專利名稱：利用納米技術(shù)制備川芎嗪及川芎嗪的鹽滴丸的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種川芎嗪及其川芎嗪鹽的滴丸劑及其制備方法，屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
川芎嗪(Ligustrazine)，又名四甲基吡嗪(Tetramethylpyrazine)，是目前心血管臨床中常用的一種重要藥物，具有抗血小板聚集和解聚，擴(kuò)張小動(dòng)脈，改善微循環(huán)、腦血流和活血化瘀作用，用于缺血性腦血管疾病，如腦供血不足、腦血栓形成、腦栓塞引起的腦梗死。
目前用于臨床的川芎嗪有兩種口服制劑，即片劑和膠囊劑，即磷酸川芎嗪片和磷酸川芎嗪膠囊，注射液包括鹽酸川芎嗪和磷酸川芎嗪的注射液、及其氯化鈉注射液、葡萄糖注射液和凍干粉。片劑和膠囊劑的生物利用度較低(10-30％)，且吸收較慢。注射液主要有如下副作用時(shí)常有胃部不適、口干、嗜睡，減量可緩解。穴位注射時(shí)刺激性較強(qiáng)。靜脈滴注時(shí)應(yīng)注意觀察心臟、血壓的變化，否則將產(chǎn)生難以估計(jì)的副作用；注射時(shí)緩慢推入，并要常更換注射部位，以減少注射時(shí)的疼痛；由于注射液酸性較強(qiáng)，不適于大量肌注。
有關(guān)川芎嗪申報(bào)的專利目前有13個(gè)，其中滴丸2個(gè)(1)磷酸川芎嗪滴丸及其制備方法(申請(qǐng)(專利)號(hào)03149886.8)申請(qǐng)保護(hù)以磷酸川芎嗪為原料，按照一定的比例，加入表面活性劑聚乙二醇- 等基質(zhì)混合均勻，將混合物料加熱至熔融，攪拌均勻，滴制成滴丸。該技術(shù)屬于一般藥學(xué)工作者共知技術(shù)。與本專利中說申請(qǐng)的納米包裹和納米化技術(shù)無關(guān)。(2)川芎嗪或川芎嗪鹽滴丸及其制備方法(申請(qǐng)(專利)號(hào)03143928.4)申請(qǐng)了利用超微粉碎技術(shù)和滴丸制劑工藝技術(shù)，制成川芎嗪或川芎嗪鹽滴丸。專利內(nèi)容和本專利申請(qǐng)的發(fā)明不沖突。
川芎嗪不溶于水，易升華而不穩(wěn)定，磷酸川芎嗪和鹽酸川芎嗪由于成鹽而較穩(wěn)定，能溶于水，不包裹時(shí)容易迅速釋放，不能維持較長(zhǎng)的時(shí)間，沒有納米包裹也致使藥物很快的被消除。制成納米滴丸后，不僅能避開藥物的首過效應(yīng)，更多的是大大的提高了藥物的生物利用度，延長(zhǎng)血藥濃度的時(shí)間。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種利用納米技術(shù)制備川芎嗪及其鹽的口服滴丸，以增加臨床藥用劑型，提高藥物的生物利用度，為患者提供一種高效低毒的藥物新劑型；克服注射液使用不便，副作用大(疼痛，腫塊難消等)和片劑和膠囊劑的生物利用度低的缺點(diǎn)；并發(fā)揮滴丸劑通過口腔黏膜吸收快的劑型優(yōu)勢(shì)，達(dá)到提高生物利用度，發(fā)揮速效的治療作用，利用納米化技術(shù)延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的時(shí)間，達(dá)到長(zhǎng)效的目的，減小藥物的毒副作用發(fā)生。含服是利用口腔豐富的血管分布，使藥物迅速吸收入血，達(dá)到治療所需的血藥濃度，含服的同時(shí)多數(shù)藥物被吞服進(jìn)入體內(nèi)，由于川芎嗪的水溶性差，一般的制劑很難提高藥物的生物利用度和分散性能，這是其生物利用度低的內(nèi)在原因。滴丸中的藥用輔劑具有很好的分散作用，可以使藥物達(dá)到納米和微米級(jí)的分散，降低分子間碰撞的機(jī)會(huì)，達(dá)到提高生物利用度的目的。本發(fā)明的另一目的是提供川芎嗪滴丸的納米化制備方法。
