專利名稱：川芎嗪或川芎嗪鹽滴丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及川芎嗪或川芎嗪鹽滴丸及其制備方法，具體地說是2，3，5，6-四甲基吡嗪或2，3，5，6-四甲基吡嗪鹽酸鹽二水合物或2，3，5，6-四甲基吡嗪磷酸鹽-水合物滴丸及其制備方法。
背景技術(shù)：
川芎嗪(Ligustrazine)是由中藥傘形科藁本植物川芎根莖中提取分離的生物堿單體，化學(xué)名為2，3，5，6-四甲基吡嗪，是我國傳統(tǒng)具有活血化瘀作用，同時又可理氣，疏風(fēng)止痛的藥物。二十世紀(jì)60年代初，Kosuqe等曾從枯草桿菌(bacillus sublitis)培養(yǎng)液中分離出川芎嗪，繼之北京制藥工業(yè)研究所從川芎提取物中析出單體川芎嗪。自分離提取繼而人工合成川芎嗪近四十年來，在我國城鄉(xiāng)廣泛應(yīng)用。川芎嗪臨床用于治療缺血性心腦血管疾病、缺血性肢體血管性疾病，部分免疫系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)等疾病，皆獲得一定效果，尤其是對缺血性腦血管疾病，療效深受醫(yī)患推崇，成為目前臨床最為常用的藥物之一。川芎嗪的臨床應(yīng)用范圍之廣，在其他中藥制劑尤其是有效成分單一、且能人工合成的中藥制劑中極為罕見。究其原因，在于其有多方面良好藥理作用、良好的臨床治療效果、寬廣的臨床應(yīng)用安全劑量范圍，無明顯毒副作用，不良反應(yīng)少、不良反應(yīng)發(fā)生率低，這在化學(xué)合成的單體藥物中也是極為少見的。雖然川芎嗪單一的靶向作用強(qiáng)度不如化學(xué)合成藥物，但川芎嗪的作用環(huán)節(jié)多、毒副作用少、資源豐富、價格低廉等優(yōu)勢使其成為臨床重要藥物之一。
然而，迄今為止上市銷售的川芎嗪制劑僅為注射液和片劑。據(jù)研究報(bào)道，目前臨床治療急性缺血性腦血管疾病最常見的川芎治療方案為每日一次80mg靜脈滴注，靜滴停止后，川芎嗪在體內(nèi)的血藥濃度迅速下降，維持時間短，難以在24小時內(nèi)維持有效治療血藥濃度，影響療效。因此，臨床上在靜滴完畢后加用一次口服川芎嗪，以維持一定血藥濃度，有助于提高臨床療效。但是，川芎嗪片溶出速率和溶出度低，兒童、老年人和吞咽困難患者特別是中風(fēng)患者服用不便，依從性差，影響了川芎嗪臨床療效的充分發(fā)揮。
本發(fā)明就是通過應(yīng)用超微粉碎技術(shù)和滴丸制劑工藝技術(shù)，研制川芎嗪或川芎嗪鹽滴丸劑，使川芎嗪的臨床作用得以充分發(fā)揮。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于通過采用超微粉碎技術(shù)和滴丸制劑工藝技術(shù)制備川芎嗪或川芎嗪鹽滴丸，達(dá)到快速崩解溶散，提高溶出速率和溶出度，提高藥物穩(wěn)定性，使藥物迅速起效，提高依從性的目的，更具有攜帶服用方便，適合兒童、老年人和吞咽困難患者特別是中風(fēng)患者服用，它生產(chǎn)條件及生產(chǎn)設(shè)備簡單、輔料用量少、生產(chǎn)成本低的優(yōu)勢，對于防治急性心腦血管疾病及預(yù)防心腦血管疾病復(fù)發(fā)、充分發(fā)揮川芎嗪廣泛的臨床作用具有顯著的藥物治療學(xué)和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)意義。
為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案將超微粉碎過200目篩的1重量份川芎嗪細(xì)粉或1重量份川芎嗪鹽細(xì)粉加入加熱使熔融的1重量份至10重量份基質(zhì)中，攪勻，滴制法在冷卻劑中冷凝成丸，除冷卻劑，干燥，即得。
