一種注射用鹽酸川芎嗪的冷凍干燥方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于冷凍干燥【技術(shù)領(lǐng)域】，公開了一種注射用鹽酸川芎嗪的冷凍干燥方法。該冷凍干燥方法包括：取無菌鹽酸川芎嗪水溶液，經(jīng)預冷，抽真空，升華干燥，解析干燥，即得鹽酸川芎嗪凍干粉針劑；該升華干燥過程中的真空度不超過閾值A(chǔ)；該閾值A(chǔ)滿足：20μbar≤閾值A(chǔ)≤1000μbar；該無菌鹽酸川芎嗪水溶液包括鹽酸川芎嗪、藥學上可接受的輔料和注射用水。本發(fā)明提供的冷凍干燥方法通過控制升華干燥過程中的真空度，有效防止了所得鹽酸川芎嗪凍干粉針劑萎縮的發(fā)生，提高了鹽酸川芎嗪凍干粉針劑的收率、成品的質(zhì)量穩(wěn)定性，使各個批次產(chǎn)品質(zhì)量更穩(wěn)定，符合國家質(zhì)量標準，更適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
【專利說明】一種注射用鹽酸川芎嗪的冷凍干燥方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于冷凍干燥【技術(shù)領(lǐng)域】，特別涉及到一種注射用鹽酸川芎嗪的冷凍干燥方法。

【背景技術(shù)】
[0002]川芎嗪是從川芎中提取的活性成分，化學名稱為四甲吡嗪，分子式為C18H12N2，現(xiàn)已可以人工合成。川芎嗪是川芎治療心腦血管疾病的有效成分之一，研究發(fā)現(xiàn)，川芎嗪對腺苷二磷酸(ADP)、花生四烯酸及PAF(血小板活化因子)誘導的人血小板聚集有抑制作用，并對已聚集的血小板有解聚作用。此外，它還可擴張小動脈，改善微循環(huán)和增加腦血流量。
[0003]目前，已將川芎嗪制成各種藥物劑型用于臨床治療，其中，在心腦血管疾病的防治中應用最為廣泛。在臨床應用中，鹽酸川芎嗪為常見藥物，其常以注射給藥。注射用鹽酸川芎嗪是一種處方藥，適用于腦供血不足，腦血栓，冠心病，脈管炎，血管外科，心血管內(nèi)科，神經(jīng)內(nèi)科。調(diào)研結(jié)果發(fā)現(xiàn)，注射用鹽酸川芎嗪的副作用小、對腎臟、心臟、腦具有一定的保護作用，所以，該藥物為臨床常用藥物之一，市場需求量大。
[0004]在藥物制劑生產(chǎn)過程中，注射用鹽酸川芎嗪被制成凍干粉針劑。鹽酸川芎嗪凍干粉針劑由鹽酸川芎嗪、輔料和注射用水凍干制成?，F(xiàn)有的注射用鹽酸川芎嗪在真空冷凍干燥過程中存在收率較低、所得產(chǎn)品中鹽酸川芎嗪的含量波動較大等問題，主要表現(xiàn)在產(chǎn)品發(fā)生了萎縮，不合格產(chǎn)品多。這導致了有些鹽酸川芎嗪不符合國家質(zhì)量標準，甚至直接影響所得鹽酸川芎嗪的質(zhì)量穩(wěn)定性、使用安全性。
[0005]冷凍干燥技術(shù)是指將水溶液在低溫下凍結(jié)，而后在真空狀態(tài)下將其中的水分不經(jīng)過液體狀態(tài)而直接升華，這樣干燥后的物質(zhì)，其物理、化學和形狀基本不變，有效成分損失小、復水性好，密封保存周期長。在藥品的冷凍干燥過程中會產(chǎn)生多種應力，對凍干藥物的藥性、質(zhì)量穩(wěn)定性有很大影響，因此對藥品冷凍干燥過程進行合理設(shè)計，對于獲得質(zhì)量穩(wěn)定、使用安全的藥物具有十分重要的意義。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種注射用鹽酸川芎嗪的冷凍干燥方法。本發(fā)明提供的冷凍干燥方法提高了鹽酸川芎嗪凍干粉針劑的收率，所得鹽酸川芎嗪凍干粉針劑質(zhì)量穩(wěn)定，符合國家質(zhì)量標準，更有利于鹽酸川芎嗪的工業(yè)化大生產(chǎn)。
[0007]為了實現(xiàn)本發(fā)明的發(fā)明目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案:
[0008]本發(fā)明提供了一種注射用鹽酸川芎嗪的冷凍干燥方法，其包括:
[0009]取無菌鹽酸川芎嗪水溶液，經(jīng)預冷，抽真空，升華干燥，解析干燥，即得鹽酸川芎嗪凍干粉針劑；
[0010]該升華干燥過程中的真空度不超過閾值A(chǔ) ;
[0011]該閾值A(chǔ)滿足:20ybar彡閾值A(chǔ)彡1000 μ bar ；
[0012]該無菌鹽酸川芎嗪水溶液包括鹽酸川芎嗪、藥學上可接受的輔料和注射用水。
[0013]在現(xiàn)有的鹽酸川芎嗪的冷凍干燥過程中，可選用較高的真空度，較高的真空度有利于提高鹽酸川芎嗪的升華干燥速率；或者在抽真空達到一個真空度之后整個冷凍干燥過程不再控制真空度。但是，本發(fā)明在進行升華干燥時發(fā)現(xiàn)當控制升華干燥過程中的真空度不超過閾值A(chǔ)時，20 μ bar <閾值A(chǔ) ( 1000 μ bar,能夠有效防止所得鹽酸川芎嗪凍干粉針劑萎縮的發(fā)生，也減小了冷凍干燥過程中的鹽酸川芎嗪含量的損失；并且本發(fā)明還發(fā)現(xiàn)該真空度條件下，所得鹽酸川芎嗪凍干粉針劑的水分含量穩(wěn)定，提高了成品的質(zhì)量穩(wěn)定性，符合國家質(zhì)量標準。相比常規(guī)的較高的真空度，本發(fā)明還能有效降低能耗，節(jié)約能源，更適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