具體實(shí)施例方式
為達(dá)到上述目的，本發(fā)明通過下述技術(shù)方案予以實(shí)施。
1、本發(fā)明所得到的滴丸包含如下組成本發(fā)明藥物是由下列組分制成的滴丸；制劑配方1川芎嗪 5％～40％(W/W)藥用輔劑 60％～95％(W/W)制劑配方2磷酸川芎嗪 5％～40％(W/W)藥用輔劑 60％～95％(W/W)制劑配方3鹽酸川芎嗪 5％～40％(W/W)藥用輔劑 60％～95％(W/W)在上述各配方的川芎嗪滴丸中，川芎嗪或鹽酸川芎嗪或磷酸川芎嗪的量為滴丸總重量的5％～40％(W/W)；優(yōu)選10％～40％(W/W)；藥用輔劑為一種或幾種藥用輔料組成，占滴丸總重量的60％～95％(W/W)。
在上述各配方中的藥用輔劑包括滴丸基質(zhì)、表面活性劑(含有或不含有)、助溶劑(含有或不含有)。滴丸基質(zhì)是指分子量大于或等于1500的聚乙二醇(PEG)、聚氧乙烯硬脂酸酯、硬脂酸鈉、甘油明膠、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、氫化植物油、蟲蠟中的一種或幾種的組合物。優(yōu)選聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000及其不同比例的組合物。最佳為PEG-4000和PEG-6000的組合物。其中也可以不含有或含有其他少量不影響滴丸基質(zhì)在常溫下返回固態(tài)的其他輔料，如表面活性劑泊洛沙姆、十二烷基磺酸鈉、CMS-Na和吐溫-80等，優(yōu)選吐溫-80和CMS-Na；這些輔料有助于藥品的分散、溶出、均勻性和穩(wěn)定性。也可以使用或不使用一些助溶劑，如乙醇、丙二醇、甘油、液體聚乙二醇，優(yōu)選乙醇。
2、本發(fā)明所得到的滴丸是通過下述方法制備的本發(fā)明采用如下的制備方法(1)熔融液的制備1)按配方量稱取藥用輔劑，其中還可以加入有助于滴丸中藥物釋放的其他藥用輔料如吐溫-80，CMS-Na等，加熱熔化；2)稱取配方量的川芎嗪或川芎嗪鹽，固體川芎嗪采用納米粉碎技術(shù)進(jìn)行納米化，加入表面活性劑和生物可降解的高分子材料，在高剪切的條件下充分?jǐn)嚢?，得到川芎嗪或川芎嗪鹽納米化的樣品；3)將上述納米化樣品加入到熔融的基質(zhì)中，在高剪切攪拌下使之分散均勻，并在高壓條件下進(jìn)行勻漿，制得均勻的熔融液；或者按照下述方法制備1)按配方量稱取川芎嗪或川芎嗪鹽(鹽酸川芎嗪和磷酸川芎嗪)用適量的溶劑和助溶劑溶解，微熱溶解后，加入表面活性劑和生物可降解的高分子材料，在高剪切的條件下充分?jǐn)嚢?，得到川芎嗪或川芎嗪鹽納米化的樣品；2)將上述樣品加于配方量的藥用輔劑熔融液中，在高剪切攪拌下使之分散均勻，揮干助溶劑，并在高壓條件下進(jìn)行勻漿，制得均勻的熔融液；(2)滴丸的制備1)將熔融液置滴丸機(jī)的貯液筒內(nèi)，保溫，以一定的滴速滴入適當(dāng)溫度下的冷凝液中，冷凝成丸，收集滴丸；2)除去冷卻劑，干燥，即可得到藥物的成品。
本制備方法具有工藝簡(jiǎn)單，輔料廉價(jià)，質(zhì)量易控等生產(chǎn)特點(diǎn)。
本發(fā)明藥物的配方中原料川芎嗪、鹽酸川芎嗪、磷酸川芎嗪的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)符合中國(guó)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的要求。
