)混合物用CH2Cl2萃取。收集有機(jī)相，用飽和氯化鈉洗滌，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)，得到白色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物。
熔點(diǎn)95-99℃元素微量分析C H S Br％.理論48.503.0510.7926.89％.實驗48.213.2111.1727.32
步驟B[4-(苯磺酰基)苯基]代硼酸與實施例1步驟B的方法相同，從步驟A得到的產(chǎn)物開始。
熔點(diǎn)287-290℃步驟C 1-環(huán)戊基-4-{5-[4-苯基磺?；鵠苯基}吡啶-2-基}哌嗪二鹽酸鹽與實施例1步驟C的方法相同，從步驟B得到的產(chǎn)物開始，并且制備例1的產(chǎn)物被制備例2的產(chǎn)物替代。
熔點(diǎn)155-159℃元素微量分析C H N S Cl％.理論59.996.008.076.1613.62％.實驗60.365.867.955.9913.99實施例121-環(huán)戊基-4-{5-[3-(哌啶-1-基磺?；?苯基]吡啶-2-基}哌嗪二鹽酸鹽步驟A1-[(3-溴苯基)磺?；鵠哌嗪與實施例1步驟A的方法相同，從3-溴苯磺酰氯和哌啶開始。
熔點(diǎn)87℃元素微量分析C H N S Br％.理論43.434.644.6010.5426.27％.實驗43.714.754.7211.0226.37步驟B[3-(哌啶-1-基磺?；?苯基]代硼酸與實施例1步驟B的方法相同，從步驟A得到的產(chǎn)物開始。
熔點(diǎn)115-119℃步驟C1-環(huán)戊基-4-{5-[3-(哌啶-1-基磺?；?苯基]吡啶-2-基}哌嗪二鹽酸鹽與實施例1步驟C的方法相同，從步驟B得到的產(chǎn)物開始，并且制備例1的化合物被制備例2得到的化合物替代。
熔點(diǎn)229-231℃元素微量分析C H N S Cl％.理論56.926.8810.626.0813.44％.實驗56.766.9210.425.9113.47實施例131-異丙基-4-{5-[4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基]吡啶-2-基}哌嗪二鹽酸鹽步驟A1-[(4-碘苯基)磺?；鵠吡咯烷與實施例1步驟A的方法相同，但是嗎啉被吡咯烷替代。
熔點(diǎn)126℃元素微量分析C H N S I％.理論35.623.594.159.5137.64％.實驗37.133.804.199.2936.89步驟B[4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基]代硼酸與實施例1步驟B的方法相同，從步驟A得到的產(chǎn)物開始。
熔點(diǎn)306℃步驟C1-異丙基-4-{5-[4-(吡咯烷-1-基磺?；?苯基]吡啶-2-基}哌嗪二鹽酸鹽與實施例1步驟C的方法相同，從步驟B得到的產(chǎn)物開始。
熔點(diǎn)240℃元素微量分析C H N S Cl％.理論54.206.6211.496.5814.54％.實驗54.326.5411.186.5715.23實施例144-[6-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-N，N-二甲基苯磺酰胺二鹽酸鹽步驟A4-碘-N，N-二甲基苯磺酰胺與實施例1步驟A的方法相同，但是嗎啉被二甲基胺替代。
熔點(diǎn)128℃元素微量分析C H N S I％.理論30.883.244.5010.3140.79％.實驗31.563.324.4110.1039.50步驟B{4-[(二甲氨基)磺?；鵠苯基}代硼酸與實施例1步驟B的方法相同，從步驟A得到的產(chǎn)物開始。
熔點(diǎn)306℃步驟C4-[6-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-N，N-二甲基苯磺酰胺二鹽酸鹽與實施例1步驟C的方法相同，從步驟B得到的產(chǎn)物開始。
熔點(diǎn)240℃元素微量分析C H N S Cl％.理論52.066.5512.146.9515.52％.實驗52.396.6811.696.9115.74實施例15N-環(huán)戊基-4-[6-(4-異丙基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]苯磺酰胺二鹽酸鹽步驟AN-環(huán)戊基-4-碘苯磺酰胺與實施例1步驟A的方法相同，但是嗎啉被環(huán)戊基胺替代。
步驟BN-環(huán)戊基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯磺酰胺與實施例9步驟B的方法相同，從步驟A得到的產(chǎn)物開始。
步驟CN-環(huán)戊基-4-[6-(4-異丙基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]苯磺酰胺二鹽酸鹽與實施例1步驟C的方法相同，從步驟B得到的產(chǎn)物開始。
實施例161-環(huán)戊基-4-{5-[4-(哌啶-1-基羰基)苯基]吡啶-2-基}哌嗪二鹽酸鹽步驟A1-(4-碘苯甲?；?哌啶向4.0g 4-碘苯甲酸(16.13mmol)于40ml CH2Cl2中的懸浮液中加入3.65ml二異丙基乙基胺(20.97mmol)，10分鐘后，加入5.18gTBTU(16.13mmol)。再攪拌10分鐘后，加入1.60ml哌啶(16.13mmol)，將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用水洗滌3次，然后用飽和NaCl洗滌一次。干燥(MgSO4)后，減壓蒸發(fā)。對殘余物進(jìn)行硅膠色譜分離(CH2C12/丙酮9/1)，得到標(biāo)題產(chǎn)物。