[0014]優(yōu)選地，本發(fā)明提供的冷凍干燥方法中，升華干燥過程中的閾值A(chǔ)滿足:100 μ bar彡閾值A(chǔ)彡1000 μ bar。進一步優(yōu)選為:300 μ bar彡閾值A(chǔ)彡1000 μ bar。更進一步優(yōu)選為:300 μ bar <閾值A(chǔ) < 800 μ bar在本發(fā)明的一些實施例中，升華干燥過程中的閾值 A 為 20 μ bar、100 μ bar>300 μ bar、800 μ bar 或 1000 μ bar。
[0015]在本發(fā)明的一些實施例中，為了實現(xiàn)在升華干燥過程中的真空度不超過100 μ bar < 閾值 A < 1000 μ bar,進一步優(yōu)選為 300 μ bar (閾值 A ( 1000 μ bar,在一些實施例中為300 μ bar <閾值A(chǔ) < 800 μ bar，可以在凍干過程中，當升華干燥過程中真空度達到閾值B時進行抽真空，抽真空至真空度小于抽真空步驟中的真空度為止；其中閾值B滿足:(閾值Α-50 μ bar) <閾值B (閾值A(chǔ)。
[0016]優(yōu)選地，本發(fā)明提供的冷凍干燥方法中，升華干燥之后、解析干燥之前，還包括摻氣的步驟；
[0017]該摻氣至壓力達到999999.9 μ bar?1l325O μ bar為止。
[0018]優(yōu)選地，本發(fā)明提供的冷凍干燥方法中，摻氣至大氣壓后、解析干燥之前，還包括:摻氣5分鐘?20分鐘，且維持壓力為大氣壓。在本發(fā)明的一些實施例中，本發(fā)明提供的冷凍干燥方法中，在摻氣至大氣壓后、解析干燥之前，還包括:摻氣10分鐘，且維持壓力為大氣壓。
[0019]在本發(fā)明的一些實施例中，本發(fā)明提供的冷凍干燥方法中，摻氣所用氣體為B級潔凈區(qū)內(nèi)經(jīng)0.2 μ m空氣濾芯除菌過濾的所得潔凈空氣。
[0020]在本發(fā)明中，在升華干燥之后，解析干燥之前進行摻氣，不僅為解析干燥提供了壓力，減少主藥的揮發(fā)，摻氣的步驟還可以提高解析干燥的速率。實驗結(jié)果證實，本發(fā)明還發(fā)現(xiàn)，摻氣至大氣壓后，再繼續(xù)維持該壓力5分鐘?20分鐘，能夠使壓力均勻分布在容器中，為解析干燥提供動力的同時可避免主藥的大量揮發(fā)。
[0021]優(yōu)選地，本發(fā)明提供的冷凍干燥方法中，預冷包括第一預冷和第二預冷。
[0022]優(yōu)選地，本發(fā)明提供的冷凍干燥方法中，第一預冷的溫度為_40°C?_50°C。
[0023]優(yōu)選地，本發(fā)明提供的冷凍干燥方法中，第一預冷的時間為I小時?2小時。
[0024]在本發(fā)明的一些實施例中，本發(fā)明提供的冷凍干燥方法中，將無菌鹽酸)11芎嗪水溶液降溫至第一預冷的溫度的降溫速率為15°C?20°C /小時。在本發(fā)明的另外一些實施例中，該降溫的速率為20°C /小時。
[0025]優(yōu)選地，本發(fā)明提供的冷凍干燥方法中，第二預冷的溫度為-55°C?_65°C。
[0026]優(yōu)選地，本發(fā)明提供的冷凍干燥方法中，第二預冷的時間為0.5小時?2小時。
[0027]在本發(fā)明的一些實施例中，本發(fā)明提供的冷凍干燥方法中，由第一預冷到第二預冷過程中的降溫速率為10°c?25°C /小時。在本發(fā)明的另外一些實施例中，該降溫速率為200C /小時。
[0028]在本發(fā)明的一些實施例中，本發(fā)明中的預冷分為兩步，即第一預冷和第二預冷，第一預冷結(jié)束后到完成第二預冷的過程具體為:維持_40°C?_50°C第一預冷I小時?2小時后，開始以速率為10°C?25°C /小時的速率進行降溫，至55°C?_65°C，進入第二預冷，維持該溫度0.5小時?2小時，即完成了第二預冷。
[0029]在本發(fā)明中，第一預冷的作用是冷凍樣品，使鹽酸川芎嗪水溶液冷凍至產(chǎn)品共晶點。第二預冷的作用是將冷阱制冷至_55°C?_65°C，為冷凍干燥提供冷源。相比常規(guī)的一步預冷而言，本發(fā)明將預冷分為兩步預冷①可以避免一步預冷動力系統(tǒng)供應不足，致使產(chǎn)品預凍晶型過細導致后期干燥速率過緩的情況發(fā)生；②可以避免特殊品種要求快速預凍而無法提供冷源同時避免在下步抽真空中樣品溫度上升。
[0030]優(yōu)選地，本發(fā)明提供的冷凍干燥方法中，升華干燥包括第一升華干燥和第二升華干燥。
[0031]優(yōu)選地，本發(fā)明提供的冷凍干燥方法中，第一升華干燥的溫度為_15°C?_5°C。在本發(fā)明的一些實施例中，第一升華干燥的溫度為-10°C。
[0032]優(yōu)選地，本發(fā)明提供的冷凍干燥方法中，第一升華的溫度為_15°C?_5°C，維持的時間為2小時?3小時。在本發(fā)明的一些實施例中，第一升華干燥的時間為3小時。
[0033]在本發(fā)明的一些實施例中，本發(fā)明提供的冷凍干燥方法中，由抽真空后的溫度升溫至第一升華干燥的溫度的升溫速率為:TC?TC/小時。在本發(fā)明的一些實施例中，該升溫效率為5°C?6°C /小時。
