專利名稱：新的吡嗪衍生物或其鹽、含有該衍生物或鹽的藥物組合物和制備二者的中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的吡嗪衍生物或其鹽、含有它們的藥物組合物及其制備中間體。
背景技術(shù)：
作為今日臨床使用的抗病毒劑，可以涉及用于控制皰疹病毒的阿昔洛韋和阿糖腺苷、用于控制巨細(xì)胞病毒的更昔洛韋(ganciclovir)和膦甲酸、和用于控制肝炎病毒的干擾素等。進(jìn)而，利用疫苗預(yù)防廣泛適用于對(duì)抗流感病毒，為此還使用小分子化合物，例如鹽酸金剛烷胺和利巴韋林。進(jìn)而，最近還使用扎那米韋(zanamivir)。
另一方面，例如，至于以吡嗪環(huán)為基礎(chǔ)的核苷-與核苷酸-類似物的抗病毒活性，迄今已經(jīng)報(bào)道了下列通式的化合物具有抗病毒活性 其中R7代表氫原子、甲基或C10H21。不過，這種類型化合物顯示沒有“Visna病毒活性”[核苷&核苷酸(Nucleosides & Nucleotides)，Vol.15，Nos.11和12，p.1849-1861(1996)]。進(jìn)而，吡嗪環(huán)被氨基甲酰基取代的核苷-與核苷酸-類似物迄今尚未見諸報(bào)道。
關(guān)于金剛烷胺的問題，已經(jīng)提到由于它的作用機(jī)理，即使它有效對(duì)抗A型流感，它也不能有效對(duì)抗B型流感，還有可能出現(xiàn)耐藥性病毒，導(dǎo)致神經(jīng)紊亂等。另一方面，盡管利巴韋林顯示聚合酶抑制活性，有效對(duì)抗A型和B型流感，不過當(dāng)口服使用時(shí)沒有表現(xiàn)充分的臨床效果。
因而，已經(jīng)需要開發(fā)對(duì)各種病毒、尤其對(duì)流感病毒具有感染預(yù)防效果和表現(xiàn)治療效果的抗病毒劑。
PCT/JP99/04429(WO00/10569)提到由下列通式[22]代表的含氮雜環(huán)氨基甲?；苌锛捌潲} 其中環(huán)A代表取代或未取代的吡嗪、嘧啶、噠嗪或三嗪環(huán)，R23代表O或OH，R24代表氫原子、?；虬被柞；榛?，虛線代表單鍵或雙鍵，它們可用作抗病毒劑。盡管在該專利申請(qǐng)中提到制備由通式[22]代表的化合物的方法和用于制備的中間體，不過在上述專利申請(qǐng)中沒有關(guān)于本專利申請(qǐng)的氟吡嗪衍生物作為由通式[22]代表的化合物制備中間體的用途的說明。其中描述了在通式[22]化合物中，其中吡嗪環(huán)的取代基是氟原子的那些、也就是由下列通式[23]代表的化合物 其中環(huán)A’是吡嗪環(huán)，R23、R24和虛線含義同上，具有強(qiáng)烈的抗流感病毒活性，是優(yōu)異的抗病毒劑。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決上述問題，本發(fā)明人進(jìn)行了廣泛研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，由下列通式[1]代表的吡嗪衍生物或其鹽 其中R1代表氫原子或鹵原子；R2代表氫原子或保護(hù)或未保護(hù)的一磷酸、二磷酸或三磷酸根；R3、R4、R5和R6可以是相同或不同的，代表氫原子、鹵原子、疊氮基、取代或未取代的保護(hù)或未保護(hù)的羥基或氨基，或者R4和R6聯(lián)合代表鍵合單元；A代表氧原子或亞甲基；n代表0或1；Y代表氧原子、硫原子或NH基，具有優(yōu)異的抗病毒活性。基于這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)，完成了本發(fā)明。
進(jìn)而，還發(fā)現(xiàn)由下列通式[21]代表的氟吡嗪衍生物或其鹽 其中R21代表氫原子、甲基、鹵代甲基、被保護(hù)或未保護(hù)的巰基取代的甲基、甲?；?、腈基、鹵代羰基、或保護(hù)或未保護(hù)的羥甲基、氨基甲基、氨基甲?；螋然?；R22代表氫原子、鹵原子、保護(hù)或未保護(hù)的羥基或氨基、硝基、疊氮基或取代或未取代的苯硫基、苯亞磺?；虮交酋；?；其條件是R21是氨基甲?；虮货；〈陌被柞；襌22是羥基的情況和R21是氫原子且R22是氫原子的情況除外，是優(yōu)異的氟吡嗪-甲酰胺衍生物的工業(yè)制備中間體，該衍生物是由其中R1是氟原子的通式[1]代表的化合物的制備中間體。基于這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)，完成了本發(fā)明。
進(jìn)而，還發(fā)現(xiàn)由通式[21]代表的氟吡嗪衍生物或其鹽是優(yōu)異的由通式[23]代表的具有抗病毒活性的氟吡嗪-甲酰胺衍生物的工業(yè)制備中間體?；谶@些發(fā)現(xiàn)，完成了本發(fā)明。
下面，將詳細(xì)描述本發(fā)明。
本說明書所用的下列術(shù)語含義如下，另有定義除外。術(shù)語“鹵原子”表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；“鹵代甲基”表示一-、二-或三-取代的鹵代甲基，例如氟甲基、氯甲基、溴甲基、碘甲基、二氯甲基、三氟甲基、三氯甲基等；“鹵代羰基”表示氟羰基、氯羰基、溴羰基或碘羰基；“低級(jí)烷基”表示C1-5烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等；“低級(jí)烷氧基”表示C1-5烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等；“低級(jí)烷氧羰基”表示C1-5烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、異丙氧羰基、正丁氧羰基、異丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基等；“低級(jí)烷基氨基”表示一-或二-C1-5烷基氨基，例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氨基、甲乙氨基等；“鹵代-低級(jí)烷基”表示鹵代-C1-5烷基，例如氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氟甲基、三氯甲基、氯乙基、二氯乙基、三氯乙基、氯丙基等；“低級(jí)烯基”表示C2-5烯基，例如乙烯基、烯丙基等；“環(huán)烷基”表示C3-6環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等；“芳基”表示苯基、萘基等；“雜環(huán)基”表示4-至6-元或稠合雜環(huán)基，含有至少一個(gè)選自氧原子、氮原子和硫原子的雜原子，例如氮雜環(huán)丁烷基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、呋咱基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、噻三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡喃基、嗎啉基、1，2，4-三嗪基、苯并噻吩基、萘并噻吩基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并吡喃基、吲嗪基、異吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、phthalidinyl、異苯并二氫吡喃基、苯并二氫吡喃基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、苯并噁唑基、三唑并吡啶基、四唑并噠嗪基、四唑并嘧啶基、噻唑并噠嗪基、噻二唑并噠嗪基、三唑并噠嗪基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、1，2，3，4-四氫喹啉基、咪唑并[1，2-b][1，2，4]-三嗪基、奎寧環(huán)基等。
在本發(fā)明化合物及其制備中間體具有羥基、巰基、氨基、氨基甲酰基或羧基的情況下，這些取代基可以被已知的保護(hù)基團(tuán)保護(hù)起來。
術(shù)語“一磷酸根”、“二磷酸根”和“三磷酸根”表示下列通式的基團(tuán) 其中k分別是1、2和3。
作為一磷酸根、二磷酸根和三磷酸根的保護(hù)基團(tuán)，可以涉及所有常規(guī)用于保護(hù)磷酸根的基團(tuán)。其實(shí)例包括低級(jí)烷基，例如甲基、環(huán)丙基甲基、叔丁基、乙-1，2-二基等；鹵代低級(jí)烷基，例如2，2，2-三氯乙基、2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙基、2，2，2-三溴甲基等；?；图?jí)烷基，例如1-乙?；一?；氰基低級(jí)烷基，例如2-氰基乙基等；低級(jí)烷基磺?；图?jí)烷基，例如2-甲磺?；一龋环蓟酋；图?jí)烷基，例如2-苯磺?；一龋幌┗?，例如烯丙基等；芳基，例如苯基、鄰-羥基苯基、鄰-氯苯基、對(duì)-氯苯基、2，4-二氯苯基、對(duì)-硝基苯基、2-二甲氨基-4-硝基苯基、2-叔丁基苯基、2-氯甲基-4-硝基苯基、鄰-亞苯基等；芳基低級(jí)烷基，例如芐基、鄰-硝基芐基、對(duì)-硝基苯乙基等；雜環(huán)基，例如8-喹啉基、5-氯-8-喹啉基等；等。一種或多種上述保護(hù)基團(tuán)可以用于保護(hù)。
作為羧基保護(hù)基團(tuán)，可以涉及所有常規(guī)用于保護(hù)羧基的基團(tuán)。其實(shí)例包括低級(jí)烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、1，1-二甲基丙基、正丁基、叔丁基等；芳基，例如苯基、萘基等；芳基低級(jí)烷基，例如芐基、二苯甲基、三苯甲基、對(duì)-硝基芐基、對(duì)-甲氧基芐基、雙(對(duì)-甲氧基苯基)-甲基等；酰基-低級(jí)烷基，例如乙酰甲基、苯甲酰甲基、對(duì)-硝基苯甲酰甲基、對(duì)-溴苯甲酰甲基、對(duì)-甲磺?；郊柞＜谆龋缓蹼s環(huán)基，例如2-四氫吡喃基、2-四氫呋喃基等；鹵代低級(jí)烷基，例如2，2，2-三氯乙基等；低級(jí)烷基-甲硅烷基-烷基，例如2-(三甲基甲硅烷基)乙基等；酰氧基烷基，例如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基等；含氮雜環(huán)-低級(jí)烷基，例如苯二酰亞氨基甲基、琥珀酰亞氨基甲基等；環(huán)烷基，例如環(huán)己基等；低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，例如甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基等；芳基-低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，例如芐氧基甲基等；低級(jí)烷硫基-低級(jí)烷基，例如甲硫基甲基、2-甲硫基乙基等；芳硫基-低級(jí)烷基，例如苯硫基甲基等；低級(jí)烯基，例如1，1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁炔基、烯丙基等；低級(jí)烷基-取代的甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、二乙基異丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基等。
作為氨基與低級(jí)烷基氨基保護(hù)基團(tuán)，可以涉及所有常規(guī)用于保護(hù)氨基的基團(tuán)。其實(shí)例包括酰基，例如三氯乙氧羰基、三溴乙氧羰基、芐氧羰基、對(duì)-硝基芐氧羰基、鄰-溴芐氧羰基、(一-、二-與三-)氯乙?；?、三氟乙?；?、苯乙酰基、甲?；⒁阴；⒈郊柞；?、叔戊氧羰基、叔丁氧羰基、對(duì)-甲氧基芐氧羰基、3，4-二甲氧基芐氧羰基、4-(苯偶氮基)芐氧羰基、2-糠氧羰基、二苯甲氧羰基、1，1-二甲基丙氧羰基、異丙氧羰基、鄰苯二甲?；?、琥珀?；?、丙氨?；?、亮氨?；?、1-金剛烷氧羰基、8-喹啉氧羰基等；芳基-低級(jí)烷基，例如芐基、二苯甲基、三苯甲基等；芳硫基，例如2-硝基苯硫基、2，4-二硝基苯硫基等；烷烴-或丙二烯-磺?；?，例如甲磺?；?、對(duì)-甲苯磺?；?；二-低級(jí)烷基氨基-低級(jí)亞烷基，例如N，N-二甲氨基亞甲基等；芳基-低級(jí)亞烷基，例如亞芐基、2-羥基亞芐基、2-羥基-5-氯亞芐基、2-羥基-1-萘基亞甲基等；含氮雜環(huán)亞烷基，例如3-羥基-4-吡啶基亞甲基等；亞環(huán)烷基，例如亞環(huán)己基、2-乙氧羰基亞環(huán)己基、2-乙氧羰基亞環(huán)戊基、2-乙酰基亞環(huán)己基、3，3-二甲基-5-羥基亞環(huán)己基等；二芳基或二芳基低級(jí)烷基磷?；缍交柞；?、二芐基磷?；?；含氧雜環(huán)烷基，例如5-甲基-2-氧代-2H-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基等；低級(jí)烷基-取代的甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基等。
作為羥基與巰基保護(hù)基團(tuán)，可以涉及所有常規(guī)用于保護(hù)羥基的基團(tuán)。其實(shí)例包括?；缙S氧羰基、4-硝基芐氧羰基、4-溴芐氧羰基、4-甲氧基芐氧羰基、3，4-二甲氧基芐氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、1，1-二甲基丙氧羰基、異丙氧羰基、異丁氧羰基、二苯甲氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2，2，2-三溴乙氧羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧羰基、2-(苯磺酰基)乙氧羰基、2-(三苯磷鎓基)乙氧羰基、2-糠氧羰基、1-金剛烷氧羰基、乙烯氧羰基、烯丙氧羰基、S-芐硫羰基、4-乙氧基-1-萘氧羰基、8-喹啉氧羰基、乙?；⒓柞；?、氯乙?；?、二氯乙酰基、三氯乙?；?、三氟乙?；?、甲氧基乙?；?、苯氧基乙?；⑿挛祯；?、苯甲?；?；低級(jí)烷基，例如甲基、叔丁基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基等；低級(jí)烯基，例如烯丙基等；芳基-低級(jí)烷基，例如芐基、對(duì)-甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、二苯甲基、三苯甲基等；含氧與含硫雜環(huán)基，例如四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻喃基等；低級(jí)烷氧基-與低級(jí)烷硫基-低級(jí)烷基，例如甲氧基甲基、甲硫基甲基、芐氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、1-乙氧基乙基等；烷烴-或丙二烯-磺?；缂谆酋；?、對(duì)-甲苯磺?；龋蝗〈募坠柰榛?，例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、二乙基異丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基等；取代的芳基，例如氫醌、對(duì)-甲氧基苯酚等；烯醇-醚基，例如(2-甲基-3-氧代-1-環(huán)戊烯-1-基)等。
作為氨基甲酰基保護(hù)基團(tuán)，可以涉及所有常規(guī)用于保護(hù)氨基甲?；幕鶊F(tuán)。其實(shí)例包括芳基-低級(jí)烷基，例如芐基、4-甲氧基芐基、2，4-二甲氧基芐基等；低級(jí)烷氧基烷基，例如甲氧基甲基等；芳基-低級(jí)烷氧基，例如芐氧基甲基等；取代的甲硅烷基低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，例如叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基等；低級(jí)烷氧基，例如甲氧基等；芳基-低級(jí)烷氧基，例如芐氧基等；低級(jí)烷硫基，例如甲硫基、三苯甲硫基等；芳基-低級(jí)烷硫基，例如芐硫基等；取代的甲硅烷基，例如叔丁基二甲基甲硅烷基等；芳基，例如4-甲氧基苯基、4-甲氧基甲基苯基、2-甲氧基-1-萘基等；酰基，例如三氯乙氧羰基、三氟乙?；?、叔丁氧羰基等；等。
作為可以被取代的由R3、R4、R5、R6、Z2、Z3、Z4和Z5代表的羥基的取代基，可以涉及保護(hù)或未保護(hù)的羧基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧羰基、芳基、環(huán)烷基、低級(jí)烯基、鹵代低級(jí)烷基和雜環(huán)基。選自這些取代基的一種或多種可以用于取代。
作為可以被取代的由R3、R4、R5、R6、Z2、Z3、Z4和Z5代表的氨基的取代基，可以涉及保護(hù)或未保護(hù)的羧基、羥基、氨基與低級(jí)烷基氨基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧羰基、芳基、環(huán)烷基、低級(jí)烯基、鹵代低級(jí)烷基和雜環(huán)基。選自上述基團(tuán)的一種或多種取代基可以用于取代。
作為由R22代表的苯硫基、苯亞磺?；捅交酋；娜〈?，可以涉及低級(jí)烷基、例如甲基、乙基等。
作為通式[1]和[21]化合物的鹽，可以涉及公知的在堿性基團(tuán)、例如氨基等位置和在酸性基團(tuán)、例如羥基、磷?；?、羧基等位置形成的鹽。在堿性基團(tuán)位置形成的鹽例如包括無機(jī)酸、例如鹽酸、氫溴酸、硫酸等的鹽；有機(jī)酸、例如酒石酸、甲酸、檸檬酸、三氯乙酸、三氟乙酸等的鹽；磺酸、例如甲磺酸、苯磺酸、對(duì)-甲苯磺酸、果磺酸、萘磺酸等的鹽。在酸性基團(tuán)位置形成的鹽包括堿金屬、例如鈉、鉀等的鹽；堿土金屬、例如鈣、鎂等的鹽；銨鹽；含氮有機(jī)堿、例如三甲胺、三乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、二乙胺、二環(huán)己胺、普魯卡因、二芐胺、N-芐基-β-苯乙胺、1-二苯羥甲胺、N，N’-二芐基乙二胺等的鹽。
上述鹽中，優(yōu)選藥理學(xué)上可接受者。
在有些情況下，通式[1]和[21]化合物及其鹽具有異構(gòu)體，例如旋光異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體和互變體。在這類情況下，本發(fā)明涉及這些異構(gòu)體，進(jìn)一步也涉及溶劑化產(chǎn)物、水合物和各種結(jié)晶形式。
本發(fā)明的藥物組合物中，優(yōu)選的藥物組合物是抗病毒劑，進(jìn)一步優(yōu)選的抗病毒組合物是用于控制流感病毒、RS病毒、AIDS病毒、乳頭瘤病毒、腺病毒、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、?？刹《?、柯薩奇病毒、腸病毒、鼻病毒、輪狀病毒、新城病病毒、腮腺炎病毒、水皰性口炎病毒和日本腦炎病毒的抗病毒劑。作為進(jìn)一步優(yōu)選的抗病毒劑，可以涉及對(duì)抗輪狀病毒、RS病毒和流感病毒的那些。作為更優(yōu)選者，可以涉及對(duì)抗流感病毒的抗病毒劑。
本發(fā)明的化合物中，優(yōu)選的化合物是這樣的，其中R3、R4、R5和R6可以是相同或不同的，代表氫原子、鹵原子或取代或未取代的保護(hù)或未保護(hù)的羥基，或者R4和R6聯(lián)合構(gòu)成鍵合單元，和這類化合物的鹽；進(jìn)一步優(yōu)選的化合物是這樣的，其中R2是氫原子或保護(hù)或未保護(hù)的一磷酸根或三磷酸根；進(jìn)一步優(yōu)選的化合物是這樣的，其中R2是氫原子或保護(hù)或未保護(hù)的一磷酸根，R3、R4、R5和R6可以是相同或不同的，代表氫原子或保護(hù)或未保護(hù)的羥基，A是氧原子，n是0，及其鹽；進(jìn)一步更優(yōu)選的化合物是這樣的，其中R2是氫原子，及其鹽。
作為更優(yōu)選的化合物，可以涉及其中R1是氫原子、氯原子或氟原子的化合物或其鹽；作為進(jìn)一步優(yōu)選的化合物，可以涉及其中R1是氫原子或氟原子的那些及其鹽。
本發(fā)明的中間體化合物中，優(yōu)選這樣的，其中R21是氫原子、甲基、鹵代甲基、甲?；?、腈基、鹵代羰基或保護(hù)或未保護(hù)的羥甲基、氨基甲酰基或羧基，及其鹽；進(jìn)一步優(yōu)選這樣的，其中R22是保護(hù)或未保護(hù)的羥基或氨基、鹵原子、硝基或疊氮基，及其鹽；進(jìn)一步優(yōu)選這樣的，其中R21是甲基、鹵代甲基、甲酰基、氨基甲酰基、腈基、鹵代羰基或保護(hù)或未保護(hù)的羥甲基或羧基，及其鹽；更優(yōu)選這樣的，其中R21是鹵代甲基、甲酰基、氨基甲酰基、腈基、鹵代羰基或保護(hù)或未保護(hù)的羥甲基或羧基，及其鹽；進(jìn)一步更優(yōu)選這樣的，其中R21是氨基甲?；?、保護(hù)或未保護(hù)的羧基、腈基或鹵代羰基，及其鹽。不過在上述化合物中，其中R21是氨基甲?；虮货；〈陌被柞；襌22是羥基的那些和其中R21是氫原子且R22是氫原子的那些除外。
本發(fā)明的化合物中，典型者例如表I-1所示，其中“Bn”代表芐基，“-”代表鍵合單元。

表I-1R1R2R3R4R5R6A nYH HHOHHOHO 0OH HHOHHOHO 0NHH HHOHHOHO 0S6-FHHOHHOHO 0O6-FHHOHHOHO 0NH6-Cl HHOHHOHO 0O6-FHHOHHH O 0OH HHOHHH O 0OH HHOHHF O 0O6-FHHOHHNH2O 0O6-FHHNH2HOHO 0O6-FHHOHOH H O 0OH HHOHHNH2O 0OH HHNH2HOHO 0OH HHOHOH H O OOH HHOHFH O 0OH HHOHN3H O 0O6-FHHN3HH O 0O6-FHHH HH O 0O6-F(HO)2PO HOHHOHO 0OH HHN3HH O 0OH HHH HH O 0OH (HO)2PO HOHHOHO 0OH (BnO)2POHOHHOHO 0O6-FHHOHHOHCH20OH HHOHHOHCH20OH HHOHOH H CH20OH HHH HH CH20OH HH- H- CH20OH HHOHHH O 1OH HHOHHOHO 1O6-FH[OP(O)OH]3HOHHOHO 0OH H[OP(O)OH]3HOHHOHO 0O6-F[CH2＝CHCH2O]P(O) HOHHOHO 0OH [CH2＝CHCH2O]P(O) HOHHOHO 0O
典型的本發(fā)明化合物中間體如下表II-1至5所示，其中“Et”代表乙基，“Ac”代表乙酰基，“Ph”代表苯基，“Bz”代表苯甲酰基，“tBu”代表叔丁基，“OPh(p-OH)”代表對(duì)羥基苯氧基，“C6H7O”代表2-甲基-3-氧代-1-環(huán)戊烯-1-基。表II-1R21R22HOCH3HNH2CH3HCH3OHCH3OCH3CH3NH2CH3FCH2OH HCH2OH OHCH2OH OCH3CH2OH NH2CH2OH FCH2Cl HCH2Cl OHCH2Cl OCH3CH2Cl NH2CH2Cl FCH2Br HCH2Br OHCH2Br NH2表II-2R21R22CHO HCHO OHCHO OCH3CHO NH2CHO FCONH2HCONH2OCH3CONH2NH2CONH2ClCONH2FCONH2NO2CONH2N3COOH HCOOH OHCOOH OCH3COOH NH2COOH FCOOH NO2COOH N3表II-3R21R22COOCH3HCOOCH3OHCOOCH3OCH3COOCH3NH2COOCH3FCOOCH3NO2COOEt HCOOEt OHCOOEt OCH3CN HCN OHCN OCH3CN NH2CN FCN NO2CN N3CN OCH2PhCN OCH2CH＝CH2CN OPh(p-OH)CN SPhCN SOPhCN SO2PhCN OSO2CH3CN OC6H7OCOCl OHCOCl OCH3COCl NH2COCl FCOFOCH3COFNH2COFF表II-4R21R22CONHAc HCONHAc OCH3CONHAc NH2CONHAc ClCONHAc FCONHAc NO2CONHAc N3CONHBz OCH3CONHBz NH2CONHBz ClCONHBz FCONHBz NO2CONHBz N3CONHC(O)tBu OCH3CONHC(O)tBu NH2CONHC(O)tBu ClCONHC(O)tBu FCONHC(O)tBu NO2CONHC(O)tBu N3表II-5R21R22CONHCH2PhOCH3CONHCH2PhNH2CONHCH2PhClCONHCH2PhFCONHCH2PhNO2CONHCH2PhN3CONHCH2OCH2Ph OCH3CONHCH2OCH2Ph NH2CONHCH2OCH2Ph ClCONHCH2OCH2Ph FCONHCH2OCH2Ph NO2CONHCH2OCH2Ph N3
下面描述本發(fā)明化合物的制備方法。
本發(fā)明化合物可以按照下示制備方法I-1至4的途徑加以制備。
其中R1、R3、R4、R5、R6、A、Y和n定義同上；R8代表低級(jí)烷基；Z1代表氫原子或羥基保護(hù)基團(tuán)；Z2、Z3、Z4和Z5可以是相同或不同的，代表氫原子、鹵原子、疊氮基、保護(hù)的羥基或氨基；或者Z3和Z5可以聯(lián)合構(gòu)成鍵合單元。
(a)通式[1a]化合物或其鹽可以這樣獲得，將通式[2a]化合物或其鹽進(jìn)行去保護(hù)反應(yīng)。
用在該反應(yīng)中的溶劑沒有特別限制，除非對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響。溶劑的實(shí)例包括芳族烴，例如苯、甲苯、二甲苯等；醚，例如二噁烷、四氫呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纖劑等；腈，例如乙腈等；酰胺，例如N，N-二甲基乙酰胺等；醇，例如甲醇、乙醇、丙醇等；亞砜，例如二甲基亞砜等；水等。這些溶劑可以單獨(dú)或者作為兩種或多種的混合物使用。
作為去保護(hù)劑，可以使用一般用于羥基、氨基和磷酸根去保護(hù)的試劑。不過優(yōu)選地，使用堿，例如甲醇鈉、氫氣、氨氣、氨水、丁胺等；酸，例如甲酸、含水乙酸、含水三氟乙酸、鹽酸等；鈀催化劑，例如四-三苯膦鈀(O)等；膦，例如三苯膦等。這些去保護(hù)劑可以聯(lián)合使用，或者可以在反應(yīng)系統(tǒng)中生成。去保護(hù)劑的用量為至少0.01mol/每mol通式[2a]化合物或其鹽。如果需要的話，還可能使用去保護(hù)劑作為溶劑。
去保護(hù)反應(yīng)通常在-50℃至170℃、優(yōu)選-20℃至100℃的溫度下進(jìn)行1分鐘至100小時(shí)、優(yōu)選5分鐘至50小時(shí)。
(b)其中Y是氧原子的通式[1a]化合物或其鹽可以這樣獲得，在有或沒有催化劑的存在下，使通式[2b]化合物或其鹽受到羧酸酯的氨解反應(yīng)。
用在該反應(yīng)中的溶劑沒有特別限制，除非對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響。溶劑的實(shí)例包括芳族烴，例如苯、甲苯、二甲苯等；醚，例如二噁烷、四氫呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纖劑等；腈，例如乙腈等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；醇，例如甲醇、乙醇、丙醇等；亞砜，例如二甲基亞砜等；水等。該反應(yīng)可以使用各試劑在常用于芳族羧酸酯氨解作用的條件下進(jìn)行。不過優(yōu)選使用氨氣、液氨或氨水。這些試劑的用量為至少0.5mol/每mol式[2b]化合物或其鹽。如果需要的話，還可能使用這些溶劑作為溶劑。作為根據(jù)需要可以用在該反應(yīng)中的催化劑，可以涉及酸性銨鹽、例如氯化銨；堿，例如甲醇鈉、丁基鋰等；和堿金屬氨化物，例如氨基化鈉等。催化劑的用量為0.01至100mol、優(yōu)選0.01至20mol/每mol式[2b]化合物或其鹽。
反應(yīng)通常在-100℃至250℃、優(yōu)選-78℃至100℃的溫度下進(jìn)行1分鐘至72小時(shí)、優(yōu)選30分鐘至50小時(shí)。[制備方法I-2] 其中R1、R3、R4、R5、R6、R8、Z2、Z3、Z4、Z5、A、n和Y定義同上；R9代表保護(hù)或未保護(hù)的一磷酸根或一磷酰氯；R12代表保護(hù)或未保護(hù)的二磷酸根或三磷酸根。
(a)通式[2c]化合物或其鹽可以這樣獲得，在有或沒有酸性催化劑或堿的存在下，用試劑保護(hù)通式[2b]化合物或其鹽。
用在該反應(yīng)中的溶劑沒有特別限制，除非對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響。溶劑的實(shí)例包括芳族烴，例如苯、甲苯、二甲苯等；醚，例如二噁烷、四氫呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纖劑等；腈，例如乙腈等；酰胺，例如N，N-二甲基乙酰胺等；醇，例如甲醇、乙醇、丙醇等；亞砜，例如二甲基亞砜等；酮，例如丙酮等；水等。這些溶劑可以單獨(dú)或者作為兩種或多種的混合物使用。
作為試劑，可以使用一般用于保護(hù)羥基和氨基的那些，優(yōu)選使用2，2-二甲氧基丙烷、乙酰氯和苯甲酰氯。如果需要的話，這些試劑可以在反應(yīng)系統(tǒng)中生成。試劑的量為至少等摩爾量，優(yōu)選為1.0-10mol/每mol式[2b]化合物和或其鹽。
作為用在該反應(yīng)中的酸性催化劑或堿，例如可以涉及對(duì)-甲苯磺酸、三乙胺等。其用量可以是0.01-10mol、優(yōu)選0.05-10mol/每mol式[2b]化合物或其鹽。
該反應(yīng)通常在-50℃至170℃、優(yōu)選0℃至150℃下進(jìn)行1分鐘至24小時(shí)、優(yōu)選5分鐘至10小時(shí)。
(b)通式[2d]化合物或其鹽可以這樣獲得，(1)按照J(rèn)ikken KagakuKoza(實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座)第4版22卷313-438頁(yè)(日本化學(xué)會(huì)(社團(tuán)法人)編，1992)所述方法，在有或沒有添加劑的存在下，使通式[2c]化合物或其鹽與磷酸化劑反應(yīng)，或(2)使其與亞磷酸化(phosphitizing)劑反應(yīng)，然后與氧化劑反應(yīng)。
在方法(1)中，用在該反應(yīng)中的溶劑沒有特別限制，除非對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響。溶劑的實(shí)例包括芳族烴，例如苯、甲苯、二甲苯等；醚，例如二噁烷、四氫呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纖劑等；腈，例如乙腈等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；亞砜，例如二甲基亞砜等；吡啶等。這些溶劑可以單獨(dú)或者作為兩種或多種的混合物使用。
作為磷酸化劑，可以使用一般用于磷酸化羥基的試劑。這類磷酸化劑的實(shí)例包括磷酸的二酯，例如磷酸二芐基酯等；磷酸的二硫代酸酯，例如一環(huán)己銨S，S’-二苯基二硫代磷酸酯等；磷酰氯，例如磷酰氯、二烯丙基氯膦酸酯等；等。磷酸化劑的用量為至少等摩爾量，優(yōu)選為1.0-5.0mol/每mol式[2c]化合物或其鹽。作為添加劑，例如可以涉及偶氮化合物，例如偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二異丙酯等；膦，例如三苯膦等；丙二烯磺酰氯，例如2，4，6-三異丙基苯磺酰氯等；堿，例如吡啶、氯化叔丁基鎂等。如果需要的話，這些添加劑可以聯(lián)合使用。添加劑的用量為至少等摩爾量，優(yōu)選為1.0-5.0mol/每mol式[2c]化合物或其鹽。
該反應(yīng)通常在-50℃至170℃、優(yōu)選0℃至100℃下進(jìn)行1分鐘至72小時(shí)、優(yōu)選5分鐘至24小時(shí)。
在方法(2)中，用在該反應(yīng)中的溶劑沒有特別限制，除非對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響。溶劑的實(shí)例包括芳族烴，例如苯、甲苯、二甲苯等；醚，例如二噁烷、四氫呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纖劑等；腈，例如乙腈等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；亞砜，例如二甲基亞砜等；吡啶等。這些溶劑可以單獨(dú)或者作為兩種或多種的混合物使用。
作為亞磷酸化劑，可以使用一般用于亞磷酸化羥基的試劑。實(shí)例包括氨基磷酸鹽(phosphoroamidite)，例如二烯丙基二異丙基氨基磷酸鹽等，和磷酰氯，例如二烯丙基磷酰氯(phosphorochloridite)等。亞磷酸化劑的用量為至少等摩爾量，優(yōu)選1.0-3.0mol/每mol式[2c]化合物及其鹽。作為添加劑，使用四唑化合物，例如1H-四唑等，和堿，例如吡啶、三甲吡啶等，如果需要的話，可以聯(lián)合使用這些添加劑。添加劑的用量為至少等摩爾量，優(yōu)選1.0-5.0mol/每mol式[2c]化合物或其鹽。
作為用在該反應(yīng)中的氧化劑，例如可以涉及過氧化物，例如間-氯過苯甲酸、叔丁基過氧化氫等，和鹵素化合物，例如碘等。氧化劑的用量為至少等摩爾量，優(yōu)選1.0-5.0mol/每mol式[2c]化合物或其鹽。
該反應(yīng)通常在-78℃至100℃、優(yōu)選-50℃至50℃下進(jìn)行1分鐘至24小時(shí)、優(yōu)選5分鐘至6小時(shí)。
