專利名稱：聚磷腈衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及聚磷腈衍生物及其應(yīng)用，該聚磷腈衍生物具有良好的生物相容性并且賦予了醫(yī)療器械等物品涂層以抗菌性。特別地，該涂層至少在如前所述的醫(yī)療器械部分表面上使用，可防止和/或減少將所述醫(yī)療器械用于病人時(shí)引起的炎癥反應(yīng)。
一方面，臨時(shí)性的或永久性的人造植入物和導(dǎo)管的主要并發(fā)癥增加了外來(lái)體表面上血小板的沉積。另一方面，針對(duì)沉積在植入物表面上的細(xì)菌、巨噬細(xì)胞、和蛋白質(zhì)的行為起了重要作用，這是由于隨著植入物的成長(zhǎng)，那些沉積物主要導(dǎo)致了炎癥和其他有關(guān)的問題。
出現(xiàn)的問題之一是，例如，與人造植入物接觸的受傷組織的細(xì)胞增生和炎癥增加了。對(duì)于血管植入物，例如“支架”(stent)，不僅有眾所周知的血栓形成增加的問題，而且還會(huì)導(dǎo)致再狹窄(即，通過(guò)血管成形術(shù)擴(kuò)展的區(qū)域中血管的再變窄，常常發(fā)生于支架區(qū))。由于凝結(jié)和免疫系統(tǒng)的激活誘發(fā)了以上的并發(fā)癥，而植入的外來(lái)物和在血管成形術(shù)過(guò)程中在植入支架時(shí)對(duì)血管壁的破壞引起了凝結(jié)和免疫系統(tǒng)活化。結(jié)果是，造成了所謂的再狹窄(血管的再變窄)并可能造成處理區(qū)域的炎癥，因此需要迅速進(jìn)行內(nèi)科和外科處理。
已用于對(duì)付并發(fā)癥防止細(xì)胞過(guò)度增殖的一種可能性就是使用所謂的有覆蓋和涂層的支架。在以前的技術(shù)中已知并已在研究多種可用于這些覆蓋物和涂層制備的材料和覆蓋或涂布的支架。例如，WO98/56312中描述了由ε-PTFE制備的用于該用途的具有擴(kuò)展性的覆蓋物。EP-A-0 810 845中描述了其他可用于該目的的材料，其中提到了在專利US-A 4,883,699和US 4,911,691中描述過(guò)的聚合物。用于該目的的更多的聚合物有，例如，水解的聚丙烯腈(US-A 4,480,642)，親水的聚醚(US-A 4,798,876)，和聚氨基甲酸酯-二-丙烯酸酯(US-A 4,424,395)。此外，已知可用于該目的的各種水凝膠。潛在可用的材料更進(jìn)一步包括聚(乙烯基吡咯烷酮)(PVP)聚合物，聚(乙烯醇)(PVA)，聚(環(huán)氧乙烷)(PEO)聚合物和聚(異丁烯酸羥基乙酯)p(HEMA)。此外，一些文獻(xiàn)中描述了將一些標(biāo)準(zhǔn)材料，比如聚氨基甲酸酯、聚乙烯和聚丙烯等用作可行性材料。同時(shí)已知這些材料的混合物。已知的更多的材料來(lái)自專利EP-A-0804 909。
以上提到的化合物具有不同的性能?？梢约俣恳环N材料對(duì)具體的應(yīng)用有具體的性能。例如，PVA在液體中溶解性很好。其他的材料表現(xiàn)出良好的血液耐受性。一方面，某些材料具有特別好的延展性。但是，不幸的是，在特定的領(lǐng)域各種材料都有其缺陷。例如，PVA沒有好的血液耐受性，而ε-PTFE雖然具有良好的延展性和血液耐受性，但是卻難于處理。制備這樣的覆蓋物和涂層需要許多的加工步驟(專利WO96/00103)。其他的一些材料只能通過(guò)添加增塑劑而變得有彈性，這卻降低了血液耐受性和物理承受性，同時(shí)代表病人會(huì)由于增塑劑的“沖洗”而承受更多的痛苦。
因此，由于目前可用材料的性能的缺陷，在血管成形術(shù)后的手術(shù)后治療中，給病人服用抗凝劑(維他命K拮抗劑)；但是其劑量是存在疑問的，同時(shí)對(duì)抑止炎癥和自免疫反應(yīng)方面沒有作用，對(duì)再狹窄也沒有抑制作用。
