專利名稱：取代的8－芳基喹啉磷酸二酯酶－4抑制劑的制作方法
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及是取代的8-芳基喹啉的化合物，本發(fā)明尤其涉及取代的8-芳基喹啉，它是磷酸二酯酶-4抑制劑，其中在8-位上的芳基含有取代基取代的烯基。
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背景技術(shù)：
激素是不同影響細胞活性的化合物，在許多方面，激素用作信使觸發(fā)特定細胞響應(yīng)和活性。然而，激素產(chǎn)生的許多作用并不是由激素的單一作用產(chǎn)生的，而是激素首先結(jié)合受體，隨后觸發(fā)產(chǎn)生影響細胞活性的第二化合物的釋放。在該事態(tài)中，激素稱為第一信使，而第二化合物稱為第二信使。環(huán)腺苷單磷酸酯(腺苷3’，5’-環(huán)單磷酸酯，“cAMP”或“環(huán)AMP”)稱為激素的第二信使，它包括腎上腺素、高血糖素、降鈣素、促腎上腺皮質(zhì)素、促脂解激素、黃體化激素、去甲腎上腺素、甲狀旁腺激素、促甲狀腺激素和后葉加壓素，因此，cAMP將細胞響應(yīng)傳遞到激素，環(huán)AMP還將細胞響應(yīng)傳遞到不同神經(jīng)遞質(zhì)。
磷酸二酯酶(“PDE”)是酶的家族，它代謝3’，5’環(huán)核甙酸成5’核甙單磷酸酯，從而終止cAMP第二信使活性。對特殊磷酸二酯酶，磷酸二酯酶-4(“PDE4”，也稱為“PDE-IV”)，它是高親和性，cAMP特異的類型IVPDE，作為用于開發(fā)新型抗哮喘和消炎化合物的潛在目標產(chǎn)生興趣。PDE4已知存在至少4種異酶，其每種由不同的基團編碼。4種已知PDE4基團產(chǎn)物的每一種被認為在變應(yīng)性和/或炎性響應(yīng)中起不同作用。因此，人們相信PDE4，尤其是產(chǎn)生有害影響的特異PDE4異型的抑制能夠有益地影響變應(yīng)性和炎性綜合癥，人們需要提供抑制PDE4活性的新化合物和組合物。
使用PDE4抑制劑的主要憂慮是嘔吐副作用，如C.Burnouf等(“Bur nouf”)，Ann.Rep.In Med.Chem.，3391-109(1998)中所述，這已在若干候選化合物中出現(xiàn)。B.Hughes等Br.j.Pharmacol.，1181183-1191(1996)；M.J.Perry等，Cell Biochem.Biophys.，29113-132(1998)；S.B.Christensen等，J.Med.Chem.，41821-835(1998)和Burnouf描述了由各種化合物顯示的不需要的副作用的嚴重程度的廣泛差異。如M.D.Houslay等，Adv.InPharmacol.，44225-342(1998)和D.Spina等，Adv.In Pharmacol.，4433-89(1998)中所述，人們對治療PDE4抑制劑存在很大的興趣和研究。
國際專利公開WO9422852描述了喹啉用作PDE4抑制劑。
A.H.Cook等，J.Chem.Soc.，413-417(1943)描述了γ-吡啶基喹啉。其它喹啉化合物在Kei Manabe等，J.Org.Chem.，58(24)6692-6700(1993)；Kei Manabe等，J.Am.Chem.Soc.，115(12)5324-5325(1993)和Kei Manabe等，J.Am.Chem.Soc.，114(17)6940-6941(1992)中描述。
包括成環(huán)體系的化合物被各種研究者描述為對各種治療和應(yīng)用是有效的，例如，國際專利公開WO98/25883描述了酮基苯甲酰胺作為calpain抑制劑，歐洲專利公開EP811610和US5679712、5693672和5747541描述了取代的苯甲酰基胍鈉通道阻滯劑，US5736297描述了用作光敏組合物的環(huán)系。
US5491147、5608070、5622977、5739144、5776958、5780477、5786354、5798373、5849770、5859037、5866593、5891896和國際專利公開WO95/35283描述了PDE4抑制劑，它們是三取代的芳基或雜芳基苯基衍生物。US5580888描述了PDE4抑制劑，它們是苯乙烯基衍生物。US5550137描述了PDE4抑制劑，它們是苯基氨基羰基衍生物。US5340827描述了PDE4抑制劑，它們是苯基羧酰胺化合物。US5780478描述了PDE4抑制劑，它們是四取代的苯基衍生物。國際專利公開WO96/00215描述了用作PDE4抑制劑的取代的肟衍生物。US5633257描述了PDE4抑制劑，它們是環(huán)(烷基和烯基)苯基-烯基(芳基和雜芳基)化合物。
然而，人們?nèi)孕枰哂凶钚「弊饔玫闹委熞种芇DE4的新化合物和組合物。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及是PDE4抑制劑的新的取代的8-芳基喹啉，其中在8-位上的芳基被取代的烯基取代。本發(fā)明還提供藥物組合物，它包括有效量的新的取代的8-芳基喹啉和可藥用的載體。本發(fā)明還提供通過給藥有效量的新的取代的8-芳基喹啉或體內(nèi)形成新取代的8-芳基喹啉的前體化合物在哺乳動物中治療例如，哮喘、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、嗜曙紅細胞肉芽腫、牛皮癬和其它良性或惡性的增生性皮膚病、內(nèi)毒性休克(和相關(guān)癥狀，例如馬的蹄葉炎和絞痛)、膿毒性休克、潰瘍性結(jié)膜炎、克羅恩氏病、心肌和大腦的再灌注損傷、炎性關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松、慢性腎小球性腎炎、特應(yīng)性皮炎、蕁麻疹、成人呼吸窘迫綜合癥、嬰兒呼吸窘迫綜合癥、動物慢性阻塞性肺病、尿崩癥、變應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、過敏性結(jié)膜炎、春季結(jié)膜炎、動脈再狹窄、動脈粥樣硬化、神經(jīng)性炎癥、疼痛、咳嗽、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、移植排斥和移植對宿主疾病、胃酸分泌過多、細菌、真菌或病毒引起的膿毒病或膿毒性休克、炎性和細胞素傳遞的慢性組織變性、骨關(guān)節(jié)炎、癌、惡病質(zhì)、肌消瘦、抑郁、記憶削弱、單極抑郁、帶有炎性因素的急性和慢性神經(jīng)變性疾病、帕金森氏病、早老性癡呆、脊髓損傷、頭部傷害、多發(fā)性硬化、正常組織的腫瘤生長和癌侵襲的方法。
附圖的簡單說明附

圖1是本發(fā)明的一般結(jié)構(gòu)的化學(xué)示意圖。
附圖2是6-[1-甲基-1-(甲基磺?；?乙基]-8-[3-[(E)-2-[3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基]-2-[4-(甲基磺?；?苯基]乙烯基]苯基]喹啉的苯磺酸鹽的形式A多晶形體的X-射線粉末衍射的計數(shù)對θ的曲線。
附圖3是6-[1-甲基-1-(甲基磺?；?乙基]-8-[3-[(E)-2-[3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基]-2-[4-(甲基磺?；?苯基]乙烯基]苯基]喹啉的苯磺酸鹽的形式B多晶形體的X-射線粉末衍射的計數(shù)對θ的曲線。
附圖4是6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-[3-[(E)-2-[3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基]-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基]苯基]喹啉的苯磺酸鹽的形式A多晶形體(底部痕量)和形式B多晶形體(上部痕量)的X-射線粉末衍射的比較。
附圖5是6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-[3-[(E)-2-[3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基]-2-[4-(甲基磺?；?苯基]乙烯基]苯基]喹啉的苯磺酸鹽的形式A多晶形體的X-射線粉末衍射的區(qū)別特征峰。
附圖6是6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-[3-[(E)-2-[3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基]-2-[4-(甲基磺?；?苯基]乙烯基]苯基]喹啉的苯磺酸鹽的形式B多晶形體的X-射線粉末衍射的區(qū)別特征峰。
發(fā)明的詳細描述本發(fā)明的化合物或其可藥用的鹽由通式(I)表示 其中S1、S2和S3分別是H、-OH、鹵素、-C1-C6烷基、-NO2、-CN或-C1-C6烷氧基，其中烷基和烷氧基任選地被1-5個取代基取代；其中每個取代基分別是鹵素或OH；R1是H、OH、鹵素、羰基或-C1-C6烷基、-環(huán)C3-C6烷基、-C1-C6烯基、-C1-C6烷氧基、芳基、雜芳基、-CN、-雜環(huán)C3-C6烷基、-氨基、-C1-C6烷基氨基、-(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)氨基、-C1-C6烷基(氧基)C1-C6烷基、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、-SOnNH(芳基)、-SOnNH(雜芳基)、-SOnNH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)、-NH-SOn-(C1-C6烷基)、-SOn-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-O-C(CN)-二烷基氨基或-(C1-C6烷基)-SOn-(C1-C6烷基)基團，其中任何基團任選地被1-5個取代基取代；其中每個取代基分別是鹵素、-OH、-CN、-C1-C6烷基、-環(huán)C3-C6烷基、-C(O)(雜環(huán)C3-C6烷基)、-C(O)-O-(C0-C6烷基)、-C(O)-芳氧基、-C1-C6烷氧基、-(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)氨基、環(huán)烷氧基、酰基、酰氧基、-環(huán)C3-C6烷基、-雜環(huán)C3-C6烷基、芳基、雜芳基、羰基、氨基甲?；?SOn-(C1-C6烷基)；A是CH、C-酯或C-R4；R2和R3分別是芳基、雜芳基、H、鹵素、-CN、-C1-C6烷基、-雜環(huán)C3-C6烷基、-C1-C6烷氧基、羰基、氨基甲?；?C(O)OH、-(C1-C6烷基)-SOn-(C1-C6烷基)、-C(O)N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)或-C1-C6烷基?；被渲腥魏位鶊F任選地被1-5個取代基取代，其中每個取代基分別是芳基、雜芳基、鹵素、-NO2、-C(O)OH、羰基、-CN、-C1-C6烷基、-SOn-(C1-C6烷基)、-SOn-(芳基)、芳氧基、-雜芳氧基、-C1-C6烷氧基、N-氧化物、-C(O)-雜環(huán)C3-C6烷基、-NH-環(huán)C3-C6烷基、氨基、-OH或-(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)氨基、-C(O)N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代基，其中每個取代基分別任選地被-OH、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基、-環(huán)C3-C6烷基、芳氧基、-C(O)OH、-C(O)-O-(C1-C6烷基)、鹵素、-NO2、-CN、-SOn-(C1-C6烷基)或-C(O)-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代；R2和R3之一必須是任選地被取代的芳基或雜芳基；當(dāng)R2和R3均是芳基或雜芳基時，則R2和R3可任選地經(jīng)硫代、氧基或(C1-C4烷基)橋連接以形成稠合三環(huán)體系；R4是芳基、-C1-C6烷基、雜芳基、-CN、羰基、氨基甲酰基、-(C1-C6烷基)-SOn-(C1-C6烷基)、-C(O)N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)或-C1-C6烷基?；被渲腥魏位鶊F選擇性地被1-5個取代基取代，其中每個取代基分別是羰基、-CN、鹵素、-C(O)(C0-C6烷基)、-C(O)-O(C0-C6烷基)、-C1-C6烷基、-SOn-(C1-C6烷基)、-OH、-C1-C6烷氧基或-(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)氨基基團；n分別是0、1或2；和R2或R3可通過鍵任選地與R4連接以形成環(huán)。
在一方面，本發(fā)明的化合物或其可藥用的鹽由式(I)表示，其中S1、S2和S3分別是H、-OH、鹵素、-C1-C6烷基、-NO2、-CN或-C1-C6烷氧基，其中烷基和烷氧基任選地被1-5個取代基取代；其中每個取代基分別是鹵素或OH；R1是H、OH、鹵素、羰基或-C1-C6烷基、-環(huán)C3-C6烷基、-C1-C6烯基、-C1-C6烷氧基、芳基、雜芳基、-CN、-雜環(huán)C3-C6烷基、-氨基、-C1-C6烷基氨基、-(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)氨基、-C1-C6烷基(氧基)C1-C6烷基、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、-SOnNH(芳基)、-SOnNH(雜芳基)、-SOnNH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)、-NH-SOn-(C1-C6烷基)、-SOn-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-O-C(CN)-二烷基氨基或-(C1-C6烷基)-SOn-(C1-C6烷基)基團，其中任何基團任選地被1-5個取代基取代；其中每個取代基分別是鹵素、-OH、-CN、-C1-C6烷基、-環(huán)C3-C6烷基、-C(O)(雜環(huán)C3-C6烷基)、-C(O)-O-(C0-C6烷基)、-C(O)-芳氧基、-C1-C6烷氧基、-(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)氨基、環(huán)烷氧基、?；ⅤＱ趸?、-環(huán)C3-C6烷基、-雜環(huán)C3-C6烷基、芳基、雜芳基、羰基、氨基甲?；?SOn-(C1-C6烷基)；A是CH；R2和R3分別是芳基、雜芳基、H、鹵素、-CN、-C1-C6烷基、-雜環(huán)C3-C6烷基、-C1-C6烷氧基、羰基、氨基甲酰基、-C(O)OH、-(C1-C6烷基)-SOn-(C1-C6烷基)、-C(O)N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)或-C1-C6烷基酰基氨基，其中任何基團任選地被1-5個取代基取代，其中每個取代基分別是芳基、雜芳基、鹵素、-NO2、-C(O)OH、羰基、-CN、-C1-C6烷基、-SOn-(C1-C6烷基)、-SOn-(芳基)、芳氧基、-雜芳氧基、-C1-C6烷氧基、N-氧化物、-C(O)-雜環(huán)C3-C6烷基、-NH-環(huán)C3-C6烷基、氨基、-OH或-(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)氨基、-C(O)-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代基，其中每個取代基分別選擇性地被-OH、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基、-環(huán)C3-C6烷基、芳氧基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、鹵素、-NO2、-CN、-SOn-(C1-C6烷基)或-C(O)-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代；R2和R3之一必須是任選地被取代的芳基或雜芳基；當(dāng)R2和R3均是芳基或雜芳基時，則R2和R3可任選地經(jīng)硫代、氧基或(C1-C4烷基)橋連接以形成稠合三環(huán)體系；n分別是0、1或2。