[0034]優(yōu)選地，本發(fā)明提供的冷凍干燥方法中，第二升華干燥的溫度為5°C?20°C。在本發(fā)明的另外一些實施例中，第二升華干燥的溫度為15°C。
[0035]優(yōu)選地，本發(fā)明提供的冷凍干燥方法中，第二升華干燥溫度為5°C?20°C后，維持時間為2小時?4小時。在本發(fā)明的一些實施例中，第二升華干燥的時間為3小時。
[0036]在本發(fā)明的一些實施例中，本發(fā)明提供的冷凍干燥方法中，由第一升華干燥的溫度升溫至第二升華干燥的溫度的升溫速率為3V?7V /小時。在本發(fā)明的一些實施例中，該升溫效率為3°C?5°C /小時。
[0037]在本發(fā)明的一些實施例中，本發(fā)明的升華干燥分為兩步，第一升華干燥和第二升華干燥，具體為:維持_15°C?-5°C，2小時?3小時進行第一升華干燥后，以3°C?TC /小時的升溫速率升溫至5°C?20°C，進行第二升華干燥，維持該溫度2小時?4小時，即完成了第二升華干燥。
[0038]在本發(fā)明中，將常規(guī)的一步升華干燥分為兩步，即第一升華干燥和第二升華干燥，第一步在干燥的溫度為_15°C?_5°C后持續(xù)干燥的時間為2小時?3小時可以使制品溫度升華(加熱)至無限接近_15°C?-5°C范圍；同理，第二步第二升華干燥溫度為5°C?20°C后，維持時間為2小時?4小時可以使制品溫度升華(加熱)至無限接近5°C?20°C;從而減少顯示溫度與實際溫度的差距；而一步法在升華干燥后段溫度與實際溫度差值太大無法指導實際生產(chǎn)，可導致產(chǎn)品水分偏高。
[0039]優(yōu)選地，本發(fā)明提供的冷凍干燥方法中，解析干燥包括第一解析干燥和第二解析干燥。
[0040]優(yōu)選地，本發(fā)明提供的冷凍干燥方法中，第一解析干燥的溫度為50°C?60°C。在本發(fā)明的一些實施例中，第一解析干燥的溫度為60°C。
[0041]優(yōu)選地,本發(fā)明提供的冷凍干燥方法中，第一解析干燥的時間為30分鐘?60分鐘。在本發(fā)明的一些實施例中，第一解析干燥的時間為30分鐘。
[0042]優(yōu)選地，本發(fā)明提供的冷凍干燥方法中，第二解析干燥的溫度為45°C?50°C。在本發(fā)明的一些實施例中，第二解析干燥的溫度為48 °C。
[0043]優(yōu)選地，本發(fā)明提供的冷凍干燥方法中，第二解析干燥的時間為3小時?3.5小時。在本發(fā)明的一些實施例中，第二解析干燥的時間為3小時。
[0044]在本發(fā)明的一些實施例中，本發(fā)明的解析干燥分為兩步，即第一解析干燥和第二解析干燥，具體為:維持50°C?60°C、30分鐘?60分鐘進行第一解析干燥后，降溫至45°C?50°C，進行第二解析干燥，維持該溫度3小時?3.5小時，即完成了第二解析干燥。
[0045]在本發(fā)明中，將常規(guī)的一步解析干燥分為兩步，即第一解析干燥和第二解析干燥，可以避免一步解析干燥在解析干燥完成后因在規(guī)定溫度下維持時間過短而導致產(chǎn)品質(zhì)量不符合要求，特別是水分項。
[0046]優(yōu)選地，本發(fā)明提供的冷凍干燥方法中，無菌鹽酸川芎嗪水溶液中的藥學上可接受的輔料包括載體和/或PH調(diào)節(jié)劑。
[0047]在本發(fā)明的一些實施例中，本發(fā)明提供的冷凍干燥方法中，無菌鹽酸)I丨芎嗪水溶液中的載體為甘露醇。
[0048]在本發(fā)明的另外一些實施例中，本發(fā)明提供的冷凍干燥方法中，無菌鹽酸川芎嗪水溶液中的PH調(diào)節(jié)劑為磷酸二氫鈉。
[0049]在本發(fā)明的一些實施例中，本發(fā)明提供的冷凍干燥方法中，以質(zhì)量百分比計，無菌鹽酸川芎嗪水溶液中鹽酸川芎嗪的含量為3.60%?4.40%。
[0050]在本發(fā)明的另外一些實施例中，本發(fā)明提供的冷凍干燥方法中，以質(zhì)量百分比計，無菌鹽酸川芎嗪水溶液中載體的含量為4.5%?5.50%。
[0051]在本發(fā)明的另外一些實施例中，本發(fā)明提供的冷凍干燥方法中，pH調(diào)節(jié)劑的用量為:以無菌鹽酸川芎嗪水溶液中的pH值達到pH2.3?pH2.5。
[0052]本發(fā)明提供了一種注射用鹽酸川芎嗪的冷凍干燥方法，該冷凍干燥方法包括:取無菌鹽酸川芎嗪水溶液，經(jīng)預冷，抽真空，升華干燥，解析干燥，即得鹽酸川芎嗪凍干粉針劑；該升華干燥過程中的真空度不超過閾值A(chǔ) ;該閾值A(chǔ)滿足:20ybar <閾值A(chǔ) ( 1000 μ bar ;該無菌鹽酸川芎嗪水溶液包括鹽酸川芎嗪、藥學上可接受的輔料和注射用水。實驗結(jié)果證實，本發(fā)明提供的冷凍干燥方法通過控制升華干燥過程中的真空度，有效防止了所得鹽酸川芎嗪凍干粉針劑萎縮的發(fā)生，提高了鹽酸川芎嗪凍干粉針劑的收率、成品的質(zhì)量穩(wěn)定性，使各個批次產(chǎn)品質(zhì)量更穩(wěn)定，符合國家質(zhì)量標準，更適合工業(yè)化大生產(chǎn)。

【具體實施方式】