本發(fā)明中川芎嗪的化學(xué)名為2，3，5，6-四甲基吡嗪，結(jié)構(gòu)式為 分子式為C8H12N2，分子量為136.20。
本發(fā)明中的川芎嗪鹽為鹽酸川芎嗪，其化學(xué)名為2，3，5，6-四甲基吡嗪鹽酸鹽二水合物，結(jié)構(gòu)式為 分子式為C8H12N2·HCl·2H2O，分子量為208.69。
本發(fā)明中的川芎嗪鹽也可以是磷酸川芎嗪，其化學(xué)名為2，3，5，6-四甲基吡嗪磷酸鹽一水合物，結(jié)構(gòu)式為 分子式為C8H12N2·H3PO4·H2O，分子量為252.20。
本發(fā)明中的基質(zhì)包括但不限于聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、硬脂酸鈉、甘油明膠、泊洛沙姆、硬脂酸、單硬脂酸甘油酸、蟲蠟等。
本發(fā)明中的冷卻劑包括但不限于二甲基硅油、液體石蠟、植物油、水、乙醇溶液等。
下面經(jīng)過檢測對照說明本發(fā)明的有益效果一、檢測指標(biāo)及方法
1.崩解(溶散)時限照崩解時限檢查法(中國藥典2000年版二部附錄XA)檢查。
2.溶出速率取樣品1粒(片)，照溶出度測定法(中國藥典2000年版二部附錄XC第三法)，以水100ml為溶劑，轉(zhuǎn)速每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)5、10、20、30和45分鐘時取溶液10ml，濾過，精密量取續(xù)濾液3ml，置10ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，作為供試液。照分光光度法(中國藥典2000年版二部附錄IVA)在294nm的波長處測定吸收度。另取經(jīng)105℃干燥至恒重的川芎嗪對照品適量，用水配制成每1ml含15μg的溶液作為對照液，同法測定，計(jì)算出每粒(片)的溶出量。
二、川芎嗪片檢測結(jié)果1.崩解時間36分鐘2.溶出速率時間(分鐘)5 10 20 30 45溶出度(％)31.640.368.976.283.4三、鹽酸川芎嗪片檢測結(jié)果1.崩解時間41分鐘2.溶出速率時間(分鐘)5 10 20 30 45溶出度(％)41.653.462.578.386.7四、磷酸川芎嗪片檢測結(jié)果1.崩解時間33分鐘2.溶出速率時間(分鐘)5 10 20 30 45溶出度(％)32.354.671.982.388.6五、實(shí)例1樣品檢測結(jié)果1.溶散時間10分鐘2.溶出速率時間(分鐘)5 10 20 30 45溶出度(％)78.690.398.498.999.2
六、實(shí)例2樣品檢測結(jié)果1.溶散時間7分鐘2.溶出速率時間(分鐘)5 10 20 30 45溶出度(％)84.393.299.499.898.9七、實(shí)例3樣品檢測結(jié)果1.溶散時間5分鐘2.溶出速率時間(分鐘)5 10 20 30 45溶出度(％)86.395.6100.399.299.8八、實(shí)例4樣品檢測結(jié)果1.溶散時間21分鐘2.溶出速率時間(分鐘)5 10 20 30 45溶出度(％)49.263.790.398.499.2九、實(shí)例5樣品檢測結(jié)果1.溶散時間14分鐘2.溶出速率時間(分鐘)5 10 20 30 45溶出度(％)62.480.396.6101.7 99.0十、實(shí)例6樣品檢測結(jié)果1.溶散時間18分鐘2.