在這方面的一項實施方案中，本發(fā)明的化合物或其可藥用的鹽由式(I)表示，其中S1、S2和S3分別是H、-OH、鹵素、-C1-C6烷基、-NO2、-CN或-C1-C6烷氧基，其中烷基和烷氧基選擇性地被1-5個取代基取代；其中每個取代基分別是鹵素或OH；R1是任選地被1-5個取代基取代的-C1-C6烷基；其中每個取代基分別是鹵素、-OH、-CN、-C(O)(雜環(huán)C3-C6烷基)、-C(O)-O-(C0-C6烷基)、-C(O)-O-芳基、烷氧基、環(huán)烷氧基、酰基、酰氧基、-環(huán)C3-C6烷基、-雜環(huán)C3-C6烷基、芳基、雜芳基、羰基、氨基甲?；?SOn-(C1-C6烷基)，-(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)氨基；A是CH；R2和R3分別是芳基、雜芳基、H、鹵素、-CN、-C1-C6烷基、-雜環(huán)C3-C6烷基、-C1-C6烷氧基、羰基、氨基甲?；?C(O)OH、-(C1-C6烷基)-SOn-(C1-C6烷基)、-C(O)N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)或-C1-C6烷基酰基氨基，其中任何基團任選地被1-5個取代基取代，其中每個取代基分別是芳基、雜芳基、鹵素、-NO2、-C(O)OH、羰基、-CN、-C1-C6烷基、-SOn-(C1-C6烷基)、-SOn-(芳基)、-O-芳基、-O-雜芳基、-C1-C6烷氧基、N-氧化物、-C(O)-雜環(huán)C3-C6烷基、-NH-環(huán)C3-C6烷基、氨基、-OH或-(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)氨基、-C(O)-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代基，其中每個取代基分別任選地被-OH、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基、-環(huán)C3-C6烷基、芳氧基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、鹵素、-NO2、-CN、-SOn-(C1-C6烷基)或-C(O)-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代；R2和R3之一必須是任選地被取代的芳基或雜芳基；當(dāng)R2和R3均是芳基或雜芳基時，則R2和R3可任選地經(jīng)硫代、氧基或(C1-C4烷基)橋連接以形成稠合三環(huán)體系；n分別是0、1或2。
在這方面的另一實施方案中，本發(fā)明的化合物或其可藥用的鹽由式(I)表示，其中S1、S2和S3分別是H、-OH、鹵素、-C1-C6烷基、-NO2、-CN或-C1-C6烷氧基，其中烷基和烷氧基任選地被1-5個取代基取代；其中每個取代基分別是鹵素或OH；R1是任選地被1-5個取代基取代的-環(huán)C3-C6烷基；其中每個取代基分別是鹵素、-OH、-CN、-C(O)(雜環(huán)C3-C6烷基)、-C(O)-O-(C0-C6烷基)、-C(O)-O-芳基、烷氧基、環(huán)烷氧基、酰基、酰氧基、-環(huán)C3-C6烷基、-雜環(huán)C3-C6烷基、芳基、雜芳基、羰基、氨基甲酰基或-SOn-(C1-C6烷基)；A是CH；R2和R3分別是芳基、雜芳基、H、鹵素、-CN、-C1-C6烷基、-雜環(huán)C3-C6烷基、-C1-C6烷氧基、羰基、氨基甲?；?、-C(O)OH、-(C1-C6烷基)-SOn-(C1-C6烷基)、-C(O)N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)或-C1-C6烷基?；被?，其中任何基團任選地被1-5個取代基取代，其中每個取代基分別是芳基、雜芳基、鹵素、-NO2、-C(O)OH、羰基、-CN、-C1-C6烷基、-SOn-(C1-C6烷基)、-SOn-(芳基)、-O-芳基、-O-雜芳基、-C1-C6烷氧基、N-氧化物、-C(O)-雜環(huán)C3-C6烷基、-NH-環(huán)C3-C6烷基、氨基、-OH或-(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)氨基、-C(O)-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代基，其中每個取代基分別任選地被-OH、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基、-環(huán)C3-C6烷基、芳氧基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、鹵素、-NO2、-CN、-SOn-(C1-C6烷基)或-C(O)-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代；R2和R3之一必須是任選地被取代的芳基或雜芳基；當(dāng)R2和R3均是芳基或雜芳基時，則R2和R3可任選地經(jīng)硫代、氧基或(C1-C4烷基)橋連接以形成稠合三環(huán)體系；n分別是0、1或2。
在這方面的另一實施方案中，本發(fā)明的化合物或其可藥用的鹽由式(I)表示，其中S1、S2和S3分別是H、-OH、鹵素、-C1-C6烷基、-NO2、-CN或-C1-C6烷氧基，其中烷基和烷氧基任選地被1-5個取代基取代；其中每個取代基分別是鹵素或OH；R1是任選地被1-5個取代基取代的-C1-C6烯基；其中每個取代基分別是鹵素、-OH、-CN、-C(O)(雜環(huán)C3-C6烷基)、-C(O)-O-(C0-C6烷基)、-C(O)-O-芳基、烷氧基、環(huán)烷氧基、?；ⅤＱ趸?、-環(huán)C3-C6烷基、-雜環(huán)C3-C6烷基、芳基、雜芳基、羰基、氨基甲?；?SOn-(C1-C6烷基)；A是CH；R2和R3分別是芳基、雜芳基、H、鹵素、-CN、-C1-C6烷基、-雜環(huán)C3-C6烷基、-C1-C6烷氧基、羰基、氨基甲?；?、-C(O)OH、-(C1-C6烷基)-SOn-(C1-C6烷基)、-C(O)N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)或-C1-C6烷基?；被?，其中任何基團任選地被1-5個取代基取代，其中每個取代基分別是芳基、雜芳基、鹵素、-NO2、-C(O)OH、羰基、-CN、-C1-C6烷基、-SOn-(C1-C6烷基)、-SOn-(芳基)、-O-芳基、-O-雜芳基、-C1-C6烷氧基、N-氧化物、-C(O)-雜環(huán)C3-C6烷基、-NH-環(huán)C3-C6烷基、氨基、-OH或-(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)氨基、-C(O)-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代基，其中每個取代基分別任選地被-OH、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基、-環(huán)C3-C6烷基、芳氧基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、鹵素、-NO2、-CN、-SOn-(C1-C6烷基)或-C(O)-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代；R2和R3之一必須是任選地被取代的芳基或雜芳基；當(dāng)R2和R3均是芳基或雜芳基時，則R2和R3可任選地經(jīng)硫代、氧基或(C1-C4烷基)橋連接以形成稠合三環(huán)體系；n分別是0、1或2。
在這方面的另一實施方案中，本發(fā)明的化合物或其可藥用的鹽由式(I)表示，其中S1、S2和S3分別是H、-OH、鹵素、-C1-C6烷基、-NO2、-CN或-C1-C6烷氧基，其中烷基和烷氧基任選地被1-5個取代基取代；其中每個取代基分別是鹵素或OH；R1是任選地被1-5個取代基取代的雜芳基；其中每個取代基分別是鹵素、-OH、-CN、-C(O)(雜環(huán)C3-C6烷基)、-C(O)-O-(C0-C6烷基)、-C(O)-O-芳基、烷氧基、環(huán)烷氧基、?；?、酰氧基、-環(huán)C3-C6烷基、-雜環(huán)C3-C6烷基、芳基、雜芳基、羰基、氨基甲?；?SOn-(C1-C6烷基)；A是CH；R2和R3分別是芳基、雜芳基、H、鹵素、-CN、-C1-C6烷基、-雜環(huán)C3-C6烷基、-C1-C6烷氧基、羰基、氨基甲?；?、-C(O)OH、-(C1-C6烷基)-SOn-(C1-C6烷基)、-C(O)N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)或-C1-C6烷基?；被?，其中任何基團任選地被1-5個取代基取代，其中每個取代基分別是芳基、雜芳基、鹵素、-NO2、-C(O)OH、羰基、-CN、-C1-C6烷基、-SOn-(C1-C6烷基)、-SOn-(芳基)、-芳氧基、-O-雜芳基、-C1-C6烷氧基、N-氧化物、-C(O)-雜環(huán)C3-C6烷基、-NH-環(huán)C3-C6烷基、氨基、-OH或-(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)氨基、-C(O)-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代基，其中每個取代基分別任選地被-OH、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基、-環(huán)C3-C6烷基、芳氧基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、鹵素、-NO2、-CN、-SOn-(C1-C6烷基)或-C(O)-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代；R2和R3之一必須是任選地被取代的芳基或雜芳基；當(dāng)R2和R3均是芳基或雜芳基時，則R2和R3可任選地經(jīng)硫代、氧基或(C1-C4烷基)橋連接以形成稠合三環(huán)體系；n分別是0、1或2。
在這方面的另一實施方案中，本發(fā)明的化合物或其可藥用的鹽由式(I)表示，其中S1、S2和S3分別是H、-OH、鹵素、-C1-C6烷基、-NO2、-CN或-C1-C6烷氧基，其中烷基和烷氧基任選地被1-5個取代基取代；其中每個取代基分別是鹵素或OH；R1是-氨基、-C1-C6烷基氨基或-(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)氨基，其中任何基團任選地被1-5個取代基取代；其中每個取代基分別是鹵素、-OH、-CN、-C(O)(雜環(huán)C3-C6烷基)、-C(O)-O-(C0-C6烷基)、-C(O)-O-芳基、烷氧基、環(huán)烷氧基、?；?、酰氧基、-環(huán)C3-C6烷基、雜環(huán)C3-C6烷基、芳基、雜芳基、羰基、氨基甲?；?SOn-(C1-C6烷基)；A是CH；R2和R3分別是芳基、雜芳基、H、鹵素、-CN、-C1-C6烷基、-雜環(huán)C3-C6烷基、-C1-C6烷氧基、羰基、氨基甲?；?、-C(O)OH、-(C1-C6烷基)-SOn-(C1-C6烷基)、-C(O)N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)或-C1-C6烷基酰基氨基，其中任何基團任選地被1-5個取代基取代，其中每個取代基分別是芳基、雜芳基、鹵素、-NO2、-C(O)OH、羰基、-CN、-C1-C6烷基、-SOn-(C1-C6烷基)、-SOn-(芳基)、-芳氧基、-O-雜芳基、-C1-C6烷氧基、N-氧化物、-C(O)-雜環(huán)C3-C6烷基、-NH-環(huán)C3-C6烷基、氨基、-OH或-(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)氨基、-C(O)-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代基，其中每個取代基分別任選地被-OH、C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基、-環(huán)C3-C6烷基、-芳氧基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、鹵素、-NO2、-CN、-SOn-(C1-C6烷基)或-C(O)-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代；R2和R3之一必須是任選地被取代的芳基或雜芳基；當(dāng)R2和R3均是芳基或雜芳基時，則R2和R3可任選地經(jīng)硫代、氧基或(C1-C4烷基)橋連接以形成稠合三環(huán)體系；n分別是0、1或2。
在這方面的一項實施方案中，本發(fā)明的化合物或其可藥用的鹽由通式(I)表示，其中S1、S2和S3分別是H、-OH、鹵素、-C1-C6烷基、-NO2、-CN或-C1-C6烷氧基，其中烷基和烷氧基選擇性地被1-5個取代基取代；其中每個取代基分別是鹵素或OH；R1是-C1-C6烷基、-環(huán)C3-C6烷基、-C1-C6烯基、-C1-C6烷氧基、芳基、雜芳基、-CN、-雜環(huán)C3-C6烷基、-氨基、-C1-C6烷基氨基、-(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)氨基、-C1-C6烷基(氧基)C1-C6烷基、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、-SOnNH(芳基)、-SOnNH(雜芳基)、-SOnNH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)、-NH-SOn-(C1-C6烷基)、-SOn-(C1-C6烷基)、-氨基甲?；?、-(C1-C6烷基)-O-C(CN)-二烷基氨基或-(C1-C6烷基)-SOn-(C1-C6烷基)基團，其中任何基團任選地被1-5個取代基取代；其中每個取代基分別是鹵素、-OH、-CN、烷氧基、環(huán)烷氧基、酰基、酰氧基、-環(huán)C3-C6烷基、-雜環(huán)C3-C6烷基、芳基、雜芳基、羰基、氨基甲?；?SOn-(C1-C6烷基)；A是CH；R2是選擇性地被1-5個取代基取代的芳基，其中每個取代基分別是芳基、雜芳基、鹵素、-NO2、-C(O)OH、羰基、-CN、-C1-C6烷基、-SOn-(C1-C6烷基)、-SOn-(芳基)、-芳氧基、-O-雜芳基、-C1-C6烷氧基、N-氧化物、-C(O)-雜環(huán)C3-C6烷基、-NH-環(huán)C3-C6烷基、氨基、-OH或-(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)氨基、-C(O)N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代基，其中每個取代基分別任選地被-OH、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基、-環(huán)C3-C6烷基、-芳氧基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、鹵素、-NO2、-CN、-SOn-(C1-C6烷基)或-C(O)-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代；R3是任選地被1-5個取代基取代的雜芳基，其中每個取代基分別是芳基、雜芳基、鹵素、-NO2、-C(O)OH、羰基、-CN、-C1-C6烷基、-SOn-(C1-C6烷基)、-SOn-(芳基)、-芳氧基、-O-雜芳基、-C1-C6烷氧基、N-氧化物、-C(O)-雜環(huán)C3-C6烷基、-NH-環(huán)C3-C6烷基、氨基、-OH或-(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)氨基、-C(O)N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代基，其中每個取代基分別任選地被-OH、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基、-環(huán)C3-C6烷基、-芳氧基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、鹵素、-NO2、-CN、-SOn-(C1-C6烷基)或-C(O)-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代；和n分別是0、1或2。