熔點(diǎn)115-118℃步驟B[4-(哌啶-1-基羰基)苯基]代硼酸與實施例1步驟B的方法相同，從步驟A得到的化合物開始。
熔點(diǎn)135-140℃步驟C1-環(huán)戊基-4-{5-[4-(哌啶-1-基羰基)苯基]吡啶-2-基}哌嗪二鹽酸鹽與實施例1步驟C的方法相同，從步驟B得到的化合物以及制備例2得到的化合物開始。
熔點(diǎn)227-230℃元素微量分析C H N Cl％.理論63.547.3811.4014.43％.實驗63.457.4211.3114.46實施例171-異丙基-4-{5-[4-(哌啶-1-基羰基)苯基]吡啶-2-基}哌嗪二鹽酸鹽與實施例16步驟C的方法相同，但是制備例2得到的產(chǎn)物被制備例1得到的化合物替代。
熔點(diǎn)240-243℃元素微量分析C H N Cl％.理論61.937.3612.0415.23％.實驗62.147.3511.6215.33實施例181-甲基-4-{5-[4-(哌啶-1-基磺?；?苯基]吡啶-2-基}哌嗪二鹽酸鹽使實施例2步驟B的產(chǎn)物與制備例6得到的化合物在實施例1步驟C所述的條件下反應(yīng)。
熔點(diǎn)250-255℃元素微量分析C H N S Cl％.理論53.276.3911.836.7714.98％.實驗53.516.4011.826.7115.16實施例19N-環(huán)丙基-4-[6-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯磺酰胺二鹽酸鹽步驟AN-環(huán)丙基-4-碘苯磺酰胺與實施例1步驟A的方法相同，但是嗎啉被環(huán)丙胺替代。
步驟BN-環(huán)丙基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯磺酰胺與實施例9步驟B的方法相同，從步驟A得到的產(chǎn)物開始。
熔點(diǎn)99℃步驟CN-環(huán)丙基-4-[6-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯磺酰胺二鹽酸鹽與實施例1步驟C的方法相同，從步驟B得到的產(chǎn)物開始。
熔點(diǎn)269℃元素微量分析
C H N S Cl％.理論53.276.3911.836.7714.98％.實驗53.226.4411.666.5114.98實施例20N-(叔-丁基)-4-[6-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯磺酰胺二鹽酸鹽步驟AN-(叔-丁基)-4-碘苯磺酰胺與實施例1步驟A的方法相同，但是嗎啉被叔丁基胺替代。
熔點(diǎn)121℃步驟BN-(叔-丁基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯磺酰胺與實施例9步驟B的方法相同，從步驟A得到的產(chǎn)物開始。
步驟CN-(叔-丁基)-4-[6-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯磺酰胺二鹽酸鹽與實施例1步驟C的方法相同，從步驟B得到的化合物開始。
熔點(diǎn)215-230℃元素微量分析C H N S Cl％.理論53.987.0011.456.5514.48％.實驗54.197.0511.165.2514.52實施例214-({4-[6-(4-異丁基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺?；?嗎啉二鹽酸鹽使實施例1步驟B的產(chǎn)物與制備例7得到的化合物在實施例1步驟C所述的條件下反應(yīng)。
熔點(diǎn)137℃元素微量分析
C H N S Cl％.理論53.766.6510.906.2413.11％.實驗54.146.5710.746.0613.04實施例221-異丙基-4-({4-[6-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺?；?哌嗪三鹽酸鹽步驟A1-[(4-碘苯基)磺酰基]-4-異丙基哌嗪與實施例1步驟A的方法相同，但是嗎啉被1-異丙基哌嗪替代。
熔點(diǎn)139℃步驟B1-異丙基-4-{[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]磺?；鶀哌嗪與實施例9步驟B的方法相同，從步驟A得到的產(chǎn)物開始。
步驟C1-異丙基-4-({4-[6-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺酰基)哌嗪三鹽酸鹽與實施例1步驟C的方法相同，從步驟B得到的產(chǎn)物開始。
熔點(diǎn)290℃元素微量分析C H N S Cl％.理論51.686.9412.055.5218.3％.實驗51.357.3911.775.3518.5實施例234-[6-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯磺酰胺二鹽酸鹽步驟A4-碘苯磺酰胺與實施例1步驟A的方法相同，但是嗎啉被氨氣替代。
熔點(diǎn)173℃步驟B4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯磺酰胺與實施例9步驟B的方法相同，從步驟A得到的產(chǎn)物開始。