本發(fā)明藥物的制備方法中，川芎嗪或川芎嗪鹽的納米化采用如下制備方法即在10～80℃下將藥物、水相與油相劇烈攪拌混和，然后將該混合物在壓力為6×107Pa-18×107Pa的條件下進(jìn)行均化(高壓均化)。剪切速率優(yōu)選為2×106s-1～5×108s-1，更優(yōu)選為1×107s-1～3×108s-1(s-1表示秒-1)。油相包括硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、十二烷基磺酸鈉、泊洛沙姆、吐溫-80等；優(yōu)選單硬脂酸甘油酯、吐溫-80。水相包括甘油、丙二醇、液體聚乙二醇、β-環(huán)糊精、水等，優(yōu)選液體聚乙二醇、水。高剪切后的川芎嗪藥物包裹后的平均粒徑在10-2000nm，優(yōu)選20-800nm，更優(yōu)選50-500nm。
本發(fā)明藥物的制備方法中，液狀石蠟、甲基硅油、植物油、煤油均可作為冷凝液，優(yōu)選為液狀石蠟、甲基硅油。以液狀石蠟或甲基硅油作為冷凝液時(shí)，滴丸圓整度較好，大小均勻，表面光滑，顏色一致。結(jié)果見表1。
表1不同冷凝液滴制結(jié)果

本發(fā)明藥物的制備方法中，熔融法和溶劑-熔融法這兩種方法均可作為制作滴丸的方法，但優(yōu)選熔融法。
以含量均勻度為指標(biāo)，證明熔融法和溶劑-熔融法的含量均勻度都符合藥典規(guī)定。從外觀色澤來看，熔融法和溶劑-熔融法制出的滴丸顏色均呈白色，大小均勻，表面光滑，顏色一致。綜合考慮優(yōu)選熔融法。
本發(fā)明藥物的制備方法中，熔融液的保溫溫度為60℃～110℃，優(yōu)選為70℃～95℃，最佳為75～90℃。
在制作川芎嗪-PEG熔融液的過程中，需要不斷的高速攪拌或高壓勻漿，使其成為均相，否則將影響滴丸的圓整度。因此，熔融液制好后，須保溫放置一段時(shí)間。將川芎嗪-PEG熔融液在85℃下分別保溫20、25、30分鐘，然后分別滴制滴丸，觀察滴丸的表面是否有空斑，以確定最佳保溫時(shí)間。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，保溫20、25分鐘的熔融液滴制的滴丸表面有少量很小的空斑，表明保溫20、25分鐘氣泡沒有完全趕凈保溫30分鐘的熔融液滴制的滴丸表面光滑，無空斑，表明熔融液在30分鐘后已完全除凈。
因此，本發(fā)明藥物的制備方法中，熔融液的保溫時(shí)間為至少20分鐘，優(yōu)選為至少30分鐘。
熔融液從滴頭滴下時(shí)會(huì)有一小拖尾，且熔融液在空氣中運(yùn)行時(shí)則又可能帶入一小部分空氣，如果冷凝液上部溫度太低，則拖尾來不及收回、空氣來不及排出熔融液即已凝固，影響滴丸園整度和表面光滑度。冷凝液下層溫度過高，熔融液冷凝不完全，滴丸會(huì)在冷凝液管底部粘連，也影響滴丸圓整度。經(jīng)過試驗(yàn)，上層冷凝液高度宜控制在20cm左右為好，下層高度以30cm為佳，在此高度下，滴丸冷凝完全，成型性好，不粘連。
因此，本發(fā)明藥物的制備方法中，冷凝液上部的溫度為10～45℃，優(yōu)選溫度15～35℃，最佳溫度20～30℃；冷凝液下部的溫度為-10～10℃優(yōu)選溫度-5～5℃，最佳溫度-3～3℃。上部冷凝液高度宜為10～35cm，優(yōu)選高度15～30cm，最佳高度20cm；下部冷凝液高度宜為20～40cm，優(yōu)選高度25～35cm，最佳高度30cm。
本發(fā)明對(duì)滴速、滴距等因素進(jìn)行了考察研究。本發(fā)明藥物的制備方法中，滴距為2～6cm，滴速為10～100滴/分鐘；優(yōu)選為滴距3～5cm，滴速為30～70滴/分鐘。
從表2可看出本發(fā)明滴丸劑的優(yōu)勢(shì)。本發(fā)明的滴丸溶散時(shí)限一般5分鐘左右，較軟膠囊劑和片劑(＞30min)溶散迅速，縮短進(jìn)入體內(nèi)發(fā)揮藥效的時(shí)間。