在這方面的另一實施方案中，本發(fā)明的化合物或其可藥用的鹽由通式(I)表示，其中S1、S2和S3分別是H、-OH、鹵素、-C1-C6烷基、-NO2、-CN或-C1-C6烷氧基，其中烷基和烷氧基任選地被1-5個取代基取代；其中每個取代基分別是鹵素或OH；R1是鹵素、羰基、-C1-C6烷基、-環(huán)C3-C6烷基、-C1-C6烯基、-C1-C6烷氧基、芳基、雜芳基、-CN、-雜環(huán)C3-C6烷基、-氨基、-C1-C6烷基氨基、-(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)氨基、-C1-C6烷基(氧基)C1-C6烷基、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、-SOnNH(芳基)、-SOnNH(雜芳基)、-SOnNH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)、-NH-SOn-(C1-C6烷基)、-SOn-(C1-C6烷基)、-氨基甲?；?、-(C1-C6烷基)-O-C(CN)-二烷基氨基或-(C1-C6烷基)-SOn-(C1-C6烷基)基團，其中任何基團任選地被1-5個取代基取代；其中每個取代基分別是鹵素、-OH、-CN、-C(O)(雜環(huán)C3-C6烷基)、-C(O)-O-(C0-C6烷基)、-C(O)-O-芳基、烷氧基、環(huán)烷氧基、?；?、酰氧基、-環(huán)C3-C6烷基、-雜環(huán)C3-C6烷基、芳基、雜芳基、羰基、氨基甲?；?SOn-(C1-C6烷基)；A是CH；R2是任選地被1-5個取代基取代的芳基，其中每個取代基分別是芳基、雜芳基、鹵素、-NO2、-C(O)OH、羰基、-CN、-C1-C6烷基、-SOn-(C1-C6烷基)、-SOn-(芳基)、-芳氧基、-O-雜芳基、-C1-C6烷氧基、N-氧化物、-C(O)-雜環(huán)C3-C6烷基、-NH-環(huán)C3-C6烷基、氨基、-OH或-(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)氨基、-C(O)N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代基，其中每個取代基分別任選地被-OH、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基、-環(huán)C3-C6烷基、-芳氧基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、鹵素、-NO2、-CN、-SOn-(C1-C6烷基)或-C(O)-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代；R3是任選地被1-5個取代基取代的芳基，其中每個取代基分別是芳基、雜芳基、鹵素、-NO2、-C(O)OH、羰基、-CN、-C1-C6烷基、-SOn-(C1-C6烷基)、-SOn-(芳基)、-芳氧基、-O-雜芳基、-C1-C6烷氧基、N-氧化物、-C(O)-雜環(huán)C3-C6烷基、-NH-環(huán)C3-C6烷基、氨基、-OH或-(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)氨基、-C(O)N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代基，其中每個取代基分別任選地被-OH、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基、-環(huán)C3-C6烷基、-芳氧基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、鹵素、-NO2、-CN、-SOn-(C1-C6烷基)或-C(O)-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代；和n分別是O、1或2。
在這方面的另一實施方案中，本發(fā)明的化合物或其可藥用的鹽由通式(I)表示，其中S1、S2和S3分別是H、-OH、鹵素、-C1-C6烷基、-NO2、-CN或-C1-C6烷氧基，其中烷基和烷氧基任選地被1-5個取代基取代；其中每個取代基分別是鹵素或OH；R1是鹵素、羰基、-C1-C6烷基、-環(huán)C3-C6烷基、-C1-C6烯基、-C1-C6烷氧基、芳基、雜芳基、-CN、-雜環(huán)C3-C6烷基、-氨基、-C1-C6烷基氨基、-(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)氨基、-C1-C6烷基(氧基)C1-C6烷基、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、-SOnNH(芳基)、-SOnNH(雜芳基)、-SOnNH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)、-NH-SOn-(C1-C6烷基)、-SOn-(C1-C6烷基)、-氨基甲酰基、-(C1-C6烷基)-O-C(CN)-二烷基氨基或-(C1-C6烷基)-SOn-(C1-C6烷基)基團，其中任何基團任選地被1-5個取代基取代；其中每個取代基分別是鹵素、-OH、-CN、-C(O)(雜環(huán)C3-C6烷基)、-C(O)-O-(C0-C6烷基)、-C(O)-O-芳基、烷氧基、環(huán)烷氧基、?；?、酰氧基、-環(huán)C3-C6烷基、-雜環(huán)C3-C6烷基、芳基、雜芳基、羰基、氨基甲?；?SOn-(C1-C6烷基)；A是CH；R2是任選地被1個取代基取代的羰基，其中取代基是芳基、雜芳基、-C(O)OH、羰基、-C1-C6烷基、-O-芳基、-O-雜芳基、-O-(C1-C6烷基)、-雜環(huán)C3-C6烷基、-NH-環(huán)C3-C6烷基、氨基、-OH或-(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)氨基取代基，其中每個取代基分別任選地被-OH、-O(C1-C6烷基)、-C1-C6烷基、-環(huán)C3-C6烷基、-O(芳基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、鹵素、-NO2、-CN、-SOn-(C1-C6烷基)、-環(huán)C3-C6烷基或-C(O)-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代；R3是任選地被1-5個取代基取代的芳基，其中每個取代基分別是芳基、雜芳基、鹵素、-NO2、-C(O)OH、羰基、-CN、-C1-C6烷基、-SOn-(C1-C6烷基)、-SOn-(芳基)、-芳氧基、-O-雜芳基、-C1-C6烷氧基、N-氧化物、-C(O)-雜環(huán)C3-C6烷基、-NH-環(huán)C3-C6烷基、氨基、-OH或-(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)氨基、-C(O)N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代基，其中每個取代基分別任選地被-OH、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基、-環(huán)C3-C6烷基、-芳氧基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、鹵素、-NO2、-CN、-SOn-(C1-C6烷基)或-C(O)-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代；和n分別是0、1或2。
在這方面的另一實施方案中，本發(fā)明的化合物或其可藥用的鹽由通式(I)表示，其中S1、S2和S3分別是H、-OH、鹵素、-C1-C6烷基、-NO2、-CN或-C1-C6烷氧基，其中烷基和烷氧基任選地被1-5個取代基取代；其中每個取代基分別是鹵素或OH；R1是鹵素、羰基、-C1-C6烷基、-環(huán)C3-C6烷基、-C1-C6烯基、-C1-C6烷氧基、芳基、雜芳基、-CN、-雜環(huán)C3-C6烷基、-氨基、-C1-C6烷基氨基、-(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)氨基、-C1-C6烷基(氧基)C1-C6烷基、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、-SOnNH(芳基)、-SOnNH(雜芳基)、-SOnNH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)、-NH-SOn-(C1-C6烷基)、-SOn-(C1-C6烷基)、-氨基甲?；?、-(C1-C6烷基)-O-C(CN)-二烷基氨基或-(C1-C6烷基)-SOn-(C1-C6烷基)基團，其中任何基團任選地被1-5個取代基取代；其中每個取代基分別是鹵素、-OH、-CN、-C(O)(雜環(huán)C3-C6烷基)、-C(O)-O-(C0-C6烷基)、-C(O)-O-芳基、烷氧基、環(huán)烷氧基、?；?、酰氧基、-環(huán)C3-C6烷基、-雜環(huán)C3-C6烷基、芳基、雜芳基、羰基、氨基甲?；?SOn-(C1-C6烷基)；A是CH；R2是任選地被1-2個取代基取代的氨基甲?；?，其中每個取代基分別是羰基、-CN、-C1-C6烷基、-SOn-(C1-C6烷基)、-O-芳基、-O-雜芳基、-C(O)-雜環(huán)C3-C6烷基、-NH-環(huán)C3-C6烷基、氨基、-OH或-(C1-C6烷基)(氨基)取代基，其中每個取代基分別任選地被-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O(芳基)、-COOH、-COO(C1-C6烷基)、鹵素、-NO2、-CN或-C(O)-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代；R3是任選地被1-5個取代基取代的芳基，其中每個取代基分別是芳基、雜芳基、鹵素、-NO2、-C(O)OH、羰基、-CN、-C1-C6烷基、-SOn-(C1-C6烷基)、-SOn-(芳基)、-芳氧基、-O-雜芳基、-C1-C6烷氧基、N-氧化物、-C(O)-雜環(huán)C3-C6烷基、-NH-環(huán)C3-C6烷基、氨基、-OH或-(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)氨基、-C(O)-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代基，其中每個取代基分別任選地被-OH、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基、-環(huán)C3-C6烷基、-芳氧基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、鹵素、-NO2、-CN、-SOn-(C1-C6烷基)或-C(O)-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代；和n分別是0、1或2。
在這方面的另一實施方案中，本發(fā)明的化合物或其可藥用的鹽由通式(I)表示，其中S1、S2和S3分別是H、-OH、鹵素、-C1-C6烷基、-NO2、-CN或-C1-C6烷氧基，其中烷基和烷氧基任選地被1-5個取代基取代；其中每個取代基分別是鹵素或OH；R1是鹵素、羰基、-C1-C6烷基、-環(huán)C3-C6烷基、-C1-C6烯基、-C1-C6烷氧基、芳基、雜芳基、-CN、-雜環(huán)C3-C6烷基、-氨基、-C1-C6烷基氨基、-(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)氨基、-C1-C6烷基(氧基)C1-C6烷基、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、-SOnNH(芳基)、-SOnNH(雜芳基)、-SOnNH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)、-NH-SOn-(C1-C6烷基)、-SOn-(C1-C6烷基)、-氨基甲?；?、-(C1-C6烷基)-O-C(CN)-二烷基氨基或-(C1-C6烷基)-SOn-(C1-C6烷基)基團，其中任何基團任選地被1-5個取代基取代；其中每個取代基分別是鹵素、-OH、-CN、-C(O)(雜環(huán)C3-C6烷基)、-C(O)-O-(C0-C6烷基)、-C(O)-O-芳基、烷氧基、環(huán)烷氧基、?；ⅤＱ趸?、-環(huán)C3-C6烷基、-雜環(huán)C3-C6烷基、芳基、雜芳基、羰基、氨基甲?；?SOn-(C1-C6烷基)；A是CH；R2和R3分別是任選地被取代的芳基，經(jīng)硫代、氧基或(C1-C4烷基)橋連接以形成稠合三環(huán)體系；和n分別是0、1或2。