對(duì)通常商業(yè)可用支架來(lái)說(shuō)，在成功施行血管成形術(shù)后的6個(gè)月內(nèi)，再狹窄頻率約為30-50％。
當(dāng)使用有助于避免產(chǎn)生反應(yīng)，尤其是避免激活炎癥反應(yīng)的有涂層的支架時(shí)，其可以通過(guò)防止細(xì)胞組織在血管區(qū)內(nèi)生長(zhǎng)而降低再狹窄的速度。但是，該技術(shù)特別受材料、以及它們的物化性能和表面性質(zhì)(表面平滑)的限制。
聚合物聚[雙(三氟乙氧基)磷腈]作為填充物時(shí)表現(xiàn)出良好的抗血栓形成作用(參見Tur，Untersuchungen zur Thrombenresistenz vonPoly[bis(trifluoroethoxy)phosphazen][聚[雙(三氟乙氧基)磷腈]對(duì)血栓形成阻抗性研究]，Hollemann Wiberg，“Stickstoffverbindungen desPhosphors”[磷的氮化物]，Lehrbuch der anorganischen Chemie[無(wú)機(jī)化學(xué)教科書]，666-669，91-100版，Walter de Gruyter Verlag，1985；和Tur，Vinogradova等，“Entwicklungstendenzen bei polymeranalogenUmsetzungen von Polyphosphzenen”[聚磷腈的類似聚合物反應(yīng)的發(fā)展趨勢(shì)]，Acta Polymerica 39，No 8，424-429(1998))。此外，在德國(guó)專利196 13 048中使用聚磷腈覆蓋人造植入物，目的就是要避免在植入物表面上形成血栓，尤其是，使用這種類型的涂層能改善心壁。
當(dāng)然，正如將人造植入物移入病人體內(nèi)而引起的通常的反應(yīng)一樣，仍然存在發(fā)炎的危險(xiǎn)，只能通過(guò)施用抗生素等來(lái)減小這些危險(xiǎn)。但是，已經(jīng)清楚地知道當(dāng)有規(guī)律地服用抗生素預(yù)防炎癥反應(yīng)時(shí)會(huì)產(chǎn)生多種細(xì)菌抗菌性的嚴(yán)重缺點(diǎn)。然而，即使是抗生素的使用也不能避免因使用這些裝置導(dǎo)致的一定的自免疫反應(yīng)。
因此，本發(fā)明中的根本的技術(shù)問題就是要提供一種針對(duì)如醫(yī)療裝置等的新的系統(tǒng)和方法，一方面，它應(yīng)能給醫(yī)療裝置帶來(lái)卓越的機(jī)械性能和物理承受性能，從而改善這些醫(yī)療裝置的生物相容性，同時(shí)防止或減少前面提到的成功治療或移植后的后遺癥，另一方面，除了抗血栓形成性能之外，作為對(duì)外來(lái)體移入機(jī)體的反應(yīng)，它應(yīng)該具有防止或減少炎癥和自免疫反應(yīng)的作用，目的是為了減小抗生素的劑量或甚至避免服用抗生素并改善外來(lái)裝置與機(jī)體組織接觸的相容性。
通過(guò)提供一種用于賦予表面抗菌性的具有如下通式(I)的聚合物來(lái)解決以上的問題 式中n從2至∞，R1至R6相同或相異，并代表烷氧基、烷基磺?；⒍榛被蚍佳趸?，或雜環(huán)烷基或雜芳基，其中的雜原子為氮原子。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，聚合物為具有生物相容性的聚合物，其可用于賦予涂層抗菌性。術(shù)語(yǔ)“抗菌性”包括預(yù)防細(xì)菌粘附和/或增殖的鈍化涂層或表面。
該涂層可應(yīng)用于任何物體。術(shù)語(yǔ)“物體”包括任何對(duì)形式或形狀沒有限制，但有無(wú)菌或抗菌性要求的物體。所述物體的示例包括，但并不限于，醫(yī)院的墻壁和家具，并且，在優(yōu)選的實(shí)施方式中，包括醫(yī)療裝置。在至少部分表面上有以上涂層的醫(yī)療裝置，在應(yīng)用于病人時(shí)，可以防止和/或減少炎癥反應(yīng)。