[0053]本發(fā)明公開了一種注射用鹽酸川芎嗪的冷凍干燥方法。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以參考本文內(nèi)容，實現(xiàn)其應用，特別需要指出的是，所有類似的替換和改動對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發(fā)明內(nèi)。本發(fā)明的制備方法已經(jīng)通過較佳的實施例進行了描述，相關(guān)人員明顯能在不脫離本
【發(fā)明內(nèi)容】
、精神和范圍內(nèi)對本文制備方法進行改動或適當變更與組合，來實現(xiàn)和應用本發(fā)明技術(shù)。
[0054]本發(fā)明提供的一種注射用鹽酸川芎嗪的冷凍干燥方法所用到的試劑和原料均可由市場購得。
[0055]為了使本【技術(shù)領(lǐng)域】的技術(shù)人員能夠更好地理解本發(fā)明的技術(shù)方案，下面結(jié)合實施例，進一步闡述本發(fā)明:
[0056]實施例1注射用鹽酸川芎嗪凍干粉針劑的制備
[0057]準確量取鹽酸川芎嗪、甘露醇，加水，并用磷酸二氫鈉調(diào)節(jié)pH值為2.3，制備無菌鹽酸川芎嗪水溶液，以質(zhì)量百分比計，所得無菌鹽酸川芎嗪水溶液中包括以下組分:4.00%的鹽酸川芎嗪、5.00%的甘露醇，和余量的水。將所得無菌鹽酸鹽川芎嗪水溶液LOOmL/支，分裝于玻瓶。
[0058]按以下步驟將所得鹽酸川芎嗪水溶液進行冷凍干燥制備凍干粉針劑:
[0059]a:將盛裝有無菌鹽酸川芎嗪水溶液的玻瓶推入真空冷凍干燥機(生產(chǎn)廠家:上海東富龍科技股份有限公司，型號LY0-40(SIP，CIP))內(nèi)；
[0060]b:預冷:將真空冷凍干燥機前箱(導熱油)油溫制冷至_50°C，持續(xù)I小時；
[0061]c:抽真空:開始抽真空，當真空抽至達到250μ bar后，關(guān)真空機組，停止抽真空；
[0062]d:升華干燥:將油溫升至-10°C后，保持2小時；再將油溫升至15°C后，保持3小時；
[0063]f:解析干燥:將油溫升至55°C后，保持0.5小時；再將油溫升至50°C后，保持3小時；
[0064]g:壓塞、出箱，即得。
[0065]注意:從步驟c停止抽真空至步驟d完成之間的整個過程中，真空冷凍干燥機前箱真空度不得超過閾值A(chǔ)，閾值A(chǔ)為1000 μ bar,當真空度超過950 μ bar時必須開啟真空機組開始抽真空直至真空抽至達到250 μ bar后關(guān)閉。
[0066]按照本實施例提供的冷凍干燥方法制備獲得的鹽酸川芎嗪的質(zhì)量評價結(jié)果見表
1
[0067]實施例2注射用鹽酸川芎嗪凍干粉針劑的制備
[0068]準確量取鹽酸川芎嗪、甘露醇，加水，并用磷酸二氫鈉調(diào)節(jié)pH值為2.5，制備無菌鹽酸川芎嗪水溶液，以質(zhì)量百分比計，所得無菌鹽酸川芎嗪水溶液中包括以下組分:3.88%的鹽酸川芎嗪、4.85%的甘露醇，和余量的水。將所得無菌鹽酸鹽川芎嗪水溶液1.03mL/支，分裝于玻瓶。
[0069]按以下步驟將所得鹽酸川芎嗪水溶液進行冷凍干燥制備凍干粉針劑:
[0070]a:將盛裝有無菌鹽酸川芎嗪水溶液的玻瓶推入真空冷凍干燥機內(nèi)；
[0071 ] b:預冷:將真空冷凍干燥機前箱(導熱油)油溫制冷至_40°C，持續(xù)2小時；
[0072]c:抽真空:開始抽真空，當真空抽至達到150 μ bar后，關(guān)真空機組，停止抽真空；
[0073]d:升華干燥:將油溫升至_5°C后，保持2小時；再將油溫升至20°C后，保持2小時；
[0074]e:解析干燥:將油溫升至601:后，保持0.5小時；再將油溫升至50°C后，保持3小時；
[0075]f:壓塞、出箱，即得。
[0076]注意:從步驟c停止抽真空至步驟d完成之間的整個過程中，真空冷凍干燥機前箱真空度不得超過閾值A(chǔ)，閾值A(chǔ)為800 μ bar,當真空度超過750 μ bar時必須開啟真空機組開始抽真空直至真空抽至達到150 μ bar后關(guān)閉。
[0077]按照本實施例提供的冷凍干燥方法制備獲得的鹽酸川芎嗪的質(zhì)量評價結(jié)果見表
1
[0078]實施例3注射用鹽酸川芎嗪凍干粉針劑的制備
[0079]準確量取鹽酸川芎嗪、甘露醇，加水，并用磷酸二氫鈉調(diào)節(jié)pH值為2.4，制備無菌鹽酸川芎嗪水溶液，以質(zhì)量百分比計，所得無菌鹽酸川芎嗪水溶液中包括以下組分:4.40%的鹽酸川芎嗪、5.50%的甘露醇，和余量的水。將所得無菌鹽酸鹽川芎嗪水溶液0.97mL/支，分裝于玻瓶。
[0080]按以下步驟將所得鹽酸川芎嗪水溶液進行冷凍干燥制備凍干粉針劑:
[0081]a:將盛裝有無菌鹽酸川芎嗪水溶液的玻瓶推入真空冷凍干燥機(生產(chǎn)廠家:上海東富龍科技股份有限公司，型號LY0-40(SIP，CIP))內(nèi)；
[0082]b:預冷:將真空冷凍干燥機前箱(導熱油)油溫制冷至_45°C，持續(xù)1.5小時；
[0083]c:抽真空:開始抽真空，當真空抽至達到100 μ bar后，關(guān)真空機組，停止抽真空；
[0084]d:升華干燥:將油溫升至_5°C后，保持2小時；再將油溫升至10°C后，保持3.5小時；
[0085]e:解析干燥:將油溫升至60°C后，保持0.5小時；再將油溫升至48°C后，保持3.5小時；
