專利名稱：2－苯基吡喃－4－酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的治療上有用的2-苯基吡喃-4-酮衍生物、其制備方法和包含所述衍生物地藥用組合物。
已知環(huán)加氧酶(COX)的非選擇性抑制防止過量產(chǎn)生由環(huán)加氧酶-2(COX-2)介導(dǎo)的、與炎癥相關(guān)的前列腺素，但是同時，使組織缺乏主要由環(huán)加氧酶-1(COX-1)介導(dǎo)的某些組織健康狀態(tài)所必需的基礎(chǔ)水平的前列腺素。非甾體消炎藥是COX的非選擇性抑制劑，為此，具有以下副作用減少腎臟血流量、降低血小板功能、消化不良和胃潰瘍。
現(xiàn)在，我們發(fā)現(xiàn)某些2-苯基吡喃-4-酮衍生物優(yōu)先于COX-1選擇性地抑制COX-2，從而可用于治療COX-2介導(dǎo)的疾病，例如炎癥、疼痛、發(fā)熱和哮喘，而副作用較小。
因此，本發(fā)明提供一種下式(I)的2-苯基吡喃-4-酮化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中
R1代表烷基或-NR5R6基團(tuán)，其中R5和R6各自獨立地代表氫原子或烷基；
R2代表烷基、C3-C7環(huán)烷基、吡啶基、噻吩基、萘基、四氫萘基或茚滿基、或可以是未取代的或被一個或多個鹵素原子或烷基、三氟甲基、羥基、烷氧基、甲硫基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基、羥烷基或羥羰基取代的苯基；
R3代表烷基、羥甲基、烷氧基甲基、鏈烯氧基甲基、C3-C7環(huán)烷氧基甲基、C3-C7環(huán)烷基甲氧基甲基、芐氧基甲基、羥羰基、腈、三氟甲基或二氟甲基或R7-COO-CH2-基團(tuán)，其中R7代表烷基或苯基；
R4代表氫原子、或烷基、鏈烯基或鏈炔基或鹵素原子；和
X代表單鍵、氧原子、硫原子或亞甲基。
在式(I)化合物中，當(dāng)R3是鏈烯氧基甲基時，它通常是鏈烯基甲氧基甲基。
在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供一種以下的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中
R1代表烷基或-NR5R6基團(tuán)，其中R5和R6各自獨立地代表氫原子或烷基；
R2代表烷基、C3-C7環(huán)烷基、吡啶基、噻吩基、萘基、四氫萘基或茚滿基、或可以是未取代的或被一個或多個鹵素原子或烷基、三氟甲基、羥基、烷氧基、甲硫基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基、羥烷基或羥羰基取代的苯基；
R3代表烷基、羥甲基、烷氧基甲基、鏈烯氧基甲基、C3-C7環(huán)烷氧基甲基、C3-C7環(huán)烷基甲氧基甲基、芐氧基甲基、羥羰基、腈、三氟甲基或二氟甲基或R7-COO-CH2-基團(tuán)，其中R7代表烷基或苯基；
R4代表氫原子、或烷基、鏈烯基或鏈炔基或鹵素原子；和
X代表單鍵、氧原子、硫原子或亞甲基；條件是當(dāng)R4是氫原子時，R3是鏈烯基甲氧基甲基、C3-C7環(huán)烷基甲氧基甲基或R7-COO-CH2-基團(tuán)，其中R7代表烷基或苯基。
在該優(yōu)選的實施方案中，當(dāng)R3是鏈烯氧基甲基時，它通常是鏈烯基甲氧基甲基。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供一種以下的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中
R1代表烷基或-NR5R6基團(tuán)，其中R5和R6各自獨立地代表氫原子或烷基；
R2代表烷基、C3-C7環(huán)烷基、吡啶基、噻吩基、萘基、四氫萘基或茚滿基、或可以是未取代的或被一個或多個鹵素原子或烷基、三氟甲基、羥基、烷氧基、甲硫基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基、羥烷基或羥羰基取代的苯基；
R3代表烷基、羥甲基、烷氧基甲基、鏈烯氧基甲基、C3-C7環(huán)烷氧基甲基、C3-C7環(huán)烷基甲氧基甲基、芐氧基甲基、羥羰基、腈、三氟甲基或二氟甲基或R7-COO-CH2-基團(tuán)，其中R7代表烷基或苯基；
R4代表烷基、鏈烯基或鏈炔基或鹵素原子；和
X代表單鍵、氧原子、硫原子或亞甲基。
在該再一優(yōu)選的實施方案中，當(dāng)R3是鏈烯氧基甲基時，它通常是鏈烯基甲氧基甲基。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供一種以下的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中
R1代表烷基或-NR5R6基團(tuán)，其中R5和R6各自獨立地代表氫原子或烷基；
R2代表烷基、C3-C7環(huán)烷基、吡啶基、噻吩基、萘基、四氫萘基或茚滿基、或可以是未取代的或被一個或多個鹵素原子或烷基、三氟甲基、羥基、烷氧基、甲硫基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基、羥烷基或羥羰基取代的苯基；
R3代表鏈烯氧基甲基或C3-C7環(huán)烷基甲氧基甲基或R7-COO-CH2-基團(tuán)，其中R7代表烷基或苯基；
R4代表氫原子；和
X代表單鍵、氧原子、硫原子或亞甲基。
在該再一優(yōu)選的實施方案中，當(dāng)R3是鏈烯氧基甲基時，它通常是鏈烯基甲氧基甲基。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供一種以下的式(IA)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中
R1代表甲基或乙基；
R2代表可以是未取代的或被一個或多個選自鹵素原子或烷基、三氟甲基、羥基、烷氧基、甲硫基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基、羥烷基或羥羰基的取代基取代的苯基；
R3代表烷基、羥甲基、烷氧基甲基、C3-C7環(huán)烷氧基甲基、芐氧基甲基、羥羰基、腈、三氟甲基或二氟甲基；
條件是當(dāng)R3是甲基時，R2或者是(a)具有至少一個選自以下取代基的苯基三氟甲基、羥基、烷氧基、甲硫基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基、羥烷基或羥羰基；(b)在3位具有一個鹵素原子或一個烷基或者在2位1具有一個溴原子或一個烷基的單取代苯基；或者是(c)具有兩個或兩個以上取代基的苯基，其中至少一個取代基是溴原子或其中在2位或4位存在一個烷基；或者是(d)3-甲基-4-氟-苯基。
在式(IA)化合物中，R1通常是甲基。此外，當(dāng)R3是甲基時，R2通常是具有至少一個選自以下的取代基的苯基三氟甲基、羥基、烷氧基、甲硫基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基、羥烷基或羥羰基；其中所述取代基最好是選自羥基、烷氧基、甲硫基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基、羥烷基或羥羰基。
本發(fā)明還提供以下的式(IB)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中
R2代表可以是未取代的或被一個或多個鹵素原子或烷基、三氟甲基、羥基、烷氧基、甲硫基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基、羥烷基或羥羰基取代的苯基；
R3代表烷基、羥甲基、烷氧基甲基、C3-C7環(huán)烷氧基甲基、芐氧基甲基、羥羰基、腈、三氟甲基或二氟甲基。
在式(IA)和式(IB)中，R3通常是羥甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、異丙氧基甲基、二氟甲基、羥羰基、環(huán)丙氧基甲基或環(huán)丁氧基甲基。
所述烷基和烷基部分，例如在所述烷氧基、羥烷基、一烷基氨基或二烷基氨基中存在、與基團(tuán)R1-R7相關(guān)列舉的烷基和烷基部分通常是“低級”烷基，也就是含有1-6個、特別是1-4個碳原子的烷基，所述烴鏈?zhǔn)侵ф溁蛑辨?。?yōu)選的烷基以及其中有關(guān)的烷基部分包括甲基、乙基、丙基(包括異丙基)和丁基(包括正丁基、叔丁基和仲丁基)。
在一個被一個或多個鹵素原子或烷基、三氟烷基、羥基、烷氧基、甲硫基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基、羥烷基或羥羰基取代的苯基中，所述苯環(huán)可以被1個、2個、3個、4個或5個取代基、優(yōu)選1個、2個或3個取代基取代，每個取代基獨立地選自上述可能的取代基。也就是說，所述苯基(通過其1位連接與X或吡喃-4-酮環(huán))可以在任一其余的位置上被取代，也就是說，在2位、3位、4位、5位或6位被取代。具有一個以上取代基的苯基可以在任何組合的位置上被取代。例如具有兩個取代基的苯基可以在2位和3位、2位和4位、2位和5位、2位和6位、3位和4位或者3位和5位上被取代。
具體地說，優(yōu)選的是R2代表支鏈烷基、C3-C7(最好是C3、C5或C6)環(huán)烷基、萘基、四氫萘基或茚滿基、未取代的苯基或被一個或多個鹵素原子、烷基(最好是甲基)和/或烷氧基(最好是甲氧基)取代的苯基。鹵素原子最好選自氟原子、氯原子或溴原子。
R2優(yōu)選是未取代的或具有1個、2個或3個取代基、更優(yōu)選1個或2個取代基的苯基。最好是所述取代基獨立地選自甲基和氯原子、溴原子和氟原子。當(dāng)R2是被一個或多個鹵素原子和/或烷基取代的苯基時，最好是其中一個取代基是在苯基的2位或3位上。
在一組優(yōu)選的化合物中，R2是未取代的苯基或被一個選自氟、氯或溴的鹵素原子、一個甲基或兩個相同或不同、選自氟、氯或溴的鹵素原子取代的苯基。
優(yōu)選的是R1獨立地代表未取代的烷基，例如甲基、乙基、丙基或丁基，最好是甲基或NH2基團(tuán)(即在上述結(jié)構(gòu)式中R5和R6均獨立地代表H原子)。
另外優(yōu)選的是R3獨立地代表未取代的C1-3烷基，例如甲基、乙基或正丙基或異丙基、腈基、羥甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、異丙氧基甲基、二氟甲基、丙烯氧基甲基、羥羰基、環(huán)丙氧基甲基、環(huán)丁氧基甲基、環(huán)丙基甲氧基甲基、環(huán)丁基甲氧基甲基或CH3-COO-CH2-基團(tuán)。
優(yōu)選的是R4代表烷基(例如甲基或乙基)、鏈烯基(例如乙烯基)、鏈炔基(例如乙炔基)、鹵素原子(例如氯原子或溴原子)或氫原子。
優(yōu)選的是X獨立地代表單鍵、氧原子或亞甲基、更優(yōu)選是單鍵或氧原子、最優(yōu)選是氧原子。
本發(fā)明的2-苯基吡喃-4-酮衍生物的具體實施包括以下化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