術(shù)語(yǔ)“醫(yī)療裝置”包括任何醫(yī)療中可用的裝置，尤其是那些與病人組織和/或體液直接接觸的裝置。所述醫(yī)療裝置的例子包括人造植入物，例如用于乳房、鼻子或耳朵等的塑膠植入物、骨釘、骨螺釘、骨盤、人造(泌尿器)膀胱、人造軟骨、牙齒的植入物，用于人造臀部或髖關(guān)節(jié)的人造骨頭、人造食道和人造氣管；人造(動(dòng)脈和靜脈)血管；支架，例如泌尿道支架和心血管支架；導(dǎo)管，例如泌尿?qū)Ч芎托难軐?dǎo)管；心血管移植物；硬膏劑；皮膚移植物；各種裝置，例如胃腸道中的裝置，前列腺中裝置，尿道中的裝置，或保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞和神經(jīng)纖維的裝置；治療用的設(shè)備，例如心臟起博器、去纖顫器、心臟起博器和去纖顫器中的電極、外科手術(shù)設(shè)備、外科儀器，人造生物膜和人造器官，例如人造腎和人造心臟。
以上描述的聚合物不僅賦予了諸如醫(yī)療裝置等涂層以生物相容性，而且增強(qiáng)了它們的抗血栓形成性能和抗菌性。因而，可以觀察到在將這些醫(yī)療裝置應(yīng)用于病人時(shí)基本上沒有血栓形成，沒有自免疫反應(yīng)，也沒有發(fā)炎反應(yīng)。這一令人驚訝的結(jié)果，和其他的一些因素，都是基于一個(gè)事實(shí)，那就是血液中的組分，例如巨噬細(xì)胞和細(xì)菌不粘附，并且，細(xì)菌不能在所述的涂層上生長(zhǎng)。
根據(jù)本發(fā)明，涂層中使用的聚合物的聚合度可從2到∞之間。但是，優(yōu)選聚合度范圍從20到200,000之間，更優(yōu)選從40到10,000,000之間。
優(yōu)選所使用的聚合物中R1到R6的至少一個(gè)基團(tuán)是被至少一個(gè)氟原子所取代的烷氧基。
烷氧基、烷基磺酰基和二烷基氨基中的烷基是，例如，具有1到20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，其中，烷基可以被至少一個(gè)鹵原子例如氟原子取代。
烷氧基的示例有甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基，優(yōu)選被至少一個(gè)氟原子取代。特別優(yōu)選2，2，2-三氟乙氧基。烷基磺酰基的例子有甲基磺?；?、乙基磺酰基、丙基磺?；投』酋；?。二烷基氨基的例子有二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基和二丁基氨基。
芳氧基中的芳基為，例如，含有一個(gè)或多個(gè)芳香環(huán)的化合物，其中，芳基可以被至少一個(gè)前面描述過(guò)的烷基取代。芳氧基的例子有苯氧基和萘氧基以及它們的衍生物。
雜環(huán)烷基是例如具有3到7個(gè)碳原子的環(huán)系，其中至少一個(gè)環(huán)原子為氮原子。該雜環(huán)烷基可以被至少一個(gè)前述烷基取代。雜環(huán)烷基的示例有哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和嗎啉基以及它們的衍生物。雜芳基是具有一個(gè)或多個(gè)芳香環(huán)的化合物，其中至少一個(gè)環(huán)原子為氮原子。該雜芳基可以被至少一個(gè)前述的烷基所取代。雜芳基的例子有吡咯基、吡啶基、pyridinolyl、異喹啉基和它們的衍生物。
按照本發(fā)明的醫(yī)療裝置或物體的具有生物相容性的涂層，具有約1nm直到約100μm的厚度，優(yōu)選厚達(dá)約10μm，特別優(yōu)選厚達(dá)約1μm。