(c)通式[1b]化合物或其鹽可以這樣獲得，使用通式[2d]化合物或其鹽，按照制備方法I-1(b)進(jìn)行反應(yīng)。
(d)通式[1c]化合物或其鹽可以這樣獲得，使用通式[1b]化合物或其鹽，按照制備方法I-1(a)進(jìn)行反應(yīng)。
(e)通式[1b]化合物或其鹽可以這樣獲得，使用通式[1d]化合物或其鹽，按照制備方法I-2(b)進(jìn)行反應(yīng)。
(f)通式[1e]化合物或其鹽可以這樣獲得，例如按照Chem.Rev.(化學(xué)評(píng)論)，100卷2047-2059頁(yè)(2000)所述操作，在有或沒有縮合劑的存在下，使通式[1c]化合物或其鹽與磷酸化劑反應(yīng)。
用在該反應(yīng)中的溶劑沒有特別限制，除非對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響。溶劑的實(shí)例包括芳族烴，例如苯、甲苯、二甲苯等；醚，例如二噁烷、四氫呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纖劑等；腈，例如乙腈等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；亞砜，例如二甲基亞砜等；吡啶等。這些溶劑可以單獨(dú)或者作為兩種或多種的混合物使用。
作為磷酸化劑，可以使用一般用于磷酸化一磷酸根的試劑。這類磷酸化劑的實(shí)例包括磷酸的鹽，例如磷酸三正丁基銨、焦磷酸正丁基銨等，如果需要的話，這些磷酸化劑可以在反應(yīng)系統(tǒng)中合成。磷酸化劑的用量為至少等摩爾量，優(yōu)選為1.0-10mol/每mol式[1c]化合物或其鹽。作為縮合劑，例如可以使用咪唑，例如N，N-羰基二咪唑、N-甲基咪唑等，胺，例如嗎啉、二異丙胺等，如果需要的話，這些胺可以聯(lián)合使用?？s合劑的用量為至少等摩爾量，優(yōu)選為1.0-5.0mol/每mol式[1c]化合物或其鹽。該反應(yīng)通常在-50℃至100℃、優(yōu)選0℃至50℃下進(jìn)行1分鐘至72小時(shí)、優(yōu)選5分鐘至24小時(shí)。
其中R1、R8、A、n、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5定義同上；Y1代表氧原子或NH基；R10代表鹵原子、碳酰氧基或磺酰氧基。
(a)通式[2a]化合物或其鹽可以這樣獲得，(1)在有或沒有添加劑的存在下，按照常用的甲硅烷基化方法轉(zhuǎn)化通式[3a]化合物或其鹽為通式[3b]化合物或其鹽，然后(2)在有或沒有路易斯酸的存在下，使其與通式[4a]化合物或其鹽反應(yīng)。
用在這些反應(yīng)中的溶劑沒有特別限制，除非對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響。溶劑的實(shí)例包括芳族烴，例如苯、甲苯、二甲苯等；醚，例如二噁烷、四氫呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纖劑等；腈，例如乙腈等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；亞砜，例如二甲基亞砜等；鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等。這些溶劑可以單獨(dú)或者作為兩種或多種的混合物使用。
用在反應(yīng)(1)中的甲硅烷基化劑可以是常規(guī)用于轉(zhuǎn)化羰基為甲硅烷基烯醇醚的任意甲硅烷基化劑。其實(shí)例包括1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷、N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、三甲基甲硅烷基氯等。甲硅烷基化劑的用量為至少等摩爾量，優(yōu)選為1.0-10.0mol/每mol式[3a]化合物或其鹽。
作為根據(jù)需要可以用在該反應(yīng)中的添加劑，例如可以涉及硫酸銨等。所述添加劑的用量為0.01-10.0mol、優(yōu)選為0.05-5.0mol/每mol式[3a]化合物或其鹽。
該反應(yīng)通常在0-200℃、優(yōu)選0-150℃下進(jìn)行5分鐘至24小時(shí)、優(yōu)選5分鐘至12小時(shí)。
在反應(yīng)(2)中，式[4a]化合物或其鹽的用量為0.5-10mol、優(yōu)選為0.5-5mol/每mol式[3a]化合物或其鹽。
作為根據(jù)需要可以用在該反應(yīng)中的路易斯酸，例如可以涉及三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸、氯化錫(IV)、氯化鈦(IV)、氯化鋅等。路易斯酸的用量為至少0.5mol、優(yōu)選為0.5-10mol/每mol式[3a]化合物或其鹽。
該反應(yīng)通常在0-100℃、優(yōu)選0-50℃下進(jìn)行1分鐘至72小時(shí)、優(yōu)選5分鐘至24小時(shí)。
(b)通式[2a]化合物或其鹽可以這樣獲得，使用一種堿作為脫酸劑，在有或沒有添加劑的存在下，使通式[3a]化合物或其鹽與通式[4b]化合物或其鹽反應(yīng)。
用在該反應(yīng)中的溶劑沒有特別限制，除非對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響。其實(shí)例包括芳族烴，例如苯、甲苯、二甲苯等；鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；醚，例如二噁烷、四氫呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纖劑等；腈，例如乙腈等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；亞砜，例如二甲基亞砜等；等。這些溶劑可以單獨(dú)或者作為兩種或多種的混合物使用。
作為用在該反應(yīng)中的堿，例如可以涉及無機(jī)與有機(jī)堿，例如三乙胺、叔丁醇鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫化鈉等。該反應(yīng)中，通式[4b]化合物或其鹽的用量為0.1-5mol、優(yōu)選為0.2-2mol/每mol式[3a]化合物或其鹽。該反應(yīng)中，堿的用量為0.1-10mol、優(yōu)選為0.2-10mol/每mol式[3a]化合物或其鹽。
作為根據(jù)需要可以用在該反應(yīng)中的添加劑，例如可以涉及鈀催化劑，例如四-三苯膦鈀等；膦，例如三苯膦等；聚醚，例如18-冠-6-醚等。添加劑的用量為0.01-10mol、優(yōu)選為0.03-5.0mol/每mol式[3a]化合物或其鹽。
該反應(yīng)通常在-50℃至170℃、優(yōu)選0℃至120℃下進(jìn)行1分鐘至72小時(shí)、優(yōu)選5分鐘至24小時(shí)。
其中R1、A、n、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5定義同上。
通式[2g]化合物或其鹽可以這樣獲得，例如按照Shin Jikken KagakuKoza(新實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座)，14卷1819-1831頁(yè)(日本化學(xué)會(huì)(社團(tuán)法人)編，1978)的說明，在有或沒有一種堿的存在下，使通式[2f]化合物或其鹽與硫化劑反應(yīng)。
用在該反應(yīng)中的溶劑沒有特別限制，除非對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響。其實(shí)例包括芳族烴，例如苯、甲苯、二甲苯等；鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；醚，例如二噁烷、四氫呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纖劑等；腈，例如乙腈等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；亞砜，例如二甲基亞砜等；等。這些溶劑可以單獨(dú)或者作為兩種或多種的混合物使用。
作為硫化劑，可以使用常規(guī)用于硫化酰胺的試劑。其實(shí)例包括氣態(tài)硫化氫、五硫化二磷、勞森試劑等。硫化劑在該反應(yīng)中的用量為0.1-10mol、優(yōu)選為0.2-5.0mol/每mol式[2f]化合物或其鹽。
作為用在該反應(yīng)中的堿，例如可以涉及氨、三乙胺、嗎啉、吡啶、4-二甲氨基吡啶等。該反應(yīng)中，堿的用量為至少0.01mol/每mol式[2f]化合物或其鹽。如果需要的話，堿可以用作溶劑。
該反應(yīng)通常在-50℃至170℃、優(yōu)選0℃至120℃下進(jìn)行1分鐘至24小時(shí)、優(yōu)選5分鐘至6小時(shí)。
下面，將描述用于制備通式[2a]、[2b]、[3a’]和[3j]化合物及其鹽的方法，它們是本發(fā)明化合物的制備原料。
通式[2a]、[2b]、[3a’]和[3j]化合物可以按照本身熟知的方法或這些方法的適當(dāng)組合加以制備。例如，這些化合物可以按照下列制備方法I-A制備。 其中R1、R3、R4、R5、R6、R8、A、n、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和R10定義同上。
(a)通式[2e]化合物或其鹽可以這樣獲得，按照制備方法I-3(a)，使通式[3c]化合物或其鹽與通式[4a]化合物或其鹽反應(yīng)。
(b)通式[2e]化合物或其鹽可以這樣獲得，按照制備方法I-3(b)，使通式[3c]化合物或其鹽與通式[4b]化合物或其鹽反應(yīng)。
(c)通式[2b]化合物或其鹽可以這樣獲得，按照制備方法I-1(a)，使通式[2e]化合物或其鹽反應(yīng)。
在上述反應(yīng)的原料中，通式[3c]化合物或其鹽例如可以按照J(rèn).Heterocyclic Chem.(雜環(huán)化學(xué)雜志)，34卷1期27-32頁(yè)(1997)或J.Med.Chem.(醫(yī)藥化學(xué)雜志)，12卷2期285-287頁(yè)(1969)加以制備；通式[4a]化合物或其鹽例如可以按照J(rèn).Med.Chem.(醫(yī)藥化學(xué)雜志)，28卷7期904-910頁(yè)(1985)加以制備；通式[4b]化合物或其鹽例如可以按照J(rèn).Chem.Soc.PERKIN TRANS1(英國(guó)化學(xué)會(huì)志柏爾金匯刊1)，2419-2425頁(yè)(1992)、J.Med.Chem.(醫(yī)藥化學(xué)雜志)，36卷14期2033-2040頁(yè)(1993)或Bio.Med.Chem.Lett.(生物與醫(yī)藥化學(xué)快報(bào))，6卷13期1457-1460頁(yè)(1996)加以制備。 其中R8定義同上；R1a代表鹵原子；R11代表羥基保護(hù)基團(tuán)；X代表除氟原子以外的鹵原子。
(a)通式[3f]化合物或其鹽可以這樣獲得，使用重氮化劑和一種醇，使通式[3e]化合物或其鹽反應(yīng)。
用在該反應(yīng)中的溶劑可以是任意溶劑，除非對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響。溶劑的實(shí)例包括無機(jī)酸，例如硫酸、鹽酸、硝酸等；醚，例如二噁烷、四氫呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纖劑等；鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；腈，例如乙腈等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等；亞砜，例如二甲基亞砜等；胺和胺氧化物，例如三乙胺、N，N-二甲基苯胺、吡啶-N-氧化物等；酮，例如丙酮等；醇，例如甲醇、乙醇等；水；等。如果需要的話，這些溶劑可以作為混合物使用。用在本發(fā)明中的重氮化劑沒有特別限制，只要它們常規(guī)用于重氮化芳族氨基化合物即可。不過，優(yōu)選使用堿金屬的亞硝酸鹽，例如亞硝酸鈉等。重氮化劑的用量為至少等摩爾量，優(yōu)選為1.0-5.0mol/每mol式[3e]化合物或其鹽。
作為用在該反應(yīng)中的醇，例如可以涉及甲醇等。醇的用量為至少式[3e]化合物或其鹽的等摩爾量。如果需要的話，還可能使用該醇作為溶劑。
該反應(yīng)通常在-70℃至200℃、優(yōu)選-50℃至100℃下進(jìn)行1分鐘至24小時(shí)、優(yōu)選30分鐘至10小時(shí)。
(b)通式[3g]化合物或其鹽可以這樣獲得，(1)按照文獻(xiàn)所公開的方法[Tetrahedron Letters(四面體快報(bào))，38卷36期6367-6370頁(yè)(1997)]，在催化劑和作為脫酸劑的堿的存在下，使通式[3f]化合物或其鹽與一種亞胺反應(yīng)，然后(2)在添加劑的存在下水解之。
在反應(yīng)(1)中，可用的溶劑沒有特別限制，除非對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響。其實(shí)例包括芳族烴，例如苯、甲苯、二甲苯等；醚，例如二噁烷、四氫呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纖劑等；等。這些溶劑可以單獨(dú)或者作為兩種或多種的混合物使用。
該反應(yīng)中，催化劑可以選自鈀催化劑、鎳催化劑與膦配體的組合，分別例如乙酸鈀(II)、三(二亞芐基-丙酮)二鈀等，雙(1，5-環(huán)辛二烯)-鎳(O)等，1，1’-雙(二苯膦基)-二茂鐵、(s)-(-)-2，2’-雙(二苯膦基)-1，1’-聯(lián)萘等。催化劑的用量為0.001-1.0mol、優(yōu)選為0.002-0.5mol/每mol式[3f]化合物或其鹽。
作為用在該反應(yīng)中的堿，可以涉及堿金屬鹽，例如叔丁醇鈉、碳酸銫等。堿的用量為至少等摩爾量，優(yōu)選為1.0-3.0mol/每mol式[3f]化合物或其鹽。
作為用在該反應(yīng)中的亞胺，例如可以涉及二苯甲酮亞胺等。亞胺的用量為至少等摩爾量，優(yōu)選為1.0-3.0mol/每mol式[3f]化合物或其鹽。
該反應(yīng)通常在0-120℃、優(yōu)選5-100℃下進(jìn)行1分鐘至48小時(shí)、優(yōu)選5分鐘至24小時(shí)。
在反應(yīng)(2)中，可用的溶劑沒有特別限制，除非對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響。可用的溶劑例如包括醚，例如二噁烷、四氫呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纖劑等；醇，例如甲醇、乙醇等；水；等。這些溶劑可以單獨(dú)或者作為兩種或多種的混合物使用。
作為用在該反應(yīng)中的添加劑，例如可以涉及有機(jī)與無機(jī)酸的鹽，例如乙酸鈉、鹽酸羥胺、甲酸銨等；無機(jī)酸，例如鹽酸等；鈀催化劑，例如鈀-碳等。如果需要的話，有可能聯(lián)合使用這些添加劑。添加劑的用量為0.01-50mol、優(yōu)選為0.1-20mol/每mol式[3f]化合物或其鹽。
該反應(yīng)通常在0-120℃、優(yōu)選5-100℃下進(jìn)行1分鐘至48小時(shí)、優(yōu)選3分鐘至24小時(shí)。
(c)通式[3h]化合物或其鹽可以這樣獲得，按照制備方法I-1(b)，使通式[3g]化合物或其鹽反應(yīng)。
(d)通式[3i]化合物或其鹽可以這樣獲得，例如按照Fusso KagakuNyumon，219-230頁(yè)(Nippon Gakujutsu Shinkokai，155 FluorineChemistry Committee編，1997)所述方法，在有或沒有添加劑的存在下，在一種酸的存在下，使用重氮化劑使通式[3h]化合物或其鹽受到氨基的脫氨基作用，然后使其受到氟化反應(yīng)。
用在該反應(yīng)中的溶劑沒有特別限制，除非對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響。可用的溶劑實(shí)例包括醚，例如二噁烷、四氫呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纖劑等；鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；腈，例如乙腈等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等；亞砜，例如二甲基亞砜等；胺和胺氧化物，例如三乙胺、N，N-二甲基苯胺、吡啶、吡啶-N-氧化物等；酮，例如丙酮等；水；等。如果需要的話，這些溶劑可以作為混合物使用。
用在該反應(yīng)中的重氮化劑可以是任意試劑，只要它們常規(guī)用于重氮化芳族氨基化合物。優(yōu)選的重氮化劑例如亞硝酸的堿金屬鹽，例如亞硝酸鈉等。重氮化劑的用量為等摩爾量，優(yōu)選為1.0-5.0mol、進(jìn)一步優(yōu)選為1.0-1.5mol/每mol式[3h]化合物或其鹽。
用在該反應(yīng)中的酸沒有特別限制，除非對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響。其實(shí)例包括鹽酸、氫氟硼酸、氟化氫等；氟化氫在堿中的溶液，例如氟化氫在吡啶中的溶液等。如果需要的話，這些酸可以作為混合物使用。
該反應(yīng)中，酸的用量為至少1mL、優(yōu)選為1-50mL每g通式[3h]化合物或其鹽，以體積/重量比表示。
作為用在該反應(yīng)中的添加劑，可以涉及氫氟硼酸、四氟化鈉、氟硼酸銨等。酸的用量為至少等摩爾量，優(yōu)選為1.0-20.0mol/每mol式[3h]化合物或其鹽。
該反應(yīng)通常在-70℃至100℃、優(yōu)選-60℃至30℃下進(jìn)行50分鐘至24小時(shí)、優(yōu)選1小時(shí)至10小時(shí)。
(e)通式[3i]化合物或其鹽可以這樣獲得，按照制備方法I-1(b)，使通式[3f]化合物或其鹽反應(yīng)。
(f)通式[3a’]化合物或其鹽可以這樣獲得，使通式[3i]化合物或其鹽與去保護(hù)劑反應(yīng)。
用在該反應(yīng)中的溶劑沒有特別限制，除非對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響。其實(shí)例包括水；醇，例如甲醇、乙醇、丙醇等；硫醇，例如乙硫醇、苯硫酚等；芳族烴，例如苯、甲苯、二甲苯等；鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；醚，例如二噁烷、四氫呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纖劑等；硫醚，例如二甲基硫等；酮，例如丙酮、甲乙酮等；腈，例如乙腈等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；亞砜，例如二甲基亞砜等；無機(jī)酸，例如硫酸、鹽酸等；羧酸，例如乙酸、三氟乙酸等；磺酸，例如三氟甲磺酸等；有機(jī)堿，例如吡啶、三乙胺等；水；等。這些溶劑可以單獨(dú)或者作為兩種或多種的混合物使用。
作為去保護(hù)劑，可以使用常規(guī)用于去保護(hù)被保護(hù)的芳族醇的那些試劑。優(yōu)選地可以涉及三甲基甲硅烷基碘等。在反應(yīng)系統(tǒng)中生成去保護(hù)劑也是允許的。去保護(hù)劑的用量為0.01-50mol、優(yōu)選為0.1-30mol/每mol式[3i]化合物或其鹽。
該反應(yīng)通常在-80℃至200℃、優(yōu)選0℃至160℃下進(jìn)行1分鐘至48小時(shí)、優(yōu)選5分鐘至20小時(shí)。
作為上述反應(yīng)原料的通式[3e]化合物或其鹽例如可以按照J(rèn).Am.Chem.Soc.(美國(guó)化學(xué)會(huì)志)，71卷2798-2800頁(yè)(1949)所述方法加以制備。
其中R1定義同上，R13代表低級(jí)烷氧基或芳氧基。
(a)通式[3k]化合物或其鹽可以這樣獲得，例如按照Shin JikkenKagaku Koza(新實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座)，14卷1599-1602頁(yè)(日本化學(xué)會(huì)(社團(tuán)法人)編，1978)所述操作，在有或沒有酸性催化劑或一種堿的存在下，使通式[31]化合物或其鹽與一種醇反應(yīng)。
用在該反應(yīng)中的溶劑沒有特別限制，除非對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響。溶劑的實(shí)例包括芳族烴，例如苯、甲苯、二甲苯等；鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；醚，例如二噁烷、四氫呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纖劑等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；亞砜，例如二甲基亞砜等；等。這些溶劑可以單獨(dú)或者作為兩種或多種的混合物使用。
作為用在該反應(yīng)中的醇，例如可以涉及甲醇、乙醇、苯酚等。醇的用量為至少等摩爾量，基于式[31]化合物或其鹽而言。如果需要的話，使用該醇作為溶劑也是允許的。
作為用在該反應(yīng)中的酸性催化劑，可以使用常規(guī)用于亞胺化腈的那些試劑。例如氯化氫等可以用于此目的。酸性催化劑的用量為至少0.1mol/每mol式[31]化合物或其鹽。
作為用在該反應(yīng)中的堿，例如可以涉及金屬醇鹽，例如甲醇鈉、乙醇鈉、苯酚鈉等。如果需要的話，在反應(yīng)系統(tǒng)中生成這些堿也是允許的。該反應(yīng)中，堿的用量為至少0.01mol、優(yōu)選為1.0-5.0mol/每mol式[31]化合物或其鹽。
該反應(yīng)通常在-78℃至170℃、優(yōu)選-40℃至120℃下進(jìn)行1分鐘至72小時(shí)、優(yōu)選5分鐘至24小時(shí)。
(b)通式[3j]化合物或其鹽可以這樣獲得，例如按照Shin JikkenKagaku Koza(新實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座)，14卷1614-1617頁(yè)(日本化學(xué)會(huì)(社團(tuán)法人)編，1978)所述操作，使通式[3k]化合物或其鹽與一種試劑反應(yīng)。
用在該反應(yīng)中的溶劑沒有特別限制，除非對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響。其實(shí)例包括芳族烴，例如苯、甲苯、二甲苯等；鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；醚，例如二噁烷、四氫呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纖劑等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；亞砜，例如二甲基亞砜等；等。這些溶劑可以單獨(dú)或者作為兩種或多種的混合物使用。
作為用在該反應(yīng)中的所述試劑，可以使用常規(guī)用于脒化亞胺化物的那些試劑。所述試劑的實(shí)例包括氨氣、氨的醇溶液、氨的水溶液、酸的銨鹽，例如氯化銨等。試劑的用量為至少等摩爾量，基于式[3k]化合物或其鹽而言。如果需要的話，使用該試劑作為溶劑也是允許的。
該反應(yīng)通常在-78℃至170℃、優(yōu)選0℃至120℃下進(jìn)行1分鐘至72小時(shí)、優(yōu)選5分鐘至24小時(shí)。
其中R1a定義同上。
(a)通式[3m]化合物或其鹽可以這樣獲得，例如按照Shin JikkenKagaku Koza(新實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座)，14卷537-538頁(yè)(日本化學(xué)會(huì)(社團(tuán)法人)編，1977)所述操作，在有或沒有添加劑的存在下，使通式[3n]化合物或其鹽與重氮化劑和羥基化劑反應(yīng)。
用在該反應(yīng)中的溶劑沒有特別限制，除非對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響。溶劑的實(shí)例包括無機(jī)酸，例如硫酸、鹽酸、硝酸等；醚，例如二噁烷、四氫呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纖劑等；鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；腈，例如乙腈等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等；亞砜，例如二甲基亞砜等；胺和胺氧化物，例如三乙胺、N，N-二甲基苯胺、吡啶-N-氧化物等；酮，例如丙酮等；水；等。這些溶劑可以單獨(dú)或者作為混合物使用。
用在該反應(yīng)中的重氮化劑沒有特別限制，只要它們常規(guī)用于脫氨基羥基化芳族氨基化合物即可。優(yōu)選使用堿金屬亞硝酸鹽，例如亞硝酸鈉等。重氮化劑的用量為至少等摩爾量，優(yōu)選為1.0-5.0mol、進(jìn)一步優(yōu)選為1.0-2.0mol/每mol式[3n]化合物或其鹽。
作為用在該反應(yīng)中的羥基化劑，例如可以涉及水等。羥基化劑的用量為至少式[3n]化合物或其鹽的等摩爾量，不過如果需要的話，還可能使用該羥基化劑作為溶劑。
作為用在該反應(yīng)中的添加劑，例如可以涉及銅鹽，例如硫酸銅等；無機(jī)堿，例如氫氧化鈉、碳酸鈉等。添加劑的用量為0.01-100mol、優(yōu)選為0.1-50mol/每mol式[3n]化合物或其鹽。
該反應(yīng)通常在-70℃至200℃、優(yōu)選-50℃至100℃下進(jìn)行1分鐘至24小時(shí)、優(yōu)選30分鐘至10小時(shí)。
(b)通式[3n]化合物或其鹽可以這樣獲得，(1)具體而言，按照Fussono Kagaku，28-37頁(yè)(科學(xué)講談社編，1993)所述操作，在有或沒有添加劑的存在下，使通式[3o]化合物或其鹽與親電氟化劑反應(yīng)，或者(2)按照Shin Jikken Kagaku Koza(新實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座)，14卷354-360頁(yè)(日本化學(xué)會(huì)(社團(tuán)法人)編，1977)所述操作，在有或沒有添加劑的存在下，使通式[3o]化合物或其鹽與鹵化劑反應(yīng)。
方法(1)中，所用溶劑沒有特別限制，除非對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響。溶劑的實(shí)例包括鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿、氟三氯甲烷、1，1，2-三氯三氟乙烷等；醚，例如二乙醚、四氫呋喃、二甘醇二乙醚、二甲基溶纖劑等；醇，例如甲醇等；腈，例如乙腈等；有機(jī)酸，例如乙酸、甲酸、三氟乙酸等；無機(jī)酸，例如氫氟酸、硫酸等；水；等。這些溶劑可以單獨(dú)或者作為兩種或多種的混合物使用。
用在該反應(yīng)中的親電氟化劑沒有特別限制，只要它們常規(guī)用于氟原子向碳-碳多鍵的加成反應(yīng)即可。其優(yōu)選實(shí)例包括氟氣、三氟甲基次氟酸酯(hypofluorite)、乙?；畏狨ァ⒍?、全氯酸基氟、硫酸銫五氟酸酯(fluorite)、N-氟吡啶鎓三氟甲磺酸鹽、N-氟-N-烷基丙二烯磺酰胺、N-氟糖精磺內(nèi)酰胺、N-氟雙(三氟甲砜)酰亞胺、N-氟雙(苯砜)酰亞胺和N-氟-O-苯二磺酰亞胺。這些親電氟化劑中，進(jìn)一步優(yōu)選氟氣。親電氟化劑的用量為0.05-50mol、優(yōu)選為0.1-20mol/每mol式[3o]化合物或其鹽。
根據(jù)需要可以用在該反應(yīng)中的添加劑沒有特別限制，只要它常規(guī)用在親電氟化反應(yīng)中即可。其優(yōu)選實(shí)例包括酸性催化劑，例如三氟化硼、氫氟酸等；有機(jī)與無機(jī)堿，例如三乙胺、氟化鈉等；鹵素，例如氯、溴、碘等。這些添加劑可以單獨(dú)或者作為兩種或多種的混合物使用。該反應(yīng)中，添加劑的用量為0.01-10mol、優(yōu)選為0.1-10mol/每mol式[3o]化合物或其鹽。
該反應(yīng)通常在-80℃至170℃、優(yōu)選-80℃至100℃下進(jìn)行1分鐘至72小時(shí)、優(yōu)選5分鐘至48小時(shí)。
方法(2)中，反應(yīng)所用溶劑沒有特別限制，除非對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響。溶劑的實(shí)例包括鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿、氟三氯甲烷、1，1，2-三氯三氟乙烷等；醚，例如二噁烷、四氫呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纖劑等；醇，例如甲醇等；腈，例如乙腈等；有機(jī)酸，例如乙酸、甲酸、三氟乙酸等；無機(jī)酸，例如硫酸等；水；等。這些溶劑可以單獨(dú)或者作為兩種或多種的混合物使用。
用在該反應(yīng)中的鹵化劑沒有特別限制，只要它們常規(guī)用于鹵化芳族化合物即可。其優(yōu)選實(shí)例包括溴、氯、磺酰氯、N-溴琥珀酰亞胺、N-氯琥珀酰亞胺等。鹵化劑的用量為0.05-50mol、優(yōu)選為0.1-20mol/每mol式[3o]化合物或其鹽。
根據(jù)需要用在該反應(yīng)中的添加劑沒有特別限制，只要它們常規(guī)用于鹵化芳族化合物即可。其優(yōu)選實(shí)例包括溴化鈉、四乙酸鉛、氯化鈦(IV)、氯化鋁、硫酸銀等。這些添加劑可以單獨(dú)或者作為兩種或多種的混合物使用。該反應(yīng)中，添加劑的用量為0.01-10mol、優(yōu)選為0.1-10mol/每mol式[3o]化合物或其鹽。
該反應(yīng)通常在-80℃至170℃、優(yōu)選-80℃至100℃下進(jìn)行1分鐘至72小時(shí)、優(yōu)選5分鐘至48小時(shí)。
在上述制備方法中，所有化合物都可以使用其鹽的形式。作為所述的鹽，可以使用與通式[1]化合物的鹽段落所述相同者。如果需要的話，這些反應(yīng)可以在惰性氣體、例如氮?dú)獾臍夥罩羞M(jìn)行。以上述方式得到的通式[1]化合物或其鹽可以轉(zhuǎn)化為其他通式[1]化合物或其鹽，通過使它們受到本身已知的反應(yīng)，例如氧化、還原、重排、取代、鹵化、脫水、水解等，或這些反應(yīng)的適當(dāng)組合。
上述制備方法所涉及的有些化合物可能具有異構(gòu)體，例如旋光異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變體等。在這類情況下，這些異構(gòu)體在本發(fā)明中也是可用的，溶劑化產(chǎn)物、水合物和各種結(jié)晶形式也是可用的。反應(yīng)完成后，如果需要的話，目標(biāo)化合物無需分離即可送入反應(yīng)的下一步。
上述制備方法所涉及的有些化合物可以具有氨基、羥基或羧基。如果需要的話，還可能預(yù)先用通常的保護(hù)基團(tuán)保護(hù)這些基團(tuán)，在反應(yīng)之后用本身熟知的方法除去保護(hù)基團(tuán)。
通式[1]化合物或其鹽可以通過常規(guī)方法加以分離、純化或重結(jié)晶，例如萃取、結(jié)晶和/或柱色譜等。
本發(fā)明化合物與各種藥物添加劑一起配制，后者例如賦形劑、粘合劑、崩解劑、崩解防止劑、抗粘著與抗粘附劑、潤(rùn)滑劑、吸收-吸附載體、溶劑、填充劑、等滲劑、溶解助劑、乳化劑、懸浮劑、增稠劑、包衣劑、吸收促進(jìn)劑、膠凝-凝結(jié)促進(jìn)劑、光穩(wěn)定劑、防腐劑、防濕劑、乳液-懸液-分散系穩(wěn)定劑、顏色保護(hù)劑、脫氧-氧化防止劑、甜味-矯味劑、著色劑、發(fā)泡劑、消泡劑、鎮(zhèn)痛劑、抗靜電劑、緩沖劑、pH調(diào)節(jié)劑等，制成藥物組合物，例如口服劑(片劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、微粒劑、丸劑、懸液、乳液、溶液、糖漿劑等)、注射劑、栓劑、外用劑(軟膏劑、硬膏劑等)、氣霧劑等。
上述制劑按照通常的方法制成藥物制劑。
口服固體制劑例如片劑、粉劑、顆粒劑等，按照通常的方法，利用固體制劑用藥物添加劑制備，包括賦形劑，例如乳糖、蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、淀粉、碳酸鈣、高嶺土、結(jié)晶纖維素、無水次磷酸鈣、部分預(yù)膠凝化的淀粉、玉米淀粉、藻酸等；粘合劑，例如單糖漿、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明膠溶液、聚乙烯醇、聚乙烯醚、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素、蟲膠、甲基纖維素、乙基纖維素、藻酸鈉、阿拉伯膠、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、水、乙醇等；崩解劑，例如干淀粉、藻酸、瓊脂粉、淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、淀粉羥乙酸鈉等；崩解防止劑，例如硬脂醇、硬脂酸、可可脂、氫化油等；抗粘著與抗粘附劑，例如硅酸鋁、磷酸氫鈣、氧化鎂、滑石、硅酸酐等；潤(rùn)滑劑，例如巴西棕櫚蠟、輕質(zhì)硅酸酐、硅酸鋁、硅酸鎂、硬化油、硬化植物油衍生物、芝麻油、漂白的蜂蠟、氧化鈦、干氫氧化鋁凝膠、硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、磷酸氫鈣、月桂基硫酸鈉、聚乙二醇等；吸收促進(jìn)劑，例如季銨鹽、月桂基硫酸鈉、尿素、酶等；吸收-吸附載體，例如淀粉、乳糖、高嶺土、膨潤(rùn)土、硅酸酐、水合二氧化硅、正硅酸-鋁酸鎂、膠體硅酸等；等。