其中特別感興趣的是以下化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮；3-(4-氯-2-甲基苯氧基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮；3-(2-氯-4-甲基苯氧基)-2-(4-甲磺?；交?-6-甲基吡喃-4-酮；3-(2-溴苯氧基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮；3-(3-溴苯氧基)-2-(4-甲磺?；交?-6-甲基吡喃-4-酮；3-(4-溴-2-氟苯氧基)-2-(4-甲磺?；交?-6-甲基吡喃-4-酮；3-(4-溴-2-氯苯氧基)-2-(4-甲磺?；交?-6-甲基吡喃-4-酮；3-(2，4-二溴苯氧基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮；3-(2，4-二氟苯氧基)-2-(4-乙磺?；交?-6-甲基吡喃-4-酮；2-(4-甲磺?；交?-6-甲基-3-(2-甲基苯氧基)吡喃-4-酮；2-(4-甲磺?；交?-6-甲基-3-(3-甲基苯氧基)吡喃-4-酮；3-(2-氟-4-甲基苯氧基)-2-(4-甲磺?；交?-6-甲基吡喃-4-酮；3-(2，4-二氟苯氧基)-6-乙基-2-(4-甲磺酰基苯基)-5-甲基吡喃-4-酮；3-氯-5-(2，4-二氟苯氧基)-6-(4-甲磺?；交?-2-甲基吡喃-4-酮；3-氯-5-(4-氟苯氧基)-6-(4-甲磺酰基苯基)-2-甲基吡喃-4-酮；3-氯-5-(4-氯苯氧基)-6-(4-甲磺?；交?-2-甲基吡喃-4-酮；3-溴-5-(2，4-二氟苯氧基)-6-(4-甲磺?；交?-2-甲基吡喃-4-酮；3-溴-5-(4-氯苯氧基)-6-(4-甲磺?；交?-2-甲基吡喃-4-酮；3-(2，4-二氟苯氧基)-5，6-二甲基-2-(4-甲磺?；交?吡喃-4-酮；3-(2，4-二氟苯氧基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基-5-乙烯基吡喃-4-酮；3-(2，4-二氟苯氧基)-5-乙基-2-(4-甲磺?；交?-6-甲基吡喃-4-酮；3-(2，4-二氟苯氧基)-6-羥甲基-2-(4-甲磺?；交?吡喃-4-酮；3-(4-氟苯氧基)-6-羥甲基-2-(4-甲磺?；交?吡喃-4-酮；3-(4-氯苯氧基)-6-羥甲基-2-(4-甲磺酰基苯基)吡喃4-酮；3-(2-氟-4-溴苯氧基)-6-羥甲基-2-(4-甲磺酰基苯基)吡喃-4-酮；3-(2，4-二氟苯氧基)-2-(4-甲磺?；交?-6-甲氧基甲基吡喃-4-酮；3-(4-氟苯氧基)-2-(4-甲磺?；交?-6-甲氧基甲基吡喃-4-酮；3-(4-氯苯氧基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲氧基甲基吡喃-4-酮；乙酸[5-(2，4-二氟苯氧基)-6-(4-甲磺?；交?-4-氧代-4H-吡喃-2-基]甲酯；乙酸[5-(4-氟苯氧基)-6-(4-甲磺酰基苯基)-4-氧代-4H-吡喃-2-基]甲酯；乙酸[5-(4-氯苯氧基)-6-(4-甲磺?；交?-4-氧代-4H-吡喃-2-基]甲酯；5-(2，4-二氟苯氧基)-6-(4-甲磺酰基苯基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸；5-(4-氯苯氧基)-6-(4-甲磺?；交?-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸；6-(1，1-二氟甲基)-3-(2，4-二氟苯氧基)-2-(4-甲磺酰基苯基)吡喃-4-酮；6-(1，1-二氟甲基)-3-(4-溴苯氧基)-2-(4-甲磺?；交?吡喃-4-酮；6-(1，1-二氟甲基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(4-甲基苯氧基)吡喃-4-酮；3-溴-2-(1，1-二氟甲基)-5-(2，4-二氟苯氧基)-6-(4-甲磺?；交?吡喃-4-酮；2-(1，1-二氟甲基)-5-(2，4-二氟苯氧基)-6-(4-甲磺?；交?-3-甲基吡喃-4-酮。
本發(fā)明也提供根據(jù)R3和R4定義的式(I)化合物的制備方法。當(dāng)R3是烷基而R4是氫原子或烷基時，式(I)化合物依照R1的定義來制備。因此，其中R3是烷基、R4是氫原子、R1是烷基或-NR5R6基團(tuán)(其中R5和R6是烷基)的式(I)化合物-即以下式(II)的2-苯基吡喃-4-酮衍生物
其中R1a是烷基或-NR5aR6a基團(tuán)，其中R5a和R6a各自獨立地是烷基，R2和X如上定義，所述制備方法包括將以下式(III)的羰基衍生物
其中R1a、R2和X如上定義，與過量的無水乙酸或乙酸酐和多磷酸在90℃-150℃的溫度下反應(yīng)。
也可以通過將以下式(IV)的乙烯基衍生物
其中R1a、R2和X如上定義，與過量的乙酸酐和多磷酸在80℃-120℃的溫度下反應(yīng)，制備式(II)化合物。
可以通過將式(III)的羰基衍生物與乙酸酐和甲磺酸在50℃-100℃的溫度下反應(yīng)，獲得式(IV)的乙烯基衍生物。
可以通過文獻(xiàn)中眾所周知的方法(EP-A-714883、WO 96/06840、WO 96/31509和DE-2064520)，或當(dāng)X代表氧原子或硫原子時，通過將以下式(V)的苯甲酰甲基衍生物
其中R1a如上定義，Y代表氯原子或溴原子，與以下式(VI)的羥基或巰基衍生物反應(yīng)獲得式(III)的羰基衍生物
(VI) HXa-R2其中R2如上定義，Xa是氧原子或硫原子。
式(V)的苯甲酰甲基衍生物和式(VI)的醇或硫醇之間的反應(yīng)可以如下進(jìn)行通過將這兩種原料的混合物，任選在二氯甲烷、苯或甲苯和水的溶劑混合物中，在15℃-30℃的溫度下并且在諸如芐基三乙基氯化銨的相轉(zhuǎn)移催化劑存在下加熱。
也可以將以下式(VII)的硫代衍生物
其中R1a和R2如上定義，而Xb是單鍵、氧原子或亞甲基，與氧化劑、最好是單過氧鄰苯二甲酸鎂或3-氯過氧苯甲酸反應(yīng)，制備其中X不是硫原子的式(III)的羰基衍生物。所述反應(yīng)最好在有機(jī)溶劑例如二氯甲烷與甲醇或乙醇的混合物中在10℃-40℃的溫度下進(jìn)行。
本發(fā)明也提供其中R3和R4是烷基、R1是烷基或-NR5R6基團(tuán)(其中R5和R6是烷基)的式(I)化合物-即以下式(VIII)的2-苯基吡喃-4-酮衍生物的制備方法
其中R4a是烷基，R3a代表CH2-R4a基團(tuán)，R1a、R2和X如上定義，所述制備方法包括將式(III)的羰基衍生物與過量的以下式(IX)的酐
(IX) (R4aCH2CO)2O或以下式(X)的羧酸
(X) R4aCH2COOH和多磷酸在90℃-150℃的溫度下反應(yīng)。
也可以通過將以下式(XI)的乙烯基衍生物
其中R1a、R2、R4a和X如上定義，與過量的式(IX)的酐和多磷酸在90℃-150℃的溫度下反應(yīng)，獲得式(VIII)化合物?？梢酝ㄟ^將式(III)的羰基衍生物與式(IX)的酐和甲磺酸在50℃-100℃的溫度下反應(yīng)，制備式(XI)的乙烯基衍生物。
本發(fā)明也提供其中R3是烷基、R4是氫原子或烷基、R1是烷基、而X不是硫原子的式(I)化合物-即以下式(XII)的2-苯基吡喃-4-酮衍生物的制備方法
其中R1b是烷基，R3b是甲基或R4bCH2基團(tuán)，R4b是氫原子或烷基，R2和Xb如上定義，即通過將以下式(XIII)的巰基衍生物與氧化劑、最好是與單過氧鄰苯二甲酸鎂或3-氯過氧苯甲酸反應(yīng)
其中R1b、R3b、R4b、R2和Xb如上定義。
式(XIII)的巰基衍生物和所述氧化劑之間的反應(yīng)最好依照先前公開的用于式(VII)化合物的方法在有機(jī)溶劑例如二氯甲烷與甲醇或乙醇的混合物中在10℃-40℃的溫度下進(jìn)行。
本發(fā)明也提供其中R1是-NR5R6基團(tuán)、R3是烷基、R4是氫原子或烷基的式(I)化合物-即以下式(XIV)的2-苯基吡喃-4-酮衍生物的制備方法
其中R2、R3b、R4b、R5、R6和X如上定義，即通過將以下式(XV)的氯磺?；苌?
其中R2、R3b、R4b和X如上定義，與以下式(XVI)的胺反應(yīng)
(XVI) R5-NH-R6其中R5和R6如上定義。
該反應(yīng)最好在10℃-40℃的溫度下進(jìn)行。
通過將以下的式(XVII)化合物
其中R2、R3b、R4b和X如上定義，與氯磺酸、最好在80℃-120℃的溫度下反應(yīng)，可以例如制備式(XV)的氯磺?；苌?。
本發(fā)明還提供其中R3是烷基、R4是氫原子或烷基、R1是-NR5R6基團(tuán)(其中R5和R6是氫)的式(I)化合物-即以下式(XVIII)的2-苯基吡喃-4-酮衍生物的制備方法
其中R2、R3b、R4b和X如上定義，即通過將以下式(XIX)的相應(yīng)N，N-二芐基衍生物脫芐基
其中R2、R3b、R4b和X如上定義。
該脫芐基反應(yīng)最好用過量的三氟乙酸、硫酸或甲磺酸在0℃-120℃的溫度下進(jìn)行。
按照上述方法，使用其中R5和R6(或者R5a和R6a)均代表芐基的合適的原料，可以制備式(XIX)的中間體。
通過文獻(xiàn)例如在M.F.Saettone，J.Org.Chem.31，第1959頁(1966)和WO 96/06840中公開的方法，可以制備在本發(fā)明化合物的制備中所用的式(V)和式(VII)的中間體。
通過所公開的用于制備式(II)化合物和式(VIII)化合物的相同方法，用合適的原料可以制備式(XIII)和式(XVII)的中間體化合物。
其中R3不是烷基、R4是氫原子的式(I)的2-苯基吡喃-4-酮衍生物-即以下式(XX)的2-苯基吡喃-4-酮衍生物
其中R3c是羥甲基、烷氧基甲基、C3-C7環(huán)烷氧基甲基、鏈烯基甲氧基甲基、C3-C7環(huán)烷基甲氧基甲基、芐氧基甲基、羥羰基、腈、三氟甲基、二氟甲基或CH2OCOR7基團(tuán)，其中R7是烷基或苯基，R1、X和R2如上定義，可以通過以下流程中所示的方法制備
正如所述流程中所觀察到的，可以從其中R3是甲基、R4是氫原子的式(I)化合物-即式(XXI)化合物制備通式(XX)的2-苯基吡喃-4-酮衍生物，所述制備方法上文已公開。在第一階段中，將式(XXI)化合物在有機(jī)溶劑如四氫呋喃或二噁烷中，在壓力容器中，在100℃-190℃的溫度下用氧化劑如二氧化硒處理。得到式(XXII)的相應(yīng)醛，將其用作獲得通式(XX)化合物的原料。
從相應(yīng)的醛(XXII)制備其中R3c是羥羰基的式(XX)化合物-即式(XXIII)化合物，即通過將所述醛與氧化劑如重鉻酸吡啶鎓或氧化鉻(IV)在有機(jī)溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺、乙醇或丙酮/硫酸中在-5℃至35℃的溫度下反應(yīng)。用所得的化合物(XXIII)作為獲得其中R3c是三氟甲基的式(I)化合物-即式(XXIV)化合物的原料。所述反應(yīng)通過將化合物(XXIII)與四氟化硫和氟化氫的混合物，任選在有機(jī)溶劑例如二氯甲烷存在下，在壓力容器中，在20℃-140℃的溫度下進(jìn)行。
通過將式(XXII)化合物在諸如甲醇或乙醇的溶劑中，在10℃-40℃的溫度下，用氫化硼或氫化鋁、最好是用硼氫化鈉還原，制備其中R3c代表羥甲基的式(XX)化合物-即式(XXV)化合物。將式(XXV)化合物與以下式(XXVI)的合適鹵化物進(jìn)行進(jìn)一步反應(yīng)
(XXVI) Z-R8其中Z代表氯原子、溴原子或碘原子，R8代表烷基、C3-C7環(huán)烷基、鏈烯基甲基、C3-C7環(huán)烷基甲基或芐基，得到式(XX)化合物，其中R3c是烷氧基甲基、C3-C7環(huán)烷氧基甲基、鏈烯基甲氧基甲基、C3-C7環(huán)烷基甲氧基甲基或芐氧基甲基，即式(XXVII)化合物。所述反應(yīng)在有機(jī)溶劑如丙酮、N，N-二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，在氫化鈉或氫化鉀或酰胺存在下，在20℃-120℃的溫度下進(jìn)行。
再者，將式(XXV)化合物與以下式(XXVIII)的合適?；u反應(yīng)
(XXVIII) R7COCl其中R7代表烷基或苯基，得到式(XXIX)化合物。所述反應(yīng)在有機(jī)溶劑如四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿或二噁烷中，在叔胺例如三乙胺存在下，在20℃至所述溶劑沸點的溫度下進(jìn)行。
另外，也用式(XXII)的醛作為獲得其中R3c是腈基的式(XX)化合物-即式(XXX)化合物的原料。所述反應(yīng)如下進(jìn)行；在第一階段中，用鹽酸羥胺和甲酸在80℃-120℃的溫度下處理醛(XXII)。分離所得的肟衍生物，并與過量的乙酸酐在100℃-180℃的溫度下加熱。
從式(XXII)的醛制備其中R3c代表二氟甲基的式(XX)化合物，-即式(XXXI)化合物，即通過將所述醛與氟化試劑如二乙基氨基三氟化硫或四氟化硫-氟化氫的混合物，任選在有機(jī)溶劑例如二氯甲烷、苯或甲苯存在下，在0℃-130℃的溫度下反應(yīng)。
本發(fā)明也提供其中R4不是氫原子的式(I)化合物，即以下式(XXXII)的2-苯基吡喃-4-酮衍生物的制備方法
其中R4c是烷基、鏈烯基或鏈炔基，R1、R2、R3和X如上定義，所述制備方法包括將以下的式(XXXIII)化合物
其中R4d是氯原子、溴原子或碘原子、最好是溴原子，R1、R2、R3和X如上定義，與以下式(XXXIV)的錫衍生物反應(yīng)