在這方面的另一實施方案中，本發(fā)明的化合物或其可藥用的鹽由通式(I)表示，其中S1、S2和S3分別是H、-OH、鹵素、-C1-C6烷基、-NO2、-CN或-C1-C6烷氧基；R1是鹵素、羰基、-C1-C6烷基、-環(huán)C3-C6烷基、-C1-C6烯基、-C1-C6烷氧基、芳基、雜芳基、-CN、-雜環(huán)C3-C6烷基、-氨基、-C1-C6烷基氨基、-(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)氨基、-C1-C6烷基(氧基)C1-C6烷基、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、-SOnNH(芳基)、-SOnNH(雜芳基)、-SOnNH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)、-NH-SOn-(C1-C6烷基)、-SOn-(C1-C6烷基)、-氨基甲?；?、-(C1-C6烷基)-O-C(CN)-二烷基氨基或-(C1-C6烷基)-SOn-(C1-C6烷基)基團，其中任何基團任選地被1-5個取代基取代；其中每個取代基分別是鹵素、-OH、-CN、-C(O)(雜環(huán)C3-C6烷基)、-C(O)-O-(C0-C6烷基)、-C(O)-O-芳基、烷氧基、環(huán)烷氧基、?；?、酰氧基、-環(huán)C3-C6烷基、-雜環(huán)C3-C6烷基、芳基、雜芳基、羰基、氨基甲?；?SOn-(C1-C6烷基)；A是CH；R2是任選地被1-5個取代基取代的-(C1-C6烷基)-SOn-(C1-C6烷基)，其中每個取代基分別是鹵素、-NO2、-COOH、羰基、-CN、-C1-C6烷基、-SOn-(C1-C6烷基)、-O-芳基、-O-雜芳基、-C(O)-雜環(huán)C3-C6烷基、-NH-環(huán)C3-C6烷基、氨基、-OH或-C1-C6烷基(氨基)取代基，其中每個取代基分別任選地被-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O(芳基)、-COOH、-COO(C1-C6烷基)、鹵素、-NO2、-CN或-C(O)-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代；R3是任選地被1-5個取代基取代的芳基，其中每個取代基分別是芳基、雜芳基、鹵素、-NO2、-C(O)OH、羰基、-CN、-C1-C6烷基、-SOn-(C1-C6烷基)、-SOn-(芳基)、-芳氧基、-O-雜芳基、-C1-C6烷氧基、N-氧化物、-C(O)-雜環(huán)C3-C6烷基、-NH-環(huán)C3-C6烷基、氨基、-OH或-(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)氨基、-C(O)-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代基，其中每個取代基分別任選地被-OH、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基、-環(huán)C3-C6烷基、-芳氧基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、鹵素、-NO2、-CN、-SOn-(C1-C6烷基)或-C(O)-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代；和n分別是0、1或2。
在這方面的另一實施方案中，本發(fā)明的化合物或其可藥用的鹽由通式(I)表示，其中S1、S2和S3分別是H、-OH、鹵素、-C1-C6烷基、-NO2、-CN或-C1-C6烷氧基，其中烷基和烷氧基任選地被1-5個取代基取代；其中每個取代基分別是鹵素或OH；R1是鹵素、羰基、-C1-C6烷基、-環(huán)C3-C6烷基、-C1-C6烯基、-C1-C6烷氧基、芳基、雜芳基、-CN、-雜環(huán)C3-C6烷基、-氨基、-C1-C6烷基氨基、-(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)氨基、-C1-C6烷基(氧基)C1-C6烷基、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、-SOnNH(芳基)、-SOnNH(雜芳基)、-SOnNH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)、-NH-SOn-(C1-C6烷基)、-SOn-(C1-C6烷基)、-氨基甲?；?、-(C1-C6烷基)-O-C(CN)-二烷基氨基或-(C1-C6烷基)-SOn-(C1-C6烷基)基團，其中任何基團任選地被1-5個取代基取代；其中每個取代基分別是鹵素、-OH、-CN、-C(O)(雜環(huán)C3-C6烷基)、-C(O)-O-(C0-C6烷基)、-C(O)-O-芳基、烷氧基、環(huán)烷氧基、酰基、酰氧基、-環(huán)C3-C6烷基、-雜環(huán)C3-C6烷基、芳基、雜芳基、羰基、氨基甲?；?SOn-(C1-C6烷基)；A是CH；R2是任選地被1-5個取代基取代的-C(O)-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)，其中每個取代基分別是鹵素、-NO2、-COOH、羰基、-CN、-C1-C6烷基、-SOn-(C1-C6烷基)、-芳氧基、-雜芳氧基、-C(O)-雜環(huán)C3-C6烷基、-NH-環(huán)C3-C6烷基、氨基、-OH或-(C1-C6烷基)(氨基)取代基，其中每個取代基分別任選地被-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O(芳基)、-COOH、-COO(C1-C6烷基)、鹵素、-NO2、-CN或-C(O)-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代；R3是任選地被1-5個取代基取代的芳基，其中每個取代基分別是芳基、雜芳基、鹵素、-NO2、-C(O)OH、羰基、-CN、-C1-C6烷基、-SOn-(C1-C6烷基)、-SOn-(芳基)、-芳氧基、-O-雜芳基、-C1-C6烷氧基、N-氧化物、-C(O)-雜環(huán)C3-C6烷基、-NH-環(huán)C3-C6烷基、氨基、-OH或-(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)氨基、-C(O)-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代基，其中每個取代基分別任選地被-OH、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基、-環(huán)C3-C6烷基、-芳氧基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、鹵素、-NO2、-CN、-SOn-(C1-C6烷基)或-C(O)-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代；和n分別是0、1或2。
在這方面的另一實施方案中，本發(fā)明的化合物或其可藥用的鹽由通式(I)表示，其中S1、S2和S3分別是H、-OH、鹵素、-C1-C6烷基、-NO2、-CN或-C1-C6烷氧基，其中烷基和烷氧基任選地被1-5個取代基取代；其中每個取代基分別是鹵素或OH；R1是鹵素、羰基、-C1-C6烷基、-環(huán)C3-C6烷基、-C1-C6烯基、-C1-C6烷氧基、芳基、雜芳基、-CN、-雜環(huán)C3-C6烷基、-氨基、-C1-C6烷基氨基、-(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)氨基、-C1-C6烷基(氧基)C1-C6烷基、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、-SOnNH(芳基)、-SOnNH(雜芳基)、-SOnNH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)、-NH-SOn-(C1-C6烷基)、-SOn-(C1-C6烷基)、-氨基甲酰基、-(C1-C6烷基)-O-C(CN)-二烷基氨基或-(C1-C6烷基)-SOn-(C1-C6烷基)基團，其中任何基團任選地被1-5個取代基取代；其中每個取代基分別是鹵素、-OH、-CN、-C(O)(雜環(huán)C3-C6烷基)、-C(O)-O-(C0-C6烷基)、-C(O)-O-芳基、烷氧基、環(huán)烷氧基、?；?、酰氧基、-環(huán)C3-C6烷基、-雜環(huán)C3-C6烷基、芳基、雜芳基、羰基、氨基甲?；?SOn-(C1-C6烷基)；A是CH；R2是-CN；R3是任選地被1-5個取代基取代的芳基，其中每個取代基分別是芳基、雜芳基、鹵素、-NO2、-C(O)OH、羰基、-CN、-C1-C6烷基、-SOn-(C1-C6烷基)、-SOn-(芳基)、-芳氧基、-O-雜芳基、-C1-C6烷氧基、N-氧化物、-C(O)-雜環(huán)C3-C6烷基、-NH-環(huán)C3-C6烷基、氨基、-OH或-(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)氨基、-C(O)-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代基，其中每個取代基分別任選地被-OH、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基、-環(huán)C3-C6烷基、-芳氧基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、鹵素、-NO2、-CN、-SOn-(C1-C6烷基)或-C(O)-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代；和n分別是0、1或2。
在這方面的另一實施方案中，本發(fā)明的化合物或其可藥用的鹽由通式(I)表示，其中S1、S2和S3分別是H、-OH、鹵素、-C1-C6烷基、-NO2、-CN或-C1-C6烷氧基，其中烷基和烷氧基任選地被1-5個取代基取代；其中每個取代基分別是鹵素或OH；R1是任選地被1-5個取代基取代的-C1-C6烷基；其中每個取代基分別是鹵素、-OH、-CN、-C1-C6烷基、-環(huán)C3-C6烷基、-C(O)(雜環(huán)C3-C6烷基)、-C(O)-O-(C0-C6烷基)、-C(O)-芳氧基、-C1-C6烷氧基、-(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)氨基，環(huán)烷氧基、?；ⅤＱ趸?、-環(huán)C3-C6烷基、-雜環(huán)C3-C6烷基、芳基、雜芳基、羰基、氨基甲?；?SOn-(C1-C6烷基)；A是CH；R2和R3分別是任選地被1-5個取代基取代的芳基或雜芳基，其中每個取代基分別是芳基、雜芳基、鹵素、-NO2、-C(O)OH、羰基、-CN、-C1-C6烷基、-SOn-(C1-C6烷基)、-SOn-(芳基)、-芳氧基、-雜芳氧基、-C1-C6烷氧基、N-氧化物、-C(O)-雜環(huán)C3-C6烷基、-NH-環(huán)C3-C6烷基、氨基、-OH或-(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)氨基、-C(O)-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代基，其中每個取代基分別任選地被-OH、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基、-環(huán)C3-C6烷基、-芳氧基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、鹵素、-NO2、-CN、-SOn-(C1-C6烷基)或-C(O)-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代；R2和R3可任選地通過硫代、氧基或(C1-C4烷基)橋連接以形成稠合三環(huán)體系；和n分別是0、1或2。
在這方面的另一實施方案中，本發(fā)明的化合物或其可藥用的鹽由通式(I)表示，其中
S1、S2和S3分別是H；R1是任選地被1-5個取代基取代的-C1-C6烷基；其中每個取代基分別是鹵素、-OH、-CN、-C1-C6烷基、-環(huán)C3-C6烷基、-C(O)(雜環(huán)C3-C6烷基)、-C(O)-O-(C0-C6烷基)、-C(O)-芳氧基、-C1-C6烷氧基、-(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)氨基、環(huán)烷氧基、酰基、酰氧基、-環(huán)C3-C6烷基、-雜環(huán)C3-C6烷基、芳基、雜芳基、羰基、氨基甲酰基或-SOn-(C1-C6烷基)；A是CH；R2和R3分別是任選地被1-5個取代基取代的芳基或雜芳基，其中每個取代基分別是芳基、雜芳基、鹵素、-NO2、-C(O)OH、羰基、-CN、-C1-C6烷基、-SOn-(C1-C6烷基)、-SOn-(芳基)、-芳氧基、-雜芳氧基、-C1-C6烷氧基、N-氧化物、-C(O)-雜環(huán)C3-C6烷基、-NH-環(huán)C3-C6烷基、氨基、-OH或-(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)氨基、-C(O)-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代基，其中每個取代基分別任選地被-OH、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基、-環(huán)C3-C6烷基、-芳氧基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、鹵素、-NO2、-CN、-SOn-(C1-C6烷基)或-C(O)-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代；R2和R3可任選地通過硫代、氧基或(C1-C4烷基)橋連接以形成稠合三環(huán)體系；和n分別是0、1或2。
用于本文的“烷基”以及帶有前綴“alk”的其它基團，例如烷氧基、鏈烷酰基、烯基、炔基等，是指碳鏈，它們可以是直鏈或支鏈或它們的混合物，烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲和叔丁基、戊基、己基、庚基等?！跋┗?、“炔基”等術(shù)語包括含有至少1個不飽和C-C鍵的碳鏈。
術(shù)語“環(huán)烷基”是指不含雜原子的碳環(huán)，包括單-、二-和三環(huán)飽和碳環(huán)，以及稠環(huán)體系。該稠合環(huán)系可包括1個部分或完全不飽和的環(huán)，例如苯以形成稠合環(huán)系，例如苯并碳環(huán)。環(huán)烷基包括如螺稠合環(huán)系的稠合環(huán)系。環(huán)烷基的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、四氫萘、金剛烷、二氫化茚基、茚基、芴基、1，2，3，4-四氫萘等。同樣，“環(huán)烯基”是指不含雜原子和至少1個非芳C-C雙鍵的碳環(huán)，包括單-、雙-和三環(huán)部分飽和碳環(huán)，以及苯并稠合環(huán)烯。環(huán)烯基的實例包括環(huán)己烯基、茚基等。
除非另有說明，術(shù)語“環(huán)烷氧基”包括與氧連接原子連接的環(huán)烷基。
除非另有說明，術(shù)語“烷氧基”包括連接氧連接原子的環(huán)烷基。
除非另有說明，術(shù)語“芳基”包括多環(huán)第以及單環(huán)系，例如苯或萘。
除非另有說明，術(shù)語“芳氧基”包括通過氧連接原子與連接位置連接的多環(huán)系以及單環(huán)系，例如苯基或萘基。
術(shù)語“C0-C6烷基”包括含有6，5，4，3，2，1或沒有碳原子的烷基，根據(jù)烷基是否是末端或橋基部分，沒有碳原子的烷基是氫原子取代基或雙鍵。
除非另有說明，術(shù)語“雜”包括一個或多個O、S或N原子，例如雜環(huán)烷基和雜芳基包括環(huán)系，它們在環(huán)中含有一個或多個O、S或N原子，包括該原子的混合物。雜原子置換環(huán)碳原子，因此，例如雜環(huán)C5烷基是含有5至沒有碳原子的5元環(huán)。
雜芳基的實例包括，例如吡啶基、喹啉基、異喹啉基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹喔啉基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、吡嗪基、吲唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基。
除非另有說明，術(shù)語“雜芳氧基”描述通過氧連接原子連接連接位置的雜芳基。