表2川芎嗪膠囊與本發(fā)明的川芎嗪滴丸溶散時(shí)限比較

川芎嗪在水中難溶。在常溫下為固體的PEG將川芎嗪溶于其中，使之呈分子狀態(tài)或納米狀態(tài)分布于滴丸中，PEG的分子量較大，晶格由兩列平行螺旋鏈所組成，熔融后凝結(jié)時(shí)，雙螺旋的空間中聚乙二醇晶格產(chǎn)生種種缺損，這種晶格缺損可改變其性質(zhì)，如溶解度、溶出速度、吸附能力以及吸濕性等。川芎嗪是小分子化合物，可插入PEG分子中，從而增加了川芎嗪藥物的溶出速度與吸收速度，達(dá)到控釋的目的，也使川芎嗪在水中的溶解度大大增加。因此，本發(fā)明將川芎嗪做成滴丸，在服用后其溶散性比膠囊劑好；且做成滴丸，可吞服，在胃中可很快分散有利于胃腸道吸收?？珊煽谇徽衬さ闹芑ǖ栏欣诒酒返奈?，直接進(jìn)入血循環(huán)，5分鐘起效，快速到達(dá)血藥濃度，持續(xù)一個(gè)較長(zhǎng)的血藥濃度，效果更優(yōu)于普通口服制劑。
另外，本發(fā)明的川芎嗪滴丸還具有如下優(yōu)點(diǎn)體積小、服用方便，易于被患者接受；滴丸生產(chǎn)工序少，周期短，自動(dòng)化程度高，生產(chǎn)效率高，成本低，易于工業(yè)化；滴丸生產(chǎn)條件易控制，丸重差異小，含量較準(zhǔn)確，質(zhì)量有保證；最關(guān)鍵的生物利用度高，毒副作用小；該劑型是目前國(guó)家推薦的劑型之一。
3、本發(fā)明所得到的川芎嗪滴丸的給藥途徑川芎嗪滴丸的給藥途徑是指在各種心血管的治療中應(yīng)用含服和或吞服。根據(jù)給予對(duì)象的疾病、體重及病情，給予劑量通常在0.02-0.8克/天的范圍內(nèi)。
下面的實(shí)施例用于進(jìn)一步說明本發(fā)明，但它們并非試圖在任何方面限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1處方(規(guī)格10mg/丸)川芎嗪 10g聚乙二醇400030g共制1000粒制備方法按各組分的重量配比稱重，將聚乙二醇4000加熱使之熔融，加入川芎嗪納米化細(xì)粉(粒徑＜100nm)，在不斷攪拌均勻使全部熔融，高壓勻漿[壓力為(8～10)×107Pa，剪切速率為5×107s-1～2×108s-1]，勻漿后，置滴丸機(jī)的貯液瓶中，85℃保溫30分鐘待用。調(diào)整滴距為4cm，以60滴/分鐘的滴速勻速滴入含甲基硅油的液體石蠟冷凝液中，冷凝液上部20cm的溫度為20±2℃，下部30cm的溫度為0±1℃。收集滴丸，除去滴丸表面的冷凝劑，干燥，選丸，即得成品。
溶散時(shí)間測(cè)定按照中國(guó)藥典2000年版一部附錄Xll A第3法對(duì)用上述配方和工藝生產(chǎn)出的六批樣品進(jìn)行溶散時(shí)間測(cè)定，測(cè)定結(jié)果如下表。

結(jié)果表明，所制備的川芎嗪滴丸均有較快的溶散時(shí)間。
實(shí)施例2處方(規(guī)格10mg/丸)川芎嗪 10g聚乙二醇6000 25g聚乙二醇1500 5g吐溫-800.25g共制 1000粒制備方法(1)川芎嗪加入吐溫-80、聚乙二醇1500和適量水，在(5～15)×107s-1的剪切速率下納米化，噴霧干燥得到川芎嗪的納米粉。
(2)將聚乙二醇6000加熱使之熔融，加入川芎嗪納米粉，不斷攪拌均勻使全部熔融，置滴丸機(jī)的貯液瓶中，85℃保溫30分鐘待用。調(diào)整滴距為3cm，以50滴/分鐘的滴速勻速滴入液體石蠟冷凝液中，冷凝液上部20cm的溫度為23±3℃，下部30cm的溫度為5±1℃。收集滴丸，除去滴丸表面的冷凝劑，干燥，選丸，即得成品。