(XXXIV)R4cSn(R9)3其中R4c如上定義，R9是烷基。所述反應(yīng)在諸如二甲基甲酰胺、四氫呋喃或二噁烷的溶劑中，在叔胺例如三乙胺的存在下，與三鄰甲苯基膦和乙酸鈀(II)在20℃-150℃的溫度下進(jìn)行。
通過將式(XX)的衍生物或式(XXI)的衍生物與溴或三溴化吡啶鎓在有機(jī)溶劑例如1，1，2，2-四氯乙烷、二氯甲烷或氯仿中，在壓力容器中，在20℃-180℃的溫度下反應(yīng)，可以獲得式(XXXIII)的衍生物，其中R4d最好是溴原子。
通過本領(lǐng)域已知的方法，通過用有機(jī)酸或無機(jī)酸如富馬酸、酒石酸、琥珀酸或鹽酸處理，可以將其中有堿性基團(tuán)存在的式(I)的2-苯基吡喃-4-酮衍生物轉(zhuǎn)變成藥學(xué)上可接受的鹽、最好是酸加成鹽。另外，可以將其中R3代表羥羰基的式(I)的2-苯基吡喃-4-酮衍生物通過與堿金屬氫氧化物反應(yīng)，轉(zhuǎn)變成具有例如堿金屬例如鈉或鉀的藥理學(xué)上可接受的鹽。
下面的生物學(xué)試驗和數(shù)據(jù)進(jìn)一步說明本發(fā)明。
人全血中的COX-1和COX-2活性
將抽血前至少7天未服用過任何非甾體消炎藥的健康自愿者的新鮮全血收集到加有肝素的試管(20單位肝素/ml)中。對于COX-1活性的測定，將500μl等份的血液與或者5μl溶媒(二甲亞砜)或者5μl試驗化合物一起于37℃孵育1小時。在終止所述孵育之前20分鐘，加入鈣離子載體A23187(25μM)。血漿通過離心分離(13000rpm，10分鐘)，在使用酶免疫測定試劑盒(ELISA)測量TXB2水平之前將其一直在-30℃保存。
用三個復(fù)份測定，在5-6個不同的濃度下，孵育每種化合物，評價所述化合物的效應(yīng)。在IBM計算機(jī)上，運用InPlot，GraphPad軟件，通過非線性回歸獲得IC50值。
對于COX-2活性的測定，將500μl等份的血液在LPS(10μg/ml)存在下于37℃孵育24小時，以誘導(dǎo)COX-2表達(dá)(Patriagnani等，J.Pharm.Exper.Ther.271；1705-1712(1994))。血漿通過離心分離(13000rpm，10分鐘)，在使用酶免疫測定試劑盒(ELISA)測量PGE2水平之前將其一直在-30℃保存。通過用三個復(fù)份測定，在5-6個不同的濃度下，在LPS存在下，孵育每種化合物(5μl等份樣品)達(dá)24小時，研究抑制劑的效應(yīng)。在IBM計算機(jī)上，運用InPlot，GraphPad軟件，通過非線性回歸獲得IC50值。
由所述生物測定獲得的結(jié)果示于表1中。表1COX-1和COX-2抑制吲哚美辛是1-(4-氯苯甲?；?-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸。
如表1中所示，式(I)的2-苯基吡喃-4-酮衍生物是有效的選擇性COX-2抑制劑，而參比化合物吲哚美辛與COX-2和COX-1抑制劑等效。因此，本發(fā)明化合物最好是哺乳動物COX-2(例如人COX-2)的選擇性抑制劑。
本發(fā)明化合物也最好是對哺乳動物COX-1(例如人COX-1)的抑制活性低。抑制活性通?？梢酝ㄟ^體外測定，例如如上所述的體外測定來測定。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物對COX-2的IC50值低于5μM、優(yōu)選低于3μM、更優(yōu)選低于2.5μM。另外，本發(fā)明的優(yōu)選化合物對COX-1的IC50值高于10μM、優(yōu)選高于20μM。作為對COX-2的抑制高于COX-1的選擇性指標(biāo)，COX-1/COX-2的IC50值比率優(yōu)選高于20、30或50，更優(yōu)選高于60、100或200。
本發(fā)明還提供可供在通過治療法治療人體或動物體的方法中使用的式(I)化合物，具體來說，所述化合物用來治療疼痛、發(fā)熱或炎癥，抑制前列腺素類誘導(dǎo)的平滑肌收縮或者預(yù)防或治療結(jié)腸直腸癌或神經(jīng)變性性疾病，例如早老性癡呆(Alzheimer disease)。
本發(fā)明還提供式(I)化合物在生產(chǎn)治療疼痛、發(fā)熱或炎癥、抑制前列腺素類誘導(dǎo)的平滑肌收縮或者預(yù)防或治療結(jié)腸直腸癌的藥物方面的應(yīng)用。
式(I)化合物可用來緩解各種病癥、外科手術(shù)和牙科手術(shù)后和關(guān)節(jié)炎的疼痛、發(fā)熱和炎癥，所述病癥包括風(fēng)溫?zé)帷⑴c流感或其它病毒感染相關(guān)的癥狀、感冒、腰背疼和頸疼、痛經(jīng)、頭痛、牙痛、扭傷和勞損、肌炎、神經(jīng)痛、滑膜炎、粘液囊炎、腱炎、損傷，所述關(guān)節(jié)炎包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、脊椎關(guān)節(jié)病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和青少年關(guān)節(jié)炎。它們也可以用來治療皮膚炎癥性疾病，例如牛皮癬、濕疹、燒傷和皮炎。另外，這類化合物可以用來預(yù)防或治療結(jié)腸直腸癌或神經(jīng)變性性疾病，例如早老性癡呆。
式(I)化合物也會抑制前列腺素類誘導(dǎo)的平滑肌收縮，因此可用來治療痛經(jīng)、早產(chǎn)、哮喘和支氣管炎。
可以將式(I)化合物用作常規(guī)的非甾體消炎藥的替代藥物，尤其是當(dāng)這類非甾體消炎藥可能被禁忌時，例如治療患有胃腸道疾病、腎病(例如腎功能減低)的患者、手術(shù)或服用抗凝藥之前的患者以及對非甾體消炎藥誘導(dǎo)的哮喘敏感的患者，所述胃腸道疾病包括消化性潰瘍、胃炎、局限性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、憩室炎、節(jié)段性回腸炎(Crohn’sdisease)、炎性大腸綜合征和過敏性腸綜合征、胃腸道出血和凝血障礙。
所述化合物還可以用來治療以下疾病中的炎癥例如血管疾病、偏頭痛、結(jié)節(jié)性動脈外膜炎、甲狀腺炎、再生障礙性貧血、霍奇森病(Hodgkin’s disease)、硬皮病、I型糖尿病、重癥肌無力、結(jié)節(jié)病、腎病變綜合征、貝赫切特綜合征(Behcet’s syndrome)、多發(fā)性肌炎、過敏反應(yīng)、結(jié)膜炎、齦炎和心肌缺血。
本發(fā)明化合物是環(huán)加氧酶-2的抑制劑，從而可用來治療以上列舉的環(huán)加氧酶-2介導(dǎo)的疾病。
因此，式(I)的2-苯基吡喃-4-酮衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽和包含這類化合物和/或其鹽的藥用組合物，可以用于治療人體疾病的方法中，所述方法包括給予需要所述治療的患者有效量的式(I)的2-苯基吡喃-4-酮衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明也提供藥用組合物，所述藥用組合物包含作為有效成分的至少一種式(I)的2-苯基吡喃-4-酮衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的賦形劑(例如載體或稀釋劑)。根據(jù)所述制劑的性質(zhì)以及是否在臨用前進(jìn)行進(jìn)一步稀釋，所述有效成分可以占所述組合物的0.001％-99％(重量)、優(yōu)選0.01％-90％(重量)。
優(yōu)選將所述組合物制成適合于口服給藥、局部給藥、鼻腔給藥、吸入給藥、直腸給藥、經(jīng)皮給藥或注射給藥的形式。
與所述活性化合物或這種化合物的鹽混合以形成本發(fā)明組合物的藥學(xué)上可接受的賦形劑本身是眾所周知的，所用的實際賦形劑尤其取決于計劃給予所述組合物的方法。
本發(fā)明的組合物最好適合于注射給藥和口服給藥。在這種情況下，對于口服給藥，所述組合物可以采用以下形式片劑、延遲片劑、舌下片、膠囊劑或液體制劑，例如合劑、酏劑、糖漿劑或混懸劑，所有形式都含有本發(fā)明化合物；這類制劑可以通過本領(lǐng)域眾所周知的方法制備。
可以用來制備所述組合物的稀釋劑包括與所述有效成分相容的那些液體稀釋劑和固體稀釋劑，如果需要，可以與著色劑或矯味劑一起使用。片劑或膠囊劑可以常規(guī)含有2-500mg有效成分或其等同量的鹽。
適合于口服使用的液體組合物可以為溶液劑或混懸劑形式。所述溶液劑可以是所述活性化合物的可溶性鹽或其它衍生物與例如蔗糖結(jié)合的水溶液，以形成糖漿劑。所述混懸劑可以包含不溶性的本發(fā)明活性化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和水以及懸浮劑或矯味劑。
用于胃腸外注射的組合物可以從可溶性鹽制備，所述組合物可以被凍干或不凍干，以及可以將所述組合物溶于無熱原水性介質(zhì)或其它合適的胃腸外注射液中。
有效劑量的范圍通常是每天10-600mg有效成分。日用劑量可以每天給予一次或多次、最好是每天給予1-4次。
通過以下制備和實施例說明本發(fā)明，所述制備和實施例不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。制備12-(2，4-二氟苯氧基)-1-(4-甲磺?；交?乙酮
a)向2，4-二氟苯酚(3.71g；29mmol)和2-溴-1-(4-甲磺酰基苯基)乙酮(7.00g；29mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液加入碳酸鉀(5.91g；43mmol)和四丁基硫酸氫銨(0.48g；1.4mmol)的水(20ml)溶液。將混合物在室溫下攪拌16小時。加入水(100ml)，傾析有機(jī)相，堿性相用二氯甲烷(2×100ml)萃取。將有機(jī)溶液干燥(Na2SO4)，減壓除去溶劑。所得的固體用乙醚洗滌。得到為灰白色固體的2-(2，4-二氟苯氧基)-1-(4-甲基硫烷基苯基)乙酮(6.60g，76％)。
b)將80％單過氧鄰苯二甲酸鎂六水合物(15.26g；25mmol)的水(20ml)溶液加入到以上化合物(6.60g；22mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中。將混合物在室溫下攪拌16小時。將反應(yīng)物傾至飽和碳酸氫鈉溶液(200ml)中，然后用二氯甲烷(3×100ml)萃取。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)，減壓除去溶劑。得到為灰白色固體的2-(2，4-二氟苯氧基)-1-(4-甲磺酰基苯基)乙酮(4.97g，89％)。
δ(DMSO)3.31(s，3H)，5.72(s，2H)，6.93-7.05(m，1H)，7.15-7.36(m，2H)，8.12(d，J＝8.5Hz，2H)，8.22(d，J＝8.5Hz，2H)。制備22-(4-氟苯氧基)-1-(4-甲磺酰基苯基)乙酮
通過制備1中所述的方法，從2-溴-1-(4-甲基硫烷基苯基)乙酮和4-氟苯酚獲得為灰白色固體的標(biāo)題化合物(72％，總收率)。
δ(DMSO)3.32(s，3H)，5.62(s，2H)，7.01-7.04(m，2H)，7.05-7.17(m，2H)，8.13(d，J＝8.0Hz，2H)，8.25(d，J＝8.0Hz，2H)。制備32-(4-氯苯氧基)-1-(4-甲磺?；交?乙酮
通過制備1中所述的方法，從2-溴-1-(4-甲基硫烷基苯基)乙酮和4-氯苯酚獲得為灰白色固體的標(biāo)題化合物(89％，總收率)。
δ(DMSO)3.30(s，3H)，5.65(s，2H)，7.03(d，J＝8.5Hz，2H)，7.32(d，J＝8.5Hz，2H)，8.12(d，J＝8.5Hz，2H)，8.24(d，J＝8.5Hz，2H)。制備42-(4-氟-2-甲基苯氧基)-1-(4-甲磺?；交?乙酮
通過制備1中所述的方法，從2-溴-1-(4-甲基硫烷基苯基)乙酮和4-氟-2-甲基苯酚獲得為灰白色固體的標(biāo)題化合物(75％，總收率)。
δ(DMSO)2.22(s，3H)，3.30(s，3H)，5.63(s，2H)，6.89-7.06(m，3H)，8.08(d，J＝8.0Hz，2H)，8.21(d，J＝8.0Hz，2H)。制備52-(4-氯-2-甲基苯氧基)-1-(4-甲磺酰基苯基)乙酮
通過制備1中所述的方法，從2-溴-1-(4-甲基硫烷基苯基)乙酮和4-氯-2-甲基苯酚獲得為灰白色固體的標(biāo)題化合物(77％，總收率)。
