專利名稱：芳香酶抑制劑和單克隆抗her2抗體作為抗腫瘤劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及特征為過度表達HER2的激素依賴性疾病的療法。更具體地說，本發(fā)明涉及使用抗HER2抗體和芳香酶抑制劑組合對易感或診斷為過度表達HER2為特征的疾病的人的療法。
目前已發(fā)現(xiàn)編碼生長因子和生長因子受體的原癌基因在各種惡性腫瘤包括乳腺癌的發(fā)病機理中起重要作用。特別是許多研究已經(jīng)證實了p185(HER2)的先兆關(guān)聯(lián)性，p185在10％至40％的人乳腺癌中它被過度表達。而且，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)重組人源化抗-HER2的單克隆抗體(鼠源抗-HER2抗體4D5的人源化變型，稱之為Herceptin)在HER2過度表達的乳腺癌患者中的臨床活性(J.Clin.Oncol.14737-744，1996)。在抗癌療法中也公認使用芳香酶抑制劑。但是，在本領(lǐng)域中也熟知給予患者治療有效量的芳香酶抑制劑能夠引起顯著的副作用。主要毒性是例如昏睡、潮紅、皮疹、一過性白細胞減少、頭暈、惡心、便秘和嘔吐。
另一方面，給予患者治療有效量的抗HER2抗體也能夠引起明顯的相似的副作用，例如過敏癥、腎功能的改變、心肌的損害和一般的心臟毒性。
本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)特征為過度表達HER2的激素依賴性疾病的組合療法，包括治療有效量的芳香酶抑制劑和治療有效量的抗HER2抗體能夠產(chǎn)生的治療作用大于單一給予治療有效量的芳香酶抑制劑或抗HER2抗體所達到的。
同樣，他們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)特征為過度表達HER2的激素依賴性疾病的組合療法，包括治療有效量的芳香酶抑制劑和治療亞有效量的抗HER2的抗體，能夠產(chǎn)生通過單一給予有效治療量的芳香酶抑制劑或抗HER2的抗體所獲得的實際上相同的治療作用。
最重要的是，他們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這樣新獲得的治療效果與毒性作用不平行，該毒性是以其他形式單一給予有效量的芳香酶抑制劑或治療有效量的抗HER2抗體所引起的。
從上述來看，芳香酶抑制劑和抗HER2抗體的功效是顯著增加的而沒有平行增加毒性。換句話說，本發(fā)明的組合療法能夠提高芳香酶抑制劑和抗HER2抗體的治療作用從而達到更有效的并且更少毒性的治療激素依賴性疾病的療法。
因此，本發(fā)明提供了一種新的和有價值的治療特征為過度表達HER2的激素依賴性疾病療法的工具。本發(fā)明所提供的優(yōu)點能夠從下列所述的優(yōu)選特征中理解。
這類疾病的例子有癌癥，例如乳腺癌、子宮頸癌、卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌以及子宮內(nèi)膜異位癥。但是這類疾病優(yōu)選是人，尤其是婦女的乳腺癌。
所以，本發(fā)明的第一個目的是提供一種含有芳香酶抑制劑和抗HER2抗體的對特征為過度表達HER2的激素依賴性疾病具有協(xié)同或超加性治療活性的藥物組合物。
本發(fā)明也提供了芳香酶抑制劑在生產(chǎn)治療特征為過度表達HER2的激素依賴性疾病的藥物組合物中的用途，該療法還包括給予產(chǎn)生超加性作用有效量的抗HER2抗體的組合物。
本發(fā)明所述的芳香酶抑制劑是依西美坦、氨魯米特、洛太米特、吡魯米特、阿那斯曲唑(anastrazole)、曲洛司坦、睪內(nèi)酯、福美司坦、阿他美坦、1-甲基-1，4-雄甾二烯-3，17二酮(MAD)、酮康唑(ketokonazole)、法卓唑、來曲唑、伏羅佐和阿那斯卓唑(anastrozole)。
本發(fā)明優(yōu)選的芳香酶抑制劑的例子是依西美坦、阿那斯卓唑和來曲唑，尤其是依西美坦。
本文所引用的芳香酶抑制劑是熟知的產(chǎn)品，它可以引用例如Cancer-Treat Res.94，231-254，1998和WO99/30708。
除非另外說明，本文所用術(shù)語“HER2”和“ErbB2”是指人的蛋白質(zhì)并且可以交換使用。
按照本發(fā)明抗HER2的抗體能夠是“完整”抗體或其片段。