進(jìn)而，如果需要的話，片劑可以制成通常的包衣片，例如糖衣片、明膠衣片、胃溶衣片、腸溶衣片或水溶性膜衣片。
膠囊劑可以這樣制備，將上述藥物成分混合在一起，將所得混合物填充在硬膠囊、軟膠囊等內(nèi)。
進(jìn)而，水或油懸液、溶液、糖漿劑和酏劑可以這樣制備，按照通常的方法，使藥物組合物與上述液體制劑用添加劑、例如溶劑、填充劑、等滲劑、乳化劑、懸液穩(wěn)定劑、增稠劑等一起形成液體制劑。
栓劑可以這樣制備，向聚乙二醇、可可脂、羊毛脂、高級(jí)醇、高級(jí)醇酯、明膠、半合成甘油酯、Witepsol等加入適當(dāng)?shù)奈沾龠M(jìn)劑，使混合物與藥物組合物一起形成栓劑。
注射劑是這樣制備的，將藥物組合物與液體制劑用藥物添加劑混合在一起，后者包括稀釋劑，例如水、乙醇、Macrogol、丙二醇、檸檬酸、乙酸、磷酸、乳酸、乳酸鈉、硫酸、氫氧化鈉等；pH調(diào)節(jié)劑和緩沖劑，例如檸檬酸鈉、乙酸鈉、磷酸鈉等；穩(wěn)定劑，例如焦亞硫酸鈉、乙二胺四乙酸、巰基乙酸、硫乳酸等；等滲劑，例如氯化鈉、葡萄糖、甘露糖醇、甘油等；溶解助劑，例如羧甲基纖維素鈉、丙二醇、苯甲酸鈉、苯甲酸芐基酯、尿烷、乙醇胺、甘油等；鎮(zhèn)痛劑，例如葡萄糖酸鈣、氯丁醇、葡萄糖、苯甲醇等；局部麻醉劑；等，按照通常的方法使混合物形成注射劑。
軟膏劑具有糊劑、霜?jiǎng)┗蚰z的形式，可以這樣制備，將藥物組合物與基質(zhì)混合在一起，例如白凡士林、聚乙烯、石蠟、甘油、纖維素衍生物、聚乙二醇、硅氧烷、膨潤(rùn)土等；防腐劑，例如對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯等；穩(wěn)定劑；潤(rùn)濕劑；等；按照通常的方法將混合物制成軟膏劑。
硬膏劑可以這樣制備，按照通常的方法，將上述軟膏劑、霜?jiǎng)⒛z或糊劑涂在通常的載體上。作為載體，可以使用編織與未編織的布，由棉、人造纖維或化學(xué)纖維制成；膜或泡沫片，由軟氯乙烯、聚乙烯、聚氨酯等制成。
上述藥物組合物的給藥方法沒有特別指定，但是可以根據(jù)劑型、患者的年齡、性別與其他條件和患者癥狀的程度加以適當(dāng)確定。
本發(fā)明藥物組合物活性成分的劑量根據(jù)使用組合物的方法、患者的年齡與性別、疾病的形式和其他條件加以適當(dāng)確定。不過，通常，按活性成分計(jì)，組合物對(duì)成人的給藥劑量可以是0.1-100mg/kg/天，分一次或若干次。
下面將解釋用于制備氟吡嗪衍生物或其鹽的方法，它們是本發(fā)明的中間體。
其中R21定義同上；R22a代表氫原子、鹵原子、硝基、保護(hù)的氨基、保護(hù)的羥基或取代或未取代的苯硫基、苯亞磺酰基或苯磺?；?；X代表除氟原子以外的鹵原子；其條件是其中R21是氫原子且R22a是氫原子的情況除外。
通式[24]化合物或其鹽可以這樣獲得，例如按照Shin Jikken KagakuKoza(新實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座)，14卷321-322頁(yè)(日本化學(xué)會(huì)(社團(tuán)法人)編，1977)所述方法，在有或沒有添加劑的存在下，使通式[25]化合物或其鹽與氟化劑反應(yīng)。
用在該反應(yīng)中的溶劑沒有特別限制，除非對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響。其實(shí)例包括芳族烴，例如苯、甲苯、二甲苯等；醚，例如四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等；腈，例如乙腈、芐腈等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮等；亞砜，例如二甲基亞砜等；砜，例如環(huán)丁砜、二甲基砜等；含氮雜環(huán)化合物，例如三甲吡啶等；等。如果需要的話，這些溶劑可以作為混合物使用。
作為用在該反應(yīng)中的氟化劑，可以使用堿金屬氟化物，例如氟化銫、氟化銣、氟化鉀、氟化鈉、氟化鋰等；堿土金屬氟化物，例如氟化鈣等；其他金屬氟化物，例如氟化鋅、氟化銀等；氟化氫；銨鹽，例如氟化的氟化四丁銨等；鏻鹽；及其氟化氫配合物。如果需要的話，這些試劑可以作為混合物使用。盡管氟化劑在該反應(yīng)中的用量因氟化劑的種類而異，不過氟化劑的量至少可以是等摩爾量，基于通式[25]化合物或其鹽而言，優(yōu)選為1.0-20mol、進(jìn)一步優(yōu)選為1.0-10mol/每mol式[25]化合物或其鹽。
作為根據(jù)需要可以用在該反應(yīng)中的添加劑，例如可以涉及季銨鹽，例如溴化四正丁銨、氯化四甲銨、氟化四甲銨等；季鏻鹽，例如溴化四苯鏻等；聚醚，例如18-冠-6-醚、聚乙二醇等；等。如果需要的話，這些添加劑可以作為混合物使用。盡管添加劑的量因添加劑的種類而異，不過添加劑的量為0.01-2.0mol、優(yōu)選為0.1-1.0mol/每mol式[25]化合物或其鹽。
如果需要的話，該反應(yīng)可以在氮?dú)夥罩羞M(jìn)行。該反應(yīng)通常在0-300℃、優(yōu)選20-200℃下進(jìn)行10分鐘至24小時(shí)。
用作上述反應(yīng)起始化合物的通式[25]化合物或其鹽可以按照本身熟知的方法制備，也就是按照文獻(xiàn)的說明[J.Med.Chem.(醫(yī)藥化學(xué)雜志)，27卷1634-1639頁(yè)(1984)；或Acta Poloniae Pharmaceut ica(波蘭藥學(xué)學(xué)報(bào))，33卷153-161頁(yè)(1976)]。
其中R21a代表氫原子、甲基、保護(hù)或未保護(hù)的羥甲基、氨基甲基、氨基甲?；螋然?、被保護(hù)或未保護(hù)的巰基取代的甲基、鹵代甲基、甲?；螂婊籖22b代表保護(hù)的羥基或氨基或鹵原子。
通式[26]化合物或其鹽可以這樣獲得，按照Fusso no Kagaku Nyumon，219-230頁(yè)(Nippon Gakujutsu Shinkokai，F(xiàn)luorine Chemistry No.155 Committee編，1997)所述操作，在有或沒有添加劑的存在下，在一種酸的存在下，用重氮化劑脫氨基化通式[27]化合物或其鹽的氨基，然后氟化該產(chǎn)物。
用在該反應(yīng)中的溶劑沒有特別限制，除非對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響。其實(shí)例包括醚，例如二噁烷、四氫呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纖劑等；鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；腈，例如乙腈等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等；亞砜，例如二甲基亞砜等；胺和胺氧化物，例如三乙胺、N，N-二甲基苯胺、吡啶、吡啶-N-氧化物等；酮，例如丙酮等；水；等。如果需要的話，這些溶劑可以作為混合物使用。
用在該反應(yīng)中的重氮化劑可以是常規(guī)用于重氮化芳族氨基化合物的任意重氮化劑。其優(yōu)選實(shí)例包括堿金屬亞硝酸鹽，例如亞硝酸鈉等。重氮化劑的用量為至少等摩爾量，優(yōu)選為1.0-5.0mol、進(jìn)一步優(yōu)選為1.0-1.5mol/每mol式[27]化合物或其鹽。
用在該反應(yīng)中的酸沒有特別限制，除非對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響。其實(shí)例包括鹽酸、氫氟硼酸、氟化氫等；氟化氫在堿性物質(zhì)中的混合溶液，例如氟化氫在吡啶中的溶液；等。如果需要的話，這些酸和溶液可以用作混合物。酸可以原樣用作溶劑。
以體積/重量比(mL/g)表示，酸在該反應(yīng)中的用量為至少1mL、優(yōu)選為1-50mL每克通式[27]化合物或其鹽。
作為用在該反應(yīng)中的添加劑，可以涉及氫氟硼酸、四氟化鈉、硼氟化銨等。添加劑的量為至少等摩爾量，優(yōu)選為1.0-20.0mol/每mol式[27]化合物或其鹽。
該反應(yīng)通常在-70℃至100℃、優(yōu)選-60℃至30℃下進(jìn)行30分鐘至24小時(shí)、優(yōu)選1至10小時(shí)。
其中R21e代表氫原子、甲基、保護(hù)或未保護(hù)的羥甲基、氨基甲基、氨基甲?；螋然?、被保護(hù)或未保護(hù)的巰基取代的甲基、鹵代甲基、甲?；?、腈基或鹵代羰基；R22e代表保護(hù)或未保護(hù)的羥基或氨基、鹵原子、硝基或疊氮基。
通式[21]化合物或其鹽可以這樣獲得，具體而言，例如按照Fusso noKagaku，28-37頁(yè)(科學(xué)講談社編，1993)的說明，在有或沒有添加劑的存在下，使通式[28]化合物或其鹽與親電氟化劑反應(yīng)。
用在該反應(yīng)中的溶劑沒有特別限制，除非對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響。其實(shí)例包括鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿、氟三氯甲烷、1，1，2-三氯三氟乙烷等；醚，例如二乙醚、四氫呋喃、二甘醇二乙醚、二甲基溶纖劑等；醇，例如甲醇等；腈，例如乙腈等；有機(jī)酸，例如乙酸、甲酸、三氟乙酸等；無機(jī)酸，例如氟化氫、硫酸等；水；等。這些溶劑可以單獨(dú)或者作為兩種或多種的混合物使用。
用在該反應(yīng)中的親電氟化劑沒有特別限制，只要它們常規(guī)用于氟原子向碳-碳多鍵的加成反應(yīng)即可。其優(yōu)選實(shí)例包括氟氣、三氟甲基次氟酸酯、乙酰次氟酸酯、二氟氙、全氯酸基氟、硫酸銫亞氟酸酯、N-氟吡啶鎓三氟甲磺酸鹽、N-氟-N-烷基丙二烯磺酰胺、N-氟糖精磺內(nèi)酰胺、N-氟雙(三氟甲砜)酰亞胺、N-氟雙(苯砜)酰亞胺和N-氟-O-苯二磺酰亞胺，進(jìn)一步優(yōu)選氟氣。親電氟化劑的用量為0.05-50mol、優(yōu)選為0.1-20mol/每mol式[28]化合物或其鹽。
根據(jù)需要可以用在該反應(yīng)中的添加劑沒有特別限制，只要它常規(guī)用在親電氟化反應(yīng)中即可。其優(yōu)選實(shí)例包括酸性催化劑，例如三氟化硼、氟化氫等；有機(jī)與無機(jī)堿，例如三乙胺、氟化鈉等；鹵素，例如氯、溴、碘等。這些添加劑可以單獨(dú)或者作為兩種或多種的混合物使用。該反應(yīng)中，添加劑的用量為0.01-10mol、優(yōu)選為0.1-10mol/每mol式[28]化合物或其鹽。
該反應(yīng)通常在-80℃至170℃、優(yōu)選-80℃至100℃下進(jìn)行1分鐘至72小時(shí)、優(yōu)選5分鐘至48小時(shí)。
用作上述反應(yīng)原料的通式[28]化合物或其鹽可以按照熟知方法制備，也就是按照J(rèn)P-A-53-119882所述方法。
其中R21定義同上，R22c代表鹵原子，R22f代表保護(hù)的氨基。
(4-1)通式[21d]化合物或其鹽可以這樣獲得，例如按照Shin JikkenKagaku Koza(新實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座)，14卷1333-1335頁(yè)(日本化學(xué)會(huì)(社團(tuán)法人)編，1978)所述方法，在有或沒有催化劑的存在下，使通式[21a]化合物或其鹽與還原劑反應(yīng)。
用在該反應(yīng)中的溶劑沒有特別限制，除非對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響。其實(shí)例包括芳族烴，例如苯、甲苯、二甲苯等；醚，例如二噁烷、四氫呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纖劑等；酮，例如丙酮等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；醇，例如甲醇、乙醇、丙醇等；有機(jī)酸，例如乙酸等；胺，例如肼等；水；等。這些溶劑可以單獨(dú)或者作為兩種或多種的混合物使用。
用在該反應(yīng)中的還原劑沒有特別限制，只要它是常規(guī)用于還原芳族硝基化合物中的硝基的試劑即可。其優(yōu)選實(shí)例包括氨基化鈉、氨基化鋰、鋅、鋁-鎳、錫、氯化亞錫(II)、鐵、硼氫化鈉、環(huán)己烯、氫氣等。還原劑的用量為0.01-100mol、優(yōu)選為0.01-30mol/每mol式[21a]化合物或其鹽。
作為根據(jù)需要可以用在該反應(yīng)中的催化劑，例如可以使用無機(jī)酸，例如鹽酸、硫酸等；路易斯酸，例如氯化鎳(II)、氯化亞錫(II)等；金屬鹽，例如雙(乙酰丙酮化物)銅(II)等；鈀催化劑，例如鈀-碳、鉛中毒的鈀-碳酸鈣等；銠；阮內(nèi)鎳；氧化鉑(IV)；等。鈀催化劑和阮內(nèi)鎳的用量為0.01-100重量份、優(yōu)選為0.1-10重量份每重量份式[21a]化合物或其鹽。除鈀催化劑和阮內(nèi)鎳以外的催化劑的用量為0.01-10重量份、優(yōu)選為0.01-5.0重量份每重量份式[21a]化合物或其鹽。
該反應(yīng)通常在-78℃至250℃、優(yōu)選-50℃至150℃下進(jìn)行1分鐘至72小時(shí)、優(yōu)選30分鐘至24小時(shí)。
(4-2)通式[21d]化合物或其鹽可以這樣獲得，例如按照Shin JikkenKagaku Koza(新實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座)，14卷1336頁(yè)(日本化學(xué)會(huì)(社團(tuán)法人)編，1978)所述方法，在有或沒有催化劑的存在下，使通式[21b]化合物或其鹽與還原劑反應(yīng)。
用在該反應(yīng)中的溶劑沒有特別限制，除非對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響。其實(shí)例包括芳族烴，例如苯、甲苯、二甲苯等；醚，例如二噁烷、四氫呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纖劑等；酮，例如丙酮等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；醇，例如甲醇、乙醇、丙醇等；有機(jī)酸，例如乙酸等；胺，例如肼等；水；等。這些溶劑可以單獨(dú)或者作為兩種或多種的混合物使用。
用在該反應(yīng)中的還原劑沒有特別限制，只要它是常規(guī)用于還原芳族疊氮化合物中的疊氮基的試劑即可。其優(yōu)選實(shí)例包括鋅、氯化鉻(II)、氫化三丁錫、氫化鋰鋁、氫氣等。還原劑的用量為0.01-100mol、優(yōu)選為0.01-30mol/每mol式[21b]化合物或其鹽。
作為用在該反應(yīng)中的催化劑，例如可以涉及無機(jī)酸，例如鹽酸、硫酸等；鈀-碳、鉛中毒的鈀-碳酸鈣、氧化鉑(IV)等。催化劑的用量為0.01-10mol、優(yōu)選為0.01-5.0mol/每mol式[21b]化合物或其鹽。例如，若使用鈀催化劑和阮內(nèi)鎳，則催化劑的用量可以是0.01-10重量份、優(yōu)選為0.1-5.0重量份/每重量份式[21a]化合物或其鹽。
該反應(yīng)通常在-78℃至250℃、優(yōu)選-50℃至150℃下進(jìn)行1分鐘至72小時(shí)、優(yōu)選30分鐘至24小時(shí)。
(4-3)通式[21d]化合物或其鹽可以這樣獲得，按照Shin Jikken KagakuKoza(新實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座)，14卷1342-1351頁(yè)(日本化學(xué)會(huì)(社團(tuán)法人)編，1978)所述方法，在有或沒有銅催化劑的存在下，使通式[21c]化合物或其鹽與胺化劑反應(yīng)。
用在該反應(yīng)中的溶劑沒有特別限制，除非對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響。其實(shí)例包括芳族烴，例如苯、甲苯、二甲苯等；醚，例如二噁烷、四氫呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纖劑等；腈，例如乙腈等；酯，例如乙酸乙酯等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；醇，例如甲醇、乙醇、丙醇等；亞砜，例如二甲基亞砜等；水；等。這些溶劑可以單獨(dú)或者作為兩種或多種的混合物使用。
用在該反應(yīng)中的胺化劑沒有特別限制，只要它是常規(guī)用于通過芳族鹵素化合物的親核取代進(jìn)行胺化的試劑即可。其優(yōu)選實(shí)例包括氨氣；氨水；堿金屬氨化物，例如氨基化鈉等；銨鹽，例如碳酸銨等。胺化劑的用量為至少等摩爾量，優(yōu)選為2.0-30mol/每mol式[21c]化合物或其鹽。
作為用在該反應(yīng)中的銅催化劑，例如可以涉及銅粉、氯化亞銅等。銅催化劑的用量為0.01-30mol、優(yōu)選為0.05-2mol/每mol式[21c]化合物或其鹽。
該反應(yīng)通常在0-250℃、優(yōu)選0-40℃下進(jìn)行1分鐘至96小時(shí)、優(yōu)選30分鐘至7小時(shí)。
(4-4)通式[21b]化合物或其鹽可以這樣獲得，按照Shin Jikken KagakuKoza(新實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座)，14卷1659-1666頁(yè)(日本化學(xué)會(huì)(社團(tuán)法人)編，1978)所述方法，使通式[21c]化合物或其鹽與疊氮化物生成劑反應(yīng)。
用在該反應(yīng)中的溶劑沒有特別限制，除非對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響。其實(shí)例包括芳族烴，例如苯、甲苯、二甲苯等；醚，例如二噁烷、四氫呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纖劑等；腈，例如乙腈等；酯，例如乙酸乙酯等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；醇，例如甲醇、乙醇、丙醇等；亞砜，例如二甲基亞砜等；水；等。這些溶劑可以單獨(dú)或者作為兩種或多種的混合物使用。
用在該反應(yīng)中的疊氮化物生成劑沒有特別限制，只要它是常規(guī)用于通過芳族鹵素化合物的親核取代進(jìn)行疊氮化物生成的試劑即可。其優(yōu)選實(shí)例包括疊氮化鈉等。疊氮化物生成劑的用量為至少等摩爾量，優(yōu)選為1.0-30mol、進(jìn)一步優(yōu)選為1.0-1.5mol/每mol式[21c]化合物或其鹽。
該反應(yīng)通常在0-250℃、優(yōu)選0-40℃下進(jìn)行1分鐘至96小時(shí)、優(yōu)選5分鐘至6小時(shí)。
(4-5)通式[21d]化合物或其鹽可以這樣獲得，按照通常的方法，也就是按照Theodora W.GreenePROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESES(有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán))第3版494-653頁(yè)(John Wiley & Sons，Inc.編，1999)所述方法，在有或沒有催化劑的存在下，使通式[21t]化合物或其鹽與去保護(hù)劑反應(yīng)。
用在該反應(yīng)中的溶劑沒有特別限制，除非對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響。溶劑的實(shí)例包括水；醇，例如甲醇、乙醇、丙醇等；硫醇，例如乙硫醇、苯硫酚等；芳族烴，例如苯、甲苯、二甲苯等；鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等；醚，例如二噁烷、四氫呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纖劑等；硫醚，例如二甲基硫等；酮，例如丙酮等；腈，例如乙腈等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；亞砜，例如二甲基亞砜等；無機(jī)酸，例如硫酸、鹽酸等；羧酸，例如乙酸、三氟乙酸等；磺酸，例如三氟甲磺酸等；硝基烷，例如硝基甲烷等；有機(jī)堿，例如吡啶、三乙胺等；等。這些溶劑可以單獨(dú)或者作為兩種或多種的混合物使用。
用在該反應(yīng)中的去保護(hù)劑沒有特別限制，只要它常規(guī)用于去保護(hù)被保護(hù)的氨基即可。其優(yōu)選實(shí)例包括氫氣；甲酸銨；鋅；鈉；酰氯，例如氯甲酸乙烯酯、乙酰氯等；有機(jī)硅烷，例如三乙基硅烷、三甲基甲硅烷基碘等；氫化三丁錫；堿金屬醇鹽，例如叔丁醇鉀等；堿金屬硫代醇鹽，例如硫代甲醇鈉等；2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌；硼氫化鈉；堿金屬鹽，例如氟化鉀、碘化鈉等；路易斯酸，例如三氟化硼、氯化鋁、氯化釕、氯化鋅等；無機(jī)酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸等；有機(jī)酸，例如三氟乙酸、甲磺酸、對(duì)-甲苯磺酸等；無機(jī)堿，例如碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉等；有機(jī)堿，例如哌啶等；胺，例如氨、肼等；有機(jī)鋰化合物，例如甲基鋰等；硝酸二銨銫；過氧化物，例如過氧化氫、臭氧、高錳酸等；等。去保護(hù)劑的用量為0.01-1000mol、優(yōu)選為0.1-100mol/每mol式[21t]化合物或其鹽。
根據(jù)需要用在該反應(yīng)中的催化劑沒有特別限制，只要它常規(guī)用于去保護(hù)被保護(hù)的氨基即可。其優(yōu)選實(shí)例包括鈀催化劑，例如鈀-碳等；銠、阮內(nèi)鎳、氧化鉑(IV)等。例如，鈀碳和阮內(nèi)鎳的用量為0.01-10重量份、優(yōu)選為0.01-5重量份每重量份式[21t]化合物或其鹽。除鈀-碳和阮內(nèi)鎳以外的催化劑的用量為0.01-10mol、優(yōu)選為0.01-5mol/每mol式[21t]化合物或其鹽。
該反應(yīng)通常在-80℃至200℃、優(yōu)選0℃至160℃下進(jìn)行1分鐘至48小時(shí)、優(yōu)選5分鐘至12小時(shí)。 其中R22c定義同上；R21b代表氫原子、甲基、保護(hù)或未保護(hù)的羥甲基、氨基甲基或羧基、被保護(hù)或未保護(hù)的巰基取代的甲基、鹵代甲基、甲?；?、保護(hù)的氨基甲酰基、腈基或鹵代羰基；R25代表羥基保護(hù)基團(tuán)；其條件是其中R21b是被?；Ｗo(hù)的氨基甲?；那闆r除外。
(5-1)通式[21h]化合物或其鹽可以這樣獲得，例如按照Shin JikkenKagaku Koza(新實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座)，14卷537-538頁(yè)(日本化學(xué)會(huì)(社團(tuán)法人)編，1977)所述操作，在有或沒有添加劑的存在下，使通式[21e]化合物或其鹽與重氮化劑和羥基化劑反應(yīng)。
用在該反應(yīng)中的溶劑沒有特別限制，除非對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響。溶劑的實(shí)例包括無機(jī)酸，例如硫酸、鹽酸、硝酸等；醚，例如二噁烷、四氫呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纖劑等；鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；腈，例如乙腈等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等；亞砜，例如二甲基亞砜等；胺和胺氧化物，例如三乙胺、N，N-二甲基苯胺、吡啶-N-氧化物等；酮，例如丙酮等；水；等。如果需要的話，這些溶劑可以作為混合物使用。
用在該反應(yīng)中的重氮化劑沒有特別限制，只要它們常規(guī)用于脫氨基羥基化芳族氨基化合物即可。其優(yōu)選實(shí)例包括堿金屬亞硝酸鹽，例如亞硝酸鈉等。重氮化劑的用量為至少等摩爾量，優(yōu)選為1.0-5.0mol、進(jìn)一步優(yōu)選為1.0-2.0mol/每mol式[21e]化合物或其鹽。
作為用在該反應(yīng)中的羥基化劑，例如可以涉及水等。羥基化劑的用量為至少式[21e]化合物或其鹽的等摩爾量。還可能使用該羥基化劑作為溶劑。
作為用在該反應(yīng)中的添加劑，例如可以涉及銅鹽，例如硫酸銅等；無機(jī)堿，例如氫氧化鈉、碳酸鈉等。添加劑的用量為0.01-100mol、優(yōu)選為0.1-50mol/每mol式[21e]化合物或其鹽。
該反應(yīng)通常在-70℃至200℃、優(yōu)選-50℃至100℃下進(jìn)行1分鐘至24小時(shí)、優(yōu)選30分鐘至10小時(shí)。
(5-2)通式[21h]化合物或其鹽可以這樣獲得，例如按照Shin JikkenKagaku Koza(新實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座)，14卷535-536頁(yè)(日本化學(xué)會(huì)(社團(tuán)法人)編，1977)所述方法，羥基化通式[21f]化合物或其鹽。
用在該反應(yīng)中的溶劑沒有特別限制，除非對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響。其實(shí)例包括芳族烴，例如苯、甲苯、二甲苯等；醚，例如二噁烷、四氫呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纖劑等；腈，例如乙腈等；酮，例如丙酮等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；醇，例如甲醇、乙醇、丙醇等；亞砜，例如二甲基亞砜等；水；等。這些溶劑可以單獨(dú)或者作為兩種或多種的混合物使用。
用在該反應(yīng)中的羥基化劑沒有特別限制，只要它是常規(guī)用于通過芳族鹵素化合物的親核取代進(jìn)行羥基化的試劑。其優(yōu)選實(shí)例包括無機(jī)與有機(jī)堿，例如氫氧化鈉、氫氧化鋰、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、乙酸鈉等；無機(jī)與有機(jī)酸，例如鹽酸、磷酸、含水甲酸等。羥基化劑的用量為至少0.01mol、優(yōu)選為0.05-20mol/每mol式[21f]化合物或其鹽。
該反應(yīng)通常在-78℃至180℃、優(yōu)選-20℃至100℃下進(jìn)行1分鐘至96小時(shí)、優(yōu)選10分鐘至72小時(shí)。
(5-3)通式[21g]化合物或其鹽可以這樣獲得，(1)按照Shin Jikken KagakuKoza(新實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座)，14卷570-571頁(yè)(日本化學(xué)會(huì)(社團(tuán)法人)編，1977)所述方法，在有或沒有銅催化劑的存在下，使通式[21f]化合物或其鹽與親核取代劑反應(yīng)，或者(2)在一種堿的存在下，使通式[21f]化合物或其鹽與親核取代劑反應(yīng)。
方法(1)中，用在該反應(yīng)中的溶劑沒有特別限制，除非對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響。其實(shí)例包括芳族烴，例如苯、甲苯、二甲苯等；醚，例如二噁烷、四氫呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纖劑等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；醇，例如甲醇、乙醇、丙醇等；亞砜，例如二甲基亞砜等；等。這些溶劑可以單獨(dú)或者作為兩種或多種的混合物使用。
用在該反應(yīng)中的親核取代劑沒有特別限制，只要它常規(guī)用于芳族鹵素化合物的親核取代即可。其優(yōu)選實(shí)例包括堿金屬-C1-6低級(jí)醇鹽，例如甲醇鈉等；堿金屬-芳基C1-6低級(jí)醇鹽，例如苯甲醇鉀等；有機(jī)羧酸的堿金屬鹽，例如乙酸鈉等。如果需要的話，這些親核取代劑可以在反應(yīng)系統(tǒng)中合成。親核取代劑的用量為至少等摩爾量，優(yōu)選為1.0-5.0mol/每mol式[21f]化合物或其鹽。
根據(jù)需要可以使用的銅催化劑沒有特別限制，只要它是常規(guī)用于芳族鹵素化合物的親核取代的試劑即可。其優(yōu)選實(shí)例包括銅催化劑，例如銅粉、碘化亞銅等。銅催化劑的用量為0.01-30mol、優(yōu)選為0.05-2mol/每mol式[21f]化合物或其鹽。
該反應(yīng)通常在-70℃至200℃、優(yōu)選-20℃至50℃下進(jìn)行1分鐘至24小時(shí)、優(yōu)選5分鐘至6小時(shí)。
方法(2)中，用在該反應(yīng)中的溶劑沒有特別限制，除非對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響。溶劑的實(shí)例包括芳族烴，例如苯、甲苯、二甲苯等；醚，例如二噁烷、四氫呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纖劑等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；亞砜，例如二甲基亞砜等；等。這些溶劑可以單獨(dú)或者作為兩種或多種的混合物使用。
用在該反應(yīng)中的親核取代劑沒有特別限制，只要它常規(guī)用于芳族鹵素化合物的親核取代即可。其優(yōu)選實(shí)例包括C1-6低級(jí)醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇、烯丙醇等；芳基C1-6低級(jí)醇，例如苯甲醇等；取代的苯酚，例如氫醌、對(duì)-甲氧基苯酚等；α-二酮，例如3-甲基-1，2-環(huán)戊烷二酮等；β-二酮，例如2-甲基-1，3-環(huán)戊烷二酮等；等。親核取代劑的用量為至少等摩爾量，優(yōu)選為1.0-5.0mol/每mol式[21f]化合物或其鹽。
用在該反應(yīng)中的堿沒有特別限制，只要它常規(guī)用于芳族鹵素化合物的親核取代即可。其優(yōu)選實(shí)例包括有機(jī)堿，例如三乙胺、吡啶等；無機(jī)堿，例如碳酸鈉、碳酸鉀等。堿的用量為0.01-30mol、優(yōu)選為0.5-2mol/每mol式[21f]化合物或其鹽。
該反應(yīng)通常在-70℃至200℃、優(yōu)選-20℃至100℃下進(jìn)行1分鐘至24小時(shí)、優(yōu)選5分鐘至6小時(shí)。
(5-4)通式[21h]化合物或其鹽可以這樣獲得，按照通常的方法，也就是按照Theodora W.GreenePROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESES(有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán))第3版75和249-287頁(yè)(John Wiley & Sons，Inc.編，1999)所述方法，在有或沒有催化劑的存在下，使通式[21g]化合物或其鹽與去保護(hù)劑反應(yīng)。
用在該反應(yīng)中的溶劑沒有特別限制，除非對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響。溶劑的實(shí)例包括水；醇，例如甲醇、乙醇、丙醇等；硫醇，例如乙硫醇、苯硫酚等；芳族烴，例如苯、甲苯、二甲苯等；鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等；醚，例如二噁烷、四氫呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纖劑等；硫醚，例如二甲基硫等；酮，例如丙酮、甲乙酮等；腈，例如乙腈等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；亞砜，例如二甲基亞砜等；無機(jī)酸，例如硫酸、鹽酸等；羧酸，例如乙酸、三氟乙酸等；磺酸，例如三氟甲磺酸等；有機(jī)堿，例如吡啶、三乙胺等；水；等。這些溶劑可以單獨(dú)或者作為兩種或多種的混合物使用。
用在該反應(yīng)中的去保護(hù)劑沒有特別限制，只要它常規(guī)用于去保護(hù)被保護(hù)的芳族醇即可。其優(yōu)選實(shí)例包括氫氣；路易斯酸，例如三氯化鋁、三溴化硼、碘-鎂配合物等；無機(jī)酸，例如氫溴酸等；酸性鹽，例如鹽酸吡啶等；無機(jī)堿，例如碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉等；氧化劑，例如硝酸銫二銨、氯化鐵(III)、2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌；等。去保護(hù)劑的用量為0.01-50mol、優(yōu)選為0.1-30mol/每mol式[21g]化合物或其鹽。