δ(DMSO)2.23(s，3H)，3.31(s，3H)，5.68(s，2H)，6.96(d，J＝8.5Hz，1H)，7.15(d，J＝8.5Hz，1H)，7.25(s，1H)，8.12(d，J＝8.5Hz，2H)，8.24(d，J＝8.5Hz，2H)。制備62-(2-氯-4-甲基苯氧基)-1-(4-甲磺酰基苯基)乙酮
通過制備1中所述的方法，從2-溴-1-(4-甲基硫烷基苯基)乙酮和2-氯-4-甲基苯酚獲得為灰白色固體的標(biāo)題化合物(84％，總收率)。
δ(DMSO)2.23(s，1H)，3.32(s，3H)，5.74(s，2H)，7.02-7.04(m，2H)，7.24(s，H)，8.12(d，J＝8.1Hz，2H)，8.22(d，J＝8.1Hz，2H)。制備72-(4-溴苯氧基)-1-(4-甲磺?；交?乙酮
通過制備1中所述的方法，從2-溴-1-(4-甲基硫烷基苯基)乙酮和2-溴苯酚獲得為灰白色固體的標(biāo)題化合物(72％，總收率)。
δ(CDCl3)3.07(s，3H)，5.30(s，2H)，6.80-6.94(m，2H)，7.20-7.26(m，1H)，7.53(d，J＝7.5Hz，1H)，8.08(d，J＝9.0Hz，2H)，8.23(d，J＝9.0Hz，2H)。制備82-(3-溴苯氧基)-1-(4-甲磺?；交?乙酮
通過制備1中所述的方法，從2-溴-1-(4-甲基硫烷基苯基)乙酮和3-溴苯酚獲得為灰白色固體的標(biāo)題化合物(57％，總收率)。
δ(DMSO)3.33(s，3H)，5.72(s，2H)，7.03-7.06(m，1H)，7.17(d，J＝8.0Hz，1H)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32(s，1H)，8.13(d，J＝8.0Hz，2H)，8.24(d，J＝8.0Hz，2H)。制備92-(4-溴苯氧基)-1-(4-甲磺酰基苯基)乙酮
通過制備1中所述的方法，從2-溴-1-(4-甲基硫烷基苯基)乙酮和4-溴苯酚獲得為灰白色固體的標(biāo)題化合物(81％，總收率)。
δ(CDCl3)3.33(s，3H)，5.66(s，2H)，7.00(d，J＝9.0Hz，2H)，7.46(d，J＝9.0Hz，2H)，8.12(d，J＝9.0Hz，2H)，8.24(d，J＝9.0Hz，2H)。制備102-(4-溴-2-氟苯氧基)-1-(4-甲磺?；交?乙酮
通過制備1中所述的方法，從2-溴-1-(4-甲基硫烷基苯基)乙酮和4-溴-2-氟苯酚獲得為灰白色固體的標(biāo)題化合物(78％，總收率)。
δ(DMSO)3.32(s，3H)，5.80(s，2H)，7.10(t，J＝7.5Hz，1H)，7.37(t，J＝7.5Hz，1H)，7.60(d，J＝7.5Hz，1H)，8.13(d，J＝9.0Hz，2H)，8.24(d，J＝9.0Hz，2H)。制備112-(4-溴-2-氯苯氧基)-1-(4-甲磺?；交?乙酮
通過制備1中所述的方法，從2-溴-1-(4-甲基硫烷基苯基)乙酮和4-溴-2-氯苯酚獲得為灰白色固體的標(biāo)題化合物(68％，總收率)。
δ(CDCl3)3.13(s，3H)，5.32(s，2H)，6.77(d，J＝9.0Hz，1H)，7.32(d，J＝9.0Hz，1H)，7.56(s，1H)，8.12(d，J＝7.5Hz，2H)，8.24(d，J＝7.5Hz，2H)。制備122-(2，4-二溴苯氧基)-1-(4-甲磺?；交?乙酮
通過制備1中所述的方法，從2-溴-1-(4-甲基硫烷基苯基)乙酮和2，4-二溴苯酚獲得為灰白色固體的標(biāo)題化合物(85％，總收率)。
δ(CDCl3)3.09(s，3H)，5.31(s，2H)，6.73(d，J＝9.0Hz，1H)，7.36(d，J＝9.0Hz，1H)，7.69(s，1H)，8.08(d，J＝7.5Hz，2H)，8.23(d，J＝7.5Hz，2H)。制備132-(2，4-二氟苯氧基)-1-(4-乙磺?；交?乙酮
通過制備1中所述的方法，從2-溴-1-(4-乙基硫烷基苯基)乙酮和2，4-二氟苯酚獲得為灰白色固體的標(biāo)題化合物(69％，總收率)。
δ(CDCl3)1.31(t，J＝9.0Hz，3H)，3.15(q，J＝9.0Hz，2H)，5.31(s，2H)，6.70-7.03(m，3H)，8.03(d，J＝8.0Hz，2H)，8.20(d，J＝8.0Hz，2H)。制備143-(4-氟苯氧基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮
將制備2的標(biāo)題化合物(0.75g，2.43mmol)加入到多磷酸(7.5g)的乙酸(11ml)懸浮液中，于95-100℃預(yù)熱。將混合物于140℃加熱4小時。冷卻后，將反應(yīng)物傾至冰水中，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取，將有機(jī)溶液干燥(Na2SO4)，減壓除去溶劑。將殘留的油狀物通過硅膠柱層析并且用乙酸乙酯/正己烷(1∶1)作為洗脫液進(jìn)行純化。得到為灰白色固體的3-(4-氟苯氧基)-2-(4-甲磺?；交?-6-甲基吡喃-4-酮(0.26g，11％)。
δ(DMSO)2.40(s，3H)，3.27(s，3H)，6.42(s，1H)，6.94-7.04(m，2H)，7.06-7.14(m，2H)，8.04(s，4H)。制備153-(4-溴苯氧基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮
通過制備14中所述的方法，從制備9的標(biāo)題化合物和乙酸獲得為灰白色固體的標(biāo)題化合物(19％)。
δ(CDCl3)2.44(s，3H)，3.06(s，3H)，6.36(s，1H)，6.89(d，J＝9.0Hz，2H)，7.20(d，J＝9.0Hz，2H)，8.00(d，J＝9.0Hz，2H)，8.07(d，J＝9.0Hz，2H)。制備16乙酸2-(2，4-二氟苯氧基)-1-(4-甲磺酰基苯基)乙烯基酯
將甲磺酸(7.41g，77mmol)加入到制備1的標(biāo)題化合物(10.0g，30.7mmol)和乙酸酐(20.0g，0.196mol)的混合物中，于80℃預(yù)熱。2小時后，讓反應(yīng)物冷卻，慢慢地加入水(50ml)，使溫度保持在30℃以下。將混合物攪拌30分鐘。所得的固體用水洗滌，于45℃減壓干燥。得到為白色固體的乙酸2-(2，4-二氟苯氧基)-1-(4-甲磺?；交?乙烯基酯(10.2g，90％)。
δ(DMSO)2.33(s，3H)，3.20(s，3H)，7.08-7.16(m，1H)，7.40-7.57(m，2H)，7.77(d，J＝8.7Hz，2H)，7.88(d，J＝8.7Hz，2H)，7.89(s，1H)。制備17乙酸2-(4-氯苯氧基)-1-(4-甲磺?；交?乙烯基酯
通過制備16中所述的方法，從制備3的標(biāo)題化合物和乙酸酐獲得為灰白色固體的標(biāo)題化合物(49％)。
δ(DMSO)2.37(s，3H)，3.24(s，3H)，7.29(d，J＝9.0Hz，2H)，7.47(d，J＝9.0Hz，2H)，7.82(d，J＝8.7Hz，2H)，7.91(d，J＝8.7Hz，2H)，7.94(s，1H)。制備18丙酸2-(2，4-二氟苯氧基)-1-(4-甲磺?；交?乙烯基酯
通過制備16中所述的方法，從制備1的標(biāo)題化合物和丙酸酐獲得為白色固體的標(biāo)題化合物(55％)。
δ(CDCl3)1.31(t，J＝7.5Hz，3H)，2.69(q，J＝7.5Hz，2H)，6.87-6.97(m，2H)，7.04(s，1H)，7.14-7.24(m，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，2H)，7.92(d，J＝8.0Hz，2H)。制備193-(2，4-二氟苯氧基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮
將制備16的標(biāo)題化合物(10.0g，27mmol)加入到多磷酸(75g)的乙酸酐(10.0g，98mmol)溶液中，于95-100℃預(yù)熱。40分鐘后，讓反應(yīng)物于40-50℃冷卻。加入甲醇/水(1∶2)(113ml)，使溫度保持在80℃以下，將混合物攪拌16小時。將所得的固體過濾，在甲醇(45ml)中回流2小時。冷卻后，將固體過濾并從甲乙酮中重結(jié)晶，得到為灰白色固體的3-(2，4-二氟苯氧基)-2-(4-甲磺?；交?-6-甲基吡喃-4-酮(3.86，36％)。
δ(DMSO)2.44(s，3H)，3.26(s，3H)，6.48(s，1H)，6.89-6.98(m，1H)，7.04-7.14(m，1H)，7.34-7.44(m，1H)，8.09(s，4H)。制備203-(4-氯苯氧基)-2-(4-甲磺?；交?-6-甲基吡喃-4-酮
通過制備19中所述的方法，從制備17的標(biāo)題化合物和乙酸酐獲得標(biāo)題化合物。通過硅膠柱層析并用乙酸乙酯/正己烷(3∶2)作為洗脫液進(jìn)行純化。得到為灰白色固體的3-(4-氯苯氧基)-2-(4-甲磺?；交?-6-甲基吡喃-4-酮(32％)。
δ(DMSO)2.44(s，3H)，3.26(s，3H)，6.48(s，1H)，7.20(d，J＝9.0Hz，2H)，7.34(d，J＝9.0Hz，2H)，8.06(s，4H)。制備215-(2，4-二氟苯氧基)-6-(4-甲磺?；交?-4-氧代-4H-吡喃-2-甲醛(carbaldehyde)
將二氧化硒(7.0g，63mmol)加入到制備19的標(biāo)題化合物(5.0g，12.7mmol)的二噁烷(55ml)溶液中，將混合物在密封試管中于180℃加熱60分鐘。冷卻后，粗物質(zhì)通過Celite過濾，減壓除去溶劑。所得的油狀物通過硅膠柱層析并用乙酸乙酯/正己烷(2∶1)作為洗脫液進(jìn)行純化。得到為灰白色固體的5-(2，4-二氟苯氧基)-6-(4-甲磺酰基苯基)-4-氧代-4H-吡喃-2-甲醛(2.93g，57％)。
δ(CDCl3)3.09(s，3H)，6.72-6.83(m，1H)，6.88-6.96(m，2H)，7.11(s，1H)，8.11(d，J＝8.0Hz，2H)，8.27(d，J＝8.0Hz，2H)，9.80(s，1H)。制備225-(4-氟苯氧基)-6-(4-甲磺酰基苯基)-4-氧代-4H-吡喃-2-甲醛
通過制備21中所述的方法，從制備14的標(biāo)題化合物獲得為褐色油狀物的標(biāo)題化合物(純度70％，不需要進(jìn)一步純化就可用于下一步驟)。
δ(CDCl3)3.09(s，3H)，6.90-6.98(m，4H)，7.01(s，1H)，8.07(d，J＝8.5Hz，2H)，8.22(d，J＝8.5Hz，2H)，9.82(s，1H)。制備235-(4-氯苯氧基)-6-(4-甲磺?；交?-4-氧代-4H-吡喃-2-甲醛
通過制備21中所述的方法，從制備20的標(biāo)題化合物獲得為褐色油狀物的標(biāo)題化合物(純度70％，不需要進(jìn)一步純化就可用于下一步驟)。
δ(CDCl3)3.09(s，3H)，6.91(d，J＝8.0Hz，2H)，7.15(s，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz，2H)，8.07(d，J＝8.0Hz，2H)，8.10(d，J＝8.0Hz，2H)，9.83(s，1H)。制備245-(4-溴苯氧基)-6-(4-甲磺?；交?-4-氧代-4H-吡喃-2-甲醛
通過制備21中所述的方法，從制備15的標(biāo)題化合物獲得為褐色油狀物的標(biāo)題化合物(純度80％，不需要進(jìn)一步純化就可用于下一步驟)。
δ(CDCl3)3.71(s，3H)，6.92(d，J＝9.0Hz，2H)，7.16(s，1H)，7.44(d，J＝9.0Hz，2H)，8.05(d，J＝9.0Hz，2H)，8.20(d，J＝9.0Hz，2H)，9.80(s，1H)。制備255-(2-氟-4-溴苯氧基)-6-(4-甲磺?；交?-4-氧代-4H-吡喃-2-甲醛
通過制備21中所述的方法，從實施例6的標(biāo)題化合物獲得為褐色油狀物的標(biāo)題化合物(純度65％，不需要進(jìn)一步純化就可用于下一步驟)。
δ(CDCl3)3.09(s，3H)，6.80(t，J＝12.0Hz，1H)，7.08-7.20(m，1H)，7.11(s，1H)，7.25-7.36(m，1H)，8.09(d，J＝9.0Hz，2H)，8.22(d，J＝9.0Hz，2H)，9.80(s，1H)。實施例13-(4-氟-2-甲基苯氧基)-2-(4-甲磺?；交?-6-甲基吡喃-4-酮