實(shí)施例3處方(規(guī)格10mg/丸)川芎嗪 10g聚乙二醇6000 20g聚乙二醇4000 5g單硬脂酸甘油酯 5g吐溫-80 0.5g共制 1000粒制備方法(1)川芎嗪加入吐溫-80、單硬脂酸甘油酯、聚乙二醇4000和適量水，在(8～12)×107s-1的剪切速率下納米化，噴霧干燥得到川芎嗪納米粉，粒徑用透射顯微鏡檢測(cè)。
(2)其它制法同實(shí)例2(2)。
實(shí)施例4處方(規(guī)格5mg/丸)川芎嗪5g聚乙二醇6000 20g聚乙二醇4000 5g單硬脂酸甘油酯5g
吐溫-800.5g共制 1000粒制備方法制備方法同實(shí)例3實(shí)施例5處方(規(guī)格5mg/丸)鹽酸川芎嗪 5g聚乙二醇6000 20g聚乙二醇4000 5g單硬脂酸甘油酯 5g吐溫-800.5g共制 1000粒制備方法(1)鹽酸川芎嗪以適量的水溶解，加入吐溫-80、單硬脂酸甘油酯和聚乙二醇4000，在(6～10)×107s-1的剪切速率下納米化，噴霧干燥得到川芎嗪的納米粉。
(2)其它制法同實(shí)例2(2)。
實(shí)施例6處方(規(guī)格5mg/丸)鹽酸川芎嗪5g聚乙二醇6000 20g聚乙二醇4000 5g單硬脂酸甘油酯5g吐溫-80 0.5g共制 1000粒制備方法(1)鹽酸川芎嗪以適量的水溶解，加入吐溫-80、單硬脂酸甘油酯和聚乙二醇4000，在(6～10)×107s-1的剪切速率下制成鹽酸川芎嗪納米乳。
(2)將聚乙二醇4000和硬脂酸加熱使之熔融，加入川芎嗪納米乳，不斷攪拌均勻使全部熔融，揮干溶劑，置滴丸機(jī)的貯液瓶中，95℃保溫30分鐘待用。調(diào)整滴距為3cm，以70滴/分鐘的滴速勻速滴入甲基硅油冷凝液中，冷凝液上部的溫度為20±2℃，下部的溫度為0±1℃。收集滴丸，除去滴丸表面的冷凝劑，干燥，選丸，即得成品。
實(shí)例7磷酸川芎嗪5g聚乙二醇6000 20g聚乙二醇4000 5g單硬脂酸甘油酯5g吐溫-80 0.5g共制 1000粒制備方法制法同實(shí)例6。
實(shí)施例8處方(規(guī)格10mg/丸)鹽酸川芎嗪10g聚乙二醇6000 26g硬脂酸2g泊洛沙母 0.5g羧甲基淀粉鈉 0.5g共制 1000粒制備方法將聚乙二醇6000、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸和泊洛沙母加熱使之熔融，加入鹽酸川芎嗪稀醇液，在不斷攪拌均勻使全部熔融，揮干溶劑，置滴丸機(jī)的貯液瓶中，100℃保溫30分鐘待用。調(diào)整滴距為3cm，以70滴/分鐘的滴速勻速滴入甲基硅油冷凝液中，冷凝液上部的溫度為20±2℃，下部的溫度為0±1℃。收集滴丸，除去滴丸表面的冷凝劑，干燥，選丸，即得成品。
實(shí)施例9處方(規(guī)格10mg/丸)鹽酸川芎嗪10g聚乙二醇4000 40g羧甲基淀粉鈉 0.5g共制 1000粒制備方法鹽酸川芎嗪加入適量無水乙醇，微熱使溶解后，加于熔融的聚乙二醇4000和CMS-Na，不斷攪拌均勻，揮干乙醇，置滴丸機(jī)的貯液瓶中，95℃保溫30分鐘待用。調(diào)整滴距為3cm，以50滴/分鐘的滴速勻速滴入甲基硅油冷凝液中，冷凝液上部的溫度為20±2℃，下部的溫度為0±1℃。收集滴丸，除去滴丸表面的冷凝劑，干燥，選丸，即得成品。
實(shí)施例10處方(規(guī)格25mg/丸)磷酸川芎嗪 25g聚乙二醇6000 12.5g聚乙二醇4000 12.5g共制 1000粒制備方法磷酸川芎嗪加入適量無水乙醇，微熱使溶解后，加于熔融的聚乙二醇中，不斷攪拌均勻，揮干乙醇，置滴丸機(jī)的貯液瓶中，85℃保溫30分鐘待用。調(diào)整滴距為3cm，以50滴/分鐘的滴速勻速滴入甲基硅油冷凝液中，冷凝液上部的溫度為20±2℃，下部的溫度為0±1℃。收集滴丸，除去滴丸表面的冷凝劑，干燥，選丸，即得成品。