根據(jù)需要用在該反應(yīng)中的催化劑沒有特別限制，只要它常規(guī)用于去保護(hù)被保護(hù)的芳族醇即可。其優(yōu)選實(shí)例包括鈀催化劑，例如鈀-碳等；銠；阮內(nèi)鎳；氧化鉑(IV)等。鈀碳和阮內(nèi)鎳的用量為0.001-10重量份、優(yōu)選為0.01-5重量份每重量份式[21g]化合物或其鹽。除鈀-碳和阮內(nèi)鎳以外的催化劑的用量為0.001-10mol、優(yōu)選為0.01-5mol/每mol式[21g]化合物或其鹽。
該反應(yīng)通常在-80℃至200℃、優(yōu)選0℃至160℃下進(jìn)行1分鐘至48小時(shí)、優(yōu)選5分鐘至12小時(shí)。
(5-5)通式[21g]化合物或其鹽可以這樣獲得，使通式[21e]化合物或其鹽與重氮化劑和一種醇或磺酸反應(yīng)。
用在該反應(yīng)中的溶劑沒有特別限制，除非對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響。溶劑的實(shí)例包括無機(jī)酸，例如硫酸、鹽酸、硝酸等；醚，例如二噁烷、四氫呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纖劑等；鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；腈，例如乙腈等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等；亞砜，例如二甲基亞砜等；胺和胺氧化物，例如三乙胺、N，N-二甲基苯胺、吡啶-N-氧化物等；酮，例如丙酮等；醇，例如甲醇、乙醇等；水；等。如果需要的話，這些溶劑可以作為混合物使用。
用在該反應(yīng)中的重氮化劑沒有特別限制，只要它們常規(guī)用于重氮化芳族氨基化合物即可。其優(yōu)選實(shí)例包括堿金屬亞硝酸鹽，例如亞硝酸鈉等。重氮化劑的用量為至少等摩爾量，優(yōu)選為1.0-5.0mol/每mol式[21e]化合物或其鹽。
作為用在該反應(yīng)中的醇，例如可以涉及甲醇等。醇的用量為至少式[21e]化合物或其鹽的等摩爾量。如果需要的話，該醇可以用作溶劑。
用在該反應(yīng)中的磺酸包括甲磺酸、對(duì)-甲苯磺酸等?；撬岬挠昧繛橹辽俚饶柫浚瑑?yōu)選為1.0-5.0mol/每mol式[21e]化合物或其鹽。如果需要的話，還可能使用該磺酸作為溶劑。
該反應(yīng)通常在-70℃至200℃、優(yōu)選-50℃至100℃下進(jìn)行1分鐘至24小時(shí)、優(yōu)選30分鐘至10小時(shí)。
其中R22定義同上；R21c代表甲基、保護(hù)或未保護(hù)的羥甲基或氨基甲基、被保護(hù)或未保護(hù)的巰基取代的甲基、鹵代甲基或甲酰基；R26代表羧基保護(hù)基團(tuán)；R27代表鹵原子。
(6-1)通式[21j]化合物或其鹽可以這樣獲得，按照Shin Jikken KagakuKoza(新實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座)，15卷922-926頁(yè)(日本化學(xué)會(huì)(社團(tuán)法人)編，1977)或出處同上14卷1051-1053頁(yè)(日本化學(xué)會(huì)(社團(tuán)法人)編，1977)所述方法，使通式[21i]化合物或其鹽與氧化劑反應(yīng)。
用在該反應(yīng)中的溶劑沒有特別限制，除非對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響。溶劑的實(shí)例包括芳族烴，例如苯、甲苯、二甲苯等；醚，例如二噁烷、四氫呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纖劑等；醇，例如甲醇、乙醇、丙醇等；酮，例如丙酮等；有機(jī)堿，例如吡啶等；有機(jī)酸，例如乙酸等；無機(jī)酸，例如硝酸、硫酸等；水；等。這些溶劑可以單獨(dú)或者作為兩種或多種的混合物使用。
用在該反應(yīng)中的氧化劑沒有特別限制，只要它常規(guī)用作芳族羧酸的氧化劑即可。優(yōu)選實(shí)例包括高錳酸鉀、氧化鉻(VI)、重鉻酸鈉、二氧化硒、氧化銀、氧化鉬(VI)等。氧化劑的用量為0.1-20mol、優(yōu)選為0.5-10mol/每mol式[21i]化合物或其鹽。
該反應(yīng)通常在-50℃至170℃、優(yōu)選0-150℃下進(jìn)行5分鐘至72小時(shí)、優(yōu)選30分鐘至24小時(shí)。
(6-2)通式[21m]化合物或其鹽可以這樣獲得，按照Shin JikkenKagaku Koza(新實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座)，14卷1002-1016頁(yè)(日本化學(xué)會(huì)(社團(tuán)法人)編，1977)所述方法，酯化通式[21j]化合物或其鹽。
具體而言，可采用的方法是(1)在有或沒有催化劑或脫水劑的存在下，利用一種醇進(jìn)行脫水縮合，(2)用烷基化劑處理，(3)使通式[21j]化合物的堿金屬鹽或銨鹽與硫酸二烷基酯或烷基鹵化物反應(yīng)，(4)在有或沒有催化劑的存在下，使通式[21j]化合物或其鹽與鹵化劑反應(yīng)，生成活性中間體，例如酰鹵[21l]等，然后在有或沒有一種堿的存在下與一種醇反應(yīng)，等。
方法(1)中，用在該反應(yīng)中的溶劑沒有特別限制，除非對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響。溶劑的實(shí)例包括芳族烴，例如苯、甲苯、二甲苯等；鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿等；醇，例如甲醇、乙醇、丙醇等；等。這些溶劑可以單獨(dú)或者作為兩種或多種的混合物使用。
作為根據(jù)需要可以用在該反應(yīng)中的催化劑，例如可以涉及無機(jī)酸，例如鹽酸、硫酸等；有機(jī)酸，例如芳族磺酸等；路易斯酸，例如三氟化硼醚合物等。催化劑的用量為0.01-20mol、優(yōu)選為0.01-10mol/每mol式[21j]化合物或其鹽。
作為根據(jù)需要可以用在該反應(yīng)中的脫水劑，例如可以涉及碳二亞胺，例如二環(huán)己基碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺等。脫水劑的用量為至少等摩爾量，優(yōu)選為1-20mol/每mol式[21j]化合物或其鹽。
該反應(yīng)通常在-20℃至200℃、優(yōu)選0-180℃下進(jìn)行5分鐘至10天、優(yōu)選30分鐘至6天。
方法(2)中，用在該反應(yīng)中的溶劑沒有特別限制，除非對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響。溶劑的實(shí)例包括醚，例如二乙醚、二噁烷、四氫呋喃等；芳族烴，例如苯、甲苯等；原酸酯，例如原甲酸三乙酯等；等。這些溶劑可以單獨(dú)或者作為兩種或多種的混合物使用。
作為用在該反應(yīng)中的烷基化劑，例如可以涉及重氮化合物，例如重氮甲烷等；原酸酯，例如原甲酸三乙酯等；等。烷基化劑的用量為至少等摩爾量，優(yōu)選為1-20mol/每mol式[21j]化合物或其鹽。
該反應(yīng)通常在-20℃至200℃、優(yōu)選0-180℃下進(jìn)行5分鐘至72小時(shí)、優(yōu)選30分鐘至48小時(shí)。
方法(3)中，用在該反應(yīng)中的溶劑沒有特別限制，除非對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響。溶劑的實(shí)例包括芳族烴，例如苯、甲苯、二甲苯等；鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿等；醚，例如二噁烷、四氫呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纖劑等；醇，例如甲醇、乙醇、丙醇等；酮，例如丙酮等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺等；等。這些溶劑可以單獨(dú)或者作為兩種或多種的混合物使用。
作為用在該反應(yīng)中的堿金屬鹽，例如可以涉及鈉鹽和鉀鹽。作為銨鹽，例如可以涉及有機(jī)堿鹽，例如四甲銨鹽等。如果需要的話，這些鹽可以在反應(yīng)系統(tǒng)中生成。
作為用在該反應(yīng)中的硫酸二烷基酯，例如可以涉及硫酸二甲酯、硫酸二乙酯等。作為用在該反應(yīng)中的烷基鹵化物，例如可以涉及甲基碘、乙基碘等。硫酸二烷基酯和烷基鹵化物的用量為至少等摩爾量，優(yōu)選為1-20mol/每mol通式[21j]化合物或其鹽。
該反應(yīng)通常在-20℃至250℃、優(yōu)選0-180℃下進(jìn)行5分鐘至72小時(shí)、優(yōu)選30分鐘至48小時(shí)。
方法(4)中，用在該反應(yīng)中的溶劑沒有特別限制，除非對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響。溶劑的實(shí)例包括芳族烴，例如苯、甲苯、二甲苯等；鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿等；醚，例如二噁烷、四氫呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纖劑等；酮，例如丙酮等；等。這些溶劑可以單獨(dú)或者作為兩種或多種的混合物使用。
作為用在該反應(yīng)中的鹵化劑，可以涉及無機(jī)鹵素化合物，例如亞硫酰氯、五氯化磷、三氯化磷、磷酰氯等；草酰鹵，例如草酰氯、草酰溴等；等。鹵化劑在該反應(yīng)中的用量為至少等摩爾量，優(yōu)選為1-10mol/每mol式[21j]化合物或其鹽。
作為根據(jù)需要可以用在該反應(yīng)中的催化劑，可以涉及有機(jī)堿，例如三乙胺、吡啶等；路易斯酸，例如氯化鋅等；碘；N，N-二甲基甲酰胺；等。催化劑的用量為0.001-10mol、優(yōu)選為0.001-0.5mol/每mol式[21j]化合物或其鹽。
作為用在該反應(yīng)中的堿，可以涉及有機(jī)與無機(jī)堿，例如吡啶、二甲基苯胺、金屬鎂等。堿的用量為至少等摩爾量，優(yōu)選為1-10mol/每mol式[21j]化合物或其鹽。
該反應(yīng)通常在-20℃至200℃、優(yōu)選-10℃至120℃下進(jìn)行1分鐘至72小時(shí)、優(yōu)選10分鐘至24小時(shí)。
(6-3)通式[21m]化合物或其鹽可以這樣獲得，例如按照Collect.Czech.Chem.Commun.，54卷5期1306-1310頁(yè)(1989)所述方法，在有或沒有催化劑的存在下，使通式[21k]化合物或其鹽與一種酯反應(yīng)。
用在該反應(yīng)中的溶劑沒有特別限制，除非對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響。溶劑的實(shí)例包括硫酸、水等。這些溶劑可以單獨(dú)或者作為兩種或多種的混合物使用。
作為用在該反應(yīng)中的酯，例如可以涉及丙酮酸甲酯、丙酮酸乙酯等。酯的用量為0.1-10mol、優(yōu)選為0.2-5mol/每mol式[21k]化合物或其鹽。
作為根據(jù)需要用在該反應(yīng)中的催化劑，例如可以涉及硫酸銅、含水過氧化氫等。催化劑的用量為0.01-10mol、優(yōu)選為0.1-5mol/每mol式[21k]化合物或其鹽。
該反應(yīng)通常在-50℃至150℃、優(yōu)選-20℃至100℃下進(jìn)行5分鐘至72小時(shí)、優(yōu)選30分鐘至24小時(shí)。 其中R26和R27定義同上；R22d代表保護(hù)的羥基、保護(hù)或未保護(hù)的氨基、鹵原子、硝基或疊氮基。
(7-1)通式[21q]化合物或其鹽可以這樣獲得，按照Shin Jikken KagakuKoza(新實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座)，14卷1106-1119和1136-1147頁(yè)(日本化學(xué)會(huì)(社團(tuán)法人)編，1977)所述方法，酰胺化通式[21n]化合物或其鹽。
具體而言，可采用的方法包括(1)在有或沒有催化劑或脫水劑的存在下，用氨進(jìn)行化合物[21n]或其鹽的脫水，(2)使化合物[21n]或其鹽與酰胺化劑反應(yīng)，(3)使化合物[21n]或其鹽與鹵素化合物反應(yīng)，生成活性中間體，例如酰鹵化合物[21o]等，然后與氨反應(yīng)等。
用在該反應(yīng)中的溶劑沒有特別限制，除非對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響。溶劑的實(shí)例包括芳族烴，例如苯、甲苯、二甲苯等；鹵代烴，例如二氯甲烷等；醚，例如二噁烷、四氫呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纖劑等；酮，例如丙酮等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺等；水；等。這些溶劑可以單獨(dú)或者作為兩種或多種的混合物使用。
作為根據(jù)需要用在反應(yīng)(1)中的催化劑，例如可以涉及活化氧化鋁；有機(jī)酸，例如芳族磺酸等。催化劑的用量為0.01-20mol、優(yōu)選為0.1-10mol/每mol式[21n]化合物或其鹽。
作為用在反應(yīng)(1)中的脫水劑，例如可以涉及碳二亞胺，例如二環(huán)己基碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺等。作為用在反應(yīng)(2)中的酰胺化劑，例如可以涉及尿素等。作為用在反應(yīng)(3)中的鹵素化合物，例如可以涉及鹵化劑，例如草酰氯、亞硫酰氯等。這些反應(yīng)中，脫水劑、酰胺化劑和鹵素化合物的用量為至少等摩爾量，優(yōu)選為1-20mol/每mol式[21n]化合物或其鹽。
這些反應(yīng)通常在-20℃至200℃、優(yōu)選0-180℃下進(jìn)行5分鐘至72小時(shí)、優(yōu)選30分鐘至48小時(shí)。
(7-2)通式[21q]化合物或其鹽可以這樣獲得，例如按照Shin JikkenKagaku Koza(新實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座)，14卷1147-1151頁(yè)(日本化學(xué)會(huì)(社團(tuán)法人)編，1977)所述方法，在有或沒有催化劑的存在下，使通式[21p]化合物或其鹽受到羧酸酯的氨解反應(yīng)。
用在該反應(yīng)中的溶劑沒有特別限制，除非對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響。溶劑的實(shí)例包括芳族烴，例如苯、甲苯、二甲苯等；醚，例如二噁烷、四氫呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纖劑等；腈，例如乙腈等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；醇，例如甲醇、乙醇、丙醇等；亞砜，例如二甲基亞砜等；水；等。這些溶劑可以單獨(dú)或者作為兩種或多種的混合物使用。
盡管該反應(yīng)可以在芳族羧酸酯氨解的常用條件下進(jìn)行，不過采用氣態(tài)氨、液態(tài)氨或氨水的方法是優(yōu)選的。
作為根據(jù)需要用在該反應(yīng)中的催化劑，可以涉及酸的銨鹽，例如氯化銨等；堿，例如甲醇鈉、丁基鋰等；堿金屬氨化物，例如氨基化鈉等；等。催化劑的用量為0.01-100mol、優(yōu)選為0.01-20mol/每mol式[21p]化合物或其鹽。
該反應(yīng)通常在-100℃至250℃、優(yōu)選-78℃至100℃下進(jìn)行1分鐘至72小時(shí)、優(yōu)選30分鐘至50小時(shí)。
(7-3)通式[21q]化合物或其鹽可以這樣獲得，按照Shin Jikken KagakuKoza(新實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座)，14卷1151-1154頁(yè)(日本化學(xué)會(huì)(社團(tuán)法人)編，1977)所述方法，(1)在酸性條件下，(2)在有或沒有過酸的存在下，在堿性條件下，或者(3)在中性條件下，酰胺化通式[21r]化合物或其鹽。
方法(1)中，用在該反應(yīng)中的溶劑沒有特別限制，除非對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響。溶劑的實(shí)例包括芳族烴，例如苯、甲苯、二甲苯等；醚，例如二噁烷、四氫呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纖劑等；無機(jī)酸，例如鹽酸、硫酸、多磷酸等；有機(jī)酸，例如乙酸、甲酸等；水；等。這些溶劑可以單獨(dú)或者作為兩種或多種的混合物使用。
作為用在該反應(yīng)中的酸，例如可以涉及無機(jī)酸，例如鹽酸、硫酸、多磷酸等；用路易斯酸飽和的有機(jī)酸，例如氯化氫、溴化氫、三氟化硼等；等。酸的用量為0.1-100mL、優(yōu)選為0.5-50mL每克式[21r]化合物或其鹽，以體積/重量比(mL/g)表示。如果需要的話，這些酸可以用作溶劑。
該反應(yīng)通常在0-200℃、優(yōu)選0-160℃下進(jìn)行1分鐘至72小時(shí)、優(yōu)選5分鐘至48小時(shí)。
方法(2)中，用在該反應(yīng)中的溶劑沒有特別限制，除非對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響。溶劑的實(shí)例包括醇，例如甲醇、乙醇、丙醇等；亞砜，例如二甲基亞砜等；酯，例如乙酸乙酯等；水；等。這些溶劑可以單獨(dú)或者作為兩種或多種的混合物使用。
用在該反應(yīng)中的堿沒有特別限制，只要它常規(guī)用于氨基甲酰化芳族腈即可。其優(yōu)選實(shí)例包括堿金屬堿，例如氫氧化鈉等；胺的水溶液，例如氨水等。堿的用量為0.1-20mol、優(yōu)選為0.5-10mol/每mol式[21r]化合物或其鹽。
作為用在該反應(yīng)中的過酸，可以涉及過氧化氫等。過酸的用量為0.1-20mol、優(yōu)選為0.5-10mol式[21r]化合物或其鹽。
該反應(yīng)通常在-20℃至170℃、優(yōu)選0-160℃下進(jìn)行1分鐘至72小時(shí)、優(yōu)選5分鐘至48小時(shí)。
方法(3)中，用在該反應(yīng)中的溶劑沒有特別限制，除非對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響。溶劑的實(shí)例包括鹵代烴，例如二氯甲烷等；醚，例如二噁烷、四氫呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纖劑等；腈，例如乙腈等；水；等。這些溶劑可以單獨(dú)或者作為兩種或多種的混合物使用。
用在該反應(yīng)中的試劑沒有特別限制，只要它是常規(guī)用于氨基甲?；甲咫娴脑噭┘纯?。其優(yōu)選實(shí)例包括二氧化錳等。試劑的用量為至少等摩爾量，優(yōu)選為1-100mol/每mol式[21r]化合物或其鹽。
該反應(yīng)通常在-20℃至170℃、優(yōu)選0-160℃下進(jìn)行5分鐘至72小時(shí)、優(yōu)選30分鐘至48小時(shí)。
(7-4)通式[21q]化合物或其鹽可以這樣獲得，例如按照Collect.Czech.Chem.Commun.，54卷5期1306-1310頁(yè)(1989)所述方法，在有或沒有催化劑的存在下，使通式[21s]化合物或其鹽與一種酰胺反應(yīng)。
用在該反應(yīng)中的溶劑沒有特別限制，除非對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響。溶劑的實(shí)例包括硫酸、水等。這些溶劑可以單獨(dú)或者作為兩種或多種的混合物使用。
作為用在該反應(yīng)中的酰胺，例如可以涉及甲酰胺。酰胺的用量為0.1-100mol、優(yōu)選為0.2-50mol/每mol通式[21s]化合物或其鹽。
作為根據(jù)需要可以用在該反應(yīng)中的催化劑，例如可以涉及硫酸銅、含水過氧化氫等。催化劑的用量為0.01-10mol、優(yōu)選為0.1-5mol/每mol通式[21s]化合物或其鹽。
該反應(yīng)通常在-50℃至150℃、優(yōu)選-20℃至100℃下進(jìn)行5分鐘至72小時(shí)、優(yōu)選30分鐘至24小時(shí)。
其中R22c定義同上；R21d代表甲基、保護(hù)或未保護(hù)的羥甲基、氨基甲基、氨基甲酰基或羧基、被保護(hù)或未保護(hù)的巰基取代的甲基、鹵代甲基、甲?；?、腈基或鹵代羰基。
(8-1)通式[21v]化合物或其鹽可以這樣獲得，例如按照J(rèn)ikken KagakuKoza(實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座)第4版，23卷(日本化學(xué)會(huì)(社團(tuán)法人)編，1991)所述方法，在有或沒有催化劑的存在下，使通式[21u]化合物或其鹽與氧化劑反應(yīng)。
用在該反應(yīng)中的溶劑沒有特別限制，除非對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響。溶劑的實(shí)例包括芳族烴，例如苯、甲苯、二甲苯等；鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿等；酮，例如丙酮等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；醇，例如甲醇、乙醇、丙醇等；腈，例如乙腈、芐腈等；有機(jī)酸，例如乙酸、三氟乙酸等；水；等。這些溶劑可以單獨(dú)或者作為兩種或多種的混合物使用。
用在該反應(yīng)中的氧化劑沒有特別限制，只要它常規(guī)用于氧化叔胺即可。其優(yōu)選實(shí)例包括無機(jī)過酸，例如過氧化氫等；有機(jī)過酸，例如間-氯過苯甲酸、過乙酸、過三氟乙酸等；二氧基硅烷，例如二甲基二氧基硅烷等；過氧化物，例如過二硫酸鉀、過硼酸鈉等；臭氧；氣態(tài)氧；等。如果需要的話，這些氧化劑可以在反應(yīng)系統(tǒng)中合成。氧化劑的用量為0.01-10mol、優(yōu)選為1.0-5.0mol/每mol式[21u]化合物或其鹽。
作為根據(jù)需要可以用在該反應(yīng)中的催化劑，例如可以涉及氧化鉬、氧化鐵(III)等。催化劑的用量為0.01-100重量份、優(yōu)選為0.1-10重量份每重量份式[21u]化合物或其鹽。
該反應(yīng)通常在-78℃至200℃、優(yōu)選0-150℃下進(jìn)行1分鐘至24小時(shí)、優(yōu)選30分鐘至8小時(shí)。
(8-2)通式[21w]化合物或其鹽可以這樣獲得，按照Heterokan Kagoubutsuno Kagaku，177-201頁(yè)(科學(xué)講談社編，1988)所述方法，使通式[21v]化合物或其鹽與鹵化劑反應(yīng)。
用在該反應(yīng)中的溶劑沒有特別限制，除非對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響。溶劑的實(shí)例包括芳族烴，例如苯、甲苯、二甲苯等；鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿等；醚，例如二噁烷、四氫呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纖劑等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；等。這些溶劑可以單獨(dú)或者作為兩種或多種的混合物使用。
用在該反應(yīng)中的試劑沒有限制，只要它是鹵化劑即可。鹵化劑的優(yōu)選實(shí)例包括磷酰氯、亞硫酰氯等。鹵化劑的用量為0.3-100mol、優(yōu)選為1-30mol/每mol通式[21v]化合物或其鹽。
該反應(yīng)通常在-20℃至200℃、優(yōu)選0-120℃下進(jìn)行1分鐘至24小時(shí)、優(yōu)選30分鐘至6小時(shí)。
其中R21c定義同上；R26代表取代或未取代的苯基；n代表1或2。
通式[21y]化合物或其鹽可以這樣獲得，按照Shin Jikken KagakuKoza(新實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座)，14卷1749-1756和1759-1763頁(yè)(日本化學(xué)會(huì)(社團(tuán)法人)編，1978)所述方法，使通式[21x]化合物或其鹽與氧化劑反應(yīng)。
用在該反應(yīng)中的溶劑沒有特別限制，除非對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響。溶劑的實(shí)例包括芳族烴，例如苯、甲苯、二甲苯等；鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿等；酮，例如丙酮等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；醇，例如甲醇、乙醇、丙醇等；腈，例如乙腈、芐腈等；有機(jī)酸，例如乙酸、三氟乙酸等；有機(jī)堿，例如吡啶、喹啉等；水；等。這些溶劑可以單獨(dú)或者作為兩種或多種的混合物使用。
用在該反應(yīng)中的氧化劑沒有特別限制，只要它是常規(guī)用于氧化硫化物的試劑即可。其優(yōu)選實(shí)例包括過酸，例如過氧化氫、過乙酸、過苯甲酸、間-氯過苯甲酸等；偏高碘酸鈉、過氧化氫、臭氧、二氧化硒、鉻酸、四氧化二氮、硝酸?；?、碘、溴、N-溴琥珀酰亞胺、亞碘酰苯、磺酰氯加水合硅膠、次氯酸叔丁酯、氧化釕、氧化鋨(VIII)等。如果需要的話，這些氧化劑可以在反應(yīng)系統(tǒng)中合成。這些氧化劑的用量為0.01-10mol、優(yōu)選為1.0-5.0mol/每mol通式[21x]化合物或其鹽。
該反應(yīng)通常在-78℃至200℃、優(yōu)選0-150℃下進(jìn)行1分鐘至24小時(shí)、優(yōu)選30分鐘至8小時(shí)。
下面，將描述用于合成用在制備方法II-1和II-2中的通式[25]和[27]化合物或其鹽的方法。
其中R21、R22a、R22c和X定義同上。
(A-1)通式[25]化合物或其鹽可以這樣獲得，(1)按照Shin Jikken KagakuKoza(新實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座)，14卷383-387頁(yè)(日本化學(xué)會(huì)(社團(tuán)法人)編，1977)所述方法，在添加劑的存在下，用重氮化劑脫氨基化通式[29]化合物或其鹽的氨基，然后使脫氨基化產(chǎn)物受到鹵化作用，或者(2)按照Theodora W.GreenePROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESES(有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán))第3版503-615頁(yè)(1999)所述方法，在有或沒有添加劑的存在下，使通式[29]化合物或其鹽與保護(hù)劑反應(yīng)。
方法(1)中，用在該反應(yīng)中的溶劑沒有特別限制，除非對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響。溶劑的實(shí)例包括無機(jī)酸，例如硫酸、鹽酸、氫溴酸、硝酸等；醚，例如二噁烷、四氫呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纖劑等；鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；腈，例如乙腈等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等；亞砜，例如二甲基亞砜等；胺和胺氧化物，例如三乙胺、N，N-二甲基苯胺、吡啶-N-氧化物等；酮，例如丙酮等；水；等。如果需要的話，這些溶劑可以作為混合物使用。
用在該反應(yīng)中的重氮化劑沒有特別限制，只要它們常規(guī)用于重氮化芳族氨基化合物即可。其優(yōu)選實(shí)例包括堿金屬亞硝酸鹽，例如亞硝酸鈉等。重氮化劑的用量為至少等摩爾量，優(yōu)選為1.0-5.0mol、進(jìn)一步優(yōu)選為1.0-2.0mol/每mol式[29]化合物或其鹽。
作為用在該反應(yīng)中的添加劑，例如可以涉及銅鹽，例如氯化亞銅、溴化亞銅等；鐵鹽，例如氯化鐵、溴化鐵等。添加劑的用量為0.01-100mol、優(yōu)選為1-50mol/每mol式[29]化合物或其鹽。
該反應(yīng)通常在-70℃至200℃、優(yōu)選-50℃至100℃下進(jìn)行1分鐘至24小時(shí)、優(yōu)選30分鐘至10小時(shí)。
方法(2)中，用在該反應(yīng)中的溶劑沒有特別限制，除非對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響。溶劑的實(shí)例包括水；醇，例如甲醇、乙醇、丙醇等；脂族烴，例如正己烷等；芳族烴，例如苯、甲苯、二甲苯等；鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；醚，例如二噁烷、四氫呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纖劑等；硫醚，例如二甲基硫等；酮，例如丙酮、甲乙酮等；腈，例如乙腈等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；亞砜，例如二甲基亞砜等；縮醛，例如N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛等；無機(jī)酸，例如硫酸、鹽酸等；羧酸，例如乙酸、三氟乙酸等；有機(jī)堿，例如吡啶、三乙胺等；水；等。這些溶劑可以單獨(dú)或者作為兩種或多種的混合物使用。
用在該反應(yīng)中的保護(hù)劑沒有特別限制，只要它是常規(guī)用于保護(hù)芳族氨基化合物的試劑即可。其優(yōu)選實(shí)例包括有機(jī)鹵素化合物，例如苯甲酰氯、氯甲酸芐基酯、三苯甲基氯等；有機(jī)酸酐，例如乙酸酐、二碳酸二叔丁酯等；醛，例如苯甲醛等；縮醛，例如N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛等；等。保護(hù)劑的用量為至少等摩爾量，優(yōu)選為1.0-5.0mol、進(jìn)一步優(yōu)選為1.0-3.0mol/每mol式[29]化合物或其鹽，除了這樣一種情況，其中保護(hù)劑用作溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛。
作為用在該反應(yīng)中的添加劑，例如使用無機(jī)堿，例如碳酸氫鈉、氫化鈉、氫氧化鈉等；羧酸鹽，例如乙酸鈉等；有機(jī)堿，例如吡啶、三乙胺等；有機(jī)鋰化合物，例如正丁基鋰等；有機(jī)硅化合物，例如三甲基甲硅烷基氯等；堿金屬鹽，例如硫酸鈉等；原酸，例如原甲酸乙酯等；有機(jī)酸，例如乙酸、對(duì)-甲苯磺酸、N-羥基琥珀酰亞胺等；無機(jī)酸，例如鹽酸、四氟硼酸等；堿金屬，例如鈉等；碳二亞胺，例如N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺等；N，N’-羰基二咪唑等；冠醚，例如18-冠醚-6等；銨鹽，例如碘化四正丁銨等；銅鹽，例如氯化銅等；鈀鹽，例如氯化鈀等；等。添加劑的用量為0.01-100mol、優(yōu)選為1-50mol/每mol式[29]化合物或其鹽。
該反應(yīng)通常在-70℃至200℃、優(yōu)選-50℃至160℃下進(jìn)行1分鐘至24小時(shí)、優(yōu)選10分鐘至10小時(shí)。
作為上述反應(yīng)起始化合物的通式[29]化合物或其鹽例如可以按照J(rèn).Med.Chem.(醫(yī)藥化學(xué)雜志)，8卷638-642頁(yè)(1965)所述方法加以制備。
(A-2)通式[25]化合物或其鹽可以這樣獲得，在有或沒有添加劑的存在下，鹵化通式[30]化合物。
用在該反應(yīng)中的溶劑沒有特別限制，除非對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響。溶劑的實(shí)例包括芳族烴，例如甲苯等；醚，例如四氫呋喃等；等。如果需要的話，這些溶劑可以作為混合物使用。
用在該反應(yīng)中的鹵化劑沒有特別限制，只要它是常規(guī)的鹵化劑即可。其實(shí)例包括鹵化磷，例如磷酰氯、磷酰溴、五氯化磷、二氯三苯基正膦等；具有鹵離子的化合物，例如光氣、亞硫酰氯、苯磺酰氯等；等。如果需要的話，這些試劑可以作為混合物使用。盡管鹵化劑的用量因鹵化劑的種類而異，不過使用至少通式[30]化合物或其鹽的等摩爾量。如果需要的話，該鹵化劑可以用作溶劑。例如，若使用磷酰氯，則它可以用作溶劑，它的用量可以是2.0-100mol、優(yōu)選為2.0-30mol/每mol式[30]化合物或其鹽。
作為根據(jù)需要可以用在該反應(yīng)中的添加劑，例如可以涉及堿，例如吡啶、N，N-二乙基苯胺等。盡管添加劑的用量因添加劑的種類而異，不過它的用量可以是0.1-30mol、優(yōu)選為1.0-10mol/每mol式[30]化合物或其鹽。
該反應(yīng)通常在0-300℃、優(yōu)選20-120℃下進(jìn)行30分鐘至48小時(shí)、優(yōu)選1小時(shí)至24小時(shí)。
通式[30]化合物或其鹽可以這樣獲得，例如按照Shin Jikken KagakuKoza(新實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座)，14卷(III)1266-1277頁(yè)(日本化學(xué)會(huì)(社團(tuán)法人)編，1978)所述方法，使通式[31]化合物或其鹽與硝化劑反應(yīng)。