雜芳基(C1-6)烷基的實例包括，例如呋喃甲基、呋喃乙基、噻吩甲基、噻吩乙基、吡唑甲基、噁唑甲基、噁唑乙基、異噁唑甲基、噻唑甲基、噻唑乙基、咪唑甲基、咪唑乙基、苯并咪唑甲基、噁二唑甲基、噁二唑乙基、噻二唑甲基、噻二唑乙基、三唑甲基、三唑乙基、四唑甲基、四唑乙基、吡啶甲基、吡啶乙基、嘧啶甲基、吡嗪甲基、喹啉甲基、異喹啉甲基和喹喔啉基甲基。
雜環(huán)C3-7烷基的實例包括，例如氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫呋喃基、咪唑啉基、吡咯烷-2-酮、哌啶-2-酮和硫代嗎啉基。
芳基(C1-6)烷基的實例包括，例如苯基(C1-6)烷基和萘基(C1-6)烷基。
雜環(huán)C3-7烷基羰基(C1-6)烷基的實例包括，例如氮雜環(huán)丁烷基羰基(C1-6)烷基、吡咯烷基羰基(C1-6)烷基、哌啶基羰基(C1-6)烷基、哌嗪基羰基(C1-6)烷基、嗎啉基羰基(C1-6)烷基和硫代嗎啉基羰基(C1-6)烷基。
除非另有說明，術(shù)語“胺”包括伯、仲和叔胺。
除非另有說明，術(shù)語“氨基甲?；庇糜诎?NHC(O)OC1-4烷基和-OC(O)NHC1-4烷基。
術(shù)語“鹵素”包括氟、氯、溴和碘原子。
術(shù)語“任選地取代的”是取代和未取代的，因此，例如任選地取代的芳基可表示全氟苯基或苯環(huán)。此外，取代可用任何基團進行，例如取代的芳基(C1-6)烷基包括在芳基上的取代以及在烷基上的取代。
本文描述的化合物含有一個或多個雙鍵，因此可得到順/反異構(gòu)體以及其它構(gòu)型異構(gòu)體，本發(fā)明包括所有該可能的異構(gòu)體以及該異構(gòu)體的混合物。
本文描述的化合物可含有一個或多個不對稱中心，因此可得到非對映體和旋光異構(gòu)體。本發(fā)明包括所有該可能的非對映體以及它們的外消旋混合物，它們的基本上純的拆分的對映體，所有可能的幾何異構(gòu)體和可藥用的鹽。上述式I沒有顯示在某些位置上的限定的立體化學(xué)。本發(fā)明包括所有式I的立體異構(gòu)體和可藥用的鹽。此外，還包括非對映體的混合物以及分離的特定立體異構(gòu)體。在用于制備該化合物的合成方法過程中或在使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的外消旋作用或差向異構(gòu)化作用過程中，該過程的產(chǎn)物可以是立體異構(gòu)體的混合物。
術(shù)語“可藥用的鹽”是指由可藥用的無毒堿或酸制備的鹽。當(dāng)本發(fā)明的化合物是酸性時，其相應(yīng)鹽可方便地由可藥用的無毒堿，包括無機堿和有機堿制備。由該無機堿得到的鹽包括鋁、銨、鈣、銅(銅和亞銅)、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳(錳或亞錳)、鉀、鈉、鋅等鹽。尤其優(yōu)選銨、鈣、鎂、鉀和鈉鹽。由可藥用的的有機無毒堿得到的鹽包括伯、仲和叔胺以及環(huán)胺和取代的胺，例如天然產(chǎn)生和合成的取代的胺?？尚纬甥}的其它可藥用的有機無毒堿包括離子交換樹脂，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N，N’-二芐基乙二胺、二乙基胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、組氨酸、羥基胺、異丙胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲基胺、三丙基胺、氨丁三醇等。
當(dāng)本發(fā)明的化合物是堿時，其相應(yīng)鹽可以方便地由可藥用的無毒酸，包括無機酸和有機酸制備。該酸包括，例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、苦杏仁酸、甲磺酸、粘液酸、硝酸、撲酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸等。尤其優(yōu)選苯磺酸、檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
本發(fā)明的藥物組合物包括式I表示的化合物(或其可藥用的鹽)作為活性成分、可藥用的載體和選擇性地的其它治療成分或輔料。該附加的治療成分包括，例如i)白三烯受體拮抗劑；ii)白三烯生物合成抑制劑；iii)皮質(zhì)甾；iv)H1受體拮抗劑；v)β2腎上腺能受體激動劑；vi)COX-2選擇性抑制劑；vii)抑胃酶氨酸；viii)非甾類消炎藥(“NSAID”)和ix)M2/M3拮抗劑。組合物可包括適用于口服、直腸、局部和腸胃外(包括皮下、肌內(nèi)和靜脈內(nèi))給藥的組合物，雖然在任何給定的情況下最合適的途徑將取決于活性成分將給藥的特定的宿主和癥狀的性質(zhì)和嚴重程度。藥物組合物可方便地以單位劑量形式存在，由制藥領(lǐng)域中已知的任何方法制備。
含有式I化合物的乳液、軟膏、凝膠、溶液或懸浮液可用于局部使用，口腔洗滌和含漱劑包括在本發(fā)明的用途的局部使用的范圍內(nèi)。
約0.001mg/kg-約140mg/kg體重的劑量含量用于治療相應(yīng)于PDE4抑制的癥狀，例如哮喘、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、嗜曙紅細胞肉芽腫、牛皮癬和其它良性或惡性的增生性皮膚病、內(nèi)毒性休克(和相關(guān)癥狀，例如馬的蹄葉炎和絞痛)、膿毒性休克、潰瘍性結(jié)膜炎、克羅恩氏病、心肌和大腦的再灌注損傷、炎性關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松、慢性腎小球性腎炎、特應(yīng)性皮炎、蕁麻疹、成人呼吸窘迫綜合癥、嬰兒呼吸窘迫綜合癥、動物慢性阻塞性肺病、尿崩癥、變應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、過敏性結(jié)膜炎、春季結(jié)膜炎、動脈再狹窄、動脈粥樣硬化、神經(jīng)性炎癥、疼痛、咳嗽、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、移植排斥和移植對宿主疾病、胃酸分泌過多、細菌、真菌或病毒引起的膿毒病或膿毒性休克、炎性和細胞素傳遞的慢性組織變性、骨關(guān)節(jié)炎、癌、惡病質(zhì)、肌消瘦、抑郁、記憶削弱、單極抑郁、帶有炎性因素的急性和慢性神經(jīng)變性疾病、帕金森氏病、早老性癡呆、脊髓損傷、頭部傷害、多發(fā)性硬化、正常組織的腫瘤生長和癌侵襲，或換句話說，每患者每天約0.05mg-約7g。例如，通過給藥約0.01mg-50mg化合物/kg體重，或換句話說，每患者每天約0.5mg-約2.5g，可有效治療炎癥。此外，應(yīng)理解本發(fā)明的PDE4抑制化合物可以預(yù)防有效劑量給藥以預(yù)防上述癥狀。
可與載體物質(zhì)混合以生產(chǎn)單一劑量形式的活性成分的數(shù)量將所治療的宿主和給藥的特定方式變化。例如用于人體口服的制劑可方便地含有與合適和方便數(shù)量的可由總組合物約5-約95％變化的載體物質(zhì)混合的約0.5mg-約5g活性成分。單一劑量形式通常將含有約0.01mg-約1000mg活性成分，通常為0.01mg、0.05mg、0.25mg、1mg、5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。
然而，應(yīng)理解對于任何具體患者的特定劑量水平將取決于許多因素，包括年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥時間、給藥途徑、分泌速率、藥物組合和所治療的特定疾病的嚴重程度。
在實踐中，本發(fā)明式I表示的化合物或其可藥用的鹽可作為在緊密混合物中的活性成分根據(jù)常規(guī)制藥混合技術(shù)與可藥用的載體混合。根據(jù)給藥所需的制劑形式，例如口服或腸胃外(包括靜脈內(nèi))，載體可采用各種形式。因此，本發(fā)明的藥物組合物可以作為適用于口服給藥的含有預(yù)定數(shù)量活性成分的單獨單元存在，例如膠囊、扁囊劑或片劑。此外，組合物可作為粉末、顆粒、溶液、在含水液體中的懸浮液、非水溶液、水包油乳液或油包水液體乳液存在。除上述常規(guī)劑量形式之外，式I表示的化合物或其可藥用的鹽還可通過控制釋放方式和/或輸送裝置給藥。組合物可通過制藥的任何方法進行，通常，該方法包括使活性成分與構(gòu)成一個或多個所需成分的載體混合的步驟。通常，組合物通過均勻和緊密混合活性成分與液體載體功細粉碎固體載體或兩者制備，隨后產(chǎn)品可方便地成形為所需的形式。
因此，本發(fā)明的藥物組合物可包括可藥用的載體和式I的可藥用的鹽，式I的化合物或其可藥用的鹽還可以與一種或多種其它治療有效化合物結(jié)合包括在藥物組合物中。
所采用的藥物載體可以是例如固體，液體或氣體。固體載體的實例包括乳糖、白土、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂和硬脂酸。液體載體的實例是玉米糖漿、花生油、橄欄油和水，氣態(tài)載體的實例包括二氧化碳和氮氣。
在制備用于口服劑量形式的組合物中，可采用任何常規(guī)的藥物介質(zhì)，例如水、二醇、油、醇、矯味劑、防腐劑、著色劑等可用于形成口服液體制劑，例如懸浮液、酏劑和溶液；而載體，例如淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等可用于形成口服固體制劑，例如粉末、膠囊和片劑。由于其易于給藥，片劑和膠囊是優(yōu)選的口服劑量形式，從而采用固體藥物載體，片劑可任意地用標準含水或非水技術(shù)涂覆。
含有本發(fā)明組合物的片劑可通過選擇性地與一種或多種輔助成分或輔料壓制或模壓制備，壓制的片劑可通過在合適的機械中壓制選擇性地與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑混合的自由流動形式，例如粉末或顆粒的活性成分制備。模壓的片劑可通過在合適的機械中模壓用惰性液體稀釋劑潤滑的粉末化合物的混合物制備，每個片劑優(yōu)選含有約0.1mg-約500mg活性成分和每個扁囊劑或膠囊優(yōu)選含有約0.1mg-約500mg活性成分。
適用于腸胃外給藥的本發(fā)明的藥物組合物可作為在水中的活性化合物的溶液或懸浮液制備，合適的表面活性劑可以包括，例如羥基丙基纖維素。分散液也可以在甘油、液體聚乙二醇和它們在油中的混合物中制備。此外，可包括防腐劑以避免微生物的有害生長。
適用于注射使用的本發(fā)明的藥物組合物包括無菌含水溶液或分散液，此外，組合物可以無菌粉末形式，用于該無菌注射溶液或分散液的臨時制備。在所有情況下，最終注射形式必須是無菌的，必須是易于注射的有效液體。藥物組合物必須是在生產(chǎn)和貯存條件是穩(wěn)定的；因此，優(yōu)選應(yīng)防止對微生物，例如細菌和真菌的污染作用。載體可以是含有，例如水、乙醇、二醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇)、植物油和它們的合適混合物的溶劑或分散液介質(zhì)。
本發(fā)明的藥物組合物可以是適用于局部使用的形式，例如氣溶膠、乳劑、軟膏、洗液、撒粉等。此外，組合物可以是適用于皮埋裝置的形式。這些制劑可采用式I表示的化合物或可藥用的鹽以常規(guī)加工方法制備，作為實例，乳液或軟膏通過將親水物質(zhì)和水與約5wt％-約10wt％化合物混合以生產(chǎn)具有所需稠度的乳液或軟膏。
本發(fā)明的藥物組合物可以是適用于直腸給藥的形式，其中載體是固體，優(yōu)選混合物形成單元劑量栓劑。合適的載體包括可可脂和其它本領(lǐng)域常用的其它物質(zhì)。栓劑可通過首先混合組合物與軟化或熔融載體，隨后在模子內(nèi)冷卻和成形方便地制備。
除上述載體成分之外，上述藥物制劑可根據(jù)需要包括一種或多種附加載體成分，例如稀釋劑、緩沖劑、矯味劑、粘合劑、表面活性劑、增稠劑、潤滑劑、防腐劑(包括抗氧化劑)等。此外，其它糟糕可包括以使制劑與所需患者的血液等滲。含有式I化合物或其可藥用的鹽的組合物還可以粉末或液體濃縮形式制備。
本發(fā)明的化合物和藥物組合物被發(fā)現(xiàn)顯示作為PDE4的生物活性。因此，本發(fā)明的另一方面是在哺乳動物中通過給藥有效量的本發(fā)明的化合物治療例如哮喘、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、嗜曙紅細胞肉芽腫、牛皮癬和其它良性或惡性的增生性皮膚病、內(nèi)毒性休克(和相關(guān)癥狀，例如馬的蹄葉炎和絞痛)、膿毒性休克、潰瘍性結(jié)膜炎、克羅恩氏病、心肌和大腦的再灌注損傷、炎性關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松、慢性腎小球性腎炎、特應(yīng)性皮炎、蕁麻疹、成人呼吸窘迫綜合癥、嬰兒呼吸窘迫綜合癥、動物慢性阻塞性肺病、尿崩癥、變應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、過敏性結(jié)膜炎、春季結(jié)膜炎、動脈再狹窄、動脈粥樣硬化、神經(jīng)性炎癥、疼痛、咳嗽、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、移植排斥和移植對宿主疾病、胃酸分泌過多、細菌、真菌或病毒引起的膿毒病或膿毒性休克、炎性和細胞素傳遞的慢性組織變性、骨關(guān)節(jié)炎、癌、惡病質(zhì)、肌消瘦、抑郁、記憶削弱、單極抑郁、帶有炎性因素的急性和慢性神經(jīng)變性疾病、帕金森氏病、早老性癡呆、脊髓損傷、頭部傷害、多發(fā)性硬化、正常組織的腫瘤生長和癌侵襲-通過抑制PDE4異酶和得到提高的cCAMP含量能夠改善的疾病。術(shù)語“哺乳動物”包括人體以及其它動物，例如狗、貓、馬、豬和牛。因此，應(yīng)理解，除人體之外的哺乳動物的治療是治療上述人體疾病的上述實例的臨床相關(guān)疾病。
此外，如上所述，本發(fā)明的化合物可與其它治療化合物結(jié)合使用，本發(fā)明的PDE4抑制化合物的結(jié)合可有利地用于與i)白三烯受體拮抗劑；ii)白三烯生物合成抑制劑；iii)COX-2選擇性抑制劑；iv)皮質(zhì)甾；v)NSAID；vi)M2/M3拮抗劑；vii)抑胃酶氨酸；viii)H1受體拮抗劑和ix)β2腎上腺能受體激動劑結(jié)合。
另一方面，人們發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物可在哺乳動物體系中作為代謝物形成。例如，實施例19，是PDE4抑制劑的(5-{(E)-2-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-喹啉基}苯基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基]乙烯基}-1，2，4-噁二唑-3-基)甲醇 在給藥實施例14時作為代謝物在體內(nèi)形成 因此，本發(fā)明包括在向哺乳動物給藥該前藥后在體內(nèi)作為代謝物形成PDE4抑制劑的前藥。此外，本發(fā)明包括通過給藥前藥的步驟以在體內(nèi)形成有效量的式I所述的PDE4抑制劑的治療方法。
用于本文的縮寫具有制成表格的含義，未在如下表格中的縮寫具有其通常使用的含義，除非另有說明。

表(續(xù))

烷基縮寫

說明生物學(xué)活性的試驗在人體全血中LPS和FMLP誘導(dǎo)的TNF-α和LTB4試驗全血提供適用于消炎化合物，例如PDE4選擇性抑制劑的生物化學(xué)功效的蛋白質(zhì)和富細胞環(huán)境正常非刺激的人體血液不含有可檢測含量的TNF-α和LTB4。在用LPS刺激時，活化的單核細胞表達和分泌TNF-α達8小時，血漿含量保持穩(wěn)定24小時。公開的研究顯示經(jīng)PDE4抑制和/或提高的腺苷酰cyclase活性通過增加細胞內(nèi)cAMP，TNF-α的抑制以轉(zhuǎn)錄含量發(fā)生。LTB4合成對細胞內(nèi)cAMP含量也是選擇性的，可通過PDE4選擇性抑制劑完全抑制。由于在全血的24小時刺激過程中產(chǎn)生少量的LTB4，人體全血的附加的LPS刺激，然后fMLP挑戰(zhàn)對于通過活化嗜中性白細胞的LTB4合成是必需的。因此，通過使用相同的血液樣品，通過如下方法可以評價在全血中化合物對PDE4活性的兩個代用品標記的效價。