實(shí)施例11處方(規(guī)格10mg/丸)磷酸川芎嗪 10g聚乙二醇6000 15g聚乙二醇4000 15g共制 1000粒制備方法制法同實(shí)例10。
實(shí)施例12處方(規(guī)格15mg/丸)磷酸川芎嗪 15g聚乙二醇4000 22g甘油明膠 2.8g蟲蠟 0.2g共制 1000粒制備方法按各組分的重量配比稱重，將聚乙二醇、甘油明膠、蟲蠟加熱使之熔融，加入磷酸川芎嗪納米粉，不斷攪拌均勻使全部熔融，置滴丸機(jī)的貯液瓶中，80℃保溫30分鐘待用。調(diào)整滴距為4cm，以60滴/分鐘的滴速勻速滴入液體石蠟冷凝液中，冷凝液上部的溫度為20±2℃，下部的溫度為0±1℃。收集滴丸，除去滴丸表面的冷凝劑，干燥，選丸，即得成品。
實(shí)施例13處方(規(guī)格10mg/丸)磷酸川芎嗪10g聚乙二醇4000 25g甘油明膠 4g氫化植物油0.5g泊洛沙姆 0.5g共制 1000粒制備方法按各組分的重量配比稱重，將聚乙二醇、甘油明膠、氫化植物油、泊洛沙姆加熱使之熔融，加入磷酸川芎嗪，不斷攪拌均勻使全部熔融，置滴丸機(jī)的貯液瓶中，85℃保溫30分鐘待用。調(diào)整滴距為4cm，以70滴/分鐘的滴速勻速滴入液體石蠟冷凝液中，冷凝液上部的溫度為20±2℃，下部的溫度為0±1℃。收集滴丸，除去滴丸表面的冷凝劑，干燥，選丸，即得成品。
實(shí)施例14處方(規(guī)格5mg/丸)磷酸川芎嗪5g聚乙二醇4000 25g甘油明膠 4g氫化植物油0.5g泊洛沙姆 0.5g共制 1000粒制備方法制法同實(shí)例14。
實(shí)施例15處方(規(guī)格10mg/丸)鹽酸川芎嗪10g聚乙二醇4000 30g硬脂酸2g共制 1000粒制備方法按各組分的重量配比稱重，將聚乙二醇4000和硬脂酸加熱使之熔融，加入鹽酸川芎嗪細(xì)粉，不斷攪拌均勻使全部熔融，置滴丸機(jī)的貯液瓶中，90℃保溫30分鐘待用。調(diào)整滴距為3cm，以40滴/分鐘的滴速勻速滴入甲基硅油冷凝液中，冷凝液上部的溫度為20±2℃，下部的溫度為0±1℃。收集滴丸，除去滴丸表面的冷凝劑，干燥，選丸，即得成品。
實(shí)施例16處方(規(guī)格20mg/丸)磷酸川芎嗪20g聚乙二醇6000 2g聚乙二醇4000 20g共制 1000粒制備方法按各組分的重量配比稱重，將聚乙二醇加熱使之熔融，加入磷酸川芎嗪，不斷攪拌均勻使全部熔融，置滴丸機(jī)的貯液瓶中，90℃保溫30分鐘待用。調(diào)整滴距為5cm，以30滴/分鐘的滴速勻速滴入液體石蠟冷凝液中，冷凝液上部的溫度為20±2℃，下部的溫度為0±1℃。收集滴丸，除去滴丸表面的冷凝劑，干燥，選丸，即得成品。
權(quán)利要求
1.一種川芎嗪滴丸，其特征在于它是由川芎嗪或川芎嗪鹽和藥用輔劑按照一定比例制備而成的滴丸。
2.一種如權(quán)利要求1所述的滴丸，其特征在于該滴丸丸重為25mg～60mg；優(yōu)選30mg～50mg。
3.一種如權(quán)利要求1～2所述的藥物滴丸，其特征在于該滴丸中包含的川芎嗪或川芎嗪鹽的量為滴丸總重量的5％～40％(W/W)；優(yōu)選10％～40％(W/W)；川芎嗪鹽優(yōu)選鹽酸川芎嗪和磷酸川芎嗪；藥用輔劑為一種或幾種藥用輔料組成，占滴丸總重量的60％～95％(W/W)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1～3所述的川芎嗪滴丸的制備方法，包括按配方量稱取藥用輔劑，加熱熔化，加入配方量的納米化川芎嗪或川芎嗪鹽，在高剪切條件下充分?jǐn)嚢枋蛊渫耆廴?，分散均勻，制得熔融液；或者按配方量稱取川芎嗪或川芎嗪鹽，加入適量助溶劑，微熱溶解并納米化后，加于配方量的藥用輔劑熔融液中，攪拌混合均勻，揮干助溶劑，分散均勻后，制得熔融液；將熔融液置滴丸機(jī)的貯液筒內(nèi)，保溫，以一定的滴速滴入適當(dāng)溫度下的冷凝液中，冷凝成丸，收集滴丸，除去冷卻劑，干燥，即得。