用在該反應(yīng)中的溶劑沒有特別限制，除非對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響。溶劑的實(shí)例包括無機(jī)酸，例如硫酸、鹽酸、磷酸等；脂族羧酸，例如乙酸等和酸酐；醚，例如二乙醚等；鹵代烴，例如二氯甲烷等；水；等。如果需要的話，這些溶劑可以作為混合物使用。
作為用在該反應(yīng)中的硝化劑，例如可以涉及無機(jī)酸，里日微硝酸；堿金屬硝酸鹽，例如硝酸鉀等；硝鎓鹽，例如硝鎓四氟硼酸鹽、硝鎓三氟甲磺酸鹽等；等。如果需要的話，這些試劑可以作為混合物使用。
盡管硝化劑在該反應(yīng)中的用量因硝化劑的種類而異，不過可以使用至少通式[31]化合物或其鹽的等摩爾量，優(yōu)選為1.0-10mol、進(jìn)一步優(yōu)選為1.0-3.0mol/每mol式[31]化合物或其鹽。
該反應(yīng)通常在-60℃至200℃、優(yōu)選0-100℃下進(jìn)行10分鐘至48小時(shí)、優(yōu)選1小時(shí)至24小時(shí)。
(A-3)通式[25]化合物或其鹽可以這樣獲得，例如按照Shin Jikken KagakuKoza(新實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座)，14卷1106-1119頁(yè)(日本化學(xué)會(huì)(社團(tuán)法人)編，1977)所述方法，在有或沒有催化劑的存在下，使通式[34]化合物或其鹽與鹵化劑反應(yīng)。
用在該反應(yīng)中的溶劑沒有特別限制，除非對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響。溶劑的實(shí)例包括芳族烴，例如苯、甲苯、二甲苯等；鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿等；醚，例如二噁烷、四氫呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纖劑等；酮，例如丙酮等；等。這些溶劑可以單獨(dú)或者作為兩種或多種的混合物使用。
用在該反應(yīng)中的鹵化劑沒有特別限制，只要它是常規(guī)的鹵化劑即可。其實(shí)例包括無機(jī)鹵素化合物，例如亞硫酰氯、五氯化磷、三氯化磷、磷酰氯等；草酰鹵，例如草酰氯、草酰溴等；等。鹵化劑的用量為至少等摩爾量，優(yōu)選為1-10mol/每mol式[34]化合物或其鹽。
作為根據(jù)需要可以用在該反應(yīng)中的催化劑，例如可以涉及有機(jī)堿，例如三乙胺、吡啶等；路易斯酸，例如氯化鋅等；碘；N，N-二甲基甲酰胺；等。催化劑的用量為0.001-10mol、優(yōu)選為0.001-0.5mol/每mol式[34]化合物或其鹽。
該反應(yīng)通常在-20℃至200℃、優(yōu)選-10℃至120℃下進(jìn)行1分鐘至72小時(shí)、優(yōu)選10分鐘至24小時(shí)。
(A-4)通式[25]化合物或其鹽可以這樣獲得，在一種堿的存在下，使通式[35]化合物或其鹽與親核取代劑反應(yīng)。
用在該反應(yīng)中的溶劑沒有特別限制，除非對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響。溶劑的實(shí)例包括芳族烴，例如苯、甲苯、二甲苯等；醚，例如二噁烷、四氫呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纖劑等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；亞砜，例如二甲基亞砜等；等。這些溶劑可以單獨(dú)或者作為兩種或多種的混合物使用。
用在該反應(yīng)中的親核取代劑沒有特別限制，只要它常規(guī)用于芳族鹵素化合物的親核取代即可。其優(yōu)選實(shí)例包括取代的苯酚，例如氫醌、對(duì)-甲氧基苯酚等；芳基硫醇，例如苯硫酚等；等。親核取代劑的用量為至少等摩爾量，優(yōu)選為1.0-5.0mol/每mol式[35]化合物或其鹽。
用在該反應(yīng)中的堿沒有特別限制，只要它是常規(guī)用于芳族鹵素化合物的親核取代的試劑即可。其優(yōu)選實(shí)例包括有機(jī)堿，例如三乙胺、吡啶等；無機(jī)堿，例如碳酸鈉、碳酸鉀等。堿的用量為0.01-30mol、優(yōu)選為0.5-2mol/每mol式[35]化合物或其鹽。
該反應(yīng)通常在-70℃至200℃、優(yōu)選-20℃至50℃下進(jìn)行1分鐘至24小時(shí)、優(yōu)選5分鐘至6小時(shí)。
其中R21a和R22b定義同上。
(B-1)通式[27]化合物或其鹽可以這樣獲得，使通式[32]化合物或其鹽受到與制備方法II-4-1所述相同的反應(yīng)。
(B-2)通式[32]化合物或其鹽可以這樣獲得，使通式[33]化合物或其鹽受到與制備方法II-A-2所述相同的反應(yīng)。
下面，將描述使用通式[21]化合物或其鹽作為原料制備通式[23]化合物的方法。 其中A’、R21、R22、R23、R24和虛線定義同上；其條件是R21是氨基甲?；虮货；〈陌被柞；襌22是羥基的情況除外。
通式[23]化合物或其鹽可以這樣制備，使通式[21]化合物或其鹽受到羥基化反應(yīng)和/或氨基甲酰化反應(yīng)。
該反應(yīng)中，羥基化可以這樣進(jìn)行，使式[21]化合物或其鹽受到本身熟知的方法，例如制備方法II-4-1、II-4-2、II-4-3、II-4-4、II-5-1、II-5-3、II-5-4等提到的還原、取代、桑德邁爾反應(yīng)、水解和/或去保護(hù)反應(yīng)等，或者適當(dāng)?shù)芈?lián)合這些方法。
該反應(yīng)中，氨基甲?；梢赃@樣進(jìn)行，使式[21]化合物或其鹽受到本身熟知的方法，例如制備方法II-6-1、II-6-2、II-6-3、II-7-1、II-7-2、II-7-3、II-7-4等提到的氧化、還原、取代、加成、鹵化、脫水和/或水解反應(yīng)等，或者適當(dāng)?shù)芈?lián)合這些方法。
在這些反應(yīng)中都進(jìn)行羥基化和氨基甲?；那闆r下，任意羥基化和氨基甲酰化都可以先于另一個(gè)進(jìn)行。
作為上述用于制備中間體化合物的方法中的式[21]至[35]化合物的鹽，可以涉及公知的在堿性基團(tuán)、例如氨基位置形成的鹽和在酸性基團(tuán)、例如羥基、羧基等位置形成的鹽。作為在堿性基團(tuán)位置形成的鹽，例如可以涉及與無機(jī)酸、例如鹽酸、氫溴酸、硫酸等形成的鹽；與有機(jī)羧酸、例如酒石酸、甲酸、檸檬酸、三氯乙酸、三氟乙酸等形成的鹽；與磺酸、例如甲磺酸、苯磺酸、對(duì)-甲苯磺酸、果磺酸、萘磺酸等形成的鹽。作為在酸性基團(tuán)位置形成的鹽，例如可以涉及與堿金屬、例如鈉、鉀等形成的鹽；與堿土金屬、例如鈣、鎂等形成的鹽；銨鹽；與含氮有機(jī)堿、例如三甲胺、三乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、二乙胺、二環(huán)己胺、普魯卡因、二芐胺、N-芐基-β-苯乙胺、1-二苯羥甲胺、N，N’-二芐基乙二胺等形成的鹽。
進(jìn)而，在上述制備方法中，通式[21]至[35]化合物的鹽可以代替通式[21]至[35]化合物，作為鹽，可以使用上述相同的鹽。
在有些情況下，通式[21]至[35]化合物及其鹽可以具有異構(gòu)體，例如互變體、旋光異構(gòu)體、位置異構(gòu)體等和溶劑化產(chǎn)物。在這類情況下，所有這些異構(gòu)體和溶劑化產(chǎn)物都可以用在本發(fā)明中。反應(yīng)完成后，反應(yīng)的目標(biāo)化合物無需分離即可原樣用于方法的下一步。
確切地說，在其中R22是OH的通式[21]化合物中，存在下列酮型和烯醇型互變體，這些互變體在本質(zhì)上是相同的化合物。 在上述制備方法中，通式[21]至[35]化合物或其鹽可以具有氨基、氨基甲?；?、羥基、巰基或羧基。在這類情況下，有可能預(yù)先用常規(guī)的保護(hù)基團(tuán)保護(hù)這些基團(tuán)，在反應(yīng)之后按照本身熟知的方法除去保護(hù)基團(tuán)。
下面，將描述本發(fā)明由通式[1]代表的吡嗪衍生物或其鹽的抗病毒與細(xì)胞毒活性。
樣本將由通式[1]代表的吡嗪衍生物或其鹽溶于二甲基亞砜，制成濃度為10mg/mL的溶液。在使用時(shí)，將溶液用培養(yǎng)基稀釋至所需濃度備用。
培養(yǎng)基在擴(kuò)增MDCK(來源于狗腎)、MA-104(來源于猴腎)與HEp-2細(xì)胞(來源于人咽癌)和細(xì)胞毒性試驗(yàn)時(shí)使用10％胎牛血清E’-MEM。
作為流感病毒的宿主細(xì)胞和在細(xì)胞毒性試驗(yàn)時(shí)，使用MDCK細(xì)胞。MA-104細(xì)胞用作輪狀病毒的宿主細(xì)胞，HEp-2細(xì)胞用作RS病毒的宿主細(xì)胞。
試驗(yàn)例1[抗流感病毒活性]將MDCK細(xì)胞平板接種在6孔平板(由CORNING制造)上，密度為5×105細(xì)胞/孔，在5％二氧化碳的條件下在35℃下培養(yǎng)過夜。將流感病毒(A/PR/8/34毒株)用無血清培養(yǎng)基稀釋至200PFU/mL，按0.5mL/孔的比率進(jìn)行感染和吸附達(dá)一小時(shí)。感染和吸附完成后，加入E’-MEM培養(yǎng)基，其中含有預(yù)定濃度的供試化合物以及0.6％高貴瓊脂、1％牛血清白蛋白和3μg/mL乙?；鹊鞍酌浮３浞帜Y(jié)后，將平板倒置，繼續(xù)培養(yǎng)3天。培養(yǎng)完成后，將存活細(xì)胞用1％中性紅染色，將細(xì)胞用10％福爾馬林固定，借助流水除去瓊脂培養(yǎng)基，計(jì)數(shù)噬斑的數(shù)量。噬斑抑制率以基于不含供試化合物的對(duì)照樣本的百分率表示。
結(jié)果如表I-2所示，其中供試化合物的編號(hào)與實(shí)施例相同。
表I-2實(shí)施例No.所加入的供試化合物的濃度(mg/mL)抑制率(％)I-2 10 95I-4 10080I-6 10 47I-7 10042I-8 10042I-9 10031I-10 10026I-12 10028I-13 10039進(jìn)而，按照與試驗(yàn)例1相同的方式也評(píng)價(jià)了可以從本發(fā)明化合物衍生的由通式[23]代表的含氮雜環(huán)氨基甲酰基衍生物或所述衍生物的鹽的抗流感病毒活性。作為供試化合物，使用6-氟-3-羥基-2-吡嗪甲酰胺，將其溶于二甲基亞砜，制成10mg/mL培養(yǎng)基，用培養(yǎng)溶液稀釋至預(yù)定濃度備用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在1μg/mL的供試化合物濃度下，抗流感病毒活性為100％，以噬斑抑制率表示，證明供試化合物是優(yōu)異的抗病毒劑。
試驗(yàn)例2[抗輪狀病毒活性]將MA-104細(xì)胞平板接種在6孔平板(由CORNING制造)上，密度為5×105細(xì)胞/孔，在5％二氧化碳的條件下在37℃下培養(yǎng)過夜。將用10μg/mL乙酰化胰蛋白酶活化30分鐘的輪狀病毒(Ku毒株)用無血清培養(yǎng)溶液稀釋至140PFU/mL，按0.5mL/孔的比率進(jìn)行感染和吸附達(dá)一小時(shí)。感染和吸附完成后，除去感染培養(yǎng)基，加入E’MEM培養(yǎng)基，其中含有30μg/mL供試化合物、5μg/mL胰蛋白酶和1.4％瓊脂糖。在5％二氧化碳的條件下，將感染有輪狀病毒的MA-104細(xì)胞在37℃下培養(yǎng)3天，然后疊加含有0.005％中性紅的0.7％瓊脂糖，在上述相同條件下繼續(xù)培養(yǎng)另外一天。培養(yǎng)完成后，將供試平板用3％甲醛溶液固定，除去用瓊脂固化的供試培養(yǎng)基，然后計(jì)數(shù)噬斑的數(shù)量。從化合物處理組和未處理組的噬斑數(shù)量計(jì)算對(duì)輪狀病毒的抑制率。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，實(shí)施例I-1化合物顯示抗輪狀病毒活性。
試驗(yàn)例3[抗RS病毒(呼吸合胞體病毒)活性]將HEp-2細(xì)胞散播在在6孔平板(由CORNING制造)上，密度為5×105細(xì)胞/孔，在5％二氧化碳的條件下在37℃下培養(yǎng)過夜。將RS病毒(A-2毒株)用無血清培養(yǎng)基稀釋至140PFU/mL，按0.5mL/孔的比率進(jìn)行感染和吸附達(dá)一小時(shí)。感染和吸附完成后，除去感染培養(yǎng)基，加入E’MEM培養(yǎng)基，其中含有30μg/mL供試化合物、0.12％谷氨酰胺、2％胎牛血清和1％甲基纖維素。在5％二氧化碳的條件下，將感染有RS病毒的HEp-2細(xì)胞在35℃下培養(yǎng)3天。培養(yǎng)完成后，將供試平板用3％甲醛溶液固定，除去含有甲基纖維素的供試培養(yǎng)基。然后，將供試平板用5％Giemza溶液染色，計(jì)數(shù)噬斑的數(shù)量。從化合物處理組和未處理組的噬斑數(shù)量計(jì)算對(duì)RS病毒的抑制率。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，實(shí)施例I-14化合物顯示抗RS病毒活性。
試驗(yàn)例4[細(xì)胞毒活性]將含有預(yù)定濃度供試化合物的培養(yǎng)基加入到96孔平板(由CORNINGCO.制造)中，體積為100μL/孔。隨后，制備MDCK細(xì)胞在培養(yǎng)基中的分散系，濃度為2×104細(xì)胞/mL，按100μL/孔的比率散播，在5％二氧化碳的條件下在37℃下培養(yǎng)3天。在完成培養(yǎng)時(shí)，按照XTT法(例如CANCERRESEARCH(癌癥研究)，48卷4827-4833頁(yè)(1988)等)計(jì)數(shù)存活細(xì)胞的數(shù)量。
結(jié)果，所有列在表I-2中的化合物顯示100μg/mL或以上的50％細(xì)胞生長(zhǎng)抑制濃度(IC50)。
實(shí)施發(fā)明的最佳方式下面，將參照參考例和實(shí)施例解釋本發(fā)明的化合物和本發(fā)明的制備中間體。本發(fā)明絕不僅限于此。
在下列參考例和實(shí)施例中，在洗脫劑中所涉及的混合比例均為“體積比”。柱色譜法的載體是硅膠BW-127ZH(由Fuji Silysia Chemical Co.制造)；反相色譜法的載體是YMC.GEL ODS-AM 120-S50(YMC CO.，LTD.)；離子交換柱色譜法的載體是DEAE纖維素(由Wako Pure ChemicalIndustries制造)。
用在參考例和實(shí)施例中的標(biāo)記具有下列含義DMSO-d6氘代二甲基亞砜參考例I-1在100mL濃硫酸中溶解17.0g 3-氨基-6-溴-2-吡嗪羧酸甲酯。在冰冷卻的溫度下，加入10.1g亞硝酸鈉，攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物倒入920mL甲醇，在回流下加熱5小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物后，在減壓下濃縮混合物，將所得殘余物加入到500mL冰水與600mL氯仿的混合物中，所得混合物分層。將有機(jī)層連續(xù)用碳酸氫鈉的飽和水溶液、水和氯化鈉的飽和水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，在減壓下除去溶劑。于是得到6.30g6-溴-3-甲氧基-2-吡嗪羧酸甲酯，為淺黃色油性產(chǎn)物。
IR(KBr)cm-117351H-NMR(CDCl3)δ3.97(3H，s)，4.06(3H，s)，8.37
(1H，s)參考例I-2在氮?dú)夥罩校瑢?1.4g 6-溴-3-甲氧基-2-吡嗪羧酸甲酯溶于227mL甲苯，連續(xù)加入10.3g二苯甲酮亞胺、0.42g三(二亞芐基丙酮)二鈀、0.86g(s)-(-)-2，2’-雙(二苯膦基)-1，1’-聯(lián)萘和6.20g叔丁醇鈉。將所得混合物在80℃下攪拌-小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物后，過濾。濾液經(jīng)過柱色譜法純化(洗脫劑甲苯∶乙酸乙酯＝20∶1)。將所得油性產(chǎn)物溶于140mL四氫呋喃，加入7mL 2mol/L鹽酸，將所得混合物在室溫下攪拌15分鐘。向反應(yīng)混合物中加入200mL氯仿與50mL水的混合物，然后加入1mol/L氫氧化鈉以堿化混合物，分離有機(jī)層。將所得有機(jī)層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，在減壓下除去溶劑。殘余物經(jīng)過柱色譜法純化(洗脫劑甲苯∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到3.64g 6-氨基-3-甲氧基-2-吡嗪羧酸甲酯，為黃色油性產(chǎn)物。
IR(KBr)cm-11716，16701H-NMR(DMSO-d6)δ3.80(3H，s)，3.82(3H，s)，7.20(2H，brs)，7.77(1H，s)參考例I-3在70mL甲醇中溶解3.5g 6-氨基-3-甲氧基-2-吡嗪羧酸甲酯。向溶液中引入氨氣制成飽和溶液后，將溶液在室溫下攪拌14小時(shí)。在減壓下從反應(yīng)混合物中除去溶劑，得到3.1g 6-氨基-3-甲氧基-2-吡嗪甲酰胺，為固體產(chǎn)物。
IR(KBr)cm-116841H-NMR(DMSO-d6)δ3.79(3H，s)，5.87(2H，brs)，7.30-7.75(3H，m)參考例I-4在氮?dú)夥罩?，在冰冷卻的溫度下，將1.50g 6-氨基-3-甲氧基-2-吡嗪甲酰胺溶于12mL 70％氟化氫-吡啶溶液。然后，在-50℃下加入0.71g亞硝酸鈉，將所得混合物在10℃下攪拌一小時(shí)。攪拌反應(yīng)混合物達(dá)另外一小時(shí)后，加入50mL冰水與100mL氯仿的混合物，所得混合物分層。將有機(jī)層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，在減壓下除去溶劑。于是得到1.29g 6-氟-3-甲氧基-2-吡嗪甲酰胺，為固體產(chǎn)物。
IR(KBr)cm-117071H-NMR(DMSO-d6)δ3.95(3H，s)，7.55-8.15(2H，m)，8.39(1H，d，J＝8.3Hz)參考例I-5在氮?dú)夥罩?，?.51g碘化鈉溶于22mL乙腈。加入1.10g三甲基甲硅烷基氯后，將所得混合物在室溫下攪拌20分鐘。然后加入0.43g 6-氟-3-甲氧基-2-吡嗪甲酰胺，將所得混合物在上述相同溫度下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物加入到10mL水于200mL氯仿的混合物中，所形成的混合物分層。將有機(jī)層連續(xù)用5％硫代硫酸鈉水溶液和氯化鈉的飽和水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，在減壓下除去溶劑。殘余物經(jīng)過柱色譜法純化(洗脫劑己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到0.06g 6-氟-3-羥基-2-吡嗪甲酰胺，為白色固體產(chǎn)物。
IR(KBr)cm-11685，16581H-NMR(CDCl3)δ5.40-7.80(2H，m)，8.31(1H，d，J＝7.8Hz)，12.33(1H，s)參考例I-6在40mL二氯乙烷中溶解1.0g 6-氯-3-氧代-3，4-二氫-2-吡嗪羧酸甲酯。在氮?dú)夥罩?，連續(xù)加入1.0mL 1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷和0.54mL氯三甲基硅烷，在90℃下加熱2小時(shí)。使混合物冷卻，在減壓下除去溶劑。將殘余物溶于30mL二氯乙烷，連續(xù)加入2.68g β-D-呋喃核糖-1-乙酸酯-2，3，5-三苯甲酸酯和1.24mL氯化錫(IV)，將所得混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物加入到30mL冰水中，用碳酸氫鈉的飽和水溶液調(diào)至pH8，分層。將有機(jī)層連續(xù)用水和氯化鈉的飽和水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，在減壓下除去溶劑。所得殘余物經(jīng)過柱色譜法純化(洗脫劑己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到1.76g 4-{(2R，3S，4S，5S)-3，4-雙(苯甲酰氧基)-5-[(苯甲酰氧基)甲基]四氫-2-呋喃基}-6-氯-3-氧代-3，4-二氫-2-吡嗪羧酸甲酯，為黃色油性產(chǎn)物。
IR(neat)cm-117281H-NMR(CDCl3)δ3.94(3H，s)，4.5-4.9(3H，m)，5.6-6.0(2H，m)，6.3-6.5(1H，m)，7.1-8.2(16H，m)參考例I-7在16mL甲醇中懸浮0.80g 4-{(2R，3S，4S，5S)-3，4-雙(苯甲酰氧基)-5-[(苯甲酰氧基)甲基]四氫-2-呋喃基}-6-氯-3-氧代-3，4-二氫-2-吡嗪羧酸甲酯。在用冰冷卻懸液的同時(shí)，加入0.73g 28％甲醇鈉的甲醇溶液，將所得混合物在上述相同溫度下攪拌一小時(shí)。在室溫下攪拌混合物達(dá)另外3 小時(shí)后，將混合物用6mol/L鹽酸調(diào)至pH 7，在減壓下除去溶劑。殘余物經(jīng)過柱色譜法純化(洗脫劑氯仿∶甲醇＝10∶1)，得到0.29g 6-氯-4-[(2R，3S，4R，5S)-3，4-二羥基-5-(羥甲基)四氫-2-呋喃基]-3-氧代-3，4-二氫-2-吡嗪羧酸甲酯，為黃色油性產(chǎn)物。
IR(neat)cm-117281H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ3.6-5.6(11H，m)，5.99(1H，s)，8.67(1H，s)參考例I-8在4.0mL N，N-二甲基甲酰胺中溶解0.39g 3-氧代-3，4-二氫-2-吡嗪羧酸甲酯。在氮?dú)夥罩?，加?0mg氫化鈉，在室溫下攪拌2小時(shí)。然后，加入0.50g 4-[(三苯甲氧基)甲基]-2-環(huán)戊烯-1-基乙酸酯、0.62g四-三苯膦鈀與50mg三苯膦的4mL四氫呋喃懸液，將所得混合物在室溫下攪拌一小時(shí)，然后在60℃下攪拌4小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻，用30mL乙酸乙酯和20mL水稀釋，用1mol/L鹽酸調(diào)至pH 4，分層。將有機(jī)層連續(xù)用碳酸氫鈉的飽和水溶液、水和氯化鈉的飽和水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，在減壓下除去溶劑。殘余物經(jīng)過柱色譜法純化(洗脫劑己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到0.23g 3-氧代-4-{4-[(三苯甲氧基)甲基]-2-環(huán)戊烯-1-基}-3，4-二氫-2-吡嗪羧酸甲酯，為淺黃色油性產(chǎn)物。
IR(neat)cm-117351H-NMR(CDCl3)δ1.2-1.6(2H，m)，2.8-3.4(3H，m)，
3.98(3H，s)，5.6-5.8(1H，m)，5.8-6.1(1H，m)，6.2-6.4(1H，m)，7.0-7.6(17H，m)參考例I-9在2.0mL 80％乙酸水溶液中溶解0.20g 3-氧代-4-{4-[(三苯甲氧基)甲基]-2-環(huán)戊烯-1-基}-3，4-二氫-2-吡嗪羧酸甲酯，將所得溶液在80℃下加熱一小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻，用10mL水稀釋，濾出所沉積的沉淀，在減壓下濃縮濾液。殘余物經(jīng)過柱色譜法純化(洗脫劑乙酸乙酯)，得到77mg 4-[4-(羥甲基)-2-環(huán)戊烯-1-基]-3-氧代-3，4-二氫-2-吡嗪羧酸甲酯，為淺黃色油性產(chǎn)物。
IR(neat)cm-117381H-NMR(CDCl3)δ1.4-1.7(1H，m)，2.2-3.2(3H，m)，3.5-3.9(2H，m)，3.96(3H，s)，5.6-5.8(1H，m)，5.8-6.1(1H，m)，6.2-6.5(1H，m)，7.43(1H，d，J＝4.2Hz)，7.70(1H，d，J＝4.2Hz)參考例I-10在6.0mL N，N-二甲基甲酰胺中溶解0.24g 3-氧代-3，4-二氫-2-吡嗪羧酸甲酯。加入82mg 18-冠-6-醚和62mg氫化鈉后，將所得混合物在80℃下加熱一小時(shí)。然后，滴加0.30g(4aR，7S，8aR)-2-苯基六氫吡喃并[3，2-d][1，3]二噁烷-7-基4-甲基苯磺酸酯的3.0mL N，N-二甲基甲酰胺溶液，將所得混合物在100℃下加熱4小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻，用50mL乙酸乙酯和25mL水稀釋，分層。進(jìn)而，含水層用三份25mL乙酸乙酯萃取。合并所有所得有機(jī)層，連續(xù)用碳酸氫鈉的飽和水溶液和氯化鈉的飽和水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，在減壓下除去溶劑。所得殘余物經(jīng)過柱色譜法純化(洗脫劑甲苯∶乙酸乙酯＝3∶1)。向純化產(chǎn)物中加入異丙醚和二乙醚，過濾收集固體產(chǎn)物。于是得到84mg 4-[(4aR，7R，8aR)-2-苯基六氫吡喃并[3，2-d][1，3]二噁烷-7-基]-3-氧代-3，4-二氫-2-吡嗪羧酸甲酯，為白色固體產(chǎn)物。
IR(KBr)cm-117321H-NMR(DMSO-d6)δ1.97-2.37(2H，m)，3.22-4.36(6H，m)，3.95(3H，s)，5.4-5.6(1H，m)，5.67(1H，s)，7.3-7.5(5H，m)，8.35(1H，d，J＝10Hz)，8.37(1H，d，J＝10Hz)
參考例I-11在5.7mL N，N-二甲基甲酰胺中溶解0.38g 3-氧代-3，4-二氫-2-吡嗪羧酸甲酯。加入0.10g氫化鈉后，將所得混合物在80℃下加熱30分鐘。然后，加入0.19g(4aR，7R，8S，8aR)-8-羥基-2-苯基六氫吡喃并[3，2-d][1，3]二噁烷-7-基4-甲基苯磺酸酯，在100℃下加熱另外4.5小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻，用30mL乙酸乙酯和20mL水稀釋，所得混合物分層。進(jìn)而，含水層用30mL乙酸乙酯萃取。合并所有所得有機(jī)層，連續(xù)用碳酸氫鈉的飽和水溶液和氯化鈉的飽和水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，在減壓下除去溶劑。所得殘余物經(jīng)過柱色譜法純化(洗脫劑甲苯∶乙酸乙酯＝2∶1)，加入異丙醚和二乙醚，過濾收集固體產(chǎn)物。于是得到65mg 4-[(4aR，7S，8R，8aR)-8-羥基-2-苯基六氫吡喃并[3，2-d][1，3]二噁烷-7-基]-3-氧代-3，4-二氫-2-吡嗪羧酸甲酯，為黃色固體產(chǎn)物。
IR(KBr)cm-13447，17401H-NMR(CDCl3)δ2.69(1H，d，J＝2.2Hz)，3.98(3H，s)，3.52-4.62(7H，m)，4.6-5.0(1H，m)，5.59(1H，s)，7.2-7.6(5H，m)，7.52(1H，d，J＝4.0Hz)，8.17(1H，d，J＝4.0Hz)參考例I-12在12.2mL 1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷中懸浮1.52g 3-氧代-3，4-二氫-2-吡嗪羧酸甲酯。將所得懸液在回流下加熱一小時(shí)。使混合物冷卻，在減壓下除去溶劑。在氮?dú)夥罩?，將所得殘余物溶?0mL二氯乙烷，連續(xù)加入4.98g β-D-呋喃核糖-1-乙酸酯-2，3，5-三苯甲酸酯和1.73mL氯化錫(IV)，將所得混合物在室溫下攪拌14小時(shí)。反應(yīng)混合物用30mL氯仿和30mL碳酸氫鈉的飽和水溶液稀釋，濾出沉淀，取有機(jī)層。將有機(jī)層連續(xù)用水和氯化鈉的飽和水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，在減壓下除去溶劑。所得殘余物經(jīng)過柱色譜法純化(洗脫劑正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到3.4g 4-{(2R，3S，4S，5S)-3，4-雙(苯甲酰氧基)-5-[(苯甲酰氧基)甲基]四氫-2-呋喃基}-3-氧代-3，4-二氫-2-吡嗪羧酸甲酯，為白色固體產(chǎn)物。
IR(KBr)cm-117281H-NMR(CDCl3)δ3.95(3H，s)，4.55-5.00(3H，m)，5.75-6.00(2H，m)，6.42(1H，d，J＝3.0Hz)，7.20-8.20(17H，m)參考例I-13按照與參考例I-7相同的方式處理4-{(2R，3S，4S，5S)-3，4-雙(苯甲酰氧基)-5-[(苯甲酰氧基)甲基]四氫-2-呋喃基}-3-氧代-3，4-二氫-2-吡嗪羧酸甲酯，得到4-[(2R，3S，4S，5S)-3，4-二羥基-5-(羥甲基)四氫-2-呋喃基]-3-氧代-3，4-二氫-2-吡嗪羧酸甲酯。
IR(KBr)cm-117401H-NMR(DMSO-d6)δ3.60-4.20(5H，m)，3.83(3H，s)，5.00-5.40(2H，m)，5.61(1H，d，J＝4.6Hz)，5.91(1H，s)，7.47(1H，d，J＝4.4Hz)，8.29(1H，d，J＝4.4Hz)參考例I-14在5mL丙酮中懸浮0.50g 4-[(2R，3S，4S，5S)-3，4-二羥基-5-(羥甲基)四氫-2-呋喃基]-3-氧代-3，4-二氫-2-吡嗪羧酸甲酯。然后，連續(xù)加入1mL原甲酸三甲酯和33mg對(duì)-甲苯磺酸一水合物，將所得混合物在回流下加熱一小時(shí)，在減壓下除去溶劑。殘余物經(jīng)過柱色譜法純化(洗脫劑乙酸乙酯)，得到0.49g 4-[(3aS，4R，6R，6aS)-6-(羥甲基)-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-4-基]-3-氧代-3，4-二氫-2-吡嗪羧酸甲酯，為白色固體產(chǎn)物。
IR(KBr)cm-117281H-NMR(CDCl3)δ1.34(3H，s)，1.59(3H，s)，3.10(1H，brs)，3.65-4.25(2H，m)，3.95(3H，s)，4.49(1H，s)，4.92(2H，s)，5.91(1H，s)，7.48(1H，d，J＝4.3Hz)，7.89(1H，d，J＝4.3Hz)參考例I-15在4mL吡啶中溶解0.22g 4-[(3aS，4R，6R，6aS)-6-(羥甲基)-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-4-基]-3-氧代-3，4-二氫-2-吡嗪羧酸甲酯。然后，連續(xù)加入0.17g磷酸二芐基酯、0.40g三苯膦和0.30mL偶氮二羧酸二異丙酯，在室溫下攪拌15小時(shí)，在減壓下除去溶劑。殘余物經(jīng)過柱色譜法純化(洗脫劑乙酸乙酯)，得到0.37g4-[(3aS，4R，6R，6aS)-6-({[雙(芐氧基)磷?；鵠氧基}甲基)-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-4-基]-3-氧代-3，4-二氫-2-吡嗪羧酸甲酯，為橙色固體產(chǎn)物。
IR(KBr)cm-117341H-NMR(CDCl3)δ1.31(3H，s)，1.56(3H，s)，3.96(3H，s)，4.10-4.30(2H，m)，4.30-4.55(1H，m)，4.55-4.70(2H，m)，4.90-5.15(4H，m)，5.85-5.95(1H，m)，7.10-7.85(12H，m)參考例I-16在33mL甲醇中溶解1.1g按照J(rèn).Heterocycl.Chem.(雜環(huán)化學(xué)雜志)，19卷1397-1402頁(yè)(1982)的說明合成的3-氧代-3，4-二氫-2-吡嗪甲腈。在用冰冷卻溶液的同時(shí)，引入氣態(tài)氯化氫直至飽和，然后將溶液在上述相同溫度下攪拌8小時(shí)。在減壓下除去溶劑，在冰冷卻的溫度下將所得殘余物溶于55mL 7mol/L氨的甲醇溶液，將所得溶液在上述相同溫度下攪拌5分鐘。過濾收集所生成的固體產(chǎn)物，得到1.1g 3-氧代-3，4-二氫-2-吡嗪亞氨代甲酰胺(carboximiamide)，為淺黃色固體產(chǎn)物。
IR(KBr)cm-13379，3000，16981H-NMR(DMSO-d6)δ7.50(1H，d，J＝2.0Hz)，8.33(1H，brs)，8.18(1H，d，J＝2.0Hz)，8.33(2H，brs)參考例I-17在0.5mL乙醇與1.9mL二乙醚的混合物中溶解0.30g 6-氟-3-氧代-3，4-二氫-2-吡嗪甲腈。在用冰冷卻溶液的同時(shí)，引入氣態(tài)氯化氫直至飽和，然后攪拌溶液達(dá)5小時(shí)。將反應(yīng)混合物與5.0mL二乙醚混合，過濾收集所沉積的固體產(chǎn)物，連續(xù)用10mL二乙醚、2.5mL乙醇與2.5mL二乙醚的混合物和5mL二乙醚洗滌。于是得到0.28g 6-氟-3-氧代-3，4-二氫-2-吡嗪亞氨代甲酸酯(carboximidoate)，為黃色固體產(chǎn)物。
IR(KBr)cm-13041，16701H-NMR(DMSO-d6+D2O)δ1.43(3H，t，J＝7.0Hz)，4.50(2H，q，J＝7.0Hz)，8.49(1H，d，J＝8.0Hz)