術(shù)語“抗體”是廣義使用的并且具體覆蓋了完整的單克隆抗體、多克隆抗體、從至少兩個完整抗體形成的多特異抗體(例如雙特異性抗體)和抗體片段，只要它們具有所需的生物活性即可?！翱贵w片段”包括完整抗體的部分，優(yōu)選完整抗體的抗原結(jié)合或可變區(qū)。
抗體片段的例子包括Fab、Fab’、F(ab’)2和Fv片段；雙抗體(diabodies)；線性抗體；單鏈抗體分子和從抗體片段中形成的多特異性抗體。
抗HER2抗體的優(yōu)選例是屈斯吐足麥(trastuzumab)。
重組人源化單克隆抗體抗-HER2屈斯吐足麥(Herceptin)在各種科學出版物例如Cancer Res.，1998，582825-2831中進行了描述。
本發(fā)明也提供了含有芳香酶抑制劑和抗Her2抗體的產(chǎn)品作為同時、分別或依次給予產(chǎn)生治療特征為過度表達HER2的激素依賴性疾病的協(xié)同或超加性治療活性的組合制劑。
另一方面，本發(fā)明還提供了一種在適當容器中包括以產(chǎn)生治療特征為過度表達HER2的激素依賴性疾病的協(xié)同或超加性治療活性的量的、含有芳香酶抑制劑作為活性劑和抗HER2抗體作為另外一種活性劑的藥物組合物的試劑盒。
本發(fā)明又一方面是提供一種治療患有特征為過度表達HER2的激素依賴性疾病的人尤其是婦女的方法，它包括給予所述人可產(chǎn)生超加性或協(xié)同治療作用有效量的芳香酶抑制劑和抗HER2抗體。
本發(fā)明的另一方面是提供一種降低由芳香酶抑制劑的抗腫瘤療法對患有過度表達HER2的激素依賴性腫瘤的人尤其是婦女所產(chǎn)生的副作用(不利的反應(yīng))的方法，該方法包括給予所述人有效產(chǎn)生超加性或協(xié)同抗腫瘤活性量的一種含有芳香酶抑制劑和抗HER2抗體的組合制劑。
本發(fā)明又一個方面是提供一種降低由抗HER2抗體的抗腫瘤療法對患有過度表達HER2的激素依賴性腫瘤的人尤其是婦女所產(chǎn)生的副作用(不利的反應(yīng))的方法，該方法包括給予所述人有效產(chǎn)生超加性或協(xié)同抗腫瘤活性量的一種含有芳香酶抑制劑和抗HER2抗體的組合制劑。
本文所用的術(shù)語“超加性或協(xié)同作用”是指通過給予人尤其是婦女如上所述的芳香酶抑制劑和抗HER2抗體的組合物來抑制生長的腫瘤，優(yōu)選是完全退化腫瘤。
就含有芳香酶抑制劑或者抗HER2抗體的產(chǎn)品而言，所述的制劑具有加強的抗腫瘤(超加性)活性。
本文所用的術(shù)語“給予”或“給藥”是指任何可接受的方式給予患者藥品，醫(yī)學上可接受的給藥方式包括胃腸外給藥和口服。
術(shù)語“胃腸外”是指靜脈內(nèi)、皮下、皮內(nèi)或肌肉內(nèi)給藥。
口服給藥包括以適當口服形式例如片劑、膠囊、懸浮液、溶液、乳濁液、粉末、糖漿等給予組合制劑的成分。
胃腸外給藥包括通過皮下、靜脈內(nèi)或肌肉內(nèi)注射給予組合制劑的成分。
本發(fā)明組合制劑實際上優(yōu)選的方法和給藥順序可以根據(jù)所用的芳香酶抑制劑的特殊藥物制劑、所用的抗生長因子的抗體的特殊制劑、所治療的癌癥和所治療的特殊患者的不同而變化。
組合制劑的給藥劑量范圍可以隨著患者的年齡、病情和病程而變化并且本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能夠決定。
所以給藥方案必須根據(jù)患者病情、反應(yīng)和相關(guān)療法來裁定，這些療法是傳統(tǒng)的任何治療，可以根據(jù)病情的變化和/或其他臨床情況進行調(diào)節(jié)。
在本發(fā)明的組合療法中，芳香酶抑制劑可以與抗HER2抗體同時給藥或者該化合物以任意順序依次給藥。
芳香酶抑制劑抗腫瘤劑的有效量可以在每次劑量大約0.5到大約500mg、每天1-2次的范圍內(nèi)變化。例如依西美坦可以以大約5到大約200mg，優(yōu)選大約10到大約25mg的劑量范圍口服給藥，或者以大約50到500mg，優(yōu)選大約100到大約250mg的劑量胃腸外給藥。
例如法卓唑可以大約0.5到大約10mg，優(yōu)選大約1到大約2mg的劑量范圍口服給藥。
例如來曲唑可以大約0.5到大約10mg，優(yōu)選大約1到大約2.5mg的劑量范圍口服給藥。
例如福美司坦可以大約250到大約500mg，優(yōu)選大約250到大約300mg的劑量范圍胃腸外給藥。
例如阿那斯卓唑可以大約0.5到大約10mg，優(yōu)選大約1到大約2mg的劑量范圍口服給藥。
在本發(fā)明的方法中，例如對于重組人源化單克隆抗體抗-HER2的屈斯吐足麥的服用，一般所用的療程是大約1到大約1000mg/m2的體表面積。更具體地說，所用的方案是大約50到大約500mg/m2的體表面積。