[0086]f:壓塞、出箱，即得。
[0087]注意:從步驟c停止抽真空至步驟d完成之間的整個過程中，真空冷凍干燥機前箱真空度不得超過閾值A(chǔ)，閾值A(chǔ)為300 μ bar,當真空度超過250 μ bar時必須開啟真空機組開始抽真空直至真空抽至達到100 μ bar后關(guān)閉。
[0088]按照本實施例提供的冷凍干燥方法制備獲得的鹽酸川芎嗪的質(zhì)量評價結(jié)果見表
1
[0089]實施例4注射用鹽酸川芎嗪凍干粉針劑的制備
[0090]準確量取鹽酸川芎嗪、甘露醇，加水，并用磷酸二氫鈉調(diào)節(jié)pH值為2.4，制備無菌鹽酸川芎嗪水溶液，以質(zhì)量百分比計，所得無菌鹽酸川芎嗪水溶液中包括以下組分:4.05%的鹽酸川芎嗪、5.06%的甘露醇，和余量的水。將所得無菌鹽酸鹽川芎嗪水溶液0.99mL/支，分裝于玻瓶。
[0091]按以下步驟將所得鹽酸川芎嗪水溶液進行冷凍干燥制備凍干粉針劑:
[0092]a:將盛裝有無菌鹽酸川芎嗪水溶液的玻瓶推入真空冷凍干燥機內(nèi)；
[0093]b:預冷:將真空冷凍干燥機前箱(導熱油)油溫制冷至_55°C，持續(xù)I小時；
[0094]c:抽真空:開始抽真空，當真空抽至達到20 μ bar后，關(guān)真空機組，停止抽真空；
[0095]d:升華干燥:將油溫升至20°C后，保持2小時；前箱摻氣至壓力1013250 μ bar，保持10分鐘后，停止摻氣；摻氣所用的氣體為B級潔凈區(qū)內(nèi)經(jīng)0.2 μ m空氣濾芯除菌過濾的所得潔凈空氣；
[0096]e:解析干燥:將油溫升至45°C，保持3.5小時；
[0097]f:壓塞、出箱，即得。
[0098]注意:從步驟c停止抽真空至步驟d完成之間的整個過程中，真空冷凍干燥機前箱真空度不得超過閾值A(chǔ)，閾值A(chǔ)為100 μ bar,當真空度超過50 μ bar時必須開啟真空機組開始抽真空直至真空抽至達到20 μ bar后關(guān)閉。
[0099]按照本實施例提供的冷凍干燥方法制備獲得的鹽酸川芎嗪的質(zhì)量評價結(jié)果見表
1
[0100]實施例5注射用鹽酸川芎嗪凍干粉針劑的制備
[0101]準確量取鹽酸川芎嗪、甘露醇，加水，并用磷酸二氫鈉調(diào)節(jié)pH值為2.3，制備無菌鹽酸川芎嗪水溶液，以質(zhì)量百分比計，所得無菌鹽酸川芎嗪水溶液中包括以下組分:3.90%的鹽酸川芎嗪、4.88%的甘露醇，和余量的水。將所得無菌鹽酸鹽川芎嗪水溶液1.03mL/支，分裝于玻瓶。
[0102]按以下步驟將所得鹽酸川芎嗪水溶液進行冷凍干燥制備凍干粉針劑:
[0103]a:將盛裝有無菌鹽酸川芎嗪水溶液的玻瓶推入真空冷凍干燥機(生產(chǎn)廠家:上海東富龍科技股份有限公司，型號LY0-40(SIP，CIP))內(nèi)；
[0104]b:預冷:將真空冷凍干燥機前箱(導熱油)油溫制冷至_50°C，持續(xù)1.5小時；
[0105]c:抽真空:開始抽真空，當真空抽至達到20 μ bar后，維持真空度不超過20 μ bar ；
[0106]d:升華干燥:將油溫升至15 °C后，保持3.5小時；前箱摻氣至壓力為999999.9 μ bar,保持25分鐘后，停止摻氣；摻氣所用的氣體為B級潔凈區(qū)內(nèi)經(jīng)0.2 μ m空氣濾芯除菌過濾的所得潔凈空氣；
[0107]e:解析干燥:將油溫升至49°C，保持3小時后；
[0108]f:壓塞、出箱，即得。
[0109]注意:從步驟c抽真空到20ybar之后至步驟d完成之間的整個過程中，真空冷凍干燥機前箱真空度不得超過20 μ bar。
[0110]按照本實施例提供的冷凍干燥方法制備獲得的鹽酸川芎嗪的質(zhì)量評價結(jié)果見表
1
[0111]實施例6注射用鹽酸川芎嗪凍干粉針劑的制備
[0112]準確量取鹽酸川芎嗪、甘露醇，加水，并用磷酸二氫鈉調(diào)節(jié)pH值為2.3，制備無菌鹽酸川芎嗪水溶液，以質(zhì)量百分比計，所得無菌鹽酸川芎嗪水溶液中包括以下組分:3.60%的鹽酸川芎嗪、4.50%的甘露醇，和余量的水。將所得無菌鹽酸鹽川芎嗪水溶液1.05mL/支，分裝于玻瓶。
[0113]按以下步驟將所得鹽酸川芎嗪水溶液進行冷凍干燥制備凍干粉針劑:
[0114]a:將盛裝有無菌鹽酸川芎嗪水溶液的玻瓶推入真空冷凍干燥機(生產(chǎn)廠家:上海東富龍科技股份有限公司，型號LY0-40(SIP，CIP))內(nèi)；
[0115]b:第一預冷:以20°C /小時的速率將真空冷凍干燥機前箱(導熱油)油溫制冷至-40°C，持續(xù)2小時；
[0116]c:第二預冷:將真空冷凍干燥機后箱制冷至_55°C，持續(xù)2小時；
[0117]d:抽真空:開始抽真空，當真空抽至達到150 μ bar后，關(guān)真空機組，停止抽真空；
[0118]e:第一升華干燥:以5°C /小時的速率將油溫升至-10°C后，保持3小時；
[0119]f:第二升華干燥和摻氣:以5°C /小時的速率將油溫升至15°C，保持3小時后，前箱摻氣至1013250 μ bar，保持10分鐘后，停止摻氣；摻氣所用的氣體為B級潔凈區(qū)內(nèi)經(jīng)
0.2 μ m空氣濾芯除菌過濾的所得潔凈空氣；
[0120]g:解析干燥:將油溫升至60°C，保持30分鐘后，再制冷將油溫降至48°C，保溫3小時；