參考例I-18在冰冷卻的溫度下，向2.0mL乙醇中引入氨氣，制成飽和溶液，然后加入0.10g 6-氟-3-氧代-3，4-二氫-2-吡嗪亞氨代甲酸酯(carboximidoate)和2.0mL乙醇。升高溫度至室溫后，將混合物放置17小時(shí)。過濾收集所沉積的固體產(chǎn)物，用乙醇洗滌。所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜法純化(洗脫劑氯仿∶甲醇＝10∶1)，向純化產(chǎn)物中加入乙醇，過濾收集固體產(chǎn)物。于是得到20mg 6-氟-3-氧代-3，4-二氫-2-吡嗪亞氨代甲酰胺(carboximidamide)。
IR(KBr)cm-13445，3030，16841H-NMR(DMSO-d6+D2O)δ8.26(1H，d，J＝8.5Hz)實(shí)施例I-1在5.0mL 1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷中懸浮1.0g 3-羥基-2-吡嗪甲酰胺。將懸液在回流下加熱30分鐘，冷卻，在減壓下除去溶劑。在氮?dú)夥罩袑堄辔锶苡?.0mL二氯乙烷，連續(xù)加入3.11g β-D-呋喃核糖-1-乙酸酯-2，3，5-三苯甲酸酯和0.50mL氯化錫(IV)，將所得混合物在室溫下攪拌22小時(shí)。將反應(yīng)混合物用30mL乙酸乙酯和20mL水稀釋，用碳酸氫鈉的飽和水溶液調(diào)至pH8，濾出沉淀，分離有機(jī)層。將有機(jī)層連續(xù)用水和氯化鈉的飽和水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，在減壓下除去溶劑。殘余物經(jīng)過柱色譜法純化(洗脫劑乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)，然后加入異丙醚，過濾收集固體物質(zhì)。于是得到0.41g[(2R，3S，4S，5R)-5-[3-(氨基羰基)-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-3，4-雙(苯甲酰氧基)四氫-2-呋喃基]甲基苯甲酸酯，為白色固體產(chǎn)物。
IR(KBr)cm-11734，16851H-NMR(CDCl3)δ4.6-5.1(3H，m)，5.8-6.2(3H，m)，6.39(1H，d，J＝2.5Hz)，7.2-8.2(17H，m)，8.95(1H，brs)實(shí)施例I-2在4mL甲醇中溶解0.37g[(2R，3S，4S，5R)-5-[3-(氨基羰基)-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-3，4-雙(苯甲酰氧基)四氫-2-呋喃基]甲基苯甲酸酯。在用冰冷卻溶液的同時(shí)，引入氨氣直至飽和。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15小時(shí)，在減壓下除去溶劑。向殘余物加入甲醇，過濾收集沉淀，得到0.12g 4-[(2R，3S，4R，5R)-3，4-二羥基-5-(羥甲基)四氫-2-呋喃基]-3-氧代-3，4-二氫-2-吡嗪甲酰胺，為淺褐色固體產(chǎn)物。
IR(KBr)cm-116541H-NMR(DMSO-d6)δ3.73(2H，dd，J＝5.4，5.4Hz)，3.8-4.2(3H，m)，5.08(1H，brs)，5.24(1H，t，J＝5.4Hz)，5.61(1H，brs)，5.92(1H，s)，7.54(1H，d，J＝4.2Hz)，7.71(1H，brs)，8.27(1H，d，J＝4.2Hz)，8.30(1H，brs)實(shí)施例I-3在5.0mL 1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷中懸浮0.62g 3-羥基-2-吡嗪甲酰胺。將懸液在回流下加熱一小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻，在減壓下除去溶劑，在氮?dú)夥罩袑堄辔锶苡?.0mL二氯乙烷，在室溫下向其中加入按照J(rèn).Med.Chem.(醫(yī)藥化學(xué)雜志)，28卷7期904-910頁(yè)(1985)所述操作制備的(2R，3R)-5-(乙酰氧基)-2-[(乙酰氧基)甲基]四氫-3-呋喃基乙酸酯與(3S，4R)-4，6-雙(乙酰氧基)四氫-2H-吡喃-3-基乙酸酯的混合物以及0.32mL氯化鈦(IV)的3.0mL二氯乙烷溶液。另外向其中加入5.0mL二氯乙烷后，攪拌所得混合物達(dá)17小時(shí)。將反應(yīng)混合物用100mL氯仿和25mL碳酸氫鈉的飽和水溶液稀釋，濾出沉淀，分離有機(jī)層。將有機(jī)層連續(xù)用水和氯化鈉的飽和水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，在減壓下除去溶劑。所得殘余物經(jīng)過柱色譜法純化(洗脫劑乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)，得到0.43g{(2R，3R)-3-(乙酰氧基)-5-[3-(氨基羰基)-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]四氫-2-呋喃基}甲基乙酸酯，為淺褐色油性產(chǎn)物。
IR(KBr)cm-11735，16851H-NMR(CDCl3)δ2.07(3H，s)，2.14(3H，s)，1.8-2.6(2H，m)，4.0-4.6(2H，m)，5.0-5.4(2H，m)，6.33(1H，d，J＝5.9Hz)，6.64(1H，brs)，7.76(1H，d，J＝4.2Hz)，7.83(1H，d，J＝4.2Hz)，9.06(1H，brs)實(shí)施例I-4
在2mL甲醇中溶解0.20g{(2R，3R)-3-(乙酰氧基)-5-[3-(氨基羰基)-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]四氫-2-呋喃基}甲基乙酸酯。在用冰冷卻溶液的同時(shí)，加入0.23g 28％甲醇納的甲醇溶液，攪拌20分鐘。然后，向反應(yīng)混合物中加入1.2mL 1mol/L鹽酸，在減壓下除去溶劑。所得殘余物經(jīng)過柱色譜法純化(洗脫劑氯仿∶甲醇＝10∶1)，得到90mg 4-[(4R，5R)-4-羥基-5-(羥甲基)四氫-2-呋喃基]-3-氧代-3，4-二氫-2-吡嗪甲酰胺，為黃色油性產(chǎn)物。
IR(KBr)cm-116841H-NMR(DMSO-d6)δ1.8-2.2(2H，m)，3.0-4.4(4H，m)，4.50-5.20(2H，m)，6.13(1H，d，J＝5.9Hz)，7.59(1H，d，J＝4.2Hz)，7.70(1H，brs)，7.92(1H，d，J＝4.2Hz)，8.45(1H，brs)實(shí)施例I-5按照與實(shí)施例I-1相同的方式處理6-氟-3-羥基-2-吡嗪甲酰胺，得到[(2S，3S，4S，5R)-5-[3-(氨基羰基)-5-氟-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-3，4-雙(苯甲酰氧基)四氫-2-呋喃基]甲基苯甲酸酯。
IR(KBr)cm-11726，16901H-NMR(DMSO-d6)δ4.6-5.0(3H，m)，5.9-6.1(2H，m)，6.33(1H，s)，7.3-8.2(17H，m)，8.53(1H，brs)實(shí)施例I-6在2.0mL甲醇中溶解0.15g[(2S，3S，4S，5R)-5-[3-(氨基羰基)-5-氟-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-3，4-雙(苯甲酰氧基)四氫-2-呋喃基]甲基苯甲酸酯。然后，加入0.14g 28％甲醇鈉的甲醇溶液，在冰冷卻的溫度下攪拌20分鐘，然后在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物用0.75mL 1mol/L鹽酸酸化，在減壓下除去溶劑。殘余物經(jīng)過柱色譜法純化(洗脫劑氯仿∶甲醇＝5∶1)，加入異丙醇和二乙醚，過濾收集固體產(chǎn)物，得到40mg4-[(2R，3S，4R，5R)-3，4-二羥基-5-(羥甲基)四氫-2-呋喃基]-6-氟-3-氧代-3，4-二氫-2-吡嗪甲酰胺。
IR(KBr)cm-11686
實(shí)施例I-7在4mL甲醇中溶解0.26g 6-氯-4-[(2R，3S，4R，5R)-3，4-二羥基-5-(羥甲基)四氫-2-呋喃基]-3-氧代-3，4-二氫-2-吡嗪羧酸甲酯。在用冰冷卻溶液的同時(shí)，引入氨氣直至飽和。將反應(yīng)混合物在冰冷卻的溫度下攪拌一小時(shí)，然后在減壓下除去溶劑。所得殘余物經(jīng)過柱色譜法純化(洗脫劑氯仿∶甲醇＝7∶1)，得到0.06g 6-氯-4-[(2R，3S，4R，5R)-3，4-二羥基-5-(羥甲基)四氫-2-呋喃基]-3-氧代-3，4-二氫-2-吡嗪甲酰胺，為淺黃色固體產(chǎn)物。
IR(KBr)cm-11693實(shí)施例I-8在1mL甲醇中溶解75mg 4-[4-(羥甲基)-2-環(huán)戊烯-1-基]-3-氧代-3，4-二氫-2-吡嗪羧酸甲酯。在室溫下，加入25％氨水溶液，攪拌13小時(shí)，然后在減壓下除去溶劑。向殘余物加入異丙醇，過濾收集固體產(chǎn)物，得到20mg 4-[4-(羥甲基)-2-環(huán)戊烯-1-基]-3-氧代-3，4-二氫-2-吡嗪甲酰胺，為白色固體產(chǎn)物。
IR(KBr)cm-116681H-NMR(DMSO-d6)δ1.2-3.8(5H，m)，4.92(1H，brs)，5.8-6.1(2H，m)，6.2-6.4(1H，m)，7.4-8.1(3H，m)，8.20(1H，brs)實(shí)施例I-9在5.0mL 80％乙酸水溶液中溶解80mg 4-[(4aR，7R，8aR)-2-苯基六氫吡喃并[3，2-d][1，3]二噁烷-7-基]-3-氧代-3，4-二氫-2-吡嗪羧酸甲酯。將溶液在80℃下加熱2小時(shí)，然后冷卻，在減壓下除去溶劑。將殘余物用20mL水稀釋，用二乙醚洗滌，從含水層中蒸餾除去水。將所得殘余物溶于4.0mL甲醇，在冰冷卻的溫度下引入氨氣直至飽和。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)后，在減壓下除去溶劑。所得殘余物經(jīng)過柱色譜法純化(洗脫劑氯仿∶甲醇＝10∶1)，得到24mg 4-[(3R，5R，6R)-5-羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3-基]-3-氧代-3，4-二氫-2-吡嗪甲酰胺，為固體產(chǎn)物。
IR(KBr)cm-13451，1676
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.45-1.85(1H，m)，2.10-2.30(1H，m)，2.95-4.05(6H，m)，4.47(1H，t，J＝5.6Hz)，4.83(1H，d，J＝5.4Hz)，5.20-5.30(1H，m)，7.68(1H，brs)，7.80(1H，brs)，8.24(1H，d，J＝7.0Hz)，8.27(1H，d，J＝7.0Hz)實(shí)施例I-10按照與實(shí)施例I-9相同的方式處理4-[(4aR，7S，8R，8aR)-8-羥基-2-苯基六氫吡喃并[3，2-d][1，3]二噁烷-7-基]-3-氧代-3，4-二氫-2-吡嗪羧酸甲酯，得到4-[(3S，4R，5R，6R)-4，5-二羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3-基]-3-氧代-3，4-二氫-2-吡嗪甲酰胺。
IR(KBr)cm-13404，16701H-NMR(DMSO-d6)δ3.42-3.67(4H，m)，3.95(1H，dd，J＝3.1，13Hz)，3.90-3.95(1H，m)，4.02(1H，dd，J＝3.7，13Hz)，4.56(1H，t，J＝6.1Hz)，4.68(1H，q，J＝4.8Hz)，4.75(1H，d，J＝6.1Hz)，5.37(1H，d，J＝4.5Hz)，7.49(1H，d，J＝4.3Hz)，7.66(1H，brs)，8.21(1H，d，J＝4.3Hz)，8.34(1H，brs)實(shí)施例I-11按照與實(shí)施例I-7相同的方式處理4-[(3aS，4R，6R，6aS)-6-({[雙(芐氧基)磷?；鵠氧基}甲基)-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-4-基]-3-氧代-3，4-二氫-2-吡嗪羧酸甲酯，得到{(3aS，4S，6R，6aS)-6-[3-(氨基羰基)-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-4-基}甲基二芐基磷酸酯。
IR(KBr)cm-11685，16541H-NMR(CDCl3)δ1.35(3H，s)，1.59(3H，s)，4.00-4.65(5H，m)，4.80-5.40(4H，m)，5.93(1H，d，J＝2.2Hz)，6.15(1H，brs)，7.10-7.80(10H，m)，7.59(1H，d，J＝4.3Hz)，7.67(1H，d，J＝4.3Hz)，9.15(1H，brs)實(shí)施例I-12在冰冷卻的溫度下，在3mL 90％三氟乙酸水溶液中溶解60mg{(3aS，4S，6R，6aS)-6-[3-(氨基羰基)-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-4-基}甲基二芐基磷酸酯。將所得溶液在上述相同溫度下攪拌30分鐘，進(jìn)一步在室溫下攪拌2小時(shí)，在減壓下除去溶劑。向所得殘余物加入二乙醚，過濾收集固體產(chǎn)物，用甲醇洗滌。于是得到15mg{(2R，3R，4S，5R)-5-[3-(氨基羰基)-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-3，4-二羥基四氫-2-呋喃基}甲基二氫磷酸酯，為淺紅色固體產(chǎn)物。
IR(KBr)cm-116541H-NMR(DMSO-d6)δ2.80-4.80(9H，m)，5.90-6.00(1H，m)，7.47(1H，d，J＝4.5Hz)，7.68(1H，brs)，7.97(1H，d，J＝4.5Hz)，8.30(1H，brs)實(shí)施例I-13在2mL四氫呋喃與1mL水的混合物中溶解100mg{(3aS，4S，6R，6aS)-6-[3-(氨基羰基)-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-4-基}甲基二芐基磷酸酯。用6mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH值至0.5后，將混合物在室溫下放置2天。過濾收集所沉積的固體物質(zhì)，用乙醇洗滌，得到40mg{(2S，3R，4S，5R)-5-[3-(氨基羰基)-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-3，4-二羥基四氫-2-呋喃基}甲基二芐基磷酸酯，為固體產(chǎn)物。
IR(KBr)cm-11676，16601H-NMR(DMSO-d6)δ3.70-4.60(5H，m)，5.04(2H，s)，5.12(2H，s)，5.30-5.45(1H，m)，5.71(1H，d，J＝4.6Hz)，5.85-6.00(1H，m)，7.10-7.60(11H，m)，7.76(1H，brs)，7.78(1H，d，J＝3.9Hz)，8.3O(1H，brs)實(shí)施例I-14在2.0mL 1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷中懸浮0.20g 3-氧代-3，4-二氫-2-吡嗪carboximidamide和10mg硫酸銨。在氮?dú)饬飨?，將懸液在回流下加?0分鐘。加入9.0mg硫酸銨后，將混合物在回流下加熱另外2小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻，在減壓下除去溶劑。將所得殘余物溶于4.0mL乙腈，連續(xù)加入0.46g β-D-呋喃核糖-1，2，3，5-四乙酸酯和0.34mL氯化錫(IV)，將所得混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。然后，向反應(yīng)混合物中加入10μL三氟乙酸和1.0mL水，在減壓下除去溶劑。進(jìn)而，利用0.05g 3-氧代-3，4-二氫-2-吡嗪carboximidamide重復(fù)上述相同反應(yīng)。將所得反應(yīng)混合物與上述反應(yīng)混合物合并，產(chǎn)物經(jīng)過反相硅膠柱色譜法純化(洗脫劑乙腈∶水＝1∶4)，得到0.34g(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰氧基)-2-[(乙酰氧基)甲基]-5-[3-[氨基(亞氨基)甲基]-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]四氫-3-呋喃基乙酸酯，為淺黃色固體產(chǎn)物。
IR(KBr)cm-13392，1750，16851H-NMR(CDCl3)δ2.11(3H，s)，2.16(6H，s)，4.4-4.7(3H，m)，5.31(1H，t，J＝5.0Hz)，5.5-5.6(1H，m)，6.22(1H，d，J＝3.0Hz)，7.8-8.0(1H，m)，8.1-8.3(1H，m)，8.67(1H，brs)，10.4 5(2H，brs)實(shí)施例I-15在冰冷卻的溫度下，向5.0mL 25％氨水溶液中加入0.10g(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰氧基)-2-[(乙酰氧基)甲基]-5-[3-[氨基(亞氨基)甲基]-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]四氫-3-呋喃基乙酸酯，將所形成的混合物在上述相同溫度下攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入4.9mL乙酸后，在減壓下除去溶劑。進(jìn)而，利用20mg(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰氧基)-2-[(乙酰氧基)甲基]-5-[3-[氨基(亞氨基)甲基]-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]四氫-3-呋喃基乙酸酯重復(fù)上述相同反應(yīng)，將所得反應(yīng)混合物與上述所得反應(yīng)混合物合并。合并后的混合物經(jīng)過反相硅膠柱色譜法純化(洗脫劑水)。向所得固體產(chǎn)物加入5.0mL 1mol/L鹽酸，在減壓下除去溶劑。進(jìn)一步加入5.0mL 1mol/L鹽酸，在減壓下除去溶劑。向所得殘余物加入乙醇，過濾收集固體產(chǎn)物，得到30mg 4-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-(羥甲基)四氫-2-呋喃基]-3-氧代-3，4-二氫-2-吡嗪亞氨代甲酰胺(carboximidamide)鹽酸鹽，為淺黃色固體產(chǎn)物。
IR(KBr)cm-13374，3281，16901H-NMR(DMSO-d6)δ3.7-3.9(2H，m)，3.9-4.2(3H，m)，5.1-5.3(1H，m)，5.3-5.6(1H，m)，5.6-5.8(1H，m)，5.90(1H，s)，7.86(1H，d，J＝4.0Hz)，8.76(1H，d，J＝4.0Hz)，9.44(3H，brs)實(shí)施例I-16在2.0mL磷酸三甲酯中懸浮0.11g 4-[(2R，3S，4R，5R)-3，4-二羥基-5-(羥甲基)四氫-2-呋喃基]-3-氧代-3，4-二氫-2-吡嗪甲酰胺。在冰冷卻的溫度下，加入0.11mL磷酰氯，在上述相同溫度下攪拌2小時(shí)。然后，向反應(yīng)混合物中加入1.2mL三丁胺與0.56g磷酸三丁銨的6.0mL二甲基甲酰胺溶液，在上述相同溫度下攪拌一小時(shí)。然后，向反應(yīng)混合物中加入0.1mol/mL三乙銨碳酸氫鹽溶液，將混合物在室溫下放置12小時(shí)。在減壓下除去溶劑，所得殘余物經(jīng)過離子交換柱色譜法純化(洗脫劑0.07mol/mL三乙銨碳酸氫鹽溶液)，得到含有{(2R，3S，4R，5R)-5-[3-(氨基羰基)-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-3，4-二羥基四氫-2-呋喃基}甲基二氫二磷酸酯的三乙胺鹽的部分和含有{(2R，3S，4R，5R)-5-[3-(氨基羰基)-5-氟-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-3，4-二羥基四氫-2-呋喃基}甲基二氫三磷酸酯的三乙胺鹽的部分，由此分別得到143mg固體產(chǎn)物和113mg固體產(chǎn)物。從143mg{(2R，3S，4R，5R)-5-[3-(氨基羰基)-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-3，4-二羥基四氫-2-呋喃基}甲基二氫二磷酸酯的三乙胺鹽取110mg部分，溶于3.0mL甲醇，向其中加入0.28g高氯酸鈉的7.5mL丙酮溶液。離心收集固體產(chǎn)物，用丙酮洗滌，得到64mg{(2R，3S，4R，5R)-5-[3-(氨基羰基)-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-3，4-二羥基四氫-2-呋喃基}甲基二氫二磷酸酯的鈉鹽，為白色固體產(chǎn)物。
IR(KBr)cm-13418，1682，1236，983，9051H-NMR(D2O)δ4.2-4.5(5H，m)，6.12(1H，s)，7.83(1H，d，J＝3.7Hz)，8.35(1H，d，J＝3.7Hz)實(shí)施例I-17從實(shí)施例I-16所得113mg{(2R，3S，4R，5R)-5-[3-(氨基羰基)-5-氟-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-3，4-二羥基四氫-2-呋喃基}甲基二氫三磷酸酯的三乙胺鹽取46mg部分，溶于1.0mL甲醇，向其中加入92mg高氯酸鈉的5.0mL丙酮溶液。
離心收集固體產(chǎn)物，用丙酮洗滌，得到21mg{(2R，3S，4R，5R)-5-[3-(氨基羰基)-5-氟-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-3，4-二羥基四氫-2-呋喃基}甲基二氫三磷酸酯的鈉鹽。
IR(KBr)cm-13436，1692，1284，1103，9971H-NMR(D2O)δ4.2-4.5(5H，m)，6.14(1H，s)，7.85(1H，d，J＝3.0Hz)，8.36(1H，d，J＝3.0Hz)實(shí)施例I-18在氮?dú)饬飨?，?.3g 6-氟-3-羥基-2-吡嗪甲酰胺懸浮在53mL乙腈中。然后，在冰冷卻的溫度下加入8.4mL N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺，將所得混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)。用冰冷卻反應(yīng)混合物的同時(shí)，向反應(yīng)混合物中連續(xù)加入9.4g按照Carbohydr.Res.(碳水化合物研究)，203卷9期324-329頁(yè)(1990)所述操作制備的(2R，3R，4R)-4，5-雙(乙酰氧基)-2-(羥甲基)四氫-3-呋喃基乙酸酯的53mL乙腈溶液和7.2mL氯化錫(IV)，將所得混合物在室溫下攪拌20分鐘。將反應(yīng)混合物倒入700mL乙酸乙酯與300mL碳酸氫鈉的飽和水溶液的100mL混合物中，分離有機(jī)層，含水層用乙酸乙酯萃取。合并所有有機(jī)層，在無水硫酸鎂上干燥，在減壓下除去溶劑。將殘余物溶于200mL甲醇，加入100mL 80％乙酸水溶液，將所得混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。在減壓下除去溶劑，殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜法純化(洗脫劑氯仿∶甲醇＝40∶1)，加入氯仿和異丙醚，過濾收集固體產(chǎn)物，得到9.3g(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰氧基)-2-[3-(氨基羰基)-5-氟-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-5-(羥甲基)四氫-3-呋喃基乙酸酯，為淺黃色固體產(chǎn)物。
IR(KBr)cm-13411，1752，16861H-NMR(DMSO-d6)δ2.04(3H，s)，2.10(3H，s)，3.64(1H，ddd，J＝2.5，5.0，13Hz)，3.86(1H，ddd，J＝2.5，5.0，13Hz)，4.29(1H，d，J＝6.0Hz)，5.35(1H，t，J＝6.0Hz)，5.49(1H，dd，J＝3.0，5.0Hz)，5.65(1H，t，J＝5.0Hz)，6.11(1H，d，J＝3.0Hz)，7.96(1H，brs)，8.42(1H，d，J＝5.0Hz)，8.49(1H，brs)
實(shí)施例I-19在氮?dú)饬飨拢瑢?.5g(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰氧基)-2-[3-(氨基羰基)-5-氟-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-5-(羥甲基)四氫-3-呋喃基乙酸酯和0.84g 1H-四唑溶于30mL乙腈。在用冰冷卻溶液的同時(shí)，加入1.4mL二烯丙基二異丙基phosphoramidite的20mL乙腈溶液，攪拌20分鐘。然后，向反應(yīng)混合物中加入1.4g間-氯過苯甲酸的10mL乙腈溶液，攪拌10分鐘。然后，向反應(yīng)混合物加入60mL乙酸乙酯，將所得反應(yīng)混合物倒入60mL水中，分離有機(jī)層，含水層用90mL乙酸乙酯萃取。合并所有有機(jī)層，加入30mL水，用碳酸氫鈉的飽和水溶液調(diào)pH至8，除去含水層。將有機(jī)層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，在減壓下除去溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜法純化(洗脫劑氯仿∶甲醇＝40∶1)，得到1.3g(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰氧基)-2-[3-(氨基羰基)-5-氟-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-5-({[雙(乙烯氧基)磷?；鵠氧基}甲基)四氫-3-呋喃基乙酸酯，為黃色固體產(chǎn)物。
IR(KBr)cm-13403，1753，1694，1244，10241H-NMR(CDCl3)δ2.11(3H，s)，2.15(3H，s)，4.32-4.35(1H，m)，4.47-4.52(2H，m)，4.58-4.64(4H，m)，5.27(2H，dt，J＝1.0，10.5Hz)， 5.37-5.44(4H，m)，5.90-6.00(2H，m)，6.28(1H，d，J＝4.0Hz)，6.32(1H，brs)，7.99(1H，d，J＝6.0Hz)，9.02(1H，brs)實(shí)施例I-20在4.0mL甲醇中溶解0.23g(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰氧基)-2-[3-(氨基羰基)-5-氟-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-5-({[雙(乙烯氧基)磷?；鵠氧基}甲基)四氫-3-呋喃基乙酸酯。在用冰冷卻溶液的同時(shí)，加入0.17g 28％甲醇鈉的甲醇溶液，攪拌5分鐘。然后，加入0.15mL乙酸，在減壓下除去溶劑。另一方面，按照上述相同方式使1.0g(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰氧基)-2-[3-(氨基羰基)-5-氟-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-5-({[雙(乙烯氧基)磷?；鵠氧基}甲基)四氫-3-呋喃基乙酸酯反應(yīng)。合并兩種反應(yīng)混合物，經(jīng)過硅膠柱色譜法純化(洗脫劑氯仿∶甲醇＝40∶1)。于是得到0.35g{(2R，3S，4R，5R)-5-[3-(氨基羰基)-5-氟-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-3，4-二羥基四氫-2-呋喃基}甲基二乙烯基磷酸酯，為黃色固體產(chǎn)物。
IR(KBr)cm-13417，1684，1264，1025，10001H-NMR(DMSO-d6，D2O)δ3.1-4.7(10H，m)，5.1-5.5(4H，m)，5.7-6.2(2H，m)，7.94(1H，d，J＝6.0Hz)實(shí)施例I-21在氮?dú)饬飨?，?.2mL甲醇與8.2mL四氫呋喃的混合物中溶解0.82g{(2R，3S，4R，5R)-5-[3-(氨基羰基)-5-氟-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-3，4-二羥基四氫-2-呋喃基}甲基二乙烯基磷酸酯。連續(xù)加入0.11g四-三苯膦鈀(O)和0.28g三苯膦后，將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。在用冰冷卻反應(yīng)混合物的同時(shí)，連續(xù)加入0.68mL甲酸的1.9mL四氫呋喃溶液和0.25mL正丁胺的8.2mL四氫呋喃溶液。將所得混合物在30-35℃下攪拌一小時(shí)，然后在40-45℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物用10mL水稀釋，在減壓下除去有機(jī)溶劑。所得水溶液用20mL氯仿洗滌，洗液用30mL水萃取。合并所有含水層，在減壓下除去溶劑。所得殘余物經(jīng)過反相硅膠柱色譜法純化(洗脫劑水)。于是得到0.29g{(2R，3S，4R，5R)-5-[3-(氨基羰基)-5-氟-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-3，4-二羥基四氫-2-呋喃基}甲基二氫磷酸酯正丁胺鹽，為黃色固體產(chǎn)物。
IR(KBr)cm-13382，1685，1183，11101H-NMR(DMSO-d6)δ0.75-0.90(3H，m)，1.25-1.40(2H，m)，1.45-1.70(2H，m)，2.70-2.80(2H，m)，3.3-4.7(9H，m)，5.33(1H，d，J＝10Hz)，5.42(1H，d，J＝17Hz)，5.90(2H，brs)，7.95(1H，brs)，8.34(1H，d，J＝5.0Hz)，8.63(1H，brs)實(shí)施例I-22在4.2mL乙腈與8.4mL N，N-二甲基甲酰胺的混合物中懸浮0.21g{(2R，3S，4R，5R)-5-[3-(氨基羰基)-5-氟-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-3，4-二羥基四氫-2-呋喃基}甲基二氫磷酸酯正丁胺鹽。然后，加入0.15g N，N-羰基二咪唑，在室溫下攪拌2小時(shí)。然后，向反應(yīng)混合物中加入19μL甲醇，攪拌30分鐘。然后，加入0.86g焦磷酸三正丁銨的2.0mL N，N-二甲基甲酰胺溶液，攪拌另外14小時(shí)。在減壓下除去溶劑，所得殘余物連續(xù)經(jīng)過離子交換柱色譜法(洗脫劑0.10mol/L三乙銨碳酸氫鹽溶液)和反相柱色譜法(洗脫劑水)純化。向所得固體產(chǎn)物連續(xù)加入0.90mL甲醇和0.17g高氯酸鈉的4.5mL丙酮溶液。離心收集沉淀，然后用丙酮洗滌，得到60mg((2R，3S，4R，5R)-5-[3-(氨基羰基)-5-氟-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-3，4-二羥基四氫-2-呋喃基}甲基二氫三磷酸酯的鈉鹽，為淺黃色固體產(chǎn)物。
IR(KBr)cm-13422，1686，1252，11081H-NMR(D2O)δ4.3-4.5(5H，m)，6.09(1H，s)，8.41(1H，d，J＝5.1Hz)實(shí)施例I-23按照與實(shí)施例I-1相同的方式處理根據(jù)WO93/10137制備的(2R，3S，4S)-5-(乙酰氧基)-2-[(苯甲酰氧基)甲基]-4-氟四氫-3-呋喃基苯甲酸酯，得到(2R，3S，4S，5R)-5-[3-(氨基羰基)-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]4-2-[(芐氧基)甲基]-4-氟四氫-3-呋喃基苯甲酸酯。
IR(KBr)cm-13422，1718，16851H-NMR(CDCl3)δ4.1-6.2(6H，m)，7.3-8.2(12H，m)，8.1-8.3(1H，m)，8.8-9.1(2H，m)實(shí)施例I-24按照與實(shí)施例I-6相同的方式處理(2R，3S，4S，5R)-5-[3-(氨基羰基)-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]4-2-[(芐氧基)甲基]-4-氟四氫-3-呋喃基苯甲酸酯，得到4-[(2R，3S，4S，5R)-3-氟-4-羥基-5-(羥甲基)四氫-2-呋喃基]-3-氧代-3，4-二氫-2-吡嗪甲酰胺。
IR(KBr)cm-13376，1684，16541H-N-MR(CDCl3，CD3OD)δ3.7-4.4(4H，m)，4.96(1H，dd，J＝4.0，52Hz)，6.22(1H，d，J＝16Hz)，7.76(1H，d，J＝4.0Hz)，8.42(1H，d，J＝4.0Hz)參考例II-1在14mL 12mol/L鹽酸與14mL四氫呋喃的混合物中懸浮8.0g 3-氨基-6-氯-2-吡嗪羧酸甲酯。在5-12℃下加入5.9g亞硝酸鈉后，將所得混合物在冰冷卻的溫度下攪拌50分鐘。然后，加入8.4g氯化亞銅(I)的6mol/L鹽酸懸液，在上述相同溫度下攪拌10分鐘。將反應(yīng)混合物倒入100mL乙酸乙酯與100mL水的混合物中，分離有機(jī)層。將所得有機(jī)層連續(xù)用50mL水和50mL氯化鈉的飽和水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，在減壓下除去溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠色譜法純化(洗脫劑正己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)，得到6.0g 3，6-二氯-2-吡嗪羧酸甲酯，為無色油性產(chǎn)物。