通過靜脈穿刺術(shù)由健康人體志愿者(男性和女性)在肝素化管中收集新鮮血液，在血液收集前至少4天這些志愿者未顯示炎性癥狀，未接受任何NSAID。將500μL血液等分試樣用2μL載體(DMSO)或2μL不同濃度的試驗化合物在37℃下預(yù)培養(yǎng)15分鐘，隨后加入10μL載體(PBS)作為空白或10μL LPS(1μg/mL最終濃度，#L-2630(SigmaChemical Co.，St.Louis，MO)來自大腸桿菌，血清型0111B4；在0.1％w/vBSA(PBS)中稀釋)。在37℃下培養(yǎng)24小時后，在血液中加入另外的10μL PBS(空白)或10μL LPS(1μg/mL最終濃度)，在37℃下培養(yǎng)30分鐘。血液隨后在37℃用10μLPBS(空白)或10μL fMLP(1μM最終濃度，#F-3506(Sigma)；在1％w/vBSA(PBS)中稀釋)攻擊15分鐘，血液樣品在4℃以1500xg離心10分鐘以得到血漿。將50μL的血漿等分樣品與用于蛋白質(zhì)沉淀的200μL甲醇混合，如上所述離心。上清液使用酶免疫分析裝置(#520111，來自Cayman Chemical Co.，Ann aebor，MI)根據(jù)廠商的方法測試LTB4。TNF-α使用ELISA裝置(CistronBiotechnology，Pine Brook，NJ)根據(jù)廠商的方法在稀釋的血漿(在PBS中)中測試，實施例1-42的IC50數(shù)值通常在0.04μM-8.71μM范圍內(nèi)。體內(nèi)抗變應(yīng)性活性本發(fā)明的化合物用致敏的豚鼠測試對通過吸入抗原誘導(dǎo)的IgE傳遞的變應(yīng)性肺炎的效果。首先在柔和環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的免疫抑制條件下通過腹膜內(nèi)注射與氫氧化鋁和百日咳菌苗混合的抗原使豚鼠對卵清蛋白致敏，在2和4周后給予抗原的輔助劑量。在第6周，在腹膜內(nèi)給藥抗組胺藥(甲氧芐二胺)時，動物用煙霧化卵清蛋白攻擊。再過48小時后，進行支氣管小泡灌洗(BAL)，計數(shù)在BAL液體中的嗜曙紅細胞和白細胞的數(shù)量。隨后取出肺以進行炎性損傷的組織學(xué)檢查。在抗原攻擊后48小時，給藥實施例的化合物(0.001-10mg/kg i.p.或p.o.)至多三次導(dǎo)致嗜曙紅細胞和其它炎性白細胞積累的明顯減少。在用實施例的化合物處理的動物的肺中也發(fā)現(xiàn)較小的炎性損傷。SPA基PDE活性試驗草案通過IV型cAMP特異磷酸二酯酶抑制cAMP水解為AMP的化合物如下在96孔板中篩選在30℃在96孔板中加入試驗化合物(溶解在2μLDMSO中)、188mL含有[2，8-3H]腺甙3’，5’-環(huán)磷酸鹽的基質(zhì)緩沖液(cAMP，100nM-50μM)、100mM氯化鎂、1mMEDTA、50mMTris，pH7.5。通過加入10mL人體重組PDE4(控制數(shù)量使得在10分鐘內(nèi)形成～10％產(chǎn)物)引發(fā)反應(yīng)。在10分鐘后通過加入1mgPDE-SPA珠(Amersham PharmaciaBiotech，Inc.，Piscataway，NJ)停止反應(yīng)。產(chǎn)生的產(chǎn)物AMP用Wallac Microbeta96孔板計數(shù)器(EG & G Wallac Co.，Gaithersburg，MD)定量。在不存在酶情況下的信號定義為基準，100％活性定義為在酶的DMSO存在下檢測的信號減去基準，由此計數(shù)抑制百分數(shù)。IC50值使用標準4-參數(shù)/多結(jié)合位置方程由10點滴定以非線性回歸法概算。
實施例1-42的IC50值使用由桿狀病毒/Sf-9表達體系產(chǎn)生的人體重組磷酸二酯酶IVa(met-248)的純化GST融合蛋白質(zhì)用100nMcAMP測定，實施例1-42的IC50數(shù)值通過0.14nM-10.24nM的范圍，雖然1個實例具有109nM的IC50值。
如下實施例用于舉例說明某些本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，不是限制發(fā)明。
除非另有說明，實驗過程在如下條件下進行。所有的操作在室溫-即18-25℃的溫度下進行。溶劑的蒸發(fā)使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在減壓條件下(600-4000帕斯卡4.5-30mmHg)在至多60℃的浴溫下進行。反應(yīng)進程用薄層色譜法(TLC)跟蹤，給出反應(yīng)時間僅用于說明。熔點是未校準的，‘d’表示分解。給出的熔點是所述制備得到的物質(zhì)的熔點，在某些制備過程中用不同熔點分離物質(zhì)會產(chǎn)生多晶形。所有最終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)用如下技術(shù)TLC，質(zhì)譜，核磁共振(NMR)譜或微量分析數(shù)據(jù)的至少一種確定。給出收率僅用于說明，在給出時，NMR數(shù)據(jù)是以主要診斷質(zhì)子的δ值形式，以相對內(nèi)標四甲基甲硅烷(TMS)的ppm給出，使用所示溶劑在300MHz、400MHz或500MHz下測定。用于信號形狀的常規(guī)縮寫是s.單峰；d.雙重峰；t.三重峰；m.多重峰；br.寬峰等。此外，“Ar”指出芳香信號，化學(xué)符號具有其通常的含義；還使用如下縮寫v(體積)，w(重量)，b.p.(沸點)，m.p.(熔點)，L(升)，mL(毫升)，g(克)，mg(毫克)，mol(摩爾)，mmol(毫摩爾)，eq(當(dāng)量)。合成方法本發(fā)明的化合物可根據(jù)如下方法制備，除非另有說明，取代基與式I中的相同。
方案1酮合成 其中X＝鹵素，H；Y＝鹵素，H；A＝4-(甲硫基)苯甲醛；E＝親電子試劑；Ar＝芳基或雜芳基對于上述方案1和如下方案1表格，醇中間體II可通過使芳基或雜芳基金屬物質(zhì)III，例如有機鹵化鎂與4-(甲硫基)苯甲醛(A)在有機溶劑，例如THF中反應(yīng)制備。醇中間體II還可以通過用堿或有機金屬物質(zhì)，例如正丁基鋰在有機溶劑，例如THF中處理芳基或雜芳基氫化物或溴化物IV，隨后用4-(甲硫基)苯甲醛處理制備。此外，醇中間體II還可以通過如下化學(xué)轉(zhuǎn)變制備1)與堿或有機金屬物質(zhì)，例如正丁基鋰在有機溶劑，例如THF中處理芳基或雜芳基二氫化物、氫化物-鹵化物或二鹵化物V，隨后用親電子試劑，例如丙酮或4-(甲硫基)苯甲醛處理；2)隨后用堿或有機金屬物質(zhì)，例如正丁基鋰在有機溶劑，例如THF中處理，隨后用親電子試劑，例如丙酮或4-(甲硫基)苯甲醛處理，其中第一或第二轉(zhuǎn)變必須使用4-(甲硫基)苯甲醛作為親電子試劑。砜-醇VI可通過用氧化劑，例如過硫酸氫鉀制劑在溶劑，例如THF/MeOH/H2O的混合物中氧化硫化物-醇II制備。酮VII和VIII可分別通過用氧化劑，例如MnO2在溶劑，例如CH2Cl2中氧化醇II和VI制備。砜-酮VIII還可以通過用用氧化劑，例如過硫酸氫鉀制劑在溶劑，例如THF/MeOH/H2O的混合物中氧化硫化物-酮VII制備。
方案1表格酮 酮K1(4-氟苯基)[4-(甲基磺?；?]苯基酮酮K1通過如下方法制備。
步驟1(4-氟苯基)[4-(甲硫基)苯基]酮向4-(甲硫基)苯甲醛(2.5g，16.4mmol)在THF(100ml)中的-78℃溶液中滴加4-氟苯基溴化鎂(在THF中的1.0M，19.7ml，19.7mmol)。得到的溶液在-78℃下攪拌3小時，用氯化銨飽和水溶液驟冷?；旌衔镫S后用乙酸乙酯和鹽酸10％稀釋，提取和洗滌(碳酸氫鈉(飽和)，鹽水)。有機相用硫酸鎂干燥并濃縮，殘余物用MnO2(28.6g，330mmol)在二氯甲烷(150ml)中處理，反應(yīng)在室溫下攪拌過夜?；旌衔锿ㄟ^硅膠柱(乙酸乙酯)過渡得到2.6g(4-氟苯基)[4-(甲硫基)苯基]酮化合物。
步驟2(4-氟苯基)[4-(甲基磺?；?苯基]酮在步驟1的硫化物-換句話說，(4-氟苯基)[4-(甲硫基)苯基]酮-(2.0g，8.1mmol)在THF/MeOH/H2O(80/40/40ml)中的溶液中加入過硫酸氫鉀制劑(7.5g，12.2mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時，用碳酸氫鈉(飽和)驟冷，用乙酸乙酯稀釋。有機相用碳酸氫鈉(飽和)，鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾和濃縮。結(jié)晶(二氯甲烷/己烷)得到(4-氟苯基)[4-(甲基磺?；?苯基]酮，K1酮化合物，白色固體。
酮K2(1-甲基-1H-咪唑-2-基)[4-(甲硫基)苯基]酮酮K2通過如下方法制備。
步驟1(1-甲基-1H-咪唑-2-基)[4-(甲硫基)苯基]甲醇在-78℃向N-甲基咪唑(10.0g，122mmol)在500ml THF中的溶液中滴加正丁基鋰(在己烷中2.5M，48.7ml，118mmol)，得到的溶液在-78℃下攪拌30分鐘。隨后在-78℃下加入4-(甲硫基)苯甲醛(14.73ml，110mmol)，攪拌混合物直至TLC顯示完成，用氯化銨(飽和)驟冷?；旌衔镫S后用乙酸乙酯稀釋，提取和洗滌(碳酸氫鈉(飽和)，鹽水)。有機相用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮。結(jié)晶(乙酸乙酯/己烷)得到(1-甲基-1H-咪唑-2-基)[4-(甲硫基)苯基]甲醇。
步驟2(1-甲基-1H-咪唑-2-基)[4-(甲硫基)苯基]酮向步驟1的醇(25.7g，111mmol)在乙酸乙酯(250ml)和二氯甲烷(250ml)中的溶液中加入MnO2(140g，1.66mol)，反應(yīng)在室溫下攪拌過夜，通過硅膠柱(乙酸乙酯)過濾混合物得到酮K2。
酮K3(4-甲基磺?；?(苯基)酮酮K3通過如下方法制備。
步驟1(4-甲硫基)(苯基)甲醇在0℃下向(4-甲硫基)苯甲醛(1.0g，6.5mmol)在THF(20ml)中的溶液中加入苯基氯化鎂(2M，THF，3.5ml，7.0mmol)。在室溫下0.5小時后，混合物用飽和氯化銨溶液中和，用水稀釋并用乙醚提取。將有機提取物洗滌(水)，(鹽水)，干燥(硫酸鎂)，過濾和濃縮。通過在己烷/乙醚中劇烈攪拌和過濾純化得到(4-甲硫基)(苯基)甲醇白色固體。
步驟2(4-甲硫基)(苯基)酮如以下用于K4的方法的步驟2所述，用MnO2處理步驟1的(4-甲硫基)(苯基)甲醇得到(4-甲硫基)(苯基)酮。
步驟3(4-甲基磺?；?(苯基)酮在0℃向步驟2的(4-甲硫基)(苯基)酮(0.98g，4.3mmol)在氯仿(10ml)中的溶液中加入mCPBA(間氯過苯甲酸)(1.7g，10mmol)。在室溫0.5小時后，在混合物中加入氫氧化鈣(1.7g，23mmol)，混合物攪拌1小時，用Celite過濾和濃縮得到酮K3白色固體。
酮K4(1，3-噻唑-2-基)[4-(甲硫基)苯基]酮酮K4通過如下方法制備。
步驟1(1，3-噻唑-2-基)[4-(甲硫基)苯基]甲醇在-78℃向噻唑(5.0g，58.7mmol)在THF(250ml)中的溶液中滴加正丁基鋰(在己烷中2.5M，23.5ml，58.7mmol)，得到的溶液在-78℃下攪拌10分鐘。隨后在-78℃下加入4-(甲硫基)苯甲醛(7.1ml，53.4mmol)，攪拌得到混合物直至完成，用氯化銨飽和水溶液驟冷?；旌衔镫S后用乙酸乙酯和鹽酸10％稀釋，提取和洗滌(碳酸氫鈉(飽和)，鹽水)。有機相用硫酸鎂干燥和濃縮。殘余物用快速色譜法(80％氯仿/20％乙酸乙酯)純化得到(1，3-噻唑-2-基)[4-(甲硫基)苯基]甲醇。
步驟2(1，3-噻唑-2-基)[4-(甲硫基)苯基]酮向步驟1的醇(10.0g，42.1mmol)在乙酸乙酯(250ml)中(1，3-噻唑-2-基)[4-(甲硫基)苯基]甲醇的溶液中加入MnO2(70g，843mmol)，反應(yīng)在25℃下攪拌過夜，混合物通過硅膠柱(乙酸乙酯)過濾得到酮K4化合物。
酮K5(1，3-噻唑-2-基)[4-(甲基磺?；?苯基]酮酮K5通過如下方法制備。向K4(1，3-噻唑-2-基)[4-(甲硫基)苯基]酮(8.2g，34.7mmol)在THF/MeOH/H2O(350/175/175ml)中的溶液中加入過硫酸氫鉀制劑(42.6g，69.4mmol)。混合物在25℃攪拌3小時，用碳酸氫鈉飽和水溶液驟冷，得到的混合物用乙酸乙酯稀釋，提取和洗滌(碳酸氫鈉(飽和)，鹽水)。有機相用硫酸鎂干燥和濃縮。殘余物通過結(jié)晶(乙酸乙酯/己烷)結(jié)晶純化得到(1，3-噻唑-2-基)[4-(甲基磺?；?苯基]酮。
酮K6[5-(1-羥基-1-甲基乙基)-1，3-噻唑-2-基][4-(甲基磺?；?苯基]酮酮K6通過如下方法制備。
步驟1[5-(1-羥基-1-甲基乙基)-1，3-噻唑-2-基][4-(甲硫基)苯基]酮在-78℃向噻唑(1.0g，12.0mmol)在THF(100ml)中的溶液中滴加正丁基鋰(在己烷中2.3M，5.3ml，12.3mmol)，得到的溶液在-78℃下攪拌10分鐘，在-78℃加入4-(甲硫基)苯甲醛(7.1ml，53.4mmol)。該混合物在室溫下攪拌10分鐘，在-78℃下冷卻。隨后滴加正丁基鋰(在己烷中2.3M，5.3ml，12.3mmol)，得到的溶液在25℃下攪拌10分鐘，用丙酮(3.0ml)驟冷?；旌衔镫S后用乙酸乙酯和鹽酸10％稀釋，提取和洗滌(碳酸氫鈉(飽和)，鹽水)。有機相用硫酸鎂干燥和濃縮。殘余物用MnO2(20.4g，235mmol)在二氯甲烷(250ml)處理，反應(yīng)在室溫下攪拌過夜。得到的混合物隨后通過硅膠柱(乙酸乙酯)過濾，經(jīng)快速色譜法(90％二氯甲烷/10％乙酸乙酯)得到[5-(1-羥基-1-甲基乙基)-1，3-噻唑-2-基][4-(甲硫基)苯基]酮。
步驟2[5-(1-羥基-1-甲基乙基)-1，3-噻唑-2-基][4-(甲基磺?；?苯基]酮在步驟1的硫化物-換句話說，[5-(1-羥基-1-甲基乙基)-1，3-噻唑-2-基][4-(甲硫基)苯基]酮-(1.7g，5.8mmol)在THF/MeOH/H2O(100/50/50ml)中的溶液中加入過硫酸氫鉀制劑(7.1g，11.5mmol)。反應(yīng)在25℃下攪拌3小時，用碳酸氫鈉飽和水溶液驟冷。混合物隨后用乙酸乙酯稀釋，提取和洗滌(碳酸氫鈉(飽和)，鹽水)?；旌衔镫S后用硫酸鎂干燥和濃縮。通過結(jié)晶(乙酸乙酯/己烷)純化得到酮K6。
酮K7(6-甲基-3-吡啶基)[4-(甲基磺?；?苯基]酮酮K7通過如下方法制備。
步驟1(6-甲基-3-吡啶基)[4-(甲硫基)苯基]甲醇在-78℃向3-溴-6-甲基吡啶(760mg，1當(dāng)量)在THF(20ml)中的溶液中緩慢加入在己烷中的正丁基鋰(1.1當(dāng)量)，溶液攪拌30分鐘。隨后緩慢加入4-(甲硫基)苯甲醛(738mg，1.1當(dāng)量)，溶液溫?zé)岬绞覝?，加入氯化銨(飽和)，水和乙酸乙酯。分離有機相，用硫酸鎂干燥和濃縮。通過用乙醚/己烷沉淀得到(6-甲基-3-吡啶基)[4-(甲硫基)苯基]甲醇，它無需進一步純化，用于下一步驟。
步驟2(6-甲基-3-吡啶基)[4-(甲基磺?；?苯基]甲醇按照上述酮K1的步驟2的方法，但用步驟1得到的硫化物(6-甲基-3-吡啶基)[4-(甲硫基)苯基]甲醇代替(4-氟苯基)[4-(甲硫基)苯基]酮作為起始物料，得到(6-甲基-3-吡啶基)[4-(甲基磺?；?苯基]甲醇。
步驟3(6-甲基-3-吡啶基)[4-(甲基磺?；?苯基]酮按照上述酮K2步驟2的方法，但用步驟2的(6-甲基-3-吡啶基)[4-(甲基磺酰基)苯基]甲醇代替(1-甲基-1H-咪唑-2-基)[4-(甲基磺?；?苯基]甲醇作為起始物料，得到酮K7。