步驟C4-[6-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯磺酰胺二鹽酸鹽與實施例1步驟C的方法相同，從步驟B得到的化合物開始。
熔點(diǎn)297-301℃元素微量分析C H N S Cl％.理論49.886.0512.937.4 16.36％.實驗50.056.2112.587.3916.46實施例244-({4-[6-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺酰基)硫嗎啉1，1-二氧化物二鹽酸鹽向400mg實施例10得到的產(chǎn)物(0.76mmol)于3ml丙酮和12ml水的混合物中的懸浮液中加入266mg 4-甲基嗎啉N-氧化物(2.27mmol)和34μl四氧化鋨在叔-丁醇中的2.5％溶液。在環(huán)境溫度攪拌16小時后，將反應(yīng)混合物用飽和亞硫酸氫鈉和10％碳酸氫鈉溶液處理。將混合物用CH2Cl2萃取，有機(jī)相通過MgSO4干燥并且減壓蒸發(fā)。殘余物用HCl甲醇溶液處理，過濾后得到白色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物。
熔點(diǎn)278-280℃元素微量分析C H N S Cl％.理論47.915.8510.1611.6312.86％.實驗48.575.6810.0811.7313.58實施例251-乙基-4-({4-[6-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺酰基)哌嗪三鹽酸鹽步驟A1-[(4-碘苯基)磺?；鵠-4-乙基哌嗪與實施例1步驟A的方法相同，但是嗎啉被1-乙基哌嗪替代。
熔點(diǎn)148℃元素微量分析
C H N S I％.理論37.904.517.378.4333.37％.實驗37.744.507.168.2231.85步驟B1-乙基-4-{[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-磺?；鶀哌嗪與實施例9步驟B的方法相同，從步驟A得到的產(chǎn)物開始。
步驟C1-乙基-4-({4-[6-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺?；?哌嗪三鹽酸鹽與實施例1步驟C的方法相同，從步驟B得到的產(chǎn)物開始。
熔點(diǎn)249℃元素微量分析C H N S Cl％.理論50.846.7512.355.6618.76％.實驗50.336.5311.845.2618.76實施例264-({4-[6-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺?；?硫嗎啉1-氧化物二鹽酸鹽向183ml NaIO4(0.86mmol)在8ml水中的溶液中加入424mg實施例10的產(chǎn)物，將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌1小時。將混合物用CH2Cl2萃取，有機(jī)相通過MgSO4干燥。減壓蒸發(fā)后，殘余物用HCl甲醇溶液處理，過濾后得到白色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物。
熔點(diǎn)265℃元素微量分析C H N S Cl％.理論49.686.0410.5312.0612.66％.實驗49.916.1410.0311.9512.39實施例271-{5-[4-(氮丙啶-1-基磺酰基)苯基]吡啶-2-基}-4-異丙基哌嗪二鹽酸鹽步驟A1-環(huán)丙基-4-[(4-碘苯基)磺?；鵠哌嗪與實施例1步驟A的方法相同，但是嗎啉被1-環(huán)丙基哌嗪替代。
熔點(diǎn)169℃步驟B1-環(huán)丙基-4-{[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-磺酰基}哌嗪與實施例9步驟B的方法相同，從步驟A得到的產(chǎn)物開始。
步驟C1-異丙基-4-({4-[6-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基，-磺?；?哌嗪三鹽酸鹽與實施例1步驟C的方法相同，從步驟B得到的化合物開始。
熔點(diǎn)149℃元素微量分析C H N S Cl％.理論55.346.8712.915.9113.07％.實驗55.227.0112.525.9912.98實施例281-異丙基-4-(5-{4-[(2-甲基吡咯烷-1-基)磺?；鵠苯基}吡啶-2-基)哌嗪二鹽酸鹽步驟A1-[(4-碘苯基)磺?；鵠-2-甲基吡咯烷與實施例1步驟A的方法相同，但是嗎啉被2-甲基吡咯烷替代。
熔點(diǎn)76℃步驟B{4-[(2-甲基吡咯烷-1-基)磺?；鵠苯基}代硼酸與實施例1步驟B的方法相同，從步驟A得到的產(chǎn)物開始。
熔點(diǎn)125-128℃步驟C1-異丙基-4-(5-{4-[(2-甲基吡咯烷-1-基)磺?；鵠苯基}吡啶-2-基)哌嗪二鹽酸鹽與實施例1步驟C的方法相同，從步驟A得到的化合物開始。
熔點(diǎn)208-213℃
元素微量分析C H N S Cl％.理論55.086.8311.176.3914.14％.實驗55.276.7710.956.2714.47實施例291-異丙基-4-{5-[4-(哌嗪-1-基磺?；?苯基]吡啶-2-基}哌嗪三鹽酸鹽步驟A4-[(4-碘苯基)磺?；鵠哌嗪-1-甲酸叔丁基酯與實施例1步驟A的方法相同，但是嗎啉被哌嗪-1-甲酸叔丁基酯替代。