[0121]h:壓塞、出箱，即得。
[0122]注意:從步驟d停止抽真空至步驟f摻氣前整個過程中，真空冷凍干燥機前箱真空度不得超過閾值A(chǔ)，閾值A(chǔ)為800 μ bar,當真空度超過750 μ bar時必須開啟真空機組開始抽真空直至真空抽至達到150 μ bar后關(guān)閉。
[0123]按照本實施例提供的冷凍干燥方法制備獲得的鹽酸川芎嗪的質(zhì)量評價結(jié)果見表
1
[0124]實施例7鹽酸川芎嗪凍干粉針劑的制備
[0125]準確量取鹽酸川芎嗪、甘露醇，加水，并用磷酸二氫鈉調(diào)節(jié)pH值為2.3，制備無菌鹽酸川芎嗪水溶液，以質(zhì)量百分比計，所得無菌鹽酸川芎嗪水溶液中包括以下組分:4.20%的鹽酸川芎嗪、5.25%的甘露醇，和余量的水。將所得無菌鹽酸鹽川芎嗪水溶液1.05mL/支，分裝于玻瓶。
[0126]按以下步驟將所得鹽酸川芎嗪水溶液進行冷凍干燥制備凍干粉針劑:
[0127]a:將盛裝有無菌鹽酸川芎嗪水溶液的玻瓶推入真空冷凍干燥機(生產(chǎn)廠家:上海東富龍科技股份有限公司，型號LY0-40(SIP，CIP))內(nèi)；
[0128]b:第一預冷:以15°C /小時的速率將真空冷凍干燥機前箱(導熱油)油溫制冷至-50°C，持續(xù)I小時；
[0129]c:第二預冷:將真空冷凍干燥機后箱制冷至_65°C，持續(xù)0.5小時；
[0130]d:抽真空:開始抽真空，當真空抽至達到20 μ bar后，關(guān)真空機組，停止抽真空；
[0131]e:第一升華干燥:以6°C /小時的速率將油溫升至_15°C后，保持2小時；
[0132]f:第二升華干燥和摻氣:以:TC /小時的速率將油溫升至20°C，保持2小時后，前箱摻氣至壓力為999999.9 μ bar,保持25分鐘后，停止摻氣；摻氣所用的氣體為B級潔凈區(qū)內(nèi)經(jīng)0.2 μ m空氣濾芯除菌過濾的所得潔凈空氣；
[0133]g:解析干燥:將油溫升至50°C，保持60分鐘后，再制冷將油溫降至50°C，保溫3小時；
[0134]h:壓塞、出箱，即得。
[0135]注意:從步驟d停止抽真空至步驟f摻氣前整個過程中，真空冷凍干燥機前箱真空度不得超過閾值A(chǔ)，閾值A(chǔ)為100 μ bar,當真空度超過50 μ bar時必須開啟真空機組開始抽真空直至真空抽至達到20 μ bar后關(guān)閉。
[0136]按照本實施例提供的冷凍干燥方法制備獲得的鹽酸川芎嗪的質(zhì)量評價結(jié)果見表
1
[0137]實施例8鹽酸川芎嗪凍干粉針劑的制備
[0138]準確量取鹽酸川芎嗪、甘露醇，加水，并用磷酸二氫鈉調(diào)節(jié)pH值為2.5，制備無菌鹽酸川芎嗪水溶液，以質(zhì)量百分比計，所得無菌鹽酸川芎嗪水溶液中包括以下組分:3.92%的鹽酸川芎嗪、4.90%的甘露醇，和余量的水。將所得無菌鹽酸鹽川芎嗪水溶液1.02mL/支，分裝于玻瓶。
[0139]按以下步驟將所得鹽酸川芎嗪水溶液進行冷凍干燥制備凍干粉針劑:
[0140]a:將盛裝有無菌鹽酸川芎嗪水溶液的玻瓶推入真空冷凍干燥機(生產(chǎn)廠家:上海東富龍科技股份有限公司，型號LY0-40(SIP，CIP))內(nèi)；
[0141]b:第一預冷:以18°C /小時的速率將真空冷凍干燥機前箱(導熱油)油溫制冷至-451:，持續(xù)1.5小時；
[0142]c:第二預冷:將真空冷凍干燥機后箱制冷至_60°C，持續(xù)1.5小時；
[0143]d:抽真空:開始抽真空，當真空抽至達到250 μ bar后，關(guān)真空機組，停止抽真空；
[0144]e:第一升華干燥:以TC /小時的速率將油溫升至_5°C后，保持2.5小時；
[0145]f:第二升華干燥和摻氣:以TC /小時的速率將油溫升至5°C，保持4小時后，前箱摻氣至1013250 μ bar，保持5分鐘后，停止摻氣；摻氣所用的氣體為B級潔凈區(qū)內(nèi)經(jīng)0.2 μ m空氣濾芯除菌過濾的所得潔凈空氣；
[0146]g:解析干燥:將油溫升至60°C，保持30分鐘后，再制冷將油溫降至45°C，保溫3.5小時；
[0147]h:壓塞、出箱，即得。
[0148]注意:從步驟d停止抽真空至步驟f摻氣前整個過程中，真空冷凍干燥機前箱真空度不得超過閾值A(chǔ)，閾值A(chǔ)為1000 μ bar,當真空度超過950 μ bar時必須開啟真空機組開始抽真空直至真空抽至達到250 μ bar后關(guān)閉。
[0149]按照本實施例提供的冷凍干燥方法制備獲得的鹽酸川芎嗪的質(zhì)量評價結(jié)果見表
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[0150]實施例9鹽酸川芎嗪凍干粉針劑的制備
[0151]準確量取鹽酸川芎嗪、甘露醇，加水，并用磷酸二氫鈉調(diào)節(jié)pH值為2.3，制備無菌鹽酸川芎嗪水溶液，以質(zhì)量百分比計，所得無菌鹽酸川芎嗪水溶液中包括以下組分:4.04%的鹽酸川芎嗪、5.05%的甘露醇，和余量的水。將所得無菌鹽酸鹽川芎嗪水溶液0.99mL/支，分裝于玻瓶。
[0152]按以下步驟將所得鹽酸川芎嗪水溶液進行冷凍干燥制備凍干粉針劑:
[0153]a:將盛裝有無菌鹽酸川芎嗪水溶液的玻瓶推入真空冷凍干燥機內(nèi)；