酮K8(5-甲基-2-吡啶基)[4-(甲基磺?；?苯基]酮酮K8通過酮K7所述的方法制備，但用2-溴-5-甲基吡啶代替3-溴-6-甲基吡啶。
酮K9雙-[(4-甲基磺?；?苯基]酮酮K9通過酮K7所述的方法制備，但用4-溴硫代茴香醚代替3-溴-6-甲基吡啶和在硫化物-氧化步驟中使用兩倍數(shù)量的過硫酸氫鉀制劑。
酮K10(2-吡啶基)[4-(甲基磺?；?苯基]酮按照酮K7所述的方法制備酮K10，但用2-溴吡啶代替3-溴-6-甲基吡啶。
酮K11[5-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-吡啶基][4-(甲基磺?；?苯基]酮酮K11通過如下方法制備。
步驟1[5-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-吡啶基][4-(甲硫基)苯基]甲醇在-78℃向2，5-二溴吡啶(5.12g，1當(dāng)量)在乙醚中的懸浮液中緩慢加入在己烷中的正丁基鋰(1.05當(dāng)量)，得到的黃-橙色沉淀攪拌30分鐘，加入丙酮(1.54ml，1.05當(dāng)量)。溶液保持在-78℃下30分鐘，向得到的橙色懸浮液中緩慢注入在己烷中的正丁基鋰(1.1當(dāng)量)。懸浮液隨后在-78℃下攪拌1小時，隨后加入4-(甲硫基)苯甲醛(2.85ml，1.1當(dāng)量)。得到的懸浮液溫?zé)岬?35℃，用氯化銨(飽和)溶液驟冷。加入水和乙酸乙酯，有機層用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)和快速色譜法(乙酸乙酯)純化得到[5-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-吡啶基][4-(甲硫基)苯基]甲醇。
步驟2[5-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-吡啶基][4-(甲基磺?；?苯基]甲醇按照上述酮K1的步驟2的方法，但用步驟1得到的硫化物-即[5-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-吡啶基][4-(甲硫基)苯基]甲醇代替(4-氟苯基)[4-(甲硫基)苯基]酮作為起始物料，得到[5-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-吡啶基][4-(甲基磺酰基)苯基]甲醇。
步驟3[5-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-吡啶基][4-(甲基磺?；?苯基]酮按照上述酮K2步驟2的方法，但用步驟2的[5-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-吡啶基][4-(甲基磺?；?苯基]甲醇代替(1-甲基-1H-咪唑-2-基)[4-(甲基磺?；?苯基]甲醇作為起始物料，得到酮K11。
用于制備本發(fā)明化合物的硼酸酯(boronate)化合物可根據(jù)如下方案2制備
方案2硼酸酯合成 酮 (VII或VIII) Ar n硼酸酯(XII)K20B1K4 0B2K82B3K11 2B4芳基溴化物IX和X可通過用堿，例如t-BuOK或LiHMDS在有機溶劑，例如THF中處理芐基溴化鏻XI，隨后在反應(yīng)混合物中加入酮VII或VIII制備。在IX中硫化物可通過用過硫酸氫鉀制劑在溶劑，例如THF/MeOH/H2O的混合物中處理轉(zhuǎn)化為砜。硼酸酯XII可通過在堿，例如KOAc和催化劑，例如PdCl2(dppf)在溶劑，例如DMF中加熱芳基溴X和頻哪醇二硼烷制備。
硼酸酯B1頻哪醇3-{(E)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-[4-(甲基磺?；?苯基]乙烯基}苯基硼酸酯硼酸酯B1通過如下方法制備。
步驟1(E/Z)-2-(3-溴苯基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-[4-(甲硫基)苯基]乙烯在25℃向(3-溴芐基)(三苯基)溴化鏻(10.2g，19.9mmol)在THF(200ml)和乙腈(50ml)中的溶液中滴加t-BuOK(1.0M，THF，19.9ml，19.9mmol)，得到的紅色溶液在室溫下攪拌20分鐘。向該得到的內(nèi)鎓鹽中在25℃加入酮K2(4.4g，18.9mmol)。得到的混合物在60℃下攪拌2天，用氯化銨(飽和)驟冷?；旌衔镫S后用乙酸乙酯稀釋，有機相用碳酸氫鈉(飽和)、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮，直接用于下一步驟2。步驟2(E)-2-(3-溴苯基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基]乙烯在步驟1的粗硫化物-即，(E/Z)-2-(3-溴苯基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-[4-(甲硫基)苯基]乙烯-(18.9mmol)在THF/MeOH/H2O(200/100/100ml)中的溶液中加入過硫酸氫鉀制劑(23.2g，37.8mmol)。混合物在室溫下攪拌4小時，用碳酸氫鈉(飽和)驟冷，用乙酸乙酯稀釋。有機相用碳酸氫鈉(飽和)，鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾和濃縮。經(jīng)快速色譜法(95％乙酸乙酯/5％三乙胺)得到(E)-2-(3-溴苯基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基]乙烯(單一異構(gòu)體)泡沫。
步驟3頻哪醇3-{(E)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基硼酸酯將步驟2的溴化物-即，(E)-2-(3-溴苯基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯-(2.0g，4.8mmol)、頻哪醇二硼烷(1.5g，5.8mmol)、KOAc(1.65g；16.8mmol)和PdCl2(dppf)(0.2g；0.24mmol)在50ml DMF中的懸浮液在90℃下攪拌4小時。得到的混合物冷卻到室溫，用乙酸乙酯稀釋，用水(3x)，鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾和濃縮。快速色譜法(95％乙酸乙酯/5％三乙胺)得到硼酸酯B1泡沫。硼酸酯B2頻哪醇3-{(E/Z)-2-(1，3-噻唑-2-基)-2-[4-(甲基磺?；?苯基]乙烯基}苯基硼酸酯硼酸酯B2通過如下方法制備。
步驟1(E/Z)-2-(3-溴苯基)-1-(1，3-噻唑-2-基)-1-[4-(甲硫基)苯基]乙烯在0℃向(3-溴芐基)(三苯基)溴化鏻(44.5g，86.9mmol)在THF(500ml)和DMF(200ml)中的溶液中滴加LiHMDS(1.0M，THF，86.9ml，86.9mmol)，得到的紅色溶液在室溫下攪拌20分鐘。向該得到的內(nèi)鎓鹽中在0℃加入酮K4(18.6g，79.0mmol)。攪拌混合物直至TLC顯示完成，用氯化銨(飽和)驟冷?；旌衔镫S后用乙酸乙酯稀釋，有機相用碳酸氫鈉(飽和)、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮，快速色譜法(二氯甲烷)得到(E/Z)-2-(3-溴苯基)-1-(1，3-噻唑-2-基)-1-[4-(甲硫基)苯基]乙烯(異構(gòu)體的1.5∶1混合物)。步驟2(E/Z)-2-(3-溴苯基)-1-(1，3-噻唑-2-基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯在步驟1的粗硫化物-即，(E/Z)-2-(3-溴苯基)-1-(1，3-噻唑-2-基)-1-[4-(甲硫基)苯基]乙烯-(24.8g，63.9mmol)在THF/MeOH/H2O(600/300/300ml)中的溶液中加入過硫酸氫鉀制劑(78.5g，128mmol)。得到的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。得到的混合物用碳酸氫鈉(飽和)驟冷，用乙酸乙酯稀釋。有機相用碳酸氫鈉(飽和)，鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾和濃縮得到(E/Z)-2-(3-溴苯基)-1-(1，3-噻唑-2-基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯(異構(gòu)體的3∶2混合物)。
步驟3頻哪醇3-{(E/Z)-2-(1，3-噻唑-2-基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基硼酸酯將步驟2的溴化物(E/Z)-2-(3-溴苯基)-1-(1，3-噻唑-2-基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯(15.0g，35.7mmol)、頻哪醇二硼烷(10.9g，42.8mmol)、KOAc(12.3g；125mmol)和PdCl2(dppf)(1.46g；1.78mmol)在350ml DMF中的懸浮液在90℃下攪拌4小時。得到的混合物冷卻到室溫，用乙酸乙酯稀釋，用水(3x)，鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾和濃縮?？焖偕V法(甲苯/丙酮，9/1)得到硼酸酯B2(異構(gòu)體的3∶1混合物)泡沫。
硼酸酯B3頻哪醇3-{(E)-2-(5-甲基-2-吡啶基)-2-[4-(甲基磺?；?苯基]乙烯基}苯基硼酸酯硼酸酯B3通過如下方法制備。
步驟1(E)-2-(3-溴苯基)-1-(5-甲基-2-吡啶基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯按照硼酸酯B1步驟1所述的方法，但用酮K8代替酮K2用作起始物料，在通過快速色譜法分離異構(gòu)體后得到(E)-2-(3-溴苯基)-1-(5-甲基-2-吡啶基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基]乙烯。
步驟2頻哪醇3-{(E)-2-(5-甲基-2-吡啶基)-2-[4-(甲基磺?；?苯基]乙烯基}苯基硼酸酯按照硼酸酯B1步驟3所述的方法，但用步驟1的溴化物(E)-2-(3-溴苯基)-1-(5-甲基-2-吡啶基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基]乙烯代替(E)-2-(3-溴苯基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯作為起始物料，得到硼酸酯B3。
硼酸酯B4頻哪醇3-{(E)-2-(5-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-吡啶基)-2-[4-(甲基磺?；?苯基]乙烯基}苯基硼酸酯硼酸酯B4通過如下方法制備。
步驟1(E)-2-(3-溴苯基)-1-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-吡啶基]-1-[4-(甲基磺?；?苯基]乙烯按照硼酸酯B1步驟1所述的方法，但用酮K11代替酮K2用作起始物料，在通過快速色譜法分離異構(gòu)體后得到(E)-2-(3-溴苯基)-1-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-吡啶基]-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯。
步驟2頻哪醇3-{(E)-2-(5-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-吡啶基)-2-[4-(甲基磺?；?苯基]乙烯基}苯基硼酸酯按照硼酸酯B1步驟3所述的方法，但用步驟1的溴化物(E)-2-(3-溴苯基)-1-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-吡啶基]-1-[4-(甲基磺?；?苯基]乙烯代替(E)-2-(3-溴苯基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基]乙烯作為起始物料，得到硼酸酯B4。
用于制備本發(fā)明的化合物的芳基溴化物根據(jù)如下方案3和4制備方案3噁二唑合成 關(guān)于上述方案3，腈中間體XIIIa可通過用氯乙腈在堿，例如碳酸鉀存在下，在溶劑，例如丙酮中烷基化4-甲氧基苯酚制備。酰胺-肟XIV可通過用羥基胺在溶劑，例如甲醇中在堿，例如乙酸鈉存在下處理腈XIII制備。噁二唑XVI的形成可通過用羰基聯(lián)咪唑在溶劑，例如DMF中活化芳基乙酸XV，隨后加入酰胺-肟XIV和隨后加熱反應(yīng)混合物實現(xiàn)。
方案4芳基溴化物合成 對于上述方案4，醛XVII通過與芳基乙酸XV一起在堿，例如哌啶存在下，在溶劑，例如甲苯中縮合產(chǎn)生不飽和酸XVIIIa。通過用亞硫酰氯和堿，例如三乙胺在溶劑，例如甲苯中就地處理就地形成XVIIIa酰鹵，隨后在反應(yīng)混合物中加入胺以產(chǎn)生酰胺XVIIIb。噁二唑-乙烯XVIIIc可通過在堿，例如哌啶存在下，在溶劑，例如甲苯中加熱OX1與XVII形成。
方案4增補芳基溴化物合成 對于上述方案4增補，在溶劑，例如THF中用重氮甲烷處理酸XVIIIa產(chǎn)生甲酯XVIIId。酯XVIIId使用DIBAL-H在溶劑，例如THF中還原得到烯丙基醇XVIIIe。XVIIIe中的醇基使用試劑，例如甲磺酰氯和三乙胺在溶劑，例如THF中轉(zhuǎn)化為離去基團，隨后用親核試劑，例如二甲基胺在溶劑，例如DMF中置換產(chǎn)生XVIIIf。
芳基溴化物AB1(E)-3-(3-溴苯基)-2-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-丙烯酸芳基溴化物AB 1通過如下方法制備。向3-溴苯甲醛(12.9g，70mmol)在甲苯(100ml)中的溶液中加入4-(甲基磺?；?苯基乙酸(15g，70mmol)和哌啶(2ml)。在回流過夜后，冷卻混合物至室溫。向由于形成的漿狀物中加入甲苯(10ml)。過濾得到(E)-3-(3-溴苯基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-丙烯酸白色固體。
芳基溴化物AB2(E)-N-異丙基-3-(3-溴苯基)-2-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-丙烯酰胺芳基溴化物AB2通過如下方法制備。向AB1(24.9g，65mmol)在甲苯(250ml)中的溶液中加入亞硫酰氯(14.3ml，196mmol)和三乙胺(34ml，245mmol)。在室溫下攪拌半小時后，加入異丙基胺(28ml，327mmol)，再在室溫下攪拌2小時后，混合物冷卻到0℃，用飽和氯化銨溶液中和，用乙酸乙酯提取。洗滌(水，鹽水)有機提取物，干燥(硫酸鎂)，過濾和濃縮。經(jīng)快速色譜法(己烷∶乙酸乙酯，1∶1至純乙酸乙酯)純化得到(E)-N-異丙基-3-(3-溴苯基)-2-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-丙烯酰胺。
芳基溴化物AB3(E)-3-(3-溴苯基)-2-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-丙烯酰胺芳基溴化物AB3通過芳基溴化物AB2所述的方法制備，但用氫氧化銨代替異丙基胺作為起始物料。
芳基溴化物AB4(E)-N-(叔丁基)-3-(3-溴苯基)-2-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-丙烯酰胺芳基溴化物AB4通過芳基溴化物AB2所述的方法制備，但用叔丁基胺代替異丙基胺作為起始物料。