根據(jù)本發(fā)明，對(duì)于用作涂布基材的醫(yī)療裝置或物體沒有特別的限制，并且它可以是任何材料，例如塑膠、金屬、金屬合金和陶瓷以及具有生物相容性的聚合物(作為基體或填充料)。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，在基材表面和含有式(I)聚磷腈衍生物的具生物相容性的涂層之間是一層助粘劑。
優(yōu)選助粘劑或襯墊各自有一極性末端。例子有羥基、羧基、氨基或硝基，但是O-ED型的末端基團(tuán)也可使用，其中O-ED代表烷氧基、烷基磺?；⒍榛被蚍佳趸?、或雜原子為氮原子的雜環(huán)烷基或雜芳基，并且可以有不同的取代基，比如鹵原子，優(yōu)選氟原子。
特別地，助粘劑為例如有機(jī)硅化合物，優(yōu)選末端為氨基的硅烷，或基于氨基硅烷，末端為氨基的烯烴，末端為硝基的烯烴和硅烷，或烷基膦酸。特別優(yōu)選氨基丙基三甲氧基硅烷。
助粘劑顯著地提高了涂層對(duì)醫(yī)療裝置等物體表面的附著力，該助粘劑通過(guò)如離子和/或共價(jià)鍵偶聯(lián)到醫(yī)療裝置的表面上，再通過(guò)離子和/或共價(jià)鍵進(jìn)一步偶聯(lián)到反應(yīng)性部件，特別是以上描述的通式(I)的聚合物涂層上。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，含有生物相容性涂層的醫(yī)療裝置展現(xiàn)出令人驚訝的在所述醫(yī)療裝置上特定真核細(xì)胞的附著力和/或增殖力。例如，用作人造血管的醫(yī)療裝置展示出內(nèi)皮細(xì)胞的附著力和生長(zhǎng)。另一個(gè)表現(xiàn)出表面骨細(xì)胞附著力和生長(zhǎng)例子中的人造骨也含有以上描述的具生物相容性的涂層。
本發(fā)明的另一目的涉及防止和/或減少由于將與病人組織和/或體液直接接觸的醫(yī)療裝置應(yīng)用于病人而引起的炎癥反應(yīng)的方法，該方法通過(guò)在醫(yī)療裝置的至少部分表面使用涂層來(lái)達(dá)到以上目的，其中所述的涂層含有以上通式(I)定義的具有生物相容性的聚合物。
以下的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了進(jìn)一步的闡明，但是不能認(rèn)為限制了權(quán)利要求書所限定的保護(hù)范圍。
這些處理后，使用X-光譜對(duì)表面進(jìn)行基本成分、化學(xué)計(jì)量法和涂層厚度分析。結(jié)果表明所有的反應(yīng)步驟都已成功進(jìn)行，并且獲得的涂層厚度大于3.4nm。
如此獲得的植入物在裝有大腸桿菌在營(yíng)養(yǎng)液中的懸浮液的陪替氏培養(yǎng)皿中進(jìn)行抗菌性測(cè)試。經(jīng)過(guò)14天的培育，從懸浮液中取出人造植入物在顯微鏡下進(jìn)行分析。在涂覆的人造植入物上觀測(cè)不到細(xì)菌粘附或生長(zhǎng)。
將氨基丙基三甲氧基硅烷在氧化純化后的基材表面上偶聯(lián)后，將處理過(guò)的基材在室溫下惰性氣體中置于0.1M的聚二氯磷腈無(wú)水甲苯溶液中24小時(shí)。接著，按照實(shí)施例1的方法處理得到的人造植入物，得到涂層厚度＜5.5nm的人造植入物。
按實(shí)施例1的描述進(jìn)行抗菌性測(cè)試，結(jié)果表明在人造植入物的表面上觀測(cè)不到細(xì)菌粘附或生長(zhǎng)。
X-光光譜分析表明通過(guò)助粘劑氨基丙基三甲氧基硅烷對(duì)聚[雙(三氟乙氧基)磷腈]進(jìn)行的固定成功完成，涂層厚度＜2.4nm。
按照實(shí)施例1的描述進(jìn)行抗菌性測(cè)試，結(jié)果表明在人造植入物表面上沒有觀測(cè)到細(xì)菌粘附或生長(zhǎng)。
分析表明聚[雙(三氟乙氧基)磷腈]在植入物表面上成功地進(jìn)行了偶聯(lián)，獲得的涂層的厚度遠(yuǎn)＜2.1nm。
按照實(shí)施例1的描述進(jìn)行抗菌性測(cè)試，結(jié)果表明在人造植入物表面上沒有觀測(cè)到細(xì)菌粘附或生長(zhǎng)。