將制備4的標(biāo)題化合物(11.15g，35mmol)加入到多磷酸(115g)的乙酸酐(48.7g，0.48mol)溶液中，于95-100℃預(yù)熱。將混合物在相同溫度下加熱1.5小時。冷卻后，將反應(yīng)物傾至冰水中，用乙酸乙酯(3×200ml)萃取，將有機(jī)溶液干燥(Na2SO4)，減壓除去溶劑。將殘留的油狀物通過硅膠柱層析并用乙酸乙酯/正己烷(3∶1)作為洗脫液進(jìn)行純化。得到為灰白色固體的3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-2-(4-甲磺?；交?-6-甲基吡喃-4-酮(2.29g，17％)。
m.p.146℃
δ(DMSO)2.32(s，3H)，2.43(s，3H)，3.27(s，3H)，6.46(s，1H)，6.69-6.72(m，1H)，6.83-6.86(m，1H)，7.10-7.13(m，1H)，8.09(s，4H)。實施例23-(4-氯-2-甲基苯氧基)-2-(4-甲磺?；交?-6-甲基吡喃-4-酮
通過實施例1中所述的方法，從制備5的標(biāo)題化合物和乙酸酐獲得為灰白色固體的標(biāo)題化合物(15％)。
m.p.198℃
δ(DMSO)2.31(s，3H)，2.44(s，3H)，3.27(s，3H)，6.47(s，1H)，6.72(d，J＝9.0Hz，1H)，7.07(t，J＝9.0Hz，1H)，7.32(s，1H)，8.08(s，4H)。實施例33-(2-氯-4-甲基苯氧基)-2-(4-甲磺?；交?-6-甲基吡喃-4-酮
通過實施例1中所述的方法，從制備6的標(biāo)題化合物和乙酸酐獲得為灰白色固體的標(biāo)題化合物(28％)。
m.p.159℃
δ(DMSO)2.23(s，3H)，2.44(s，3H)，3.27(s，3H)，6.48(s，1H)，6.81(d，J＝8.7Hz，1H)，6.98(d，J＝8.7Hz，1H)，7.32(s，1H)，8.07(s，4H)。實施例43-(2-溴苯氧基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮
通過實施例1中所述的方法，從制備7的標(biāo)題化合物和乙酸酐獲得為灰白色固體的標(biāo)題化合物(32％)。
m.p.197-199℃
δ(CDCl3)2.46(s，3H)，3.11(s，3H)，6.43(s，1H)，6.67(d，J＝7.5Hz，1H)，6.92(t，J＝7.5Hz，1H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，7.62(t，J＝7.5Hz，1H)，8.04(d，J＝9.0Hz，2H)，8.18(d，J＝9.0Hz，2H)。實施例53-(3-溴苯氧基)-2-(4-甲磺?；交?-6-甲基吡喃-4-酮
通過實施例1中所述的方法，從制備8的標(biāo)題化合物和乙酸酐獲得為灰白色固體的標(biāo)題化合物(15％)。
LRMSm/z 434(M+1)+。
δ(CDCl3)2.45(s，3H)，3.09(s，3H)，6.40(s，1H)，6.91-6.93(m，1H)，7.08(s，1H)，7.15-7.20(m，2H)，8.03(d，J＝8.5Hz，2H)，8.07(d，J＝8.5Hz，2H)。實施例63-(4-溴-2-氟苯氧基)-2-(4-甲磺?；交?-6-甲基吡喃-4-酮
通過實施例1中所述的方法，從制備10的標(biāo)題化合物和乙酸酐獲得為灰白色固體的標(biāo)題化合物(31％)。
m.p.215℃
δ(CDCl3)2.45(s，3H)，3.08(s，3H)，6.34(s，1H)，6.74(t，J＝9.0Hz，1H)，7.12(d，J＝9.0Hz，1H)，7.29(d，J＝9.0Hz，1H)，8.04(d，J＝9.0Hz，2H)，8.10(d，J＝9.0Hz，2H)。實施例73-(4-溴-2-氯苯氧基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮
通過實施例1中所述的方法，從制備11的標(biāo)題化合物和乙酸酐獲得為灰白色固體的標(biāo)題化合物(43％)。
m.p.214-215℃
δ(CDCl3)2.47(s，3H)，3.08(s，3H)，6.37(s，1H)，6.58(d，J＝8.5Hz，1H)，7.20(d，J＝8.5Hz，1H)，7.56(s，1H)，8.03(d，J＝7.5Hz，2H)，8.12(d，J＝7.5Hz，2H)。實施例83-(2，4-二溴苯氧基)-2-(4-甲磺?；交?-6-甲基-吡喃-4-酮
通過實施例1中所述的方法，從制備12的標(biāo)題化合物和乙酸酐獲得為灰白色固體的標(biāo)題化合物(17％)。
m.p.231℃
δ(CDCl3)2.46(s，3H)，3.08(s，3H)，6.37(s，1H)，6.55(d，J＝9.0Hz，1H)，7.25(d，J＝9.0Hz，1H)，7.73(s，1H)，8.03(d，J＝7.5Hz，2H)，8.13(d，J＝7.5Hz，2H)。實施例93-(2，4-二氟苯氧基)-2-(4-乙磺?；交?-6-甲基-吡喃-4-酮
通過實施例1中所述的方法，從制備13的標(biāo)題化合物和乙酸酐獲得為灰白色固體的標(biāo)題化合物(18％)。
m.p.154-155℃
δ(CDCl3)1.30(t，J＝7.5Hz，3H)，2.45(s，3H)，3.15(q，J＝7.5Hz，2H)，6.33(s，1H)，6.69-6.76(m，1H)，6.81-6.93(m，2H)，8.00(d，J＝8.7Hz，2H)，8.12(d，J＝8.7Hz，2H)。實施例102-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基-3-(2-甲基苯氧基)吡喃-4-酮
向?qū)嵤├?的標(biāo)題化合物(1.40g，3.21mmol)的二甲基甲酰胺(16ml)溶液加入四甲基錫(2.40ml，17.3mmol)、三鄰甲苯基膦(0.23g，0.77mmol)、乙酸鈀(0.043g，0.19mmol)和三乙胺(1.45ml，10.3mmol)。將混合物于105℃加熱90小時。冷卻后，粗物質(zhì)通過Celite過濾，減壓除去溶劑。將所得的油狀物溶于乙酸乙酯(50ml)中。將有機(jī)溶液用水(2×50ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，減壓除去溶劑。所得的油狀物通過硅膠柱層析并用乙酸乙酯/正己烷(2∶1)作為洗脫液進(jìn)行純化。得到為灰白色固體的2-(4-甲磺?；交?-6-甲基-3-(2-甲基苯氧基)吡喃-4-酮(0.77g，65％)。
m.p.168℃
δ(DMSO)2.32(s，3H)，2.44(s，3H)，3.26(s，3H)，6.46(s，1H)，6.65(d，J＝7.5Hz，1H)，6.89-6.94(m，1H)，6.99-7.02(m，1H)，7.22(d，J＝7.5Hz，1H)，8.06(d，J＝9.0Hz，2H)，8.11(d，J＝9.0Hz，2H)。實施例112-(4-甲磺?；交?-6-甲基-3-(3-甲基苯氧基)吡喃-4-酮
通過實施例10中所述的方法，從實施例5的標(biāo)題化合物獲得所述標(biāo)題化合物。從乙醇/水(1∶2)中重結(jié)晶，得到為灰白色固體的2-(4-甲磺?；交?-6-甲基-3-(3-甲基苯氧基)吡喃-4-酮(0.28g，29％)。
m.p.162℃
δ(DMSO)2.25(s，3H)，2.44(s，3H)，3.26(s，3H)，6.46(s，1H)，6.73-6.85(m，3H)，7.13-7.19(m，1H)，8.07(s，4H)。實施例123-(2-氟-4-甲基苯氧基)-2-(4-甲磺?；交?-6-甲基吡喃-4-酮
通過實施例10中所述的方法，從實施例6的標(biāo)題化合物獲得所述標(biāo)題化合物。通過硅膠柱層析并用乙酸乙酯/正己烷(3∶2)作為洗脫液進(jìn)行純化，得到為白色固體的3-(2-氟-4-甲基苯氧基)-2-(4-甲磺?；交?-6-甲基吡喃-4-酮(64％)。
m.p.171℃
δ(DMSO)2.24(s，3H)，2.43(s，3H)，3.27(s，3H)，6.47(s，1H)，6.83-6.90(m，2H)，7.12(d，J＝12.0Hz，1H)，8.08(s，4H)。實施例133-(2，4-二氟苯氧基)-6-乙基-2-(4-甲磺?；交?-5-甲基吡喃-4-酮
通過制備19中所述的方法，從制備18的標(biāo)題化合物和丙酸酐獲得標(biāo)題化合物。通過硅膠柱層析并用乙酸乙酯/正己烷(1∶2)作為洗脫液進(jìn)行純化，得到為灰白色固體的3-(2，4-二氟苯氧基)-6-乙基-2-(4-甲磺?；交?-5-甲基吡喃-4-酮(21％)。
m.p.200℃
δ(DMSO)1.29(t，J＝7.5Hz，3H)，1.92(s，3H)，2.81(q，J＝7.5Hz，2H)，3.27(s，3H)，6.90-6.96(m，1H)，7.02-7.08(m，1H)，7.37-7.44(m，1H)，8.10(s，4H)。實施例143-氯-5-(2，4-二氟苯氧基)-6-(4-甲磺?；交?-2-甲基吡喃-4-酮
向制備19的標(biāo)題化合物(0.5g，1.28mmol)的干燥吡啶(10ml)溶液滴加硫酰氯(0.21ml，2.56mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將粗反應(yīng)物傾至冰/2N鹽酸(75ml)，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。有機(jī)相用水(2×50ml)洗滌，干燥(Na2SO4)。減壓除去溶劑，殘余物通過硅膠柱層析并用乙酸乙酯/正己烷(1∶2)作為洗脫液進(jìn)行純化。得到為白色固體的3-氯-5-(2，4-二氟苯氧基)-6-(4-甲磺?；交?-2-甲基吡喃-4-酮(0.22g，40％)。
m.p.210℃
δ(DMSO)2.62(s，3H)，3.28(s，3H)，6.93-6.99(m，1H)，7.17-7.22(m，1H)，7.39-7.46(m，1H)，8.06-8.10(m，4H)。實施例153-氯-5-(4-氟苯氧基)-6-(4-甲磺?；交?-2-甲基吡喃-4-酮
通過實施例14中所述的方法，從制備14的標(biāo)題化合物獲得所述標(biāo)題化合物。通過硅膠柱層析并用二氯甲烷/乙酸乙酯(9∶1)作為洗脫液進(jìn)行純化，得到為灰白色固體的3-氯-5-(4-氟苯氧基)-6-(4-甲磺?；交?-2-甲基吡喃-4-酮(20％)。
m.p.279℃
δ(DMSO)2.62(s，3H)，3.27(s，3H)，7.05-7.17(m，4H)，8.08(s，4H)。實施例163-氯-5-(4-氯苯氧基)-6-(4-甲磺?；交?-2-甲基吡喃-4-酮
通過實施例14中所述的方法，從制備20的標(biāo)題化合物獲得所述標(biāo)題化合物。從乙醇中重結(jié)晶，得到為白色固體的3-氯-5-(4-氯苯氧基)-6-(4-甲磺酰基苯基)-2-甲基吡喃-4-酮(45％)。
m.p.274℃
δ(DMSO)2.62(s，3H)，3.27(s，3H)，7.09(d，J＝6.7Hz，2H)，7.36(d，J＝6.7Hz，2H)，8.07(s，4H)。實施例173-溴-5-(2，4-二氟苯氧基)-6-(4-甲磺?；交?-2-甲基吡喃-4-酮
向制備19的標(biāo)題化合物(5.0g，12.7mmol)的氯仿(100ml)溶液加入吡啶(1.10g，14.0mmol)和三溴化吡啶鎓(10.0g，28.0mmol)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后回流92小時。將粗反應(yīng)物用氯仿(100ml)稀釋，用2N鹽(2×75ml)和水(2×75ml)洗滌，干燥(Na2SO4)。減壓除去溶劑，殘余物通過硅膠柱層析并用乙酸乙酯/正己烷(1∶1)作為洗脫液進(jìn)行純化。得到為白色固體的3-溴-5-(2，4-二氟苯氧基)-6-(4-甲磺?；交?-6-甲基吡喃-4-酮(1.10g，18％)。
m.p.230℃
δ(DMSO)2.67(s，3H)，3.28(s，3H)，6.92-6.99(m，1H)，7.12-7.19(m，1H)，7.38-7.46(m，1H)，8.07(m，4H)。實施例183-溴-5-(4-氯苯氧基)-6-(4-甲磺?；交?-2-甲基吡喃-4-酮