5.根據(jù)權(quán)利要求1～4所述的川芎嗪滴丸，其特征在于所說的藥用輔劑包括滴丸基質(zhì)、表面活性劑(含有或不含有)、助溶劑(含有或不含有)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1～5所述的川芎嗪滴丸的制備方法，其特征在于(1)所述的基質(zhì)是指分子量等于或大于1500的聚乙二醇、聚氧乙烯硬脂酸酯、硬脂酸鈉、甘油明膠、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、氫化植物油、蟲蠟中的一種或幾種的組合物。優(yōu)選聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000及其不同比例的組合物。(2)所述的表面活性劑包括但不限于泊洛沙姆、十二烷基磺酸鈉、CMS-Na、吐溫-80。優(yōu)選吐溫-80和CMS-Na。(3)所述的助溶劑包括但不限于乙醇、丙二醇、甘油、液體聚乙二醇。優(yōu)選乙醇。(4)所述的冷凝液選自于液體石蠟、甲基硅油、植物油、煤油等。優(yōu)選液體石蠟、甲基硅油。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述川芎嗪滴丸的制備方法，其特征在于(1)納米川芎嗪或川芎嗪鹽的制備方法包括在10～80℃下將藥物、水相與油相劇烈攪拌混和，然后將該混合物在壓力為6×107Pa-18×107Pa的條件下進(jìn)行均化(高壓均化)。剪切速率優(yōu)選為2×106s-1～5×108s-1，更優(yōu)選為1×107s-1～3×108s-1(s-1表示秒-1)。油相包括硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、十二烷基磺酸鈉、泊洛沙姆、吐溫-80等；優(yōu)選單硬脂酸甘油酯、吐溫-80。水相包括甘油、丙二醇、液體聚乙二醇、水等，優(yōu)選液體聚乙二醇、水。(2)熔融液的保溫溫度為60℃～110℃，保溫時(shí)間至少20分鐘；優(yōu)選70～95℃時(shí)，保溫時(shí)間至少30分鐘。(3)冷凝液上部的溫度為10～45℃，冷凝液下部的溫度為-10～10℃。優(yōu)選上部的溫度為20～30℃，冷凝液下部的溫度為-5～5℃。(4)滴速范圍為10～100滴/min，保持滴距為2～7cm。優(yōu)選30～70滴/min，滴距為2～5cm。
8.根據(jù)權(quán)利要求1～7所制備的川芎嗪滴丸的生物利用度在30～95％。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種利用納米分散技術(shù)制備川芎嗪及川芎嗪鹽的滴丸制劑。該制劑是由川芎嗪或川芎嗪鹽、藥用輔劑等在內(nèi)的輔助成分組成。其制備方法是將納米化的川芎嗪或川芎嗪鹽加入融熔的藥用輔劑中，高壓勻漿，滴制成丸，在冷凝劑中冷凝后，干燥而制成的川芎嗪滴丸劑。本發(fā)明的川芎嗪或川芎嗪鹽滴丸，溶散時(shí)限快，含服吸收更加迅速，口服生物利用度高，毒副作用低。
文檔編號(hào)A61P7/02GK1875972SQ200510074840
公開日2006年12月13日 申請(qǐng)日期2005年6月7日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月7日
發(fā)明者王智民, 仝燕 申請(qǐng)人:北京振東光明藥物研究院