溶出速率時間(分鐘)5 10 20 30 45溶出度(％)53.472.392.499.4100.8十一、實(shí)例7樣品檢測結(jié)果1.溶散時間16分鐘2.溶出速率時間(分鐘)5 10 20 30 45溶出度(％)69.574.697.398.598.7十二、實(shí)例8樣品檢測結(jié)果1.溶散時間12分鐘2.溶出速率時間(分鐘)5 10 20 30 45溶出度(％)65.278.796.398.699.7十三、實(shí)例9樣品檢測結(jié)果1.溶散時間11分鐘2.溶出速率時間(分鐘)510 20 30 45溶出度(％)63.2 71.39 5.499.699.8十四、實(shí)例10樣品檢測結(jié)果1.溶散時間17分鐘2.溶出速率時間(分鐘)510 20 30 45溶出度(％)54.5 70.399.6100.799.2十五、實(shí)例11樣品檢測結(jié)果1.溶散時間15分鐘2.溶出速率時間(分鐘)510 20 30 45溶出度(％)63.7 72.496.8100.299.6十六、實(shí)例12樣品檢測結(jié)果1.溶散時間12分鐘2.溶出速率時間(分鐘)5 10 20 30 45溶出度(％)61.379.699.499.2100.3
具體實(shí)施例方式
一、實(shí)例1處方川芎嗪 3g聚乙二醇6000 5g聚乙二醇4000 10g制成 1000粒制法取經(jīng)超微粉碎過200目篩的川芎嗪細(xì)粉加入加熱使熔融的聚乙二醇6000和聚乙二醇4000混合基質(zhì)中，混勻，以二甲基硅油為冷卻劑，滴制法制丸，干燥，即得。
二、實(shí)例2處方鹽酸川芎嗪 4g聚乙二醇6000 6g聚乙二醇4000 10g制成 1000粒制法取經(jīng)超微粉碎過200目篩的鹽酸川芎嗪細(xì)粉加入加熱使熔融的聚乙二醇6000和聚乙二醇4000混合基質(zhì)中，混勻，以二甲基硅油為冷卻劑，滴制法制丸，干燥，即得。
三、實(shí)例3處方磷酸川芎嗪 5g聚乙二醇6000 5g聚乙二醇4000 12g制成 1000粒制法取經(jīng)超微粉碎過200目篩的磷酸川芎嗪細(xì)粉加入加熱使熔融的聚乙二醇6000和聚乙二醇4000混合基質(zhì)中，混勻，以二甲基硅油為冷卻劑，滴制法制丸，干燥，即得。
四、實(shí)例4處方川芎嗪 3g聚乙二醇600017g制成1000粒制法取經(jīng)超微粉碎過200目篩的川芎嗪細(xì)粉加入加熱使熔融的聚乙二醇6000基質(zhì)中，混勻，以二甲基硅油為冷卻劑，滴制法制丸，干燥，即得。
五、實(shí)例5處方鹽酸川芎嗪 4g聚乙二醇600016g制成1000粒制法取經(jīng)超微粉碎過200目篩的鹽酸川芎嗪細(xì)粉加入加熱使熔融的聚乙二醇6000基質(zhì)中，混勻，以二甲基硅油為冷卻劑，滴制法制丸，干燥，即得。
六、實(shí)例6處方磷酸川芎嗪 5g聚乙二醇600015g制成1000粒制法取經(jīng)超微粉碎過200目篩的磷酸川芎嗪細(xì)粉加入加熱使熔融的聚乙二醇6000基質(zhì)中，混勻，以二甲基硅油為冷卻劑，滴制法制丸，干燥，即得。
七、實(shí)例7處方川芎嗪 3g聚乙二醇400017g制成1000粒制法取經(jīng)超微粉碎過200目篩的川芎嗪細(xì)粉加入加熱使熔融的聚乙二醇4000基質(zhì)中，混勻，以二甲基硅油為冷卻劑，滴制法制丸，干燥，即得。
八、實(shí)例8處方鹽酸川芎嗪 4g聚乙二醇400016g制成1000粒制法取經(jīng)超微粉碎過200目篩的鹽酸川芎嗪細(xì)粉加入加熱使熔融的聚乙二醇4000基質(zhì)中，混勻，以二甲基硅油為冷卻劑，滴制法制丸，干燥，即得。