IR(neat)cm-117471H-NMR(CDCl3)δ4.04(3H，s)，8.54(1H，s)參考例II-2在10mL甲醇中溶解2.0g 3，6-二氯-2-吡嗪羧酸甲酯。然后，在冰冷卻的溫度下加入10.2mL 1mol/L氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌-小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入200mL乙酸乙酯與200mL水的混合物，分離有機(jī)層。將有機(jī)層連續(xù)用50mL水和50mL氯化鈉的飽和水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，在減壓下除去溶劑。所得殘余物用己烷洗滌，得到1.6g 3，6-二氯-2-吡嗪羧酸，為白色固體產(chǎn)物。
IR(KBr)cm-117181H-NMR(DMSO-d6)δ2.50(1H，s)，8.84(1H，s)參考例II-3向1.2L 97％硫酸中加入和溶解208.0g 3-羥基-2-吡嗪甲酰胺，同時(shí)用冰冷卻保持溶液在10-25℃。在30-35℃下向所得溶液中加入185.0g硝酸鉀，將所得混合物在室溫下攪拌15小時(shí)，然后在40℃下攪拌2小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至20℃后，將其倒入6L冰水中，在室溫下攪拌一小時(shí)，過濾收集沉積物，用兩份500mL水洗滌。將所得固體產(chǎn)物懸浮在1L水中，用5mol/L氫氧化鈉水溶液調(diào)pH至1.5，然后過濾收集固體物質(zhì)。將固體連續(xù)用500mL水和500mL丙酮洗滌，得到180.0g 3-羥基-6-硝基-2-吡嗪甲酰胺，為固體產(chǎn)物。
IR(KBr)cm-11707，1685，16541H-NMR(DMSO-d6)δ5.60(1H，brs)，8.10(1H，brs)，8.35(1H，brs)，8.96(1H，s)
參考例II-4在55-60℃下，向400mL磷酰氯中加入88.7g 3-羥基-6-硝基-2-吡嗪甲酰胺。使混合物在上述相同溫度下反應(yīng)15分鐘后，在40-60℃下向其中滴加150mL吡啶。將反應(yīng)混合物首先在60℃下攪拌一小時(shí)，然后在80℃下攪拌一小時(shí)，最后在100℃下攪拌4小時(shí)，與600mL甲苯混合，然后恢復(fù)至室溫。濾出所沉積的沉淀后，在減壓下濃縮濾液至干。向所得殘余物連續(xù)加入500mL甲苯和1L水，將所得混合物在40℃下攪拌30分鐘，分離有機(jī)層。將有機(jī)層首先用兩份500mL水洗滌，然后用一份200mL氯化鈉的飽和水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，在減壓下除去溶劑。所得殘余物經(jīng)過硅膠色譜法純化(洗脫劑正己烷∶甲苯＝1∶1)，得到64.5g3，6-二氯-2-吡嗪甲腈，為固體產(chǎn)物。
IR(KBr)cm-12236，22521H-NMR(CDCl3)δ8.60(1H，s)參考例II-5在1.19L水中溶解80.0g 3-羥基-6-硝基-2-吡嗪甲酰胺和47.5g氫氧化鈉。在回流下加熱1.5小時(shí)后，在40℃下加入400mL乙醇，攪拌30分鐘，然后在30℃下加入400mL乙醇，攪拌30分鐘。另外在20℃下加入400mL乙醇后，將混合物冷卻至10℃，過濾收集沉積物。將所收集的物質(zhì)用160mL乙醇洗滌，在40℃下干燥15小時(shí)，得到78.8g固體產(chǎn)物。將固體產(chǎn)物(78.5g)懸浮在1.5L甲醇中，向其中引入干燥的氯化氫氣體達(dá)一小時(shí)直至飽和。將混合物在回流下加熱一小時(shí)，冷卻，濾出所沉積的鹽，在減壓下濃縮濾液至干。向殘余物加入乙醇(500mL)，在減壓下濃縮至干，將殘余物用250mL異丙醇洗滌，得到48.8g 6-硝基-3-氧代-3，4-二氫-2-吡嗪羧酸甲酯，為固體產(chǎn)物。
IR(KBr)cm-117361H-NMR(CDCl3)δ2.45(1H，brs)，3.87(3H，s)，8.98(1H，s)參考例II-6
在2.0L二噁烷中懸浮48.7g 6-硝基-3-氧代-3，4-二氫-2-吡嗪羧酸甲酯，向其中連續(xù)加入42.4mL N-乙基二異丙胺和9.9mL甲醇。然后，在室溫下加入122mL 2.0mol/L三甲基甲硅烷基重氮甲烷的己烷溶液，將所得混合物在上述相同溫度下攪拌15小時(shí)，在減壓下除去溶劑。然后，向上述所得殘余物加入500mL乙酸乙酯和250mL水，用6mol/L鹽酸調(diào)pH至1.5，分離有機(jī)層。其余含水層用兩份200mL乙酸乙酯萃取。合并所有有機(jī)層，連續(xù)用200mL水和200mL氯化鈉的飽和水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，在減壓下除去溶劑。所得殘余物經(jīng)過硅膠色譜法純化(洗脫劑正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到24.3g 3-甲氧基-6-硝基-2-吡嗪羧酸甲酯，為固體產(chǎn)物。
IR(KBr)cm-117291H-NMR(DMSO-d6)δ4.03(3H，s)，4.22(3H，s)，9.25(1H，s)參考例II-7在室溫和1大氣壓下，向24.3g 3-甲氧基-6-硝基-2-吡嗪羧酸甲酯、480mL乙酸與1.2g鉛中毒的鈀-碳酸鈣的混合物中引入氫氣，直至混合物不再進(jìn)一步吸收氫。從反應(yīng)混合物中濾出不溶物后，在減壓下除去溶劑，所得固體產(chǎn)物用乙酸乙酯和二乙醚洗滌。于是，得到15.0g 6-氨基-3-甲氧基-2-吡嗪羧酸甲酯，為固體產(chǎn)物。此外，在減壓下從濾液中除去溶劑，得到固體產(chǎn)物，該固體產(chǎn)物用乙酸乙酯洗滌，得到2.3g 6-氨基-3-甲氧基-2-吡嗪羧酸甲酯，為固體產(chǎn)物。
IR(KBr)cm-117171H-NMR(CDCl3)δ3.97(3H，s)，3.99(3H，s)，4.38(2H，brs)，7.79(1H，s)參考例II-8在80mL四氫呋喃中溶解4.0g按照美國(guó)專利No.3341540所述操作合成的3-氨基-6-溴-2-吡嗪甲腈。在用冰冷卻溶液的同時(shí)，連續(xù)加入1.2g60％氫化鈉和2.8mL苯甲酰氯，進(jìn)一步加入0.8g 60％氫化鈉。將所得混合物在冰冷卻的溫度下攪拌一小時(shí)，然后在室溫下攪拌30分鐘。然后，另外加入0.4g 60％氫化鈉，將所形成的混合物在室溫下攪拌30分鐘。用冰冷卻反應(yīng)混合物后，將混合物倒入由50mL乙酸乙酯與100mL水組成的液體混合物，用6mol/L鹽酸調(diào)pH至5。過濾收集沉積物，將所得殘余物溶于50mL乙酸乙酯與100mL四氫呋喃的混合物，用活性炭處理，過濾，然后在減壓下除去溶劑。將所得殘余物用二異丙醚洗滌，得到1.7g N-(5-溴-3-氰基-2-吡嗪基)苯甲酰胺，為淺黃色固體產(chǎn)物。此外，從上述所得濾液中分離有機(jī)層，將該有機(jī)層連續(xù)用水和氯化鈉的飽和水溶液洗滌，用活性炭處理，在無水硫酸鎂上干燥，在減壓下除去溶劑。所得殘余物用二異丙醚洗滌，得到2.9g N-(5-溴-3-氰基-2-吡嗪基)苯甲酰胺，為黃色固體產(chǎn)物。
IR(KBr)cm-12238，16671H-NMR(CDCl3)δ7.41-7.64(3H，m)，8.04-8.15(2H，m)，8.76(1H，s)，11.31(1H，brs)參考例II-9在10mL四氫呋喃中溶解0.50g 3-氨基-6-溴-2-吡嗪甲腈。加入0.15g60％氫化鈉后，將混合物在室溫下攪拌15分鐘。然后，連續(xù)加入0.7mL二碳酸二叔丁酯和0.10g 60％氫化鈉，將所形成的混合物在室溫下攪拌一小時(shí)。將反應(yīng)混合物加入到由30mL乙酸乙酯與60mL水組成的混合物中，用2mol/L鹽酸調(diào)pH至5，分離有機(jī)層。將有機(jī)層連續(xù)用水和氯化鈉的飽和水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，在減壓下除去溶劑。所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜法純化(洗脫劑正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到0.30g 5-溴-3-氰基-2-吡嗪基氨基甲酸叔丁酯，為白色固體產(chǎn)物。
IR(KBr)cm-12239，17081H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ1.57(9H，s)，7.41(1H，brs)，8.62(1H，s)參考例II-10在10mL二甲基甲酰胺中溶解1.0g 3，6-二氯-2-吡嗪甲腈。加入0.7g氫醌和1.74g碳酸鉀后，將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物倒入10mL乙酸乙酯與30mL水的混合物，用2mol/L鹽酸調(diào)pH至7，分離有機(jī)層。將有機(jī)層連續(xù)用水和氯化鈉的飽和水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，在減壓下除去溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜法純化(洗脫劑正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到1.0g 6-氯-3-(4-羥基苯氧基)-2-吡嗪甲腈，為黃色固體產(chǎn)物。
IR(KBr)cm-13384，22501H-NMR(CDCl3)δ6.82-7.05(4H，m)，8.27(1H，s)，8.88(1H，s)參考例II-11在15mL二甲基甲酰胺中溶解1.5g 3，6-二氯-2-吡嗪甲腈。加入1.2g4-甲氧基苯酚和1.8g碳酸鉀后，將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入20mL乙酸乙酯與60mL水的混合物，分離有機(jī)層。將有機(jī)層連續(xù)用水和氯化鈉的飽和水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，在減壓下除去溶劑。所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜法純化(洗脫劑正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到2.1g 6-氯-3-(4-甲氧基苯氧基)-2-吡嗪甲腈，為黃色固體產(chǎn)物。
IR(KBr)cm-122361H-NMR(CDCl3)δ3.83(3H，s)，6.95(2H，d，J＝9.2Hz)，7.11(2H，d，J＝9.2Hz)，8.26(1H，s)參考例II-12在25mL二甲基甲酰胺中溶解2.5g 3，6-二氯-2-吡嗪甲腈。加入3.2g4-(芐氧基)苯酚和3.0g碳酸鉀后，將所得混合物在室溫下攪拌一小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入25mL乙酸乙酯與100mL水的混合物，分離有機(jī)層。將有機(jī)層連續(xù)用水和氯化鈉的飽和水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，在減壓下除去溶劑。向殘余物加入二異丙醚，濾出不溶物，濃縮濾液。所得殘余物用正己烷洗滌，得到3.84g 3-[4-(芐氧基)苯氧基]-6-氯-2-吡嗪甲腈，為淺褐色固體產(chǎn)物。
IR(KBr)cm-122381H-NMR(CDCl3)δ5.12(2H，s)，7.03-7.48(9H，m)，8.65(1H，s)
參考例II-13在8mL二甲基甲酰胺中溶解0.4g 6-氯-3-(4-羥基苯氧基)-2-吡嗪甲腈。加入0.5mL碘代甲烷和0.89g碳酸鉀后，將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物加入到10mL乙酸乙酯與30mL水的混合物中，分離有機(jī)層。將有機(jī)層連續(xù)用水和氯化鈉的飽和水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，在減壓下除去溶劑。于是，得到0.43g 6-氯-3-(4-甲氧基苯氧基)-2-吡嗪甲腈，為黃褐色固體產(chǎn)物。
IR(KBr)cm-122361H-NMR(CDCl3)δ3.83(3H，s)，6.95(2H，d，J＝9.2Hz)，7.11(2H，d，J＝9.2Hz)，8.26(1H，s)參考例II-14在5mL二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛中溶解1.0g 3-氨基-6-溴-2-吡嗪甲腈。將溶液在回流下加熱3小時(shí)。反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫，加入5mL正己烷與5mL二異丙醚的混合物，在室溫下攪拌10分鐘。過濾收集所沉積的沉淀，用5mL正己烷與5mL二異丙醚的混合物洗滌，得到1.0g N’-(5-溴-3-氰基-2-吡嗪基)-N，N-二甲基亞氨基甲酰胺，為黃褐色固體產(chǎn)物。
IR(KBr)cm-122341H-NMR(CDCl3)δ3.21(6H，s)，8.32(1H，s)，8.60(1H，s)參考例II-15在50mL N，N-二甲基甲酰胺中溶解10.0g 3，6-二氯-2-吡嗪甲腈。連續(xù)加入6.49mL苯硫酚和11.91g碳酸鉀后，將所得混合物在40℃下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入100mL乙酸乙酯與100mL水的混合物，用6mol/L鹽酸調(diào)pH至2。分離有機(jī)層，連續(xù)用水和氯化鈉的飽和水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，然后在減壓下除去溶劑。所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜法純化(洗脫劑甲苯∶正己烷＝1∶3)，得到3.80g 6-氯-3-(苯硫基)-2-吡嗪甲腈，為淺黃色油性產(chǎn)物。
IR(neat)cm-122381H-NMR(CDCl3)δ7.00-7.70(5H，m)，8.39(1H，s)實(shí)施例II-1
(a)在20mL乙腈中溶解2.0g 3，6-二氯-2-吡嗪羧酸甲酯。加入2.8g氟化鉀和0.51g 18-冠-6-醚后，在氮?dú)夥罩袑⑺没旌衔镌诨亓飨录訜?.5小時(shí)。冷卻后，在減壓下除去溶劑，殘余物經(jīng)過硅膠色譜法純化(洗脫劑正己烷∶乙酸乙酯＝15∶1)，得到1.1g 3，6-二氟-2-吡嗪羧酸甲酯，為無色油性產(chǎn)物。
IR(neat)cm-117431H-NMR(CDCl3)δ4.05(3H，s)，8.28(1H，dd，J＝1.6Hz，8.4Hz)(b)在2.0mL二氯甲烷中懸浮0.2g 3，6-二氯-2-吡嗪羧酸。然后，在冰冷卻的溫度下連續(xù)加入0.001mL N，N-二甲基甲酰胺和0.14mL草酰氯，將所形成的混合物在室溫下攪拌40分鐘。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮至干，然后溶于3.0mL乙腈。然后，加入0.3g氟化鉀和0.056g 18-冠-6-醚，在氮?dú)夥罩袑⑺纬傻幕旌衔镌?0℃下攪拌2.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入3.0mL甲醇中，濾出不溶物，然后將濾液在減壓下濃縮至干。殘余物經(jīng)過硅膠色譜法純化(洗脫劑正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，得到0.15g 3，6-二氟-2-吡嗪羧酸甲酯，為無色油性產(chǎn)物。
該化合物的物理性質(zhì)與實(shí)施例II-1(a)所得化合物一致。
實(shí)施例II-2在3.0mL N，N-二甲基甲酰胺中溶解0.3g 3，6-二氟-2-吡嗪羧酸甲酯。在冰冷卻的溫度下加入0.16g乙酸鈉后，將所得混合物在50℃下攪拌2.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入50mL乙酸乙酯與30mL水的混合物，分離有機(jī)層。其余含水層用三份25mL乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，連續(xù)用15mL水和15mL氯化鈉的飽和水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，在減壓下除去溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠色譜法純化(洗脫劑正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)，得到0.03g 6-氟-3-氧代-3，4-二氫-2-吡嗪羧酸甲酯，為無色固體產(chǎn)物。
IR KBr cm-116771H-NMR(CDCl3δ4.09(3H，s)，8.35(1H，d，J＝8.3Hz)，11.1(1H，brs)實(shí)施例II-3
(a)在1.1L二甲基亞砜中懸浮90.1g 3，6-二氯-2-吡嗪甲腈。加入180.5g氟化鉀和66.8g溴化四正丁銨后，將混合物在50-55℃下攪拌6小時(shí)。反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫，加入到1.1L乙酸乙酯與2.2L水的混合物中，分離有機(jī)層。向有機(jī)層加入水(1L)，用1mol/L鹽酸調(diào)pH至2.5，分離有機(jī)層。將有機(jī)層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，在減壓下除去溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠色譜法純化(洗脫劑正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到58.3g 3，6-二氟-2-吡嗪甲腈，為無色固體產(chǎn)物。
IR(KBr)cm-122501H-NMR (CDCl3)δ8.34(1H，dd，J＝1.3，7.9Hz)(b)在4mL二甲基亞砜中溶解0.40g 6-氟-3-(苯磺酰基)-2-吡嗪甲腈。加入0.44g氟化鉀和0.10g溴化四正丁銨后，將所得混合物在60℃下攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入20mL乙酸乙酯與20mL水的混合物中，分離有機(jī)層。將有機(jī)層連續(xù)用水和氯化鈉的飽和水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，在減壓下除去溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜法純化(洗脫劑正己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)，得到0.06g 3，6-二氟-2-吡嗪甲腈，為無色固體產(chǎn)物。
實(shí)施例II-4在570mL 12mol/L鹽酸與57mL四氫呋喃的混合物中懸浮57.3g 3，6-二氟-2-吡嗪甲腈。將懸液在30-35℃下攪拌6.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮至干，加入100mL乙醇，然后在減壓下除去溶劑和鹽酸。將所得殘余物用乙醇和二異丙醚洗滌，得到53.7g 3，6-二氟-2-吡嗪甲酰胺，為無色固體產(chǎn)物。
IR(KBr)cm-11708，16921H-NMR(DMSO-d6)δ8.00(1H，brs)，8.25(1H，brs)，8.57(1H，dd，J＝1.7，8.1Hz)實(shí)施例II-5(a)在10mL N，N-二甲基甲酰胺中溶解1.0g 3，6-二氟-2-吡嗪甲腈。在冰冷卻的溫度下，加入0.64g乙酸鈉，攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)混合物加入到20mL乙酸乙酯與20mL水的混合物中，用6mol/L鹽酸調(diào)pH至1.5，分離有機(jī)層。將有機(jī)層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，在減壓下除去溶劑。所得殘余物經(jīng)過硅膠色譜法純化(洗脫劑正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到0.45g 6-氟-3-氧代-3，4-二氫-2-吡嗪甲腈，為黃色固體產(chǎn)物。
IR(KBr)cm-12238，16551H-NMR(DMSO-d6)δ8.52(1H，d，J＝7.6Hz)，12.70(1H，brs)(b)在10mL甲苯中溶解1.0g 3-(芐氧基)-6-氟-2-吡嗪甲腈。然后，在冰冷卻的溫度下向溶液中加入0.64g氯化鋁，將所形成的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。然后，向反應(yīng)混合物中加入10mL水，分離含水層，有機(jī)層用兩份2mL水萃取。合并含水層，用兩份5mL乙酸乙酯萃取。將所得有機(jī)層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，在減壓下除去溶劑。于是，得到0.51g 6-氟-3-氧代-3，4-二氫-2-吡嗪甲腈，為黃色固體產(chǎn)物。
該化合物的物理性質(zhì)與實(shí)施例II-5(a)所得化合物一致。
(c)在5mL甲苯中溶解1.0g 3-(烯丙氧基)-6-氟-2-吡嗪甲腈。加入0.82g氯化鋁后，將混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)。向反應(yīng)混合物加入水(5mL)，分離含水層，將有機(jī)層首先用3mL水萃取，然后用2mL水萃取。合并含水層，用5mL甲苯洗滌，用15mL乙酸乙酯萃取。將所得有機(jī)層用3mL水洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，在減壓下除去溶劑。于是，得到0.45g6-氟-3-氧代-3，4-二氫-2-吡嗪甲腈，為黃色固體產(chǎn)物。
該化合物的物理性質(zhì)與實(shí)施例II-5(a)所得化合物一致。
(d)在30mL乙腈與20mL水的混合物中溶解1.0g 6-氟-3-(4-甲氧基苯氧基)-2-吡嗪甲腈。加入11.2g硝酸二銨銫后，將混合物在回流下加熱3小時(shí)。反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫，向反應(yīng)混合物中加入由50mL甲苯、50mL水與10mL 5％硫代硫酸鈉水溶液組成的混合物，分離含水層。向所得含水層加入乙酸乙酯(50mL)，分離有機(jī)層。將所得有機(jī)層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，用活性炭處理，在無水硫酸鎂上干燥，在減壓下除去溶劑。于是，得到6-氟-3-氧代-3，4-二氫-2-吡嗪甲腈，為黃色固體產(chǎn)物。
(e)在30mL乙腈與15mL水的混合物中溶解1.0g 3-[4-(芐氧基)苯氧基]-6-氟-2-吡嗪甲腈。加入8.5g硝酸二銨銫后，將所得混合物在回流下加熱3小時(shí)。反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫，加入由50mL乙酸乙酯、5mL水與5mL 5％硫代硫酸鈉水溶液組成的混合物，分離有機(jī)層。將所得有機(jī)層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，用活性炭處理，在無水硫酸鎂上干燥，在減壓下除去溶劑。于是，得到6-氟-3-氧代-3，4-二氫-2-吡嗪甲腈，為黃色固體產(chǎn)物。
(f)在7.5mL乙腈與3mL水的混合物中溶解0.45g 6-氟-3-(4-羥基苯氧基)-2-吡嗪甲腈。然后，在室溫下加入1.17g硝酸二銨銫，在上述相同溫度下攪拌15分鐘。向反應(yīng)混合物中加入10mL乙酸乙酯與5mL 5％硫代硫酸鈉水溶液的混合物，分離有機(jī)層。將所得有機(jī)層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，用活性炭處理，在無水硫酸鎂上干燥，在減壓下除去溶劑。于是，得到6-氟-3-氧代-3，4-二氫-2-吡嗪甲腈，為黃色固體產(chǎn)物。
(g)在5mL 6mol/L鹽酸與1mL二噁烷的混合物中懸浮0.5g 6-氟-3-[(2-甲基-3-氧代-1-環(huán)戊烯-1-基)氧基]-2-吡嗪甲腈。將懸液在50℃下攪拌15分鐘。反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫，加入10mL乙酸乙酯，分離有機(jī)層。將所得有機(jī)層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，在減壓下除去溶劑。于是，得到0.25g 6-氟-3-氧代-3，4-二氫-2-吡嗪甲腈，為黃色固體產(chǎn)物。
該化合物的物理性質(zhì)與實(shí)施例II-5(a)所得化合物一致。
實(shí)施例II-6在2.0mL N，N-二甲基甲酰胺中溶解0.20g 3，6-二氟-2-吡嗪甲腈。在5℃下，加入0.11g疊氮化鈉，在上述相同溫度下攪拌10分鐘。將反應(yīng)混合物加入到20mL乙醚與20mL水的混合物中，分離有機(jī)層。將所得有機(jī)層連續(xù)用20mL水和20mL氯化鈉的飽和水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，在減壓下除去溶劑。于是，得到0.25g 3-疊氮基-6-氟-2-吡嗪甲腈，為黃色油性產(chǎn)物。
IR(neat)cm-121401H-NMR(CDCl3)δ8.40(1H，d，J＝8.2Hz)實(shí)施例II-7
(a)在1.5mL 25％氨水與500mL二噁烷的混合物中溶解1.0g 3，6-二氟-2-吡嗪甲腈。將所得溶液在室溫下攪拌6小時(shí)。然后，向反應(yīng)混合物中加入20mL水，攪拌20分鐘，同時(shí)用冰冷卻混合物。過濾收集所沉積的物質(zhì)，連續(xù)用5mL冷水和5mL乙醇洗滌，得到0.84g 3-氨基-6-氟-2-吡嗪甲腈，為淺黃色固體產(chǎn)物。
IR(KBr)cm-13405，22301H-NMR(DMSO-d6)δ7.34(2H，brs)，8.42(1H，d，J＝7.8Hz)(b)在5.0mL甲醇中溶解0.24g 3-疊氮基-6-氟-2-吡嗪甲腈。在室溫下加入0.075g鉛中毒的鈀-碳酸鈣后，在室溫和1大氣壓下向混合物引入氫氣直至混合物不再進(jìn)一步吸收氫。從反應(yīng)混合物中濾出不溶物后，在減壓下濃縮濾液。所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜法純化(洗脫劑氯仿)，得到0.078g 3-氨基-6-氟-2-吡嗪甲腈，為黃色固體產(chǎn)物。
該化合物的物理性質(zhì)與實(shí)施例II-7(a)所得化合物一致。
(c)在10.5ml二甲亞砜中溶解0.35g 5-溴-3-氰基-2-吡嗪氨基甲酸叔丁酯。加入0.17g氟化鉀，將混合物先于70℃攪拌30分鐘，再于90℃攪拌30分鐘，在反應(yīng)體系中形成3-氰基-5-氟-2-吡嗪氨基甲酸叔丁酯。然后，加入0.17g氟化鉀，于90℃攪拌40分鐘。將反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫并加入30ml乙酸乙酯和60ml水的混合物中，用碳酸氫鈉飽和水溶液調(diào)節(jié)pH至8，分離有機(jī)層。將獲得的水機(jī)層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，在減壓下除去溶劑。所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜法純化(洗脫劑正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到20mg 3-氨基-6-氟-2-吡嗪甲腈，為黃色固體產(chǎn)物。
(d)在2mL 6mol/L鹽酸中懸浮60mg N’-(3-氰基-5-氟-2-吡嗪基)-N，N-二甲基亞氨基甲酰胺。將所形成的懸液在80-90℃下攪拌5.5小時(shí)。反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫，加入5mL水，用2mol/L氫氧化鈉水溶液調(diào)pH至9。然后，加入5mL乙酸乙酯，分離有機(jī)層，用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，在減壓下除去溶劑。于是得到20mg 3-氨基-6-氟-2-吡嗪甲腈，為黃色固體產(chǎn)物。
(e)在15mL乙腈中溶解0.3g 3-氨基-2-吡嗪甲腈。在用冰冷卻溶液的同時(shí)，按45mL每分鐘的速率向溶液引入10％氟氣(用氮?dú)庀♂尩姆鷼?達(dá)20分鐘。然后，在溫度從冰冷卻的溫度升至室溫的同時(shí)，引入氮?dú)膺_(dá)一小時(shí)。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，所得油性產(chǎn)物經(jīng)過硅膠柱色譜法純化(洗脫劑正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到0.01g 3-氨基-6-氟-2-吡嗪甲腈，為黃色固體產(chǎn)物。
實(shí)施例II-8(a)在冰冷卻的溫度下，在140mL 70％氟化氫的吡啶溶液中溶解17.3g6-氨基-3-甲氧基-2-吡嗪羧酸甲酯。然后，在-50℃下分三份加入7.8g亞硝酸鈉。發(fā)泡停止后，緩慢升高溫度，將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物倒入300mL冰與200mL氯仿的混合物中，濾出所沉積的不溶物，然后分離有機(jī)層。其余含水層用十份氯仿萃取，其條件是液體的總量達(dá)到500mL。合并所得有機(jī)層，用碳酸氫鈉的飽和水溶液調(diào)pH至7，分離有機(jī)層。將所得有機(jī)層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，在減壓下除去溶劑。所得殘余物經(jīng)過硅膠色譜法純化(洗脫劑正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到14.3g 6-氟-3-甲氧基-2-吡嗪羧酸甲酯，為固體產(chǎn)物。
IR(KBr)cm-117341H-NMR(CDCl3)δ3.98(3H，s)，4.08(3H，s)，8.17(1H，d，J＝8.5Hz)(b)在4mL甲醇中溶解0.2g 3，6-二氟-2-吡嗪羧酸甲酯。然后，在-25℃下加入28％甲醇鈉的甲醇溶液，將所得混合物在0℃下攪拌10分鐘。將反應(yīng)混合物倒入30mL乙酸乙酯與30mL水的混合物中，分離有機(jī)層。將所得有機(jī)層連續(xù)用15mL水和15mL氯化鈉的飽和水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，在減壓下除去溶劑。所得殘余物經(jīng)過硅膠色譜法純化(洗脫劑正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到0.09g 6-氟-3-甲氧基-2-吡嗪羧酸甲酯，為無色固體產(chǎn)物。
該化合物的物理性質(zhì)與實(shí)施例II-8(a)所得化合物一致。
實(shí)施例II-9在2.0mL乙腈中溶解0.1g 6-氯-3-硝基-2-吡嗪羧酸甲酯。連續(xù)加入40mg氟化鉀和61mg 18-冠-6-醚后，將所得混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)。然后，加入10mL乙酸乙酯與10mL水的混合物，用碳酸氫鈉的飽和水溶液調(diào)pH至7.0，分離有機(jī)層。將所得有機(jī)層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，在減壓下除去溶劑。所得殘余物經(jīng)過硅膠色譜法純化(洗脫劑正己烷∶乙酸乙酯＝7∶1)，得到0.03g 6-氟-3-硝基-2-吡嗪羧酸甲酯，為淺黃色油狀產(chǎn)物。
IR(KBr)cm-11752，15601H-N-MR(CDCl3)δ4.06(3H，s)，8.50(1H，d，J＝8.3Hz)實(shí)施例II-10(a)在1.0mL乙酸中溶解20mg 6-氟-3-硝基-2-吡嗪羧酸甲酯。加入6mg鉛中毒的鈀-碳酸鈣后，在室溫和1大氣壓下向混合物引入氫氣直至混合物不再進(jìn)一步吸收氫氣。從反應(yīng)混合物中濾出不溶物，在減壓下濃縮濾液。所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜法純化(洗脫劑正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到2mg 3-氨基-6-氟-2-吡嗪羧酸甲酯，為淺黃色固體產(chǎn)物。