步驟B(4-{[4-(叔-丁氧羰基)哌嗪-1-基]磺酰基}苯基)代硼酸與實施例1步驟B的方法相同，從步驟A得到的產(chǎn)物開始。
步驟C4-({4-[6-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}-磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯與實施例1步驟C的方法相同，從步驟A得到的化合物開始。
熔點(diǎn)194℃步驟D1-異丙基-4-{5-[4-(哌嗪-1-基磺?；?苯基]吡啶-2-基}哌嗪三鹽酸鹽在二烷和HCl甲醇溶液的1/1混合物中進(jìn)行去保護(hù)。
熔點(diǎn)265-273℃元素微量分析C H N S Cl％.理論49.036.3612.995.9519.73％.實驗49.636.4912.866.2 20.39實施例301-環(huán)己基-4-({4-[6-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶-3基]苯基}磺?；?哌嗪二鹽酸鹽步驟A1-環(huán)己基-4-[(4-碘苯基)磺?；鵠哌嗪與實施例1步驟A的方法相同，但是嗎啉被1-環(huán)己基哌嗪替代。
熔點(diǎn)174-177℃元素微量分析C H N S Cl％.理論44.255.346.457.3829.22％.實驗44.165.336.377.0029.07步驟B1-環(huán)己基-4-{[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]磺?；鶀哌嗪與實施例9步驟B的方法相同，從步驟A得到的產(chǎn)物開始。
步驟C1-環(huán)己基-4-({4-[6-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺酰基)哌嗪二鹽酸鹽與實施例1步驟C的方法相同，從步驟B得到的產(chǎn)物開始。
熔點(diǎn)276-281℃元素微量分析C H N S Cl％.理論57.527.4111.985.4812.13％.實驗58.017.3212.185.2 12.86實施例311-({4-[6-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶-3基]苯基}磺?；?哌啶-4-酮二鹽酸鹽步驟A8-[(4-碘苯基)磺酰基]-1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷與實施例1步驟A的方法相同，但是嗎啉被1，4-二氧雜-8-氮雜螺環(huán)[4.5]癸烷替代。
熔點(diǎn)166-169℃步驟B[4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基磺酰基)苯基]代硼酸與實施例1步驟B的方法相同，從步驟A得到的產(chǎn)物開始。
熔點(diǎn)146-148℃步驟C8-({4-[6-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺?；?-1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷與實施例1步驟C的方法相同，從步驟B得到的產(chǎn)物開始。
熔點(diǎn)215℃元素微量分析C H N S％.理論61.707.0411.516.59％.實驗61.287.0511.546.58步驟D1-({4-[6-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶-3基]苯基}磺?；?哌啶-4-酮二鹽酸鹽將400mg步驟C得到的產(chǎn)物(0.82mmol)在5ml 1N HCl中的懸浮液在80℃攪拌1小時。使用10％NaHCO3中和反應(yīng)混合物后，將沉淀濾出，用水洗滌并干燥。將白色固體懸浮于乙醇中，通過加入HCl甲醇溶液溶解。將溶液蒸發(fā)至干并將殘余物置于乙醇/乙醚混合物中，過濾后得到期望產(chǎn)物。
熔點(diǎn)＞260℃元素微量分析C H N S Cl％.理論53.596.2610.876.2213.75％.實驗54.256.2510.846.5113.48實施例321-異丙基-4-(5-{4-[(2-甲基吡咯烷-1-基)磺?；鵠苯基}吡啶-2-基)哌嗪二鹽酸鹽，對映體1將實施例28所述化合物的兩種異構(gòu)體(游離堿形式)在Chiralpak AD柱上通過手性色譜分離，使用甲醇/乙腈/二乙胺150/850/1的混合物作為洗脫劑。用HCl甲醇溶液處理后，得到鹽酸鹽。
異構(gòu)體1熔點(diǎn)243-247℃元素微量分析
C H N S Cl％.理論55.086.8311.176.3914.14％.實驗55.316.8410.966.3714.58實施例331-異丙基-4-(5-{4-[(2-甲基吡咯烷-1-基)磺?；鵠苯基}吡啶-2-基)哌嗪二鹽酸鹽，對映體2將實施例28所述的化合物的兩種異構(gòu)體(游離堿形式)在ChiralpakAD柱上通過手性色譜分離，使用甲醇/乙腈/二乙胺150/850/1的混合物作為洗脫劑。用HCl甲醇溶液處理后，得到鹽酸鹽。