通過實施例17中所述的方法，從制備20的標(biāo)題化合物獲得所述標(biāo)題化合物。通過硅膠柱層析并用乙酸乙酯/正己烷(2∶1)作為洗脫液進(jìn)行純化，得到為灰白色固體的3-溴-5-(4-氯苯氧基)-6-(4-甲磺?；交?-2-甲基吡喃-4-酮(10％)。
m.p.251℃
δ(DMSO)2.67(s，3H)，3.27(s，3H)，7.08(d，J＝9.0Hz，2H)，7.35(d，J＝9.0Hz，2H)，8.07(s，4H)。實施例193-(2，4-二氟苯氧基)-5，6-二甲基-2-(4-甲磺?；交?吡喃-4-酮
向?qū)嵤├?7的標(biāo)題化合物(0.50g，1.1mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液加入四甲基錫(0.87ml，6.3mmol)、三鄰甲苯基膦(0.20g，0.68mmol)、乙酸鈀(0.038g，0.17mmol)和三乙胺(0.30ml，2.2mmol)。將混合物于100℃加熱120小時。冷卻后，粗物質(zhì)通過Celite過濾，減壓除去溶劑。將所得的油狀物溶于乙酸乙酯(50ml)中。將有機(jī)溶液用2N鹽酸(2×50ml)和水(2×50ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，減壓除去溶劑。所得的殘余物通過從異丙醚中結(jié)晶進(jìn)行純化。得到為灰白色固體的3-(2，4-二氟苯氧基)-5，6-二甲基-2-(4-甲磺?；交?吡喃-4-酮(0.25g，58％)。
m.p.192℃
δ(DMSO)1.90(s，3H)，2.47(s，3H)，3.27(s，3H)，6.89-6.94(m，1H)，7.00-7.08(m，1H)，7.37-7.43(m，1H)，8.09(s，4H)。實施例203-(2，4-氟苯氧基)-2-(4-甲磺?；交?-6-甲基-5-乙烯基吡喃-4-酮
向?qū)嵤├?7的標(biāo)題化合物(0.50g，1.1mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液加入三丁基乙烯基錫(1.24ml，4.24mmol)、三鄰甲苯基膦(0.10g，0.34mmol)、乙酸鈀(0.019g，0.084mmol)和三乙胺(0.15ml，1.1mmol)。將混合物于100℃加熱過夜。冷卻后，粗物質(zhì)通過Celite過濾，用乙酸乙酯(50ml)稀釋。將有機(jī)溶液用2N鹽酸(2×50ml)和水(2×50ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，減壓除去溶劑。所得的殘余物通過硅膠柱層析并用乙酸乙酯/正己烷(2∶3)作為洗脫液進(jìn)行純化。得到為白色固體的3-(2，4-二氟苯氧基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基-5-乙烯基吡喃-4-酮(0.25g，57％)。
m.p.184℃
δ(DMSO)2.58(s，3H)，3.27(s，3H)，5.50(dd，J＝2.4Hz，J＝12.0Hz，1H)，6.24(dd，J＝2.4Hz，J＝17.7Hz，1H)，6.54(dd，J＝12.0Hz，J＝17.7Hz，1H)，6.90-6.96(m，1H)，7.10-7.15(m，1H)，7.34-7.43(m，1H)，8.07-8.13(m，4H)。實施例213-(2，4-二氟苯氧基)-5-乙基-2-(4-甲磺?；交?-6-甲基吡喃-4-酮
向?qū)嵤├?0的標(biāo)題化合物(0.14g，0.33mmol)的乙酸乙酯(25ml)和甲醇(50ml)溶液加入披鈀活性炭(14mg，10％)。將混合物在室溫和30磅/平方英寸(psi)下氫化1小時。粗物質(zhì)通過Celite過濾，減壓除去溶劑。所得的殘余物通過硅膠柱層析并用乙酸乙酯/正己烷(2∶3)作為洗脫液進(jìn)行純化。得到為灰白色固體的3-(2，4-二氟苯氧基)-5-乙基-2-(4-甲磺?；交?-6-甲基吡喃-4-酮(0.063g，45％)。
m.p.173℃
δ(CDCl3)1.09(t，J＝7.5Hz，3H)，2.47(s，3H)，2.49(q，J＝7.5Hz，2H)，3.09(s，3H)，6.72-6.75(m，1H)，6.81-6.91(m，2H)，8.03(d，J＝8.5Hz，2H)，8.14(d，J＝8.5Hz，2H)。實施例223-(2，4-二氟苯氧基)-6-羥甲基-2-(4-甲磺?；交?吡喃-4-酮
向制備21的標(biāo)題化合物(1.36g，3.3mmol)的甲醇(20ml)溶液于0℃慢慢地加入硼氫化鈉(0.19g，5.2mmol)。將所得的混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物濃縮，殘余物溶于乙酸乙酯中。將有機(jī)溶液用水洗滌，干燥(Na2SO4)，減壓除去溶劑。所得的殘余物通過硅膠柱層析并用乙酸乙酯/正己烷(2∶1)作為洗脫液進(jìn)行純化。得到為白色固體的3-(2，4-二氟苯氧基)-6-羥甲基-2-(4-甲磺酰基苯基)吡喃-4-酮(0.65g，48％)。
m.p.205℃
δ(DMSO)3.27(s，3H)，4.50(d，J＝6.0Hz，2H)，5.90(t，J＝6.0Hz，1H)，6.52(s，1H)，6.61-6.67(m，1H)，7.07-7.14(m，1H)，7.37-7.43(m，1H)，8.09(s，4H)。實施例233-(4-氟苯氧基)-6-羥甲基-2-(4-甲磺?；交?吡喃-4-酮
通過實施例22中所述的方法，從制備22的標(biāo)題化合物獲得所述標(biāo)題化合物。從乙醇中重結(jié)晶，得到為灰白色固體的3-(4-氟苯氧基)-6-羥甲基-2-(4-甲磺酰基苯基)吡喃-4-酮(30％)。
m.p.206℃
δ(DMSO)3.27(s，3H)，4.50(d，J＝6.0Hz，2H)，5.91(t，J＝6.0Hz，1H)，6.52(s，1H)，6.98-7.04(m，2H)，7.10-7.16(m，2H)，8.06(d，J＝8.0Hz，2H)，8.10(d，J＝8.0Hz，2H)。實施例243-(4-氯苯氧基)-6-羥甲基-2-(4-甲磺酰基苯基)吡喃-4-酮
通過實施例22中所述的方法，從制備23的標(biāo)題化合物獲得所述標(biāo)題化合物。從乙醇中重結(jié)晶，得到為灰白色固體的3-(4-氯苯氧基)-6-羥甲基-2-(4-甲磺酰基苯基)吡喃-4-酮(49％)。
m.p.227℃
δ(DMSO)3.26(s，3H)，4.50(d，J＝6.0Hz，2H)，5.91(t，J＝6.0Hz，1H)，6.53(s，1H)，7.04(d，J＝7.0Hz，2H)，7.34(d，J＝7.0Hz，2H)，8.07(s，4H)。實施例253-(2-氟-4-溴苯氧基)-6-羥甲基-2-(4-甲磺?；交?吡喃-4-酮
通過實施例22中所述的方法，從制備24的標(biāo)題化合物獲得所述標(biāo)題化合物。通過硅膠柱層析并用乙酸乙酯純化，得到為灰白色固體的3-(2-氟-4-溴苯氧基)-6-羥甲基-2-(4-甲磺酰基苯基)吡喃-4-酮(34％)。
m.p.202-203℃
δ(CDCl3)3.08(s，3H)，4.64(s，2H)，6.62(s，1H)，6.74(t，J＝8.9Hz，1H)，7.12(dd，J＝1.5Hz，J＝8.9Hz，1H)，7.29(dd，J＝2.4Hz，J＝10.5Hz，1H)，8.02(d，J＝8.9Hz，2H)，8.08(d，J＝8.9Hz，2H)。實施例263-(2，4-二氟苯氧基)-2-(4-甲磺?；交?-6-甲氧基甲基吡喃-4-酮
向?qū)嵤├?2的標(biāo)題化合物(0.64g，1.6mmol)的二氯甲烷(30ml))和四氫呋喃(20ml)溶液加入甲基碘(0.29ml，4.7mmol)以及氫氧化鈉(0.50g，12.5mmol)和四丁基氯化銨(50mg)的水(1ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時。將有機(jī)層用二氯甲烷(30ml)稀釋，用水洗滌，干燥(Na2SO4)，減壓除去溶劑。所得的固體通過硅膠柱層析并用二氯甲烷/乙酸乙酯/乙酸(78∶10∶1)作為洗脫液進(jìn)行純化。得到為灰白色固體的3-(2，4-二氟苯氧基)-2-(4-甲磺?；交?-6-甲氧基甲基吡喃-4-酮(0.09g，14％)。
m.p.124℃
δ(DMSO)3.27(s，3H)，3.43(s，3H)，4.47(s，2H)，6.57(s，1H)，6.70-6.94(m，1H)，7.10-7.18(m，1H)，7.39-7.43(m，1H)，8.06(d，J＝9.0Hz，2H)，8.11(d，J＝9.0Hz，2H)。實施例273-(4-氟苯氧基)-2-(4-甲磺?；交?-6-甲氧基甲基吡喃-4-酮
向?qū)嵤├?3的標(biāo)題化合物(0.74g，0.9mmol)的甲醇(50ml)溶液加入甲基碘(0.36ml，5.8mmol)和新鮮制備的氧化銀(1.75g，7.59mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時。粗物質(zhì)通過Celite過濾，用甲醇(3×25ml)洗滌。將有機(jī)溶液用稀氫氧化銨(2×50ml)和水(2×50ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，減壓除去溶劑。所得的殘余物通過硅膠柱層析并用二氯甲烷/乙酸乙酯/乙酸(78∶10∶1)作為洗脫液進(jìn)行純化。得到為白色固體的3-(4-氟苯氧基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲氧基甲基吡喃-4-酮(0.40g，52％)。
m.p.165℃
δ(DMSO)3.27(s，3H)，3.43(s，3H)，4.48(s，2H)，6.57(s，1H)，7.05-7.13(m，4H)，8.07(s，4H)。實施例283-(4-氯苯氧基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲氧基甲基吡喃-4-酮
通過實施例27中所述的方法，從實施例24的標(biāo)題化合物獲得所述標(biāo)題化合物。通過硅膠柱層析并用二氯甲烷/乙醇/氫氧化銨(100∶8∶1)作為洗脫液進(jìn)行純化，得到為灰白色固體的3-(4-氯苯氧基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲氧基甲基吡喃-4-酮(49％)。
m.p.156℃
δ(DMSO)3.26(s，3H)，3.42(s，3H)，4.47(s，2H)，6.58(s，1H)，7.05(d，J＝7.5Hz，2H)，7.35(d，J＝7.5Hz，2H)，8.04(d，J＝9.0Hz，2H)，8.08(d，J＝9.0Hz，2H)。實施例29乙酸[5-(2，4-二氟苯氧基)-6-(4-甲磺?；交?-4-氧代-4H-吡喃-2-基]甲酯
向?qū)嵤├?2的標(biāo)題化合物(0.75g，1.8mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液加入三乙胺(0.28ml，2.0mmol)和乙酰氯(0.14ml，2.02mmol)。將混合物在室溫下攪拌4小時。將粗物質(zhì)傾至冰中，用二氯甲烷(50ml)稀釋。將有機(jī)溶液用碳酸氫鈉(4％，2×50ml)和水(2×50ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，減壓除去溶劑。所得的殘余物通過硅膠柱層析并用乙酸乙酯/正己烷(2∶1)作為洗脫液進(jìn)行純化。得到為白色固體的乙酸[5-(2，4-二氟苯氧基)-6-(4-甲磺?；交?-4-氧代-4H-吡喃-2-基]甲酯(0.39g，47％)。
m.p.175℃
δ(DMSO)2.17(s，3H)，3.28(s，3H)，5.14(s，2H)，6.68(s，1H)，6.94-6.97(m，1H)，7.09-7.16(m，1H)，7.36-7.44(m，1H)，8.06-8.12(m，4H)。實施例30乙酸[5-(4-氟苯氧基)-6-(4-甲磺?；交?-4-氧代-4H-吡喃-2-基]甲酯
通過實施例29中所述的方法，從實施例23的標(biāo)題化合物獲得所述標(biāo)題化合物。通過硅膠柱層析并用乙酸乙酯/正己烷(3∶2)作為洗脫液進(jìn)行純化，得到為灰白色固體的乙酸[5-(4-氟苯氧基)-6-(4-甲磺酰基苯基)-4-氧代-4H-吡喃-2-基]甲酯(47％)。