九、實(shí)例9處方磷酸川芎嗪 5g聚乙二醇4000 15g制成 1000粒制法取經(jīng)超微粉碎過200目篩的磷酸川芎嗪細(xì)粉加入加熱使熔融的聚乙二醇4000基質(zhì)中，混勻，以二甲基硅油為冷卻劑，滴制法制丸，干燥，即得。
十、實(shí)例10處方川芎嗪 3g單硬脂酸甘油酯 17g制成 1000粒制法取經(jīng)超微粉碎過200目篩的川芎嗪細(xì)粉加入加熱使熔融的單硬脂酸甘油酯基質(zhì)中，混勻，以冰水為冷卻劑，滴制法制丸，干燥，即得。
十一、實(shí)例11處方鹽酸川芎嗪 4g單硬脂酸甘油酯 16g制成 1000粒制法取經(jīng)超微粉碎過200目篩的鹽酸川芎嗪細(xì)粉加入加熱使熔融的單硬脂酸甘油酯基質(zhì)中，混勻，以冰水為冷卻劑，滴制法制丸，干燥，即得。
十二、實(shí)例12處方磷酸川芎嗪 5g單硬脂酸甘油酯 15g制成1000粒制法取經(jīng)超微粉碎過200目篩的磷酸川芎嗪細(xì)粉加入加熱使熔融的單硬脂酸甘油酯基質(zhì)中，混勻，以冰水為冷卻劑，滴制法制丸，干燥，即得。
權(quán)利要求
1.川芎嗪或川芎嗪鹽滴丸及其制備方法，其特征在于將經(jīng)超微粉粉碎過200目篩的1重量份川芎嗪細(xì)粉或1重量份川芎嗪鹽細(xì)粉加入加熱使熔融的1重量份至10重量份基質(zhì)中，混勻，滴制法在冷卻劑中冷凝成丸。
2.權(quán)利要求1所述的川芎嗪其化學(xué)名稱為2，3，5，6-四甲基吡嗪，結(jié)構(gòu)式為 分子式為C8H12N2，分子量為136.20。
3.權(quán)利要求1所述的川芎嗪鹽包括但不限于鹽酸川芎嗪、磷酸川芎嗪等。鹽酸川芎嗪的化學(xué)名稱為2，3，5，6-四甲基吡嗪鹽酸鹽二水合物，結(jié)構(gòu)式為 HCl，2H2O，分子式為C8H12N2·HCl·2H2O，分子量為208.69。磷酸川芎嗪的化學(xué)名稱為2，3，5，6-四甲基吡嗪磷酸鹽-水合物，結(jié)構(gòu)式為 H3PO4，H2O，分子式為C8H12N2·H3PO4·H2O，分子量為252.20。
4.權(quán)利要求1所述的基質(zhì)包括但不限于聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、硬脂酸鈉、甘油明膠、泊洛沙姆、硬脂酸、單硬脂酸甘油酸、蟲蠟等?；|(zhì)可以單獨(dú)使用也可以混合使用。
5.權(quán)利要求1所述的冷卻劑包括但不限于二甲基硅油、液體石蠟、植物油、水、乙醇溶液等。
全文摘要
本發(fā)明通過應(yīng)用超微粉碎技術(shù)和滴丸制劑工藝技術(shù)，制成川芎嗪或川芎嗪鹽滴丸，達(dá)到快速崩解溶散，提高溶出速率和溶出度，提高藥物穩(wěn)定性和依從性的目的，它攜帶和服用方便，適合兒童、老年人和吞咽困難患者特別是中風(fēng)患者服用，而且它輔料用量少，生產(chǎn)條件和生產(chǎn)設(shè)備簡單，生產(chǎn)成本低，因此，本發(fā)明對于充分發(fā)揮川芎嗪防治急性缺血性心腦血管疾病、防止心腦血管疾病復(fù)發(fā)及其良好的安全性和廣泛的藥理作用和臨床用途都具有顯著的藥物治療學(xué)和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)意義。
文檔編號A61K9/20GK1579399SQ03143928
公開日2005年2月16日 申請日期2003年7月31日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月31日
發(fā)明者錢進(jìn), 彭紅, 許軍, 李平, 劉孝樂 申請人:南昌弘益科技有限公司