異構(gòu)體2熔點(diǎn)245-249℃元素微量分析C H N S Cl％.理論55.086.8311.176.3914.14％.實驗55.416.7511.126.3214.85實施例342-({4-[6-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺?；?-5-甲基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷步驟A2-[(4-碘苯基)磺?；鵠-5-甲基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷與實施例1步驟A的方法相同，但是嗎啉被2-甲基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷替代。
熔點(diǎn)149-152℃步驟B2-甲基-5-{[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-磺?；鶀-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷與實施例9步驟B的方法相同，從步驟A得到的產(chǎn)物開始。
步驟C2-({4-[6-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺?；?-5-甲基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷與實施例1步驟C的方法相同，從步驟B得到的產(chǎn)物開始。
熔點(diǎn)194-198℃元素微量分析C H N S％.理論63.277.3015.377.04％.實驗63.097.3614.736.76實施例351-({4-[6-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺酰基)-N，N-二甲基-哌啶-4-胺三鹽酸鹽向242mg實施例32所得產(chǎn)物(0.54mmol)于2ml乙醇中的懸浮液中加入89mg二甲基胺鹽酸鹽(1.09mmol)、153μl Et3N(1.09mmol)和323μl異丙醇鈦(IV)(1.08mmol)。在環(huán)境溫度攪拌16小時后，加入52mgNaCNBH4(0.82mmol)，在環(huán)境溫度繼續(xù)攪拌5小時。加入28％氫氧化銨溶液處理反應(yīng)混合物，混合物用CH2Cl2萃取。有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥，減壓蒸發(fā)后，將殘余物通過硅膠色譜純化，用CH2Cl2/MeOH 96/4混合物洗脫。通過用HCl甲醇溶液處理堿，得到三鹽酸鹽，過濾后得到白色固體形式的標(biāo)題產(chǎn)物。
熔點(diǎn)283-286℃元素微量分析C H N S Cl％.理論51.686.9412.055.5218.3％.實驗51.817.0812.084.8117.86實施例361-環(huán)戊基-4-(5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠苯基}吡啶-2-基)-哌嗪三鹽酸鹽步驟A4-({4-[6-(4-環(huán)戊基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺?；?哌嗪-1-甲酸叔丁基酯使實施例29步驟B所得產(chǎn)物與制備例2所得化合物在實施例1步驟C所述的條件下反應(yīng)。
熔點(diǎn)235-238℃元素微量分析C H N S％.理論62.687.4412.605.77％.實驗62.567.4612.365.89步驟B1-環(huán)戊基-4-{5-[4-(哌嗪-1-基磺酰基)苯基]吡啶-2-基}-哌嗪在1/1的二烷和HCl甲醇溶液的混合物中進(jìn)行去保護(hù)。用10％NaHCO3處理，形成堿。
步驟C1-環(huán)戊基-4-(5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠苯基}吡啶-2-基)-哌嗪三鹽酸鹽將500mg步驟B所得產(chǎn)物(1.10mmol)、270mg乙酸鈉(3.29mmol)和66mg低聚甲醛(2.19mmol)于10ml乙醇中的懸浮液在環(huán)境溫度攪拌過夜，然后將138mg NaCNBH3(2.19mmol)分成幾份加入反應(yīng)混合物中，在環(huán)境溫度繼續(xù)攪拌6小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，將殘余物加入到1N HCl中，將混合物在環(huán)境溫度攪拌30分鐘。通過加入1N NaOH使混合物呈堿性，將形成的白色沉淀濾出。將沉淀重新懸浮于溫乙醇中，加入HCl醚溶液后，得到的溶液在環(huán)境溫度結(jié)晶，生成標(biāo)題產(chǎn)物。
熔點(diǎn)263-267℃元素微量分析C H N S Cl％.理論51.686.6112.095.5418.37％.實驗52.256.6811.965.5318.94實施例371-({4-[6-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺?；?哌啶-4-醇二鹽酸鹽向1g實施例32所得產(chǎn)物(2.26mmol)于20ml甲醇中的懸浮液中分成幾份加入257mg NaBH4，將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌2小時。加入40ml水后，將反應(yīng)混合物用CH2Cl2萃取，合并有機(jī)相，用MgSO4干燥，減壓蒸發(fā)。將殘余物重新懸浮于乙醇中并濾出。將固體溶于HCl甲醇溶液中，將溶液蒸發(fā)干燥，將殘余物在乙醚中研磨，過濾后得到標(biāo)題產(chǎn)物。