m.p.180℃
δ(DMSO)2.17(s，3H)，3.27(s，3H)，5.14(s，2H)，6.69(s，1H)，7.01-7.06(m，2H)，7.10-7.16(m，2H)，8.08(s，4H)。實施例31乙酸[5-(4-氯苯氧基)-6-(4-甲磺酰基苯基)-4-氧代-4H-吡喃-2-基]甲酯
通過實施例29中所述的方法，從實施例24的標(biāo)題化合物獲得所述標(biāo)題化合物。通過硅膠柱層析并用乙酸乙酯/正己烷(1∶1)作為洗脫液進(jìn)行純化，得到為灰白色固體的乙酸[5-(4-氯苯氧基)-6-(4-甲磺?；交?-4-氧代-4H-吡喃-2-基]甲酯(47％)。
m.p.115℃
δ(DMSO)2.17(s，3H)，3.27(s，3H)，5.15(s，2H)，6.69(s，1H)，7.05(d，J＝9.0Hz，2H)，7.35(d，J＝9.0Hz，2H)，8.07(s，4H)。實施例325-(2，4-二氟苯氧基)-6-(4-甲磺?；交?-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸
向制備21的標(biāo)題化合物(1.50g，3.69mmol)的丙酮(6ml)的冷卻的溶液加入氧化鉻(VI)(0.41g，4.1mmol)和硫酸(3.5ml)的水(3ml)溶液。將混合物于0℃攪拌1小時，然后在室溫下攪拌16小時。減壓除去溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯(50ml)中。有機(jī)溶液用水和2N氫氧化鈉(2×50ml)洗滌。堿性相用2N鹽酸酸化，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。合并的有機(jī)萃取液用水(2×50ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，減壓除去溶劑。所得的固體從乙醇中重結(jié)晶，得到為白色固體的5-(2，4-二氟苯氧基)-6-(4-甲磺?；交?-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸(0.20g，13％)。
m.p.245℃
δ(DMSO)3.28(s，3H)，6.93-6.98(m，1H)，7.12(s，1H)，7.14-7.24(m，1H)，7.39-7.46(m，1H)，8.09(d，J＝8.5Hz，2H)，8.14(d，J＝8.5Hz，2H)。實施例335-(4-氯苯氧基)-6-(4-甲磺?；交?-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸
通過實施例32中所述的方法，從制備23的標(biāo)題化合物獲得所述標(biāo)題化合物。從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到為灰白色固體的5-(4-氯苯氧基)-6-(4-甲磺?；交?-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸(25％)。
m.p.263℃
δ(DMSO)3.27(s，3H)，7.11(d，J＝9.0Hz，2H)，7.12(s，1H)，7.35(d，J＝9.0Hz，2H)，8.05-8.10(m，4H)。實施例346-(1，1-二氟甲基)-3-(2，4-二氟苯氧基)-2-(4-甲磺?；交?吡喃-4-酮
向制備21的標(biāo)題化合物(1.0g，2.5mmol)的二氯甲烷(15ml))的冷卻的溶液加入(二乙基氨基)三氟化硫(0.39ml，2.9mmol)。將混合物于0℃攪拌1小時，然后在室溫下攪拌16小時?；旌衔镉枚燃淄?50ml)稀釋。有機(jī)溶液用水(2×50ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，減壓除去溶劑。所得的殘余物通過硅膠柱層析并用乙酸乙酯/正己烷(2∶3)作為洗脫液進(jìn)行純化。得到為灰白色固體的6-(1，1-二氟甲基)-3-(2，4-二氟苯氧基)-2-(4-甲磺?；交?吡喃-4-酮(0.20g，18％)。
m.p.156℃
δ(DMSO)3.28(s，3H)，6.93-6.99(m，1H)，7.00(s，1H)，7.12(t，JF- H＝54Hz，1H)，7.22-7.30(m，1H)，7.38-7.46(m，1H)，8.07(d，J＝9.0Hz，2H)，8.12(d，J＝9.0Hz，2H)。實施例356-(1，1-二氟甲基)-3-(4-溴苯氧基)-2-(4-甲磺?；交?吡喃-4-酮
通過實施例34中所述的方法，從制備24的標(biāo)題化合物獲得所述標(biāo)題化合物。通過硅膠柱層析并用乙酸乙酯/正己烷(1∶1)作為洗脫液進(jìn)行純化，得到為灰白色固體的6-(1，1-二氟甲基)-3-(4-溴苯氧基)-2-(4-甲磺?；交?吡喃-4-酮(0.58，48％)。
LRMSm/z 471(M+1)+。
δ(CDCl3)3.08(s，3H)，6.53(t，JF-H＝78Hz，1H)，6.85(d，J＝9.0Hz，2H)，7.40(d，J＝9.0Hz，2H)，8.00-8.11(m，4H)。實施例366-(1，1-二氟甲基)-2-(4-甲磺?；交?-3-(4-甲基苯氧基)吡喃-4-酮
通過實施例10中所述的方法，從實施例35的標(biāo)題化合物獲得所述標(biāo)題化合物。通過硅膠柱層析并用乙酸乙酯/正己烷(2∶3)作為洗脫液進(jìn)行純化，得到為灰白色固體的6-(1，1-二氟甲基)-2-(4-甲磺?；交?-3-(4-甲基苯氧基)吡喃-4-酮(0.20g，18)。
m.p.160℃
δ(DMSO)2.23(s，3H)，3.26(s，3H)，6.93(d，J＝9.0Hz，2H)，6.98(s，1H)，7.09(d，J＝9.0Hz，2H)，7.11(t，JF-H＝54Hz，1H)，8.04-8.11(m，4H)。實施例373-溴-2-(1，1-二氟甲基)-5-(2，4-二氟苯氧基)-6-(4-甲磺?；交?吡喃-4-酮
通過實施例17中所述的方法，從實施例34的標(biāo)題化合物獲得所述標(biāo)題化合物。通過硅膠柱層析并用乙酸乙酯/正己烷(1∶2)作為洗脫液進(jìn)行純化，得到為灰白色固體的3-溴-2-(1，1-二氟甲基)-5-(2，4-二氟苯氧基)-6-(4-甲磺酰基苯基)吡喃-4-酮(13％)。
LRMSm/z 507(M+1)+。
δ(DMSO)3.13(s，3H)，6.71-7.13(m，4H)，8.11(d，J＝9.0Hz，2H)，8.25(d，J＝9.0Hz，2H)。實施例382-(1，1-二氟甲基)-5-(2，4-二氟苯氧基)-6-(4-甲磺?；交?-3-甲基吡喃-4-酮
通過實施例19中所述的方法，從實施例37的標(biāo)題化合物獲得所述標(biāo)題化合物。從乙醇中重結(jié)晶，得到為灰白色固體的2-(1，1-二氟甲基)-5-(2，4-二氟苯氧基)-6-(4-甲磺?；交?-3-甲基吡喃-4-酮(86％)。
m.p.187.8-188.6℃
δ(CDCl3)2.14(s，3H)，3.09(s，3H)，6.56-6.93(m，4H)，8.07(d，J＝8.7Hz，2H)，8.19(d，J＝8.7Hz，2H)。
實施例39和實施例40說明按照本發(fā)明的藥用組合物及其制備方法。實施例39膠囊劑
按照以下配方，制備25,000粒膠囊劑，每粒含有100mg 3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-2-(4-甲磺?；交?-6-甲基吡喃-4-酮(有效成分)有效成分 2.5Kg乳糖一水合物 5Kg膠態(tài)二氧化硅 0.05Kg玉米淀粉 0.5Kg硬脂酸鎂 0.1Kg方法
上述有效成分通過60目篩網(wǎng)過篩，加到合適的攪拌機(jī)中，填充至25,000粒明膠膠囊中。實施例40片劑
按照以下配方，制備100,000片片劑，每片含有50mg 3-(2，4-二氟苯氧基)-6-羥甲基-2-(4-甲磺?；交?吡喃-4-酮(有效成分)有效成分 5Kg噴霧干燥的乳糖19.9Kg微晶纖維素3.9Kg硬脂酰富馬酸鈉0.2Kg膠態(tài)二氧化硅 0.2Kg羧甲基淀粉0.8Kg方法
將所有所述粉末通過0.6mm孔徑的篩網(wǎng)，然后在合適的攪拌機(jī)中混合20分鐘，用9mm圓盤(disc)和平面傾斜型沖頭(flat bevelledpunches)擠壓成300mg片劑。所述片劑的崩解時間約為3分鐘。
權(quán)利要求
1.一種以下式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中
R1代表烷基或-NR5R6基團(tuán)，其中R5和R6各自獨立地代表氫原子或烷基；
R2代表烷基、C3-C7環(huán)烷基、吡啶基、噻吩基、萘基、四氫萘基或茚滿基、或可以是未取代的或被一個或多個鹵素原子或烷基、三氟甲基、羥基、烷氧基、甲硫基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基、羥烷基或羥羰基取代的苯基；
R3代表烷基、羥甲基、烷氧基甲基、鏈烯氧基甲基、C3-C7環(huán)烷氧基甲基、C3-C7環(huán)烷基甲氧基甲基、芐氧基甲基、羥羰基、腈、三氟甲基或二氟甲基或R7-COO-CH2-基團(tuán)，其中R7代表烷基或苯基；
R4代表氫原子、或烷基、鏈烯基或鏈炔基或鹵素原子；和
X代表單鍵、氧原子、硫原子或亞甲基。
2.一種以下式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中
R1代表烷基或-NR5R6基團(tuán)，其中R5和R6各自獨立地代表氫原子或烷基；
R2代表烷基、C3-C7環(huán)烷基、吡啶基、噻吩基、萘基、四氫萘基或茚滿基、或可以是未取代的或被一個或多個鹵素原子或烷基、三氟甲基、羥基、烷氧基、甲硫基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基、羥烷基或羥羰基取代的苯基；
R3代表烷基、羥甲基、烷氧基甲基、鏈烯氧基甲基、C3-C7環(huán)烷氧基甲基、C3-C7環(huán)烷基甲氧基甲基、芐氧基甲基、羥羰基、腈、三氟甲基或二氟甲基或R7-COO-CH2-基團(tuán)，其中R7代表烷基或苯基；
R4代表氫原子、或烷基、鏈烯基或鏈炔基或鹵素原子；和
X代表單鍵、氧原子、硫原子或亞甲基；條件是當(dāng)R4是氫原子時，R3是鏈烯基甲氧基甲基、C3-C7環(huán)烷基甲氧基甲基或R7-COO-CH2-基團(tuán)，其中R7代表烷基或苯基。
3.一種以下式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中
R1代表烷基或-NR5R6基團(tuán)，其中R5和R6各自獨立地代表氫原子或烷基；
R2代表烷基、C3-C7環(huán)烷基、吡啶基、噻吩基、萘基、四氫萘基或茚滿基、或可以是未取代的或被一個或多個鹵素原子或烷基、三氟甲基、羥基、烷氧基、甲硫基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基、羥烷基或羥羰基取代的苯基；
R3代表烷基、羥甲基、烷氧基甲基、鏈烯氧基甲基、C3-C7環(huán)烷氧基甲基、C3-C7環(huán)烷基甲氧基甲基、芐氧基甲基、羥羰基、腈、三氟甲基或二氟甲基或R7-COO-CH2-基團(tuán)，其中R7代表烷基或苯基；
R4代表或烷基、鏈烯基或鏈炔基或鹵素原子；和
X代表單鍵、氧原子、硫原子或亞甲基。
4.一種以下式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中
R1代表烷基或-NR5R6基團(tuán)，其中R5和R6各自獨立地代表氫原子或烷基；
R2代表烷基、C3-C7環(huán)烷基、吡啶基、噻吩基、萘基、四氫萘基或茚滿基、或可以是未取代的或被一個或多個鹵素原子或烷基、三氟甲基、羥基、烷氧基、甲硫基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基、羥烷基或羥羰基取代的苯基；
R3代表鏈烯氧基甲基或C3-C7環(huán)烷基甲氧基甲基或R7-COO-CH2-基團(tuán)，其中R7代表烷基或苯基；
R4代表氫原子；和
X代表單鍵、氧原子、硫原子或亞甲基。
5.一種權(quán)利要求2-4中任一項的化合物，其中R1代表未取代的烷基或NH2。