IR(KBr)cm-117001H-NMR(CDCl3)δ3.98(3H，s)，6.29(2H，brs)，8.15(1H，d，J＝8.3Hz)(b)在10mL乙酸中溶解0.5g 3-氨基-2-吡嗪羧酸甲酯。在室溫下，按23mL每分鐘的速率向溶液引入10％氟氣(用氮?dú)庀♂尩姆鷼?達(dá)32分鐘。將溶液在室溫下攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物加入到50mL碳酸氫鈉的飽和水溶液與50mL乙酸乙酯的混合物中，分離有機(jī)層。將所得有機(jī)層連續(xù)用10mL水和10mL氯化鈉的飽和水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，在減壓下除去溶劑。所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜法純化(洗脫劑正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到0.01g 3-氨基-6-氟-2-吡嗪羧酸甲酯，為淺黃色固體產(chǎn)物。
該化合物的物理性質(zhì)與實(shí)施例II-10(a)所得化合物一致。
實(shí)施例II-11(a)在1mL甲醇中溶解10mg 3-氨基-6-氟-2-吡嗪羧酸甲酯。在室溫下加入1mL 25％氨水后，將所形成的混合物攪拌4.5小時(shí)。在減壓下除去溶劑后，向殘余物加入二乙醚，濾出所沉積的沉淀。于是得到4mg 3-氨基-6-氟-2-吡嗪甲酰胺，為淺黃色固體產(chǎn)物。
IR(KBr)cm-116851H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ3.85(4H，brs)，8.10(1H，d，J＝7.3Hz)(b)在2.0mL二氯甲烷中懸浮0.2g 3，6-二氯-2-吡嗪羧酸。然后，在冰冷卻的溫度下連續(xù)加入0.001mL N，N-二甲基甲酰胺和0.14mL草酰氯，將所形成的混合物在室溫下攪拌一小時(shí)。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮至干，將殘余物溶于3.0mL乙腈，加入0.35g氟化鉀和0.054g 18-冠-6-醚，將所得混合物在60℃下攪拌3小時(shí)。然后在室溫下向反應(yīng)混合物中加入3.0mL 25％氨水，將所得混合物在50℃下攪拌2.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入30mL乙酸乙酯與30mL水的混合物中，分離有機(jī)層。將所得有機(jī)層連續(xù)用15mL水和15mL氯化鈉的飽和水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，在減壓下除去溶劑。將所沉積的產(chǎn)物用二乙醚洗滌，得到0.12g 3-氨基-6-氟-2-吡嗪甲酰胺，為黃色固體產(chǎn)物。
該化合物的物理性質(zhì)與實(shí)施例II-11(a)所得化合物一致。
(c)在9mL三氟乙酸中溶解0.3g 3-氨基-2-吡嗪甲酰胺。在冰冷卻的溫度下，按45mL每分鐘的速率向溶液引入10％氟氣(用氮?dú)庀♂尩姆鷼?達(dá)22分鐘。將混合物在冰冷卻的溫度下攪拌17分鐘后，溫度升至室溫。將反應(yīng)混合物加入到30mL碳酸氫鈉的飽和水溶液與30mL乙酸乙酯的混合物中，分離有機(jī)層。將其余含水層用6mol/L鹽酸酸化，然后用20mL乙酸乙酯萃取。合并所得有機(jī)層，連續(xù)用10mL水和10mL氯化鈉的飽和水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，在減壓下除去溶劑。所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜法純化(洗脫劑正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到0.015g 3-氨基-6-氟-2-吡嗪甲酰胺，為淺黃色固體產(chǎn)物。
該化合物的物理性質(zhì)與實(shí)施例II-11(a)所得化合物一致。
(d)在5mL三氟乙酸中溶解100mg 3-氨基-2-吡嗪甲酰胺。在冰冷卻的溫度下，按45mL每分鐘的速率引入10％氟氣(用氮?dú)庀♂尩姆鷼?達(dá)36分鐘。然后，在溫度從冰冷卻的溫度升至室溫的同時(shí)，引入氮?dú)膺_(dá)一小時(shí)。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，得到305mg油性產(chǎn)物。在所得油性產(chǎn)物中，取251mg溶于9.3mL水，在回流下加熱4小時(shí)。將液體反應(yīng)混合物冷卻至室溫，濾出所沉積的沉淀。在減壓下濃縮濾液，所得固體產(chǎn)物經(jīng)過硅膠柱色譜法純化(洗脫劑正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到9mg 3-氨基-6-氟-2-吡嗪甲酰胺，為固體產(chǎn)物。
該化合物的物理性質(zhì)與實(shí)施例II-11(a)所得化合物一致。
實(shí)施例II-12在200mL水中懸浮1.0g 3-羥基-2-吡嗪甲酰胺。在室溫下，按45mL每分鐘的速率引入10％氟氣(用氮?dú)庀♂尩姆鷼?達(dá)25分鐘。然后引入氮?dú)膺_(dá)45分鐘，液體反應(yīng)混合物用碳酸鈣中和，濾出所沉積的沉淀，在減壓下濃縮濾液，所得固體產(chǎn)物經(jīng)過硅膠柱色譜法純化(洗脫劑正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到0.008g 6-氟-3-羥基-2-吡嗪甲酰胺，為白色固體產(chǎn)物。
該化合物的物理性質(zhì)與制備例1所得化合物一致。
實(shí)施例II-13在5mL甲苯中溶解0.5g 3，6-二氟-2-吡嗪甲腈。連續(xù)加入0.41mL苯甲醇和0.74mL三乙胺后，將所得混合物在80℃下攪拌一小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后經(jīng)過硅膠柱色譜法純化(洗脫劑正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到0.58g 3-(芐氧基)-6-氟-2-吡嗪甲腈，為白色固體產(chǎn)物。
IR(KBr)cm-122361H-NMR(CDCl3)δ5.53(2H，s)，7.3-7.6(5H，m)，8.20(1H，d，J＝8.1Hz)實(shí)施例II-14在30mL二甲基亞砜中溶解10.0g 3，6-二氟-2-吡嗪甲腈。連續(xù)加入50mL烯丙醇和14.8mL三乙胺后，將所得混合物在60℃下攪拌40分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，倒入50mL甲苯與50mL水的混合物中，分離有機(jī)層。將所得有機(jī)層連續(xù)用十份50mL水和氯化鈉的飽和水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，在減壓下除去溶劑。所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜法純化(洗脫劑正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到11.5g 3-(烯丙氧基)-6-氟-2-吡嗪甲腈，為淺黃色油性產(chǎn)物。
IR(neat)cm-122381H-NMR(CDCl3)δ4.98(2H，d，J＝5.6Hz)，5.33(1H，dd，J＝1.5，7.1Hz)，5.48(1H，dd，J＝1.5，13.9Hz)，5.9-6.2(1H，m)，8.20(1H，d，J＝8.1Hz)實(shí)施例II-15在25mL甲醇中溶解2.5g 3，6-二氟-2-吡嗪甲腈。然后，在5-15℃下滴加2.4g 28％甲醇鈉的甲醇溶液，將所形成的混合物在冰冷卻的溫度下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入50mL乙酸乙酯與50mL水的混合物中，分離有機(jī)層。將所得有機(jī)層連續(xù)用水和氯化鈉的飽和水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，在減壓下除去溶劑。所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜法純化(洗脫劑正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到0.45g 6-氟-3-甲氧基-2-吡嗪甲腈，為無色油性產(chǎn)物。
IR(neat)cm-122371H-NMR(CDCl3)δ4.12(3H，s)，8.22(1H，d，J＝8.1Hz)實(shí)施例II-16在140mL乙腈與280mL甲苯的混合物中懸浮58g氟化鉀(噴霧干燥)和8.7g 18-冠-6-醚。在氮?dú)夥罩袑乙涸诨亓飨录訜嵋恍r(shí)后，在大氣壓下蒸餾除去乙腈和甲苯。將所得殘余物懸浮在280mL乙腈中，加入23g按照Acta Poloniae Pharmaceutica(波蘭藥學(xué)學(xué)報(bào))，33卷153-161頁(yè)(1976)所述方法合成的6-氯-2-吡嗪甲腈，在氮?dú)夥罩袑⑺没旌衔镌诨亓飨录訜嵋恍r(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入280mL乙酸乙酯和280mL水，分離有機(jī)層。將所得有機(jī)層連續(xù)用水和氯化鈉的飽和水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，在減壓下除去溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜法純化(洗脫劑正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到10g 6-氟-2-吡嗪甲腈，為白色固體產(chǎn)物。
IR(KBr)cm-122441H-NMR(CDCl3)δ8.72(1H，d，J＝8.1Hz)，8.88(1H，d，了＝3.7Hz)
實(shí)施例II-17在10mL濃鹽酸中溶解1.6g 6-氟-2-吡嗪甲腈。將所得溶液在40℃下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入25mL乙酸乙酯與10mL水的混合物，分離有機(jī)層。含水層用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，在減壓下除去溶劑。所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜法純化(洗脫劑正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到0.75g6-氟-2-吡嗪甲酰胺，為淺褐色固體產(chǎn)物。
IR(KBr)cm-117131H-NMR(DMSO-d6)δ7.90(1H，brs)，8.22(1H，brs)，8.92(1H，d，J＝8.0)，9.14(1H，d，J＝4.4)實(shí)施例II-18(a)在1.5mL三氟乙酸中溶解0.50g 6-氟-2-吡嗪甲酰胺。加入0.40mL30％過氧化氫后，將所得混合物在50-60℃下攪拌一小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至5℃后，加入5mL異丙醇。過濾收集所沉積的產(chǎn)物，用5mL異丙醇和5mL二乙醚洗滌，得到0.35g 3-(氨基羰基)-5-氟吡嗪-1-鎓-1-油酸鹽，為白色固體產(chǎn)物。
IR(KBr)cm-117081H-NMR(DMSO-d6)δ8.03(1H，brs)，8.25(1H，brs)，8.53(1H，brs)，8.70(1H，dd，J＝1.2，3.9Hz)(b)在1.95mL磷酰氯中懸浮0.39g 3-(氨基羰基)-5-氟吡嗪-1-鎓-1-油酸鹽。將混合物在100℃下攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮至干后，將殘余物懸浮在20mL乙酸乙酯中，倒入20mL冰水中，分離有機(jī)層。向所得有機(jī)層中加入20mL說，然后用碳酸氫鈉的飽和說溶液調(diào)pH至8，分離有機(jī)層，在無水硫酸鎂上干燥，在減壓下除去溶劑。所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜法純化(洗脫劑甲苯∶正己烷＝3∶1)，得到3-氯-6-氟-2-吡嗪甲腈，為油性產(chǎn)物。
(c)在15mL乙腈中溶解0.3g 3-氯-2-吡嗪甲腈。在冰冷卻的溫度下，按45mL每分鐘的速率向溶液引入10％氟氣(用氮?dú)庀♂尩姆鷼?達(dá)20分鐘。然后，在溫度從冰冷卻的溫度升至室溫的同時(shí)，歷經(jīng)一小時(shí)引入氮?dú)?。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，所得油性產(chǎn)物經(jīng)過硅膠柱色譜法純化(洗脫劑正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到0.12g 3-氯-6-氟-2-吡嗪甲腈，為無色油性產(chǎn)物。
IR(KBr)cm-122321H-NMR(CDCl3)δ8.50(1H，d，J＝8.1Hz)實(shí)施例II-19在26mL二甲基亞砜中溶解1.30g N’-(5-溴-3-氰基-2-吡嗪基)-N，N-二甲基亞氨基甲酰胺。加入2.97g氟化鉀后，將所得混合物在145-150℃下攪拌1.5小時(shí)。反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫，加入30mL乙酸乙酯與100mL水的混合物，分離有機(jī)層。將所得有機(jī)層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，在減壓下除去溶劑。所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜法純化(洗脫劑甲苯∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到0.75g N’-(3-氰基-5-氟-2-吡嗪基)-N，N-二甲基亞氨基甲酰胺，為黃色固體產(chǎn)物。
IR(KBr)cm-122301H-NMR(CDCl3)δ3.19(6H，s)，8.18(1H，d，J＝8.1Hz)，8.54(1H，s)實(shí)施例II-20在86mL二甲基亞砜中溶解4.3g N-(5-溴-3-氰基-2-吡嗪基)苯甲酰胺。加入8.3g氟化鉀后，將所得混合物在110-115℃下攪拌一小時(shí)。反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫，加入100mL乙酸乙酯與200mL水的混合物，分離有機(jī)層。將所得有機(jī)層連續(xù)用水和氯化鈉的飽和水溶液洗滌，用活性炭處理，在無水硫酸鎂上干燥，在減壓下除去溶劑。所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜法純化(洗脫劑甲苯∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到0.47g N-(3-氰基-5-氟-2-吡嗪基)苯甲酰胺，為白色固體產(chǎn)物。
IR(KBr)cm-12238，16701H-NMR(CDCl3)δ7.4 8-7.80(3H，m)，8.03-8.21(2H，m)，9.01(1H，d，J＝8.1Hz)，11.67(1H，s)實(shí)施例II-21在39mL二甲基亞砜中溶解1.95g 6-氯-3-(4-甲氧基苯氧基)-2-吡嗪甲腈。加入2.16g氟化鉀后，將所得混合物在100-110℃下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫，加入40mL乙酸乙酯與200mL水的混合物，分離有機(jī)層。將所得有機(jī)層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，在減壓下除去溶劑。所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜法純化(洗脫劑正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到1.45g 6-氟-3-(4-甲氧基苯氧基)-2-吡嗪甲腈，為黃色固體產(chǎn)物。
IR(KBr)cm-122381H-NMR(CDCl3)δ3.83(3H，s)，6.95(2H，d，J＝9.2Hz)，7.12(2H，d，J＝9.2Hz)，8.15(1H，d，J＝8.4Hz)實(shí)施例II-22在70mL二甲基亞砜中溶解3.50g 3-[4-(芐氧基)苯氧基]-6-氯-2-吡嗪甲腈。加入3.01g氟化鉀后，將所得混合物在100-110℃下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫，加入70mL乙酸乙酯與350mL水的混合物，分離有機(jī)層。將所得有機(jī)層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，在減壓下除去溶劑。所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜法純化(洗脫劑甲苯∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到1.88g 3-[4-(芐氧基)苯氧基]-6-氟-2-吡嗪甲腈，為白色固體產(chǎn)物。
IR(KBr)cm-122371H-NMR(CDCl3)δ5.07(2H，s)，6.95-7.40(9H，m)，8.13(1H，d，J＝8.1Hz)實(shí)施例II-23在15mL乙腈中溶解0.3g 3-氯-2-吡嗪羧酸甲酯。在冰冷卻的溫度下，按45mL每分鐘的速率引入10％氟氣(用氮?dú)庀♂尩姆鷼?達(dá)18分鐘。然后，在溫度從冰冷卻的溫度升至室溫的同時(shí)，引入氮?dú)膺_(dá)一小時(shí)，在減壓下濃縮反應(yīng)產(chǎn)物。所得油性產(chǎn)物經(jīng)過硅膠柱色譜法純化(洗脫劑正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到0.03g 3-氯-6-氟-2-吡嗪羧酸甲酯，為無色油性產(chǎn)物。
IR(neat)cm-117361H-NMR(CDCl3)δ4.04(3H，s)，8.43(1H，d，J＝8.3Hz)
實(shí)施例II-24在30mL二甲基甲酰胺中溶解3.0g 3，6-二氟-2-吡嗪甲腈。然后，在冰冷卻的溫度下加入2.6g氫醌，然后加入6.5g碳酸鉀，將所得混合物在室溫下攪拌15分鐘。向反應(yīng)混合物中加入30mL乙酸乙酯與60mL水的混合物，用6mol/L鹽酸調(diào)pH至5，分離有機(jī)層。將有機(jī)層連續(xù)用水和氯化鈉的飽和水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，在減壓下除去溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜法純化(洗脫劑正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到0.75g 6-氟-3-(4-羥基苯氧基)-2-吡嗪甲腈，為黃色固體產(chǎn)物。
IR(KBr)cm-13398，22371H-NMR(DMSO-d6)δ6.82(2H，d，J＝9.2Hz)，7.05(2H，d，J＝9.2Hz)，7.40(1H，s)，8.68(1H，d，J＝8.1Hz)實(shí)施例II-25在3.6mL二甲基亞砜中溶解0.20g 6-氯-3-(苯硫基)-2-吡嗪甲腈。連續(xù)加入0.42g氟化鉀和0.16g溴化四正丁銨后，將所得混合物在50-60℃下攪拌2.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入20mL乙酸乙酯與20mL水的混合物中，分離有機(jī)層。將有機(jī)層連續(xù)用水和氯化鈉的飽和水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，在減壓下除去溶劑。所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜法純化(洗脫劑甲苯∶正己烷＝1∶2)，得到0.10g 6-氟-3-(苯硫基)-2-吡嗪甲腈，為淺黃色油性產(chǎn)物。
IR(neat)cm-122331H-NMR(CDCl3)δ7.10-7.70(5H，m)，8.34(1H，d，J＝8.1Hz)實(shí)施例II-26在10mL二氯甲烷中溶解1.00g 6-氟-3-(苯硫基)-2-吡嗪甲腈。然后，在冰冷卻的溫度下加入1.00g間-氯過苯甲酸，將所得混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入20mL氯仿與20mL水的混合物中，用碳酸鉀調(diào)pH至10，分離有機(jī)層。將所得有機(jī)層連續(xù)用水和氯化鈉的飽和水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，在減壓下除去溶劑。所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜法純化(洗脫劑正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到0.42g 6-氟-3-(苯亞磺?；?-2-吡嗪甲腈，為淺黃色油性產(chǎn)物。
IR(neat)cm-122371H-NMR(CDCl3)δ7.35-7.75(3H，m)，7.75-8.10(2H，m)，8.68(1H，d，J＝8.1Hz)實(shí)施例II-27在20mL二氯甲烷中溶解1.00g 6-氟-3-(苯硫基)-2-吡嗪甲腈。在冰冷卻的溫度下加入3.70g間-氯過苯甲酸后，將所得混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。從反應(yīng)混合物中濾出不溶物，將濾液倒入50mL二氯甲烷與50mL水的混合物中，用碳酸氫鈉的飽和水溶液調(diào)pH至7.5，分離有機(jī)層。將所得有機(jī)層連續(xù)用水和氯化鈉的飽和水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，在減壓下除去溶劑。向所得殘余物加入二異丙醚，過濾收集固體產(chǎn)物，得到0.66g 6-氟-3-(苯磺?；?-2-吡嗪甲腈，為無色油性產(chǎn)物。
IR(KBr)cm-122431H-NMR(CDCl3)δ7.40-7.90(3H，m)，7.95-8.30(2H，m)，8.65(1H，d，J＝8.3Hz)實(shí)施例II-28在5.0mL甲磺酸中溶解0.50g 3-氨基-6-氟-2-吡嗪甲腈。在7-9℃下加入0.30g亞硝酸鈉后，將所形成的混合物在冰冷卻的溫度下攪拌2.0小時(shí)。在保持溫度在10℃或以下的同時(shí)，將反應(yīng)混合物滴加到15mL冰水與15mL乙酸乙酯的混合物中。所形成的混合物用兩份10mL乙酸乙酯萃取。將所得有機(jī)層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌兩次，在無水硫酸鎂上干燥，在減壓下除去溶劑。將所得殘余物溶于100mL正己烷與50mL乙酸乙酯的混合物，將所得溶液用碳酸氫鈉的飽和水溶液洗滌三次，在無水硫酸鎂上干燥，在減壓下除去溶劑。于是得到0.12g 3-氰基-5-氟-2-吡嗪基甲磺酸酯，為無色油性產(chǎn)物。
IR(neat)cm-122461H-NMR(DMSO-d6)δ3.40(3H，s)，8.95(1H，d，J＝7.8Hz)實(shí)施例II-29在60mL二甲基亞砜中溶解3.0g 3，6-二氯-2-吡嗪甲腈。加入3.0g氟化鉀后，將所得混合物在90-100℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫，向其中連續(xù)加入2.1g 2-甲基-1，3-環(huán)戊烷二酮和7.2mL三乙胺。將所得混合物在室溫下攪拌一小時(shí)。將反應(yīng)混合物加入到50mL乙酸乙酯與200mL水的混合物中，分離有機(jī)層。將所得有機(jī)層連續(xù)用水和氯化鈉的飽和水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，在減壓下除去溶劑。所得殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜法純化(洗脫劑正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到1.7g 6-氟-3-[(2-甲基-3-氧代-1-環(huán)戊烯-1-基)氧基]-2-吡嗪甲腈，為黃色固體產(chǎn)物。
IR(KBr)cm-12238，1707，16761H-NMR(CDCl3)δ1.72(3H，t，J＝1.8Hz)，2.58-2.68(2H，m)，2.76-2.91(2H，m)，8.29(1H，d，J＝8.1Hz)制備例1在3.0mL甲醇中溶解0.12g 6-氟-3-氧代-3，4-二氫-2-吡嗪羧酸甲酯。然后，在冰冷卻的溫度下向溶液引入氨氣達(dá)10分鐘，然后將所得混合物在室溫下放置2天。在減壓下除去溶劑，將所得殘余物加入到30mL乙酸乙酯與30mL水的混合物中，用碳酸氫鈉的飽和水溶液調(diào)pH至7.5，分離有機(jī)層。向其余含水層中加入30mL乙酸乙酯后，用1mol/L鹽酸調(diào)pH至1.0，全體混合物用兩份15mL乙酸乙酯萃取。合并所得有機(jī)層，連續(xù)用15mL水和15mL氯化鈉的飽和水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，在減壓下除去溶劑。所得固體產(chǎn)物用二異丙醚洗滌，得到0.015g 6-氟-3-羥基-2-吡嗪甲酰胺，為黃色固體產(chǎn)物。
IR(KBr)cm-11685，1671，16551H-NMR(DMSO-d6)δ8.46(1H，brs)，8.50(1H，d，J＝7.8Hz)8.70(1H，brs)，13.3 9(1H，s)制備例2在3.44mL水與0.5mL二噁烷的混合物中懸浮0.17g 3，6-二氟-2-吡嗪甲酰胺。加入0.45g碳酸氫鈉后，將所得混合物在50℃下攪拌8.5小時(shí)。然后，向反應(yīng)混合物中加入0.95mL 6mol/L鹽酸，調(diào)節(jié)pH至1.0，過濾收集所沉積的固體產(chǎn)物，得到89mg 6-氟-3-羥基-2-吡嗪甲酰胺，為固體產(chǎn)物。
該化合物的物理性質(zhì)與制備例1所得化合物一致。
制備例3在用冰冷卻保持285mL 97％硫酸在5-12℃的同時(shí)，向其中加入28.5g3-氨基-6-氟-2-吡嗪甲酰胺，形成均勻的溶液。在5-12℃下向溶液中加入18.9g亞硝酸鈉后，將所得混合物攪拌1.5小時(shí)，同時(shí)用冰冷卻。在保持反應(yīng)混合物的溫度不超過10℃的同時(shí)，將反應(yīng)混合物滴加到1.4L冰水中，將所形成的混合物首先用一份850mL、然后用兩份200mL乙酸乙酯萃取。合并所得有機(jī)層，加入400mL水，然后加入160mL碳酸氫鈉的飽和水溶液，調(diào)節(jié)pH至3.0，分離有機(jī)層。將所得有機(jī)層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，在減壓下除去溶劑。將所得殘余物用二異丙醚與乙酸乙酯的混合物洗滌，得到22.4g 6-氟-3-羥基-2-吡嗪甲酰胺，為固體產(chǎn)物。
該化合物的物理性質(zhì)與制備例1所得化合物一致。
制備例4在水冷卻的溫度下，將2.2g 6-氟-3-氧代-3，4-二氫-2-吡嗪甲腈溶于從1.27g氫氧化鈉和24.2mL水制成的氫氧化鈉水溶液。在上述相同溫度下加入2.75mL 30％過氧化氫后，將所形成的混合物在40℃下攪拌1.5小時(shí)。在用冰冷卻的同時(shí)，向上述所得反應(yīng)混合物中滴加2.77mL濃硫酸后，將所形成的混合物冷卻至10℃。過濾收集所沉積的結(jié)晶產(chǎn)物，用2mL冷水洗滌，得到2.2g 6-氟-3-羥基-2-吡嗪甲酰胺，為淺黃色固體產(chǎn)物。
該化合物的物理性質(zhì)與制備例1所得化合物一致。
工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明的吡嗪衍生物或其鹽、也就是本發(fā)明的化合物具有優(yōu)異的抗病毒活性，可用作藥物。進(jìn)而，本發(fā)明的中間體、也就是由通式[21]代表的化合物可用作本發(fā)明吡嗪衍生物或其鹽、也就是本發(fā)明化合物的制備中間體，和已知可用作病毒感染、尤其是流感病毒感染預(yù)防與治療劑的化合物的制備中間體。
權(quán)利要求
1.由下列通式代表的吡嗪衍生物或其鹽 其中R1代表氫原子或鹵原子；R2代表氫原子或保護(hù)或未保護(hù)的一磷酸、二磷酸或三磷酸根；R3、R4、R5和R6可以是相同或不同的，代表氫原子、鹵原子、疊氮基、取代或未取代的保護(hù)或未保護(hù)的羥基或氨基，或者R4和R6聯(lián)合代表鍵合單元；A代表氧原子或亞甲基；n代表0或1；Y代表氧原子、硫原子或NH基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的吡嗪衍生物或其鹽，其中R3、R4、R5和R6可以是相同或不同的，代表氫原子、鹵原子、取代或未取代的保護(hù)或未保護(hù)的羥基，或者R4和R6聯(lián)合代表鍵合單元。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2的吡嗪衍生物或其鹽，其中R2代表氫原子或保護(hù)或未保護(hù)的一磷酸或三磷酸根。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)的吡嗪衍生物或其鹽，其中R2代表氫原子或保護(hù)或未保護(hù)的一磷酸根；R3、R4、R5和R6可以是相同或不同的，代表氫原子或保護(hù)或未保護(hù)的羥基；A代表氧原子；n代表0。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)的吡嗪衍生物或其鹽，其中R2是氫原子。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)的吡嗪衍生物或其鹽，其中Y是氧原子。
7.藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求1-6任意一項(xiàng)的化合物或其鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合物，其中所述藥物組合物是抗病毒劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的藥物組合物，其中該病毒是流感病毒、RS病毒、AIDS病毒、乳頭瘤病毒、腺病毒、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、?？刹《?、柯薩奇病毒、腸病毒、鼻病毒、輪狀病毒、新城病病毒、腮腺炎病毒、水皰性口炎病毒和日本腦炎病毒。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的藥物組合物，其中所述病毒是流感病毒。
11.由下列通式代表的氟吡嗪衍生物或其鹽 其中R21代表氫原子、甲基、鹵代甲基、被保護(hù)或未保護(hù)的巰基取代的甲基、甲?；?、腈基、鹵代羰基、或保護(hù)或未保護(hù)的羥甲基、氨基甲基、氨基甲?；螋然?；R22代表氫原子、鹵原子、保護(hù)或未保護(hù)的羥基或氨基、硝基、疊氮基或取代或未取代的苯硫基、苯亞磺?；虮交酋；?；其條件是其中R21是氨基甲?；虮货；〈陌被柞；襌22是羥基的化合物和其中R21是氫原子且R22是氫原子的化合物除外。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的氟吡嗪衍生物或其鹽，其中R21是氫原子、甲基、鹵代甲基、甲?；?、腈基、鹵代羰基或保護(hù)或未保護(hù)的羥甲基、氨基甲酰基或羧基。
13.根據(jù)權(quán)利要求11或12的氟吡嗪衍生物或其鹽，其中R22是保護(hù)或未保護(hù)的羥基或氨基、鹵原子、硝基或疊氮基。
14.根據(jù)權(quán)利要求11-13任意一項(xiàng)的氟吡嗪衍生物或其鹽，其中R21是甲基、鹵代甲基、甲酰基、氨基甲?；?、腈基、鹵代羰基或保護(hù)或未保護(hù)的羥甲基或羧基。
15.根據(jù)權(quán)利要求11-14任意一項(xiàng)的氟吡嗪衍生物或其鹽，其中R21是鹵代甲基、甲?；被柞；?、腈基、鹵代羰基或保護(hù)或未保護(hù)的羥甲基或羧基。
16.根據(jù)權(quán)利要求11-15任意一項(xiàng)的氟吡嗪衍生物或其鹽，其中R21是氨基甲酰基、保護(hù)或未保護(hù)的羧基、腈基或鹵代羰基。
全文摘要
通式[1]的吡嗪衍生物或其鹽表現(xiàn)優(yōu)異的抗毒活性，可用作病毒感染的藥物。式[1]中，各符號(hào)是如說明書所定義的。進(jìn)而，通式[2]的氟吡嗪衍生物或其鹽不僅可用作化合物[1]的制備中間體，而且可用作具有抗病毒作用的氟吡嗪甲酰胺衍生物、例如6－氟－3－羥基－2－吡嗪甲酰胺的工業(yè)生產(chǎn)中間體。或[2]中，各符號(hào)是如說明書所定義的。
文檔編號(hào)A61P31/12GK1418220SQ01806768
公開日2003年5月14日 申請(qǐng)日期2001年2月14日 優(yōu)先權(quán)日2000年2月16日
發(fā)明者江川裕之, 古田要介, 杉田淳, 上原小百合, 濱元昭一, 米澤健治 申請(qǐng)人:富山化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社