熔點(diǎn)162℃元素微量分析C H N S Cl％.理論53.386.6210.836.2 13.7％.實驗53.646.7910.886.0312.63實施例381-異丙基-4-(5-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}吡啶-2-基)-哌嗪三鹽酸鹽步驟A4-[(3-溴苯基)磺?；鵠哌嗪-1-甲酸叔丁基酯與實施例1步驟A的方法相同，但是嗎啉被哌嗪-1-甲酸叔丁基酯替代，且4-碘苯磺酰氯被3-溴苯磺酰氯替代。
步驟B(3-{[4-(叔-丁氧羰基)哌嗪-1-基]磺?；鶀苯基)代硼酸與實施例1步驟B的方法相同，從步驟A得到的產(chǎn)物開始。
熔點(diǎn)225℃步驟C4-({3-[6-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺?；?哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯與實施例1步驟C的方法相同，從步驟B得到的產(chǎn)物開始。
步驟D1-異丙基-4-{5-[3-(哌嗪-1-基磺?；?苯基]吡啶-2-基}-哌嗪與實施例37步驟B的方法相同，從步驟C得到的產(chǎn)物開始。
步驟E1-異丙基-4-(5-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}吡啶-2-基)-哌嗪三鹽酸鹽與實施例37步驟C的方法相同，從步驟D得到的產(chǎn)物開始。
熔點(diǎn)168℃元素微量分析C H N S Cl％.理論49.966.5612.665.8 19.23％.實驗50.076.1412.555.6719.47
實施例391-(5-{4-[(4-氟哌啶-1-基)磺?；鵠苯基}吡啶-2-基)-4-異丙基哌嗪二鹽酸鹽步驟A4-氟-1-[(4-碘苯基)磺?；鵠哌啶與實施例1步驟A的方法相同，但是嗎啉被4-氟-哌啶替代。
熔點(diǎn)130-133℃步驟B{4-[(4-氟哌啶-1-基)磺酰基]苯基}代硼酸與實施例1步驟B的方法相同，從步驟A得到的產(chǎn)物開始。
步驟C1-(5-{4-[(4-氟哌啶-1-基)磺?；鵠苯基}吡啶-2-基)-4-異丙基哌嗪二鹽酸鹽與實施例1步驟C的方法相同，從步驟B得到的產(chǎn)物開始。
熔點(diǎn)243-247℃元素微量分析C HN S Cl％.理論53.186.410.786.1713.65％.實驗52.916.410.6 5.7913.46實施例404-{4-[6-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯甲酰基}嗎啉二鹽酸鹽步驟A4-(4-碘苯甲?；?嗎啉與實施例16步驟A的方法相同，但是哌啶被嗎啉替代。
步驟B[4-(嗎啉-4-基羰基)苯基]代硼酸與實施例1步驟B的方法相同，從步驟A得到的產(chǎn)物開始。
熔點(diǎn)116℃步驟C4-{4-[6-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯甲酰基}嗎啉二鹽酸鹽與實施例1步驟C的方法相同，從步驟B得到的產(chǎn)物開始。
熔點(diǎn)224℃元素微量分析
C HN Cl％.理論59.1 6.911.9915.17％.實驗58.686.9111.615.05實施例411-異丙基-4-(5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}吡啶-2-基)哌嗪三鹽酸鹽步驟A1-(4-碘苯甲酰基)-4-甲基哌嗪與實施例16步驟A的方法相同，但是哌啶被1-甲基哌嗪替代。
步驟Bl-甲基4-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯甲酰基]哌嗪與實施例9步驟B的方法相同，從步驟A得到的產(chǎn)物開始。
熔點(diǎn)92℃步驟C1-異丙基-4-(5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}吡啶-2-基)哌嗪三鹽酸鹽與實施例1步驟C的方法相同，從步驟B得到的化合物開始。
熔點(diǎn)288℃元素微量分析C H N Cl％.理論55.767.0213.5520.57％.實驗55.407.0213.0820.13實施例421-({4-[6-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺?；?-N-甲基哌啶-4-胺三鹽酸鹽與實施例35的方法相同，但是二甲基胺鹽酸鹽被2M甲胺的甲醇溶液替代。
熔點(diǎn)284-288℃元素微量分析
C H N S Cl％.理論50.846.7512.355.6618.76％.實驗50.876.8112.135.2318.91實施例43(1S，4S)-5-({4-[6-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺酰基)-2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷二鹽酸鹽步驟A(lS，4S)-5-[(4-碘苯基)磺?；鵠2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷與實施例1步驟A的方法相同，但是嗎啉被(1S，4S)-2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷替代。