6.一種權(quán)利要求5的化合物，其中R1是甲基。
7.一種權(quán)利要求2-6中任一項的化合物，其中X代表氧原子。
8.一種權(quán)利要求2、3、5、6或7中任一項的化合物，其中R3代表未取代的C1-3烷基、羥甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、異丙氧基甲基、二氟甲基、丙烯氧基甲基、羥羰基、環(huán)丙氧基甲基、環(huán)丁氧基甲基、環(huán)丙基甲氧基甲基、環(huán)丁基甲氧基甲基或CH3-COO-CH2-基團(tuán)。
9.一種權(quán)利要求2-8中任一項的化合物，其中R3是丙烯氧基甲基、環(huán)丙基甲氧基甲基、環(huán)丁基甲氧基甲基或CH3-COO-CH2-基團(tuán)。
10.一種權(quán)利要求2、3、5、6、7、8或9中任一項的化合物，其中R4是氯原子或溴原子或甲基、乙基、乙烯基或乙炔基。
11.一種權(quán)利要求2-10中任一項的化合物，其中R2是支鏈烷基、C3-C7環(huán)烷基、萘基、四氫萘基或茚滿基、未取代的苯基或被一個或多個鹵素原子、烷基和/或烷氧基取代的苯基。
12.一種權(quán)利要求2-11中任一項的化合物，其中R2是未取代的苯基或被1個、2個或3個獨立地選自鹵素原子、甲氧基或甲基的取代基取代的苯基。
13.一種權(quán)利要求2-12中任一項的化合物，其中R2代表被1個或2個獨立地選自鹵素原子和甲基的取代基取代的苯基。
14.一種權(quán)利要求2-13中任一項的化合物，其中R2是2，4-二氟苯基。
15.一種權(quán)利要求2-14中任一項的化合物，其中所述化合物是以下化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽3-(2，4-二氟苯氧基)-6-乙基-2-(4-甲磺?；交?-5-甲基吡喃-4-酮；3-氯-5-(2，4-二氟苯氧基)-6-(4-甲磺酰基苯基)-2-甲基吡喃-4-酮；3-氯-5-(4-氟苯氧基)-6-(4-甲磺?；交?-2-甲基吡喃-4-酮；3-氯-5-(4-氯苯氧基)-6-(4-甲磺酰基苯基)-2-甲基吡喃-4-酮；3-溴-5-(2，4-二氟苯氧基)-6-(4-甲磺?；交?-2-甲基吡喃-4-酮；3-溴-5-(4-氯苯氧基)-6-(4-甲磺?；交?-2-甲基吡喃-4-酮；3-(2，4-二氟苯氧基)-5，6-二甲基-2-(4-甲磺?；交?吡喃-4-酮；3-(2，4-二氟苯氧基)-2-(4-甲磺?；交?-6-甲基-5-乙烯基吡喃-4-酮；3-(2，4-二氟苯氧基)-5-乙基-2-(4-甲磺?；交?-6-甲基吡喃-4-酮； 3-溴-2-(1，1-二氟甲基)-5-(2，4-二氟苯氧基)-6-(4-甲磺?；交?吡喃-4-酮；2-(1，1-二氟甲基)-5-(2，4-二氟苯氧基)-6-(4-甲磺酰基苯基)-3-甲基吡喃-4-酮；乙酸[5-(2，4-二氟苯氧基)-6-(4-甲磺?；交?-4-氧代-4H-吡喃-2-基]甲酯；乙酸[5-(4-氟苯氧基)-6-(4-甲磺酰基苯基)-4-氧代-4H-吡喃-2-基]甲酯；乙酸[5-(4-氯苯氧基)-6-(4-甲磺?；交?-4-氧代-4H-吡喃-2-基]甲酯。
16.一種以下式(IA)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中
R1代表甲基或乙基；
R2代表可以是未取代的或被一個或多個選自鹵素原子或烷基、三氟甲基、羥基、烷氧基、甲硫基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基、羥烷基或羥羰基的取代基取代的苯基；
R3代表烷基、羥甲基、烷氧基甲基、C3-C7環(huán)烷氧基甲基、芐氧基甲基、羥羰基、腈、三氟甲基或二氟甲基；
條件是當(dāng)R3是甲基時，R2或者是(a)具有至少一個選自以下取代基的苯基三氟甲基、羥基、烷氧基、甲硫基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基、羥烷基或羥羰基；(b)在3位具有一個鹵素原子或一個烷基或者在2位具有一個溴原子或一個烷基的單取代苯基；(c)具有兩個或兩個以上取代基的苯基，其中至少一個取代基是溴原子或其中在2位或4位存在一個烷基；或者是(d)3-甲基-4-氟-苯基。
17.一種權(quán)利要求16的化合物，其中R3是乙基、丙基、羥甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、異丙氧基甲基、二氟甲基、羥羰基、環(huán)丙氧基甲基或環(huán)丁氧基甲基。
18.一種權(quán)利要求16或17的化合物，其中R3是羥甲基、甲氧基甲基或羥羰基。
19.一種權(quán)利要求17或18的化合物，其中R2是未取代的苯基或被一個選自氟、氯或溴的鹵素原子、一個甲基或兩個相同或不同并且選自氟、氯或溴的鹵素原子取代的苯基。
20.一種權(quán)利要求19的化合物，其中R2代表下式的基團(tuán)
其中Ra、Rb、Rc、Rd和Re如下定義
21.一種權(quán)利要求16的化合物，其中R3是甲基，R2是下式的基團(tuán)
其中Ra、Rb、Rc、Rd和Re如下定義
22.一種權(quán)利要求16的化合物，所述化合物是以下化合物或或其藥學(xué)上可接受的鹽3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-2-(4-甲磺?；交?-6-甲基吡喃-4-酮；3-(4-氯-2-甲基苯氧基)-2-(4-甲磺?；交?-6-甲基吡喃-4-酮；3-(2-氯-4-甲基苯氧基)-2-(4-甲磺?；交?-6-甲基吡喃-4-酮；3-(2-溴苯氧基)-2-(4-甲磺?；交?-6-甲基吡喃-4-酮；3-(3-溴苯氧基)-2-(4-甲磺?；交?-6-甲基吡喃-4-酮；3-(4-溴-2-氟苯氧基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮；3-(4-溴-2-氯苯氧基)-2-(4-甲磺?；交?-6-甲基吡喃-4-酮；3-(2，4-二溴苯氧基)-2-(4-甲磺?；交?-6-甲基吡喃-4-酮；3-(2，4-二氟苯氧基)-2-(4-乙磺?；交?-6-甲基吡喃-4-酮；2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲基-3-(2-甲基苯氧基)吡喃-4-酮；2-(4-甲磺?；交?-6-甲基-3-(3-甲基苯氧基)吡喃-4-酮；3-(2-氟-4-甲基苯氧基)-2-(4-甲磺?；交?-6-甲基吡喃-4-酮；3-(2，4-二氟苯氧基)-6-羥甲基-2-(4-甲磺?；交?吡喃-4-酮；3-(4-氟苯氧基)-6-羥甲基-2-(4-甲磺?；交?吡喃-4-酮；3-(4-氯苯氧基)-6-羥甲基-2-(4-甲磺?；交?吡喃-4-酮；3-(2-氟-4-溴苯氧基)-6-羥甲基-2-(4-甲磺?；交?吡喃-4-酮；3-(2，4-二氟苯氧基)-2-(4-甲磺?；交?-6-甲氧基甲基吡喃-4-酮；3-(4-氟苯氧基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-6-甲氧基甲基吡喃-4-酮；3-(4-氯苯氧基)-2-(4-甲磺?；交?-6-甲氧基甲基吡喃-4-酮；5-(2，4-二氟苯氧基)-6-(4-甲磺?；交?-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸；5-(4-氯苯氧基)-6-(4-甲磺酰基苯基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸；6-(1，1-二氟甲基)-3-(2，4-二氟苯氧基)-2-(4-甲磺酰基苯基)吡喃-4-酮；6-(1，1-二氟甲基)-3-(4-溴苯氧基)-2-(4-甲磺?；交?吡喃-4-酮；6-(1，1-二氟甲基)-2-(4-甲磺?；交?-3-(4-甲基苯氧基)吡喃-4-酮。
23.一種權(quán)利要求1-15中任一項限定的式(I)化合物或權(quán)利要求16-22中任一項限定的式(IA)化合物的制備方法，所述方法包括
(a)其中R1是烷基或-NR5R6基團(tuán)，其中R5和R6各自獨立地是烷基，R3是甲基，R4是氫原子，R2和X如前述權(quán)利要求定義，
ai)將以下式(III)的羰基衍生物
其中R1a是烷基或-NR5aR6a基團(tuán)，其中R5a和R6a各自獨立地是烷基，R2和X如前述權(quán)利要求定義，與過量的無水乙酸或乙酸酐和多磷酸在90℃-150℃的溫度下反應(yīng)；或
aii)將以下式(IV)的乙烯基衍生物
其中R1a、R2和X如上定義，與過量的乙酸酐和多磷酸在80℃-120℃的溫度下反應(yīng)；
(b)其中R1是烷基或-NR5R6基團(tuán)，其中R5和R6是烷基，R4是烷基，R3是式CH2-R4的烷基，R2和X如前述權(quán)利要求定義，
bi)將式(III)的羰基衍生物與過量的以下式(IX)的酐
(IX) (R4aCH2CO)2O或以下式(X)的羧酸
(X) R4aCH2COOH和多磷酸在90℃-150℃的溫度下反應(yīng)；或
bii)將以下式(XI)的乙烯基衍生物
其中R1a、R2、R4和X如上定義，與過量的式(IX)的酐和多磷酸在90℃-150℃的溫度下反應(yīng)；
(c)其中R1是烷基，R3是烷基，R4是氫原子或烷基，X如權(quán)利要求1-22中任一項限定，條件是它不是硫原子，R2如權(quán)利要求1-22中任一項限定，通過將以下式(XIII)的巰基衍生物與一種氧化劑反應(yīng)
其中R1b是烷基，R3b是甲基或R4bCH2基團(tuán)，R4b是氫原子或烷基，Xb與權(quán)利要求1-22中任一項對X的限定相同，條件是它不是硫原子，R2如上定義；
(d)其中R1是-NR5R6基團(tuán)，R3是烷基，R4是氫原子或烷基，R2、R5、R6和X如權(quán)利要求1-22中限定，通過將以下式(XV)的氯磺酰基衍生物
其中R2、R3b、R4b和X如上定義，與以下式(XVI)的胺反應(yīng)
(XVI) R5-NH-R6其中R5和R6如上定義；
(e)其中R1是-NR5R6基團(tuán)，其中R5和R6是氫，R3是烷基，R4是氫原子或烷基，通過將以下式(XIX)的相應(yīng)N，N-二芐基衍生物脫芐基
其中R2、R3b、R4b和X如上定義；
(f)其中R4不是氫原子，將以下式(XXXIII)的化合物
其中R4d是氯原子、溴原子或碘原子、最好是溴原子，R1、R2、R3和X如前述權(quán)利要求定義，與以下式(XXXIV)的錫衍生物反應(yīng)；
(XXXIV) R4cSn(R9)3其中R4c是烷基、鏈烯基或鏈炔基，R9是烷基。
24.一種藥用組合物，所述藥用組合物包含與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑混合的權(quán)利要求1-22中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
25.一種用于通過治療法治療人體和動物體的方法中的權(quán)利要求1-22中任一項的化合物或權(quán)利要求24的組合物。
26.權(quán)利要求1-22中任一項的化合物或權(quán)利要求24的組合物在生產(chǎn)用于治療疼痛、發(fā)熱或炎癥、抑制前列腺素類誘導(dǎo)的平滑肌收縮或者預(yù)防或治療結(jié)腸直腸癌或神經(jīng)變性性疾病的藥物方面的應(yīng)用。
27.一種治療疼痛、發(fā)熱或炎癥、抑制前列腺素類誘導(dǎo)的平滑肌收縮或者治療或預(yù)防結(jié)腸直腸癌或神經(jīng)變性性疾病的方法，所述方法包括給予需要治療的人類或動物受治療者有效量的權(quán)利要求1-22中任一項的化合物或權(quán)利要求24的組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的2－(4－磺?；交?吡喃－4－酮衍生物、其制備方法和含有所述化合物的藥用組合物及其在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用。
文檔編號A61P25/28GK1429221SQ0180944
公開日2003年7月9日 申請日期2001年3月16日 優(yōu)先權(quán)日2000年3月16日
發(fā)明者M·I·克雷斯波·克雷斯波, J·M·斯門尼斯·馬約爾加, J·L·馬塔拉納·胡利婭, J·費克薩斯·格拉斯 申請人:阿爾米雷爾普羅迪斯制藥有限公司