[0154]b:第一預冷:以20°C /小時的速率將真空冷凍干燥機前箱(導熱油)油溫制冷至_48°C，持續(xù)1.8小時；
[0155]c:第二預冷:將真空冷凍干燥機后箱制冷至_58°C，持續(xù)I小時；
[0156]d:抽真空:開始抽真空，當真空抽至達到100 μ bar后，關(guān)真空機組，停止抽真空；
[0157]e:第一升華干燥:以:TC /小時的速率將油溫升至_8°C后，保持2小時；
[0158]f:第二升華干燥和摻氣:以4°C /小時的速率將油溫升至10°C，保持3小時后，前箱摻氣至壓力為1000000 μ bar,保持15分鐘后，停止摻氣；摻氣所用的氣體為B級潔凈區(qū)內(nèi)經(jīng)0.2 μ m空氣濾芯除菌過濾的所得潔凈空氣；
[0159]g:解析干燥:將油溫升至55°C，保持45分鐘后，再制冷將油溫降至47°C，保溫3.3小時；
[0160]h:壓塞、出箱，即得。
[0161]注意:從步驟d停止抽真空至步驟f摻氣前整個過程中，真空冷凍干燥機前箱真空度不得閾值A(chǔ)，閾值A(chǔ)為300 μ bar,當真空度超過250 μ bar時必須開啟真空機組開始抽真空直至真空抽至達到100 μ bar后關(guān)閉。
[0162]按照本實施例提供的冷凍干燥方法制備獲得的鹽酸川芎嗪的質(zhì)量評價結(jié)果見表
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[0163]實施例10注射用鹽酸川芎嗪凍干粉針劑的質(zhì)量評價
[0164]取實施例1至實施例9制備獲得的鹽酸川芎嗪凍干粉針劑進行加速試驗，考察本發(fā)明提供的鹽酸川芎嗪凍干粉針劑的質(zhì)量。以對照組I至對照組3制備獲得的注射用鹽酸川芎嗪凍干粉針劑作為對照。各個對照組的注射用鹽酸川芎嗪凍干粉針劑的制備方法如下:
[0165]對照組1:
[0166]準確量取鹽酸川芎嗪、甘露醇，加水，并用磷酸二氫鈉調(diào)節(jié)pH值為2.3，制備無菌鹽酸川芎嗪水溶液，以質(zhì)量百分比計，所得無菌鹽酸川芎嗪水溶液中包括以下組分:3.60%的鹽酸川芎嗪、4.50%的甘露醇，和余量的水。將所得無菌鹽酸鹽川芎嗪水溶液1.05mL/支，分裝于玻瓶。
[0167]按以下步驟將所得鹽酸川芎嗪水溶液進行冷凍干燥制備凍干粉針劑:
[0168]a:將盛裝有無菌鹽酸川芎嗪水溶液的玻瓶推入真空冷凍干燥機(生產(chǎn)廠家:上海東富龍科技股份有限公司，型號LY0-40(SIP，CIP))內(nèi)；
[0169]b:第一預冷:以20°C /小時的速率將真空冷凍干燥機前箱(導熱油)油溫制冷至-40°C，持續(xù)2小時；
[0170]c:第二預冷:將真空冷凍干燥機后箱制冷至_55°C，持續(xù)2小時；
[0171]d:抽真空:開始抽真空，當真空抽至達到300 μ bar后，關(guān)真空機組，停止抽真空；
[0172]e:第一升華干燥:以5°C /小時的速率將油溫升至-10°C后，保持3小時；
[0173]f:第二升華干燥和摻氣:以5°C /小時的速率將油溫升至15°C，保持3小時后，前箱摻氣至大氣壓常壓，即1013250 μ bar,保持10分鐘后，停止摻氣；摻氣所用的氣體為B級潔凈區(qū)內(nèi)經(jīng)0.2 μ m空氣濾芯除菌過濾的所得潔凈空氣；
[0174]g:解析干燥:將油溫升至60°C，保持30分鐘后，再制冷將油溫降至48°C，保溫3小時；
[0175]h:壓塞、出箱，即得。
[0176]注意:從步驟d停止抽真空至步驟f摻氣前整個過程中，真空冷凍干燥機前箱真空度不得超過1200 μ bar,當真空度超過1100 μ bar時必須開啟真空機組開始抽真空直至真空抽至達到350 μ bar后關(guān)閉。
[0177]對照組2:
[0178]準確量取鹽酸川芎嗪、甘露醇，加水，并用磷酸二氫鈉調(diào)節(jié)pH值為2.3制備無菌鹽酸川芎嗪水溶液，以質(zhì)量百分比計，所得無菌鹽酸川芎嗪水溶液中包括以下組分:3.60%的鹽酸川芎嗪、4.50%的甘露醇，和余量的水。將所得無菌鹽酸鹽川芎嗪水溶液1.05mL/支，分裝于玻瓶。
[0179]按以下步驟將所得鹽酸川芎嗪水溶液進行冷凍干燥制備凍干粉針劑:
[0180]a:將盛裝有無菌鹽酸川芎嗪水溶液的玻瓶推入真空冷凍干燥機(生產(chǎn)廠家:上海東富龍科技股份有限公司，型號LY0-40(SIP，CIP))內(nèi)；
[0181]b:第一預冷:以20°C /小時的速率將真空冷凍干燥機前箱(導熱油)油溫制冷至-40°C，持續(xù)2小時；
[0182]c:第二預冷:將真空冷凍干燥機后箱制冷至_55°C，持續(xù)2小時；
[0183]d:抽真空:開始抽真空，當真空抽至達到10 μ bar后，維持真空度不超過10 μ bar ；
[0184]e:第一升華干燥:以5°C /小時的速率將油溫升至-10°C后，保持3小時；
[0185]f:第二升華干燥和摻氣:以5°C /小時的速率將油溫升至15°C，保持3小時后，前箱摻氣至壓力為大氣壓常壓，即1013250 μ bar，保持10分鐘后，停止摻氣；摻氣所用的氣體為B級潔凈區(qū)內(nèi)經(jīng)0.2 μ m空氣濾芯除菌過濾的所得潔凈空氣；
[0186]g:解析干燥:將油溫升至60°C，保持30分鐘后，再制冷將油溫降至48°C，保溫3小時；