熔點(diǎn)146-148℃步驟B{4-[(1S，4S)-2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-5-基磺酰基]苯基}代硼酸與實施例1步驟B的方法相同，從步驟A得到的產(chǎn)物開始。
步驟C1-(5-{4-[(4-氟哌啶-1-基)磺?；鵠苯基}吡啶-2-基)-4-異丙基哌嗪二鹽酸鹽與實施例1步驟C的方法相同，從步驟B得到的化合物開始。
熔點(diǎn)238-242℃元素微量分析C H N S Cl％.理論53.596.2610.876.2213.75％.實驗53.366.3410.625.8613.80實施例441-({4-[6-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺?；?哌啶-4-胺三鹽酸鹽與實施例35的方法相同，但是二甲基胺鹽酸鹽被NH3替代。
熔點(diǎn)293-294℃元素微量分析
C H N S Cl％.理論49.966.5612.665.8019.23％.實驗49.686.8412.345.7619.18本發(fā)明化合物的藥理學(xué)研究實施例ANMRI小鼠大腦中的Nτ-甲基組胺水平本研究根據(jù)Taylor等(Biochem.Pharm.，1992，44，1261-1267)的方法進(jìn)行，其目的是評價本發(fā)明化合物作為H3型中樞組胺受體拮抗劑的ex vivo活性。用測試化合物腹膜內(nèi)處理后，通過測量組胺的主要代謝物-Nτ-甲基組胺的中樞水平，揭示了其活性。大腦Nτ-甲基組胺濃度增加表明阻滯H3型中樞組胺受體使組胺代謝回轉(zhuǎn)增加。
用本發(fā)明化合物或它們的載體(20ml/kg)對NMRI小鼠(18-20g)進(jìn)行腹膜內(nèi)或口服處理。藥理學(xué)處理后1小時，處死動物，取出它們的大腦，在液氮中冷凍，稱重并在4℃、0.1N HClO4中勻漿。將勻漿產(chǎn)物離心(15000g，17分鐘，4℃)。回收上清液并分為等分試樣。在液氮中冷凍各等分試樣并儲存于-80℃直至分析。
使用測定試劑盒、通過放射免疫測定法(RIA)對大腦Nτ-甲基組胺水平進(jìn)行測定。Nτ-甲基組胺的組織水平表示為μg/g新鮮大腦。通過單因素方差分析、必要時繼之以補(bǔ)充分析(Dunnett’s檢驗)，以比較使用載體處理的動物(對照)和使用本發(fā)明化合物處理的動物之間的大腦Nτ-甲基組胺水平。
結(jié)果表明，在1-10mg/kg口服劑量，本發(fā)明化合物能夠使內(nèi)源性大腦Nτ-甲基組胺濃度增加100％。
例如，以10mg/kg劑量施用的實施例1、5和9的化合物和以3mg/kg劑量施用的實施例21的化合物，分別使得內(nèi)源性Nτ-甲基組胺的大腦濃度增加了105％、197％、121％和168％。
這些結(jié)果證明本發(fā)明化合物是H3型中樞組胺受體的強(qiáng)效拮抗劑。
實施例B自由活動大鼠的腦電圖記錄在成年雄性Wistar大鼠的額皮質(zhì)和頂葉皮質(zhì)上長期植入電極。從置于消聲房間的籠子中的大鼠記錄皮質(zhì)腦電圖(EEG)。在同一天的10:00AM以隨機(jī)次序施用化合物和載體，各次施用之間最小間隔3天，使得各大鼠作為其自身的對照。計算連續(xù)30分鐘內(nèi)慢波δ帶活動的絕對功率(1-4Hz)的平均值，其在慢波睡眠過程中占主導(dǎo)但在覺醒時和快速動眼睡眠過程中消失。在30分鐘內(nèi)，慢波δ帶功率的低值和高值分別是覺醒和睡眠的信號。
結(jié)果表明0.3-3mg/kg劑量的本發(fā)明化合物增加了覺醒(δ帶活動降低)。
例如，實施例1的化合物，當(dāng)以0.3mg/kg的劑量施用時，能夠在150分鐘內(nèi)顯著降低作為皮層激活和覺醒信號的慢波δ帶功率。在3mg/kg的劑量時，進(jìn)一步觀測到顯著延遲的睡眠潛伏期第一個慢波睡眠發(fā)作發(fā)生在施用實施例1化合物后73±5分鐘，而在對照組中，第一個慢波睡眠發(fā)作發(fā)生在45±5分鐘。
實施例C藥物組合物1000片的制備處方，每片包含100mg劑量的4-({4-[6-(4-異丙基哌嗪-1基)吡啶-3-基]苯基}磺?；?嗎啉二鹽酸鹽(實施例1)100g羥丙基纖維素 2g小麥淀粉 10g乳糖 100g硬脂酸鎂 3g滑石粉3g。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物 其中，X代表C(O)或SO2基團(tuán)，，R1代表-芳基，-或NR3R4基團(tuán)，其中R3和R4可以相同或不同，各自代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基或其中烷基部分是直鏈或支鏈的(C3-C8)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基，或R3和R4與攜帶它們的氮原子一起形成5-至8-元環(huán)，其中一個碳原子可以被氮、氧或硫原子或者被SO或SO2基團(tuán)替代，由此定義的該環(huán)任選通過直鏈或支鏈(C1-C6)烷基連接和/或任選被一個或多個相同或不同的基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自鹵素、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)多鹵代烷基、羧基、羥基、氰基、氧代、硝基和任選被一個或多個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