分析表明聚[雙(三氟乙氧基)磷腈]在植入物表面上成功地進(jìn)行了偶聯(lián)，獲得的涂層的厚度高達(dá)幾個(gè)毫米。
按照實(shí)施例1的描述進(jìn)行抗菌性測(cè)試，結(jié)果表明在人造植入物表面上沒有觀測(cè)到細(xì)菌粘附或生長(zhǎng)。
含有以上說(shuō)明的涂層并按照本發(fā)明進(jìn)行使用的醫(yī)療裝置等物體令人驚訝地保持了例如人造植入物材料的良好的機(jī)械性能。因此，不僅顯著提高了這些醫(yī)療裝置的生物相容性，并且顯著提高了抗血栓形成性能，同時(shí)由于涂層的抗菌性而使對(duì)病人使用醫(yī)療裝置帶來(lái)的炎癥危險(xiǎn)降低到最低程度。
此外，所使用的涂層增加了醫(yī)療裝置的化學(xué)和物理耐受性，這顯著地改善了例如泌尿?qū)W中支架的應(yīng)用，由于沒有觀測(cè)到鹽的沉積，因此也就沒有隨后的細(xì)菌粘附以及生長(zhǎng)。因而減少了發(fā)炎的風(fēng)險(xiǎn)。另外，具有生物相容性涂層的支架等醫(yī)療裝置的耐腐蝕性得到了改善。
權(quán)利要求
1.具有如下通式(I)的聚合物用以賦予涂層抗菌性的用途 式中n從2至∞，R1至R6相同或相異，并代表烷氧基、烷基磺?；⒍榛被蚍佳趸?，或其中雜原子為氮原子的雜環(huán)烷基或雜芳基。
2.包含涂層的醫(yī)療裝置用以防止和/或減少用于病人時(shí)出現(xiàn)的炎癥反應(yīng)的用途，所述的醫(yī)療裝置在其至少部分表面上覆蓋有所述涂層，其中所述的涂層含有權(quán)利要求1所述的聚合物。
3.權(quán)利要求2的用途，其中的醫(yī)療裝置選自人造植入物、硬膏劑、人造血管、支架、導(dǎo)管和治療用設(shè)備。
4.權(quán)利要求3的用途，其中人造植入物包括塑膠植入物，骨釘、骨螺釘、骨盤、人造膀胱、人造軟骨、牙齒植入物、人造骨頭、人造食道和人造氣管。
5.權(quán)利要求3的用途，其中人造血管包括動(dòng)脈和靜脈血管。
6.權(quán)利要求3的用途，其中的支架包括泌尿道支架和心血管支架。
7.權(quán)利要求3的用途，其中的導(dǎo)管包括泌尿道導(dǎo)管和心血管導(dǎo)管。
8.權(quán)利要求3的用途，其中治療用設(shè)備包括心臟起博器、去纖顫器、心臟起博器和去纖顫器中的電極以及手術(shù)設(shè)備。
9.一種具有以下通式(I)的賦予表面抗菌性的聚合物 式中n從2至∞，R1至R6相同或相異，并代表烷氧基、烷基磺?；?、二烷基氨基或芳氧基，或其中雜原子為氮原子的雜環(huán)烷基或雜芳基。
10.在至少部分表面上覆蓋有涂層的醫(yī)療裝置，其中所述的涂層含有權(quán)利要求9所述的聚合物，所述醫(yī)療裝置用于防止和/或減少應(yīng)用于病人時(shí)產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)。
11.權(quán)利要求10的醫(yī)療裝置，其中的醫(yī)療裝置選自人造植入物、硬膏劑、人造血管、支架、導(dǎo)管、塑膠植入物、骨釘、骨螺釘、骨盤、人造膀胱、人造軟骨、牙齒植入物、人造骨頭、人造食道、人造氣管和治療用設(shè)備。
全文摘要
本發(fā)明涉及聚磷腈衍生物及其應(yīng)用，該聚磷腈衍生物具有良好的生物相容性并且賦予了醫(yī)療裝置等物品涂層以抗菌性。特別地，該涂層至少在如前所述的醫(yī)療裝置部分表面上使用，可預(yù)防和/或減少將所述醫(yī)療裝置用于病人時(shí)引起的炎癥反應(yīng)。
文檔編號(hào)A61L27/50GK1418116SQ01806778
公開日2003年5月14日 申請(qǐng)日期2001年3月19日 優(yōu)先權(quán)日2000年3月18日
發(fā)明者邁克爾·格倫策 申請(qǐng)人:保利詹尼克斯有限公司