按照本發(fā)明的療法尤其適合于治療患有特征為過度表達HER2的激素依賴性疾病的人。這類疾病的典型例子為婦女的子宮內(nèi)膜異位癥和腫瘤，例如卵巢的、子宮頸的和子宮內(nèi)膜的癌癥，或人尤其是婦女的乳腺癌。
更具體地說，組合使用芳香酶抑制劑，按照本發(fā)明優(yōu)選依西美坦和重組人源化抗-HER2抗體，例如重組人源化單克隆抗體抗-HER2的屈斯吐足麥能夠適用于治療患有過度表達HER2蛋白的癌癥的患者，例如乳腺癌，尤其是過度表達HER2蛋白的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。
對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說顯而易見的在臨床治療中一般所遇到的各種條件和參數(shù)的適當改良和調(diào)整都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
含有芳香酶抑制劑和/或抗HER2抗體的藥物組合物可以按照本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的技術(shù)制備。例如，含有依西美坦的藥物組合物是按照US 4,808,616中所述所制備的。
權(quán)利要求
1.芳香酶抑制劑在生產(chǎn)治療特征為HER2表達過度的激素依賴性疾病的藥物組合物中的用途，此外該療法包括給予可產(chǎn)生超加性作用的量的含抗HER2的抗體的組合物。
2.按照權(quán)利要求1的用途，其中該疾病是乳腺的、子宮頸的、卵巢的和子宮內(nèi)膜的癌癥和子宮內(nèi)膜異位癥。
3.按照權(quán)利要求2的用途，其中該疾病是乳腺癌。
4.按照權(quán)利要求1的用途，其中芳香酶抑制劑選自于依西美坦、氨魯米特、洛太米特、吡魯米特、阿那斯曲唑、曲洛司坦、睪內(nèi)酯、福美司坦、阿他美坦、1-甲基-1，4-雄甾二烯-3，17-二酮(MAD)、酮康唑，法卓唑，來曲唑，伏羅佐和阿那斯卓唑。
5.按照權(quán)利要求1的用途，其中芳香酶抑制劑是依西美坦。
6.按照權(quán)利要求1的用途，其中抗HER2的抗體是trastuzumab。
7.按照權(quán)利要求3的用途，其中芳香酶抑制劑是依西美坦并且抗HER2的抗體是屈斯吐足麥。
8.一種治療患有特征為HER2過度表達的人的激素依賴性疾病的方法，它包括給予這些人產(chǎn)生超加性或協(xié)同治療作用有效量的芳香酶抑制劑和抗HER2的抗體。
9.一種降低患有過度表達HER2的激素依賴性腫瘤的人由芳香酶抑制劑抗腫瘤療法所產(chǎn)生的副作用的方法，該方法包括給予這些人產(chǎn)生超加性或協(xié)同抗腫瘤作用有效量的一種含有芳香酶抑制劑和抗HER2抗體的復合制劑。
10.一種降低過度表達HER2的激素依賴性腫瘤的人由抗HER2抗體的抗腫瘤療法所引起的副作用的方法，該方法包括給予這些人產(chǎn)生超加性或協(xié)同抗腫瘤作用有效量的一種含有芳香酶抑制劑和抗HER2抗體的復合制劑。
11.按照權(quán)利要求8的方法，其中該疾病是乳腺的、子宮頸的、卵巢的和子宮內(nèi)膜的癌癥和子宮內(nèi)膜異位癥。
12.按照權(quán)利要求8的方法，其中的疾病是乳腺癌。
13.按照權(quán)利要求8的方法，其中的芳香酶抑制劑是選自于依西美坦、氨魯米特、洛太米特、吡魯米特、阿那斯曲唑、曲洛司坦、睪內(nèi)酯、福美司坦、阿他美坦、1-甲基-1，4-雄甾二烯-3，17-二酮(MAD)、酮康唑、法卓唑、來曲唑、伏羅佐和阿那斯卓唑。
14.按照權(quán)利要求8的方法，其中的芳香酶抑制劑是依西美坦。
15.按照權(quán)利要求8的方法，其中抗HER2的抗體是屈斯吐足麥。
16.按照權(quán)利要求8的方法，其中芳香酶抑制劑是依西美坦和抗HER2的抗體是屈斯吐足麥。
全文摘要
一種治療患有特征為過度表達HER2的激素依賴性疾病的人的方法，它包括給予該患者有效產(chǎn)生超加性或協(xié)同治療作用的量的芳香酶抑制劑例如依西美坦、法卓唑、來曲唑和阿那斯卓唑和抗HER2抗體例如屈斯吐足麥。
文檔編號A61P35/00GK1429118SQ01809581
公開日2003年7月9日 申請日期2001年4月19日 優(yōu)先權(quán)日2000年5月15日
發(fā)明者G·馬斯米尼, G·皮斯特里, D·普蘭達爾 申請人:法瑪西雅意大利公司, 法瑪西雅厄普約翰美國公司