代的氨基，R2代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基或其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的(C3-C8)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基，條件是芳基意指苯基、萘基和聯(lián)苯基，這些基團(tuán)任選被一個或多個相同或不同的基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自鹵素、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)多鹵代烷基、羧基、羥基、氰基、硝基和任選被一個或多個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代的氨基，它們的對映體和非對映體，以及與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中R3和R4與攜帶它們的氮原子一起形成5-至8-元環(huán)，其中一個碳原子可以被氮、氧或硫原子或被SO或SO2基團(tuán)替代，由此定義的該環(huán)任選通過烷基鏈連接，它們的對映體和非對映體，以及與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中R1代表嗎啉基、硫嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、4-(烷基)哌嗪基、吡咯烷基、2-(烷基)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷基或者2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷基，它們的對映體和非對映體，以及與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中X代表SO2基團(tuán)，它們的對映體和非對映體，以及與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中R2代表異丙基，它們的對映體和非對映體，以及與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其是4-({4-[6-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}磺?；?嗎啉二鹽酸鹽，它們的對映體和非對映體，以及與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物的制備方法，其特征在于使用式(II)化合物作為原料 其中R1和X如式(I)所定義，R和R’可以相同或不同，各自代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或一起形成直鏈或支鏈(C1-C6)亞烷基鏈，使其在鈀(0)存在下與式(III)化合物縮合 其中R2如式(I)所定義，Hal代表鹵原子，得到式(I)化合物，需要時根據(jù)常規(guī)純化技術(shù)將式(I)化合物純化，酌情根據(jù)常規(guī)分離技術(shù)將其分離為其異構(gòu)體，并在需要時將其轉(zhuǎn)化為與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽。
8.藥物組合物，含有根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項的化合物作為活性成分，并聯(lián)合有一種或多種惰性無毒的藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的藥物組合物，含有根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項的化合物作為活性成分，用于合成作為H3型中樞組胺受體拮抗劑的藥物。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的藥物組合物，含有至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項的活性成分，用作藥物以治療與腦老化和神經(jīng)變性疾病相關(guān)的認(rèn)知缺陷，以及治療心境障礙、驚厥發(fā)作、注意力缺陷多動綜合征、肥胖癥、疼痛或發(fā)作性睡眠態(tài)。
11.根據(jù)權(quán)利要求8的藥物組合物，含有至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項的活性成分，用作藥物以治療與阿爾茨海默病、帕金森病、皮克氏病、科爾薩科夫病以及血管或其它原因的額皮質(zhì)或皮質(zhì)下癡呆相關(guān)的認(rèn)知缺陷。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種式(I)化合物，其中X代表C(O)或SO
文檔編號A61P25/28GK1896073SQ200610126398
公開日2007年1月17日 申請日期2006年5月12日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月12日
發(fā)明者P·德索, A·科爾迪, P·萊斯塔格 申請人:瑟維爾實驗室