[0187]h:壓塞、出箱，即得。
[0188]注意:從步驟d停止抽真空至步驟f摻氣前整個過程中，真空冷凍干燥機前箱真空度不得超過10 μ bar。
[0189]對照組3:
[0190]準確量取鹽酸川芎嗪、甘露醇，加水，并用磷酸二氫鈉調(diào)節(jié)pH值為2.3，制備無菌鹽酸川芎嗪水溶液，以質(zhì)量百分比計，所得無菌鹽酸川芎嗪水溶液中包括以下組分:3.60%的鹽酸川芎嗪、4.50%的甘露醇和余量的水。將所得無菌鹽酸鹽川芎嗪水溶液1.05mL/支，分裝于玻瓶。
[0191]按以下步驟將所得鹽酸川芎嗪水溶液進行冷凍干燥制備凍干粉針劑:
[0192]a:將盛裝有無菌鹽酸川芎嗪水溶液的玻瓶推入真空冷凍干燥機(生產(chǎn)廠家:上海東富龍科技股份有限公司，型號LY0-40(SIP，CIP))內(nèi)；
[0193]b:預冷:將真空冷凍干燥機前箱(導熱油)油溫制冷至_50°C，持續(xù)I小時；
[0194]c:抽真空:開始抽真空，當真空抽至達到250μ bar后，關(guān)真空機組，停止抽真空；
[0195]d:升華干燥:將油溫升至-10°C后，保持2小時；再將油溫升至15°C后，保持3小時；
[0196]e:解析干燥:將油溫升至551:后，保持0.5小時；再將油溫升至50°C后，保持3小時；
[0197]f:壓塞、出箱，即得。
[0198]分別統(tǒng)計實施例1至實施例9、對照組I至對照組3制備獲得的注射用鹽酸川芎嗪凍干粉針劑的外觀、收率以及所得產(chǎn)品的各項指標。
[0199]根據(jù)法定質(zhì)量標準評價標準和企業(yè)質(zhì)量標準來評價鹽酸川芎嗪凍干粉針劑質(zhì)量的各項指標，各個組別各項指標的統(tǒng)計結(jié)果見表I。
[0200]取實施例1至實施例9、對照組I至對照組3制備獲得的質(zhì)量合格的注射用鹽酸川芎嗪凍干粉針劑，于溫度25°C ±2°C、相對濕度65% ±5%、光照強度:4500LX±500LX的試驗箱中，放置6個月，分別在第0、1、2、3、6個月的月末取樣進行穩(wěn)定性重點項目考察，結(jié)果見表2。
[0201]表I各個組別所得產(chǎn)品的各項指標
[0202]

【權(quán)利要求】
1.一種注射用鹽酸川芎嗪的冷凍干燥方法，其特征在于，包括: 取無菌鹽酸川芎嗪水溶液，經(jīng)預冷，抽真空，升華干燥，解析干燥，即得鹽酸川芎嗪凍干粉針劑； 其中，所述升華干燥過程中的真空度不超過閾值A(chǔ) ； 所述閾值A(chǔ)滿足:20 μ bar (閾值A(chǔ) ( 1000 μ bar ； 所述無菌鹽酸川芎嗪水溶液包括鹽酸川芎嗪、藥學上可接受的輔料和注射用水。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的冷凍干燥方法，其特征在于，所述升華干燥之后、所述解析干燥之前，還包括摻氣的步驟； 所述摻氣至壓力達到999999.9 μ bar?1013250 μ bar為止。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的冷凍干燥方法，其特征在于，所述抽真空所得真空度為20 μ bar ?250 μ bar。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任意一項所述的冷凍干燥方法，其特征在于，所述預冷包括第一預冷和第二預冷。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任意一項所述的冷凍干燥方法，其特征在于，所述升華干燥包括第一升華干燥和第二升華干燥。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的所述的冷凍干燥方法，其特征在于，所述第一升華干燥的溫度為-15°C?_5°C ;所述第一升華干燥的時間為2小時?3小時。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的冷凍干燥方法，其特征在于，所述第二升華干燥的溫度為5°C?20°C ;所述第二升華干燥的時間為2小時?4小時。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任意一項所述的冷凍干燥方法，其特征在于，所述解析干燥包括第一解析干燥和第二解析干燥。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的冷凍干燥方法，其特征在于，所述第一解析干燥的溫度為50°C?60°C ;所述第一解析干燥的時間為30分鐘?60分鐘。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的冷凍干燥方法，其特征在于，所述第二解析干燥的溫度為45°C?50°C ;所述第二解析干燥的時間為3小時?3.5小時。
【文檔編號】A61K9/19GK104173299SQ201410436039
【公開日】2014年12月3日 申請日期:2014年8月29日 優(yōu)先權(quán)日:2014年8月29日
【發(fā)明者】李全學, 余澤勇, 廖孝曙, 逯佩榮, 劉志軍, 彭朝暉, 何東征, 唐何, 劉思川, 葛均友, 萬陽浴, 程志鵬 申請人:湖南科倫制藥有限公司