芳基溴化物AB5(E)-1-(3-溴苯基)-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯芳基溴化物AB5通過如下方法制備。
步驟1(方案3，噁二唑OX1)(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)[4-(甲基磺?；?苯基]甲烷在室溫下向4-(甲基磺酰基)苯基乙酸(15g，70mmol)在DMF(300ml)中的溶液中加入羰基聯(lián)咪唑(12.5g，77mmol)，在室溫下0.5小時后，加入乙酰胺肟(5.7g，77mmol)。在室溫下攪拌得到的混合物過夜，混合物加熱到120℃6小時。在冷卻后室溫后，混合物用水驟冷，用乙酸乙酯提取。洗滌(水，鹽水)有機提取物，干燥(硫酸鎂)，過濾和濃縮。經(jīng)快速色譜法(己烷∶乙酸乙酯，1∶1)得到(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)[4-(甲基磺?；?苯基]甲烷。
步驟2(方案4)(E)-1-(3-溴苯基)-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯向3-溴苯甲醛(2.2g，11.9mmol)在甲苯(30ml)中的溶液中加入步驟1的產(chǎn)物(OX1)(3.0g，11.9mmol)和哌啶(0.4ml)。在回流過夜后，混合物冷卻到室溫，向得到的漿狀物中加入甲醇(30ml)。進一步回流后，冷卻到0℃，過濾得到(E)-1-(3-溴苯基)-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯白色固體。
用于制備本發(fā)明化合物的溴喹啉可根據(jù)如下方案5制備方案5溴喹啉的制備 對于上述方案5和如下方案5表格，用親核試劑，例如甲烷亞磺酸鈉或氰化鉀在溶劑，例如DMF或DMF和水的混合物中處理溴甲基化合物XIX可制備化合物XXa。化合物XXb可通過用堿，例如叔丁醇鉀(1.1當(dāng)量)在溶劑，例如THF中處理XXa，隨后將得到的混合物加入甲基碘在溶劑，例如THF中的溶液中制備?；衔颴Xc可通過用堿，例如叔丁醇鉀(1.1當(dāng)量)在溶劑，例如THF中處理XXb，隨后將得到的混合物加入甲基碘在溶劑，例如THF中的溶液中制備。化合物XXc(其中R1＝CN)還可通過用堿，例如叔丁醇鉀(2.2當(dāng)量)和甲基碘在溶劑，例如THF中處理XXa制備?；衔颴Xc(其中R1＝SO2Me)還可通過用堿，例如叔丁醇鉀(1.3當(dāng)量)和甲基碘(1.6當(dāng)量)在溶劑，例如THF中處理XXa，隨后用附加量的甲基碘(1.6當(dāng)量)和附加量的相同堿(1.0當(dāng)量)處理制備。
方案5表格溴喹啉 R1R2R3溴喹啉(XX)SO2Me H H Q1SO2Me MeH Q2SO2Me MeMe Q3CN H H Q4CN MeMe Q5溴代喹啉Q16-(甲基磺?；?甲基-8-溴代喹啉溴代喹啉Q1通過如下方法制備。將DMF(500ml)加入6-溴甲基-8-溴喹啉(60g，200ml)(如國際專利公開WO94/22852中所述)和甲烷亞磺酸鈉(27.6g，270mmol)中，在室溫下攪拌過夜后，混合物用水(200ml)驟冷，攪拌1小時，通過過濾分離，用乙醚洗滌得到6-(甲基磺酰基)甲基-8-溴喹啉。
溴代喹啉Q26-[1-(甲基磺酰基)乙基]-8-溴喹啉溴代喹啉Q2通過如下方法制備。在-78℃下向溴代喹啉Q1(16.1g，54mmol)在THF(500ml)中的溶液中加入叔丁醇鉀(59ml，1N，THF)。在-78℃0.5小時后，得到的混合物在0℃攪拌45分鐘，隨后通過套管轉(zhuǎn)移滴加到MeI(16.7ml，268.3mmol)在THF(160ml)中的溶液中。在室溫攪拌過夜后，混合物用飽和氯化銨溶液中和，用乙酸乙酯提取。洗滌(水)，(鹽水)有機提取物，干燥(硫酸鎂)，過濾和濃縮。在醚中攪拌，通過過濾分離得到6-[1-(甲基磺?；?乙基]-8-溴喹啉。
溴代喹啉Q36-[1-甲基-1-(甲基磺?；?乙基]-8-溴喹啉溴代喹啉Q3通過如下方法制備。在-78℃下向溴代喹啉Q2(15.7g，50mmol)在THF(500ml)中的溶液中加入叔丁醇鉀(55ml，1N，THF)。在-78℃0.5小時后，得到的混合物在0℃攪拌45分鐘，隨后通過套管轉(zhuǎn)移滴加到MeI(15.6ml，250mmol)在THF(40ml)中的溶液中。在室溫攪拌過夜后，混合物用飽和氯化銨溶液中和，用乙酸乙酯提取。洗滌(水)，(鹽水)有機提取物，干燥(硫酸鎂)，過濾和濃縮。在乙醚中攪拌，通過過濾分離得到6-[1-甲基-1-(甲基磺?；?乙基]-8-溴喹啉。
溴代喹啉Q46-氰基甲基-8-溴喹啉溴代喹啉Q4通過如下方法制備。將DMF(10ml)和水(5ml)加入6-溴甲基-8-溴喹啉(3g，100ml)(如國際專利公開WO94/22852中所述)和氰化鉀(1.6g，25mmol)中，在100℃下攪拌1小時后，得到的混合物用水(100ml)驟冷，用乙酸乙酯提取。洗滌(水，鹽水)有機提取物，干燥(硫酸鎂)，過濾和濃縮。經(jīng)快速色譜法(己烷∶乙酸乙酯，3∶1)得到6-氰基甲基-8-溴喹啉。
溴代喹啉Q56-[1-甲基-1-氰基乙基]-8-溴代喹啉溴代喹啉Q5通過如下方法制備。在-78℃向溴代喹啉Q4(3g，12.1mmol)在THF(100ml)中的溶液中加入MeI(1.7ml，27mmol)，隨后加入叔丁醇鉀(27ml，27mmol)。在-78℃2小時后，混合物溫?zé)岬?℃，用飽和氯化銨中和，用乙酸乙酯提取。洗滌(水，鹽水)有機提取物，干燥(硫酸鎂)，過濾和濃縮。經(jīng)快速色譜法(己烷∶乙酸乙酯，3∶1)得到6-[1-甲基-1-氰基乙基]-8-溴代喹啉。
用于制備本發(fā)明化合物的芐基磷試劑可根據(jù)如下所示的方案6制備
方案6芐基磷試劑的制備 R1R2芐基磷試劑(XXV)H CH2P(Ph)3+Br-P1H CH2P(O)(OEt)2P2CNCH2P(O)(OEt)2P3式XXII的芳基喹啉可通過在催化劑，例如Pd(PPh3)4和堿，例如碳酸鈉(含水)存在下在溶劑，例如DME中加熱偶合溴代喹啉XX和硼酸XXI制備。醇XXII可通過用氫溴酸在溶劑，例如乙酸中處理轉(zhuǎn)化為溴化物XXIII。醇XXII可通過在堿，例如三乙胺存在下，在溶劑，例如二氯甲烷中用甲磺酰氯處理轉(zhuǎn)化為甲基磺酸酯XXIV。芐基磷試劑XXV可通過在PPh3存在下在溶劑，例如乙腈中加熱XXIII或通過用二乙基亞磷酸鹽和堿，例如叔丁醇鉀在溶劑，例如THF中處理XXIII或XXIV制備。
芐基溴化鏻P1[3-(6-異丙基-8-喹啉基)芐基](三苯基)溴化鏻芐基溴化鏻P1通過如下方法制備。
步驟16-異丙基-8-[3-(羥基甲基)苯基]喹啉將6-異丙基-8-溴喹啉(11.1g，44.4mmol)(在國際專利公開WO94/22852中所述)、3-(羥基甲基)苯基硼酸(8.70g，57.2mmol)、碳酸鈉(2M，71ml，142mmol)和Pd(PPh3)4(2.51mg，2.17mmol)在280ml DMF中的混合物在80℃下攪拌5小時。得到的混合物冷卻到室溫，用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾和濃縮。快速色譜法(己烷/乙酸乙酯，1/1)和在二氯甲烷/己烷(1/9)中攪拌得到6-異丙基-8-[3-(羥基甲基)苯基]喹啉。
步驟26-異丙基-8-[3-(溴甲基)苯基]喹啉步驟1的羥基甲基產(chǎn)物化合物(7.40g，26.7mmol)在乙酸(50ml)和HBr(50ml，48％含水)的懸浮液在100℃下攪拌12小時。將混合物冷卻到室溫，傾入在水中的氫氧化鈉(2N)，調(diào)節(jié)pH到8，混合物用乙醚稀釋。有機相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮得到6-異丙基-8-[3-(溴甲基)苯基]喹啉黃色固體。
步驟3[3-(6-異丙基-8-喹啉基)芐基](三苯基)溴化鏻向步驟2的溴甲基產(chǎn)物化合物(3.807g，11.1mmol)在40ml乙腈中的溶液中加入三苯基膦(3.22g，12.3mmol)?；旌衔镌?0℃下攪拌12小時，冷卻到室溫，用乙醚稀釋，過濾和用乙醚洗滌得到[3-(6-異丙基-8-喹啉基)芐基](三苯基)溴化鏻。
芐基膦酸酯P2二乙基3-(6-異丙基-8-喹啉基)芐基膦酸酯芐基膦酸酯P2通過如下方法制備。將上述P1合成的步驟2得到的溴甲基化合物(11.34g，1當(dāng)量)溶解在THF(170ml)中，加入二乙基亞磷酸鹽(3.87ml，1.05當(dāng)量)，溶液冷卻到0℃。隨后緩慢加入叔丁醇鉀(3.87ml，1N，THF)。反應(yīng)攪拌2小時，通過加入氯化銨(飽和)、水和乙酸乙酯驟冷。分離有機相，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，和濃縮。用硅膠快速色譜法(己烷∶乙酸乙酯，1/9)純化得到二乙基3-(6-異丙基-8-喹啉基)芐基膦酸酯亮油。
芐基膦酸酯P3二乙基3-[6-(1-氰基-1-甲基乙基)-8-喹啉基]芐基膦酸酯芐基膦酸酯P3通過如下方法制備。
步驟16-(1-氰基-1-甲基乙基)-8-[3-(羥基甲基)苯基]喹啉按照上述芐基溴化鏻P1所述的步驟1，但用溴喹啉Q5代替6-異丙基-8-溴喹啉作為起始物料，得到6-(1-氰基-1-甲基乙基)-8-[3-(羥基甲基)苯基]喹啉。
步驟23-[6-(1-氰基-1-甲基乙基)-8-喹啉基]芐基甲烷磺酸酯在-78℃向步驟1的醇6-(1-氰基-1-甲基乙基)-8-[3-(羥基甲基)苯基]喹啉(5.15g，17mmol)在二氯甲烷(150ml)中的溶液中加入三乙胺(3.6ml，26mmol)和甲磺酰氯(“MsCl”)(1.6ml，21mmol)。在-78℃0.5小時后，混合物用飽和氯化銨溶液中和，用水稀釋，用乙醚提取。洗滌(水，鹽水)有機提取物，干燥(硫酸鎂)，過濾和濃縮得到3-[6-(1-氰基-1-甲基乙基)-8-喹啉基]芐基甲烷磺酸酯。
步驟3二乙基3-[6-(1-氰基-1-甲基乙基)-8-喹啉基]芐基膦酸酯在-78℃向二乙基亞磷酸酯(2.5ml，18mmol)在THF(100ml)中的溶液加入叔丁醇鉀(1M，THF，16ml，16mmol)和步驟2的甲磺酸酯化合物3-[6-(1-氰基-1-甲基乙基)-8-喹啉基]芐基甲烷磺酸酯。在-78℃0.5小時后，得到的混合物用飽和氯化銨溶液中和，用水稀釋和用醚提取。洗滌(水，鹽水)有機提取物，干燥(硫酸鎂)，過濾和濃縮。用快速色譜法(己烷∶乙酸乙酯，1∶4-1∶10)純化得到二乙基3-[6-(1-氰基-1-甲基乙基)-8-喹啉基]芐基膦酸酯油狀物。
方案7芐基磷試劑-酮偶合 實施例(I)相應(yīng)于式I的化合物可使用如上方案7所示的反應(yīng)途徑制備?；衔颴XVI可通過將酮VII在溶劑，例如THF中的溶液加入芐基磷試劑XXV和堿，例如叔丁醇鉀在溶劑，例如THF中的混合物中得到。相應(yīng)于式I的化合物可隨后通過用過硫酸氫鉀制劑在溶劑的混合物，例如THF/MeOH/水中處理XXVI制備。此外，式I化合物可通過使酮VIII與XXV在堿，例如叔丁醇鉀存在下在溶劑，例如THF中反應(yīng)制備。
對于上述方案7和如下表1，酮與芐基磷試劑的偶合得到列為表格的實施例。

方案8芳基溴化物-溴喹啉偶合

對于方案8，相應(yīng)于式I的化合物通過使芳基溴化物XVIII與二硼基頻哪醇酯、催化劑，例如[1，1’-二(二苯基膦基)-二茂鐵]二氯鈀(II)和堿，例如乙酸鉀在溶劑，例如DMF一起加熱就地轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的硼酸酯，隨后通過加入溴喹啉XX，附加量的相同催化劑，附加量的堿，例如碳酸鈉(含水)和附加的加熱時間制備。
對于上述方案8，如下表2和表2增補，芳基溴化物與溴喹啉的偶合得到列表實施例。

表2附加

本發(fā)明的化合物可通過如下方案9制備。
方案9 NR2R3 實施例27 實施例28 實施例29方案9顯示制備式I化合物的方法，其中醛XXVII可通過在溶劑，例如DMF中加熱溴喹啉XX、3-甲?；脚鹚?、催化劑，例如Pd(PPh3)4和堿，例如碳酸鈉(含水)制備。醛XXVII可通過在堿，例如哌啶存在下，在溶劑，例如甲苯中與XVI一起加熱轉(zhuǎn)化為實施例18。實施例19可通過用硝酸鈰銨(“CAN”)在溶劑混合物，例如乙腈/水中處理實施例18得到。此外，醛XXVII可通過與XV和堿，例如哌啶在溶劑，例如甲苯中加熱轉(zhuǎn)化為不飽和酸XXVIII。酸XXVIII可隨后通過用偶合體系，例如EDCI、HOBt和胺在溶劑，例如DMF中處理轉(zhuǎn)化為酰胺I(實施例27，28和29)。
本發(fā)明的化合物可根據(jù)如下方案10通過偶合溴喹啉化合物和硼酸酯化合物制備。
方案10溴喹啉-硼酸酯偶合

方案10描述通過在催化劑，例如Pd(OAc)2，PPh3和堿，例如碳酸鈉(含水)存在下，在溶劑，例如正丙醇中偶合溴喹啉XX與硼酸酯XII得到式I化合物。對于表3，溴喹啉與硼酸酯的偶合得到列表實施例。

實施例1和26-異丙基-8-(3-{(Z/E)-2-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-苯基乙烯基}苯基)喹啉 實施例1 實施例2實施例1和2通過如下方法制備。在室溫下向芐基膦酸酯P2(330mg，0.83mmol)和酮K3(200mg，0.77mmol)在THF(6ml)中的混合物加入叔丁醇鉀(1M，THF，0.83ml，0.83mmol)。在室溫下1小時后，混合物用水稀釋，用乙醚提取。洗滌(水)，(鹽水)有機提取物，干燥(硫酸鎂)，過濾和濃縮。經(jīng)快速色譜法(己烷∶乙酸乙酯，7∶3)純化得到實施例1和2白色泡沫，一種產(chǎn)物有比另一產(chǎn)物較小的極性。實施例1是較小極性的Z-異構(gòu)體，實施例2是較強極性的E-異構(gòu)體。
實施例1NMR1H(400MHz，丙酮-d6)8.79(q，1H)，8.28(q，1H)，7.94(d，2H)，7.73(d，1H)，7.6-7.1(m，14H)，3.14(m，1H)，2.97(s，3H)，1.34(d，6H).
實施例2NMR1H(400MHz，丙酮-d6)8.78(q，1H)，8.25(q，1H)，7.89(d，2H)，7.71(d，1H)，7.6(m，3H)，7.45(m，3H)，77.39-77.2(m，8H)，3.11(m，4H)，1.34(d，6H).
實施例36-異丙基-8-{3-[(Z/E)-2-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-(1，3-噻唑-2-基)乙烯基]苯基}喹啉 實施例3通過如下方法制備。在-78℃下向芐基溴化鏻P1(320mg，0.531mmol)在2.5mlTHF中的懸浮液中滴加叔丁醇鉀(1.0M，THF，0.55ml，0.55mmol)，得到的紅色溶液在0℃攪拌30分鐘。在-78℃向該內(nèi)鎓鹽滴加在2ml THF中的酮K5(122mg，0.455mmol)?；旌衔餃?zé)岬绞覝?，隨后攪拌1小時，用氯化銨(飽和)驟冷，用乙酸乙酯稀釋。有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾和濃縮?？焖偕V法(硅膠筒，己烷/乙酸乙酯，在20分鐘內(nèi)由10至100％)得到實施例3(異構(gòu)體的1.5∶1混合物)。
NMR1H(500MHz in丙酮-d6)8.79-8.78(m，1H)，8.26-8.23(m，1H)，8.01-7.92(m，3H)，7.84(d，0.4H，較少)，7.78(d，0.6H，較多)，7.73-7.47(m，10H)，7.43(dd，1H)，7.34(t，0.6H，較多)，7.27(t，0.4H，較少)，7.18(d，0.6H，較多)，7.09(d，0.4H，較少)，3.12(m，1H)，3.11(s，1.8H，較多)，2.99(s，1.2H，較少)，1.36-1.33(m，6H).MS(M+1)511。
實施例46-異丙基-8-(3-{(E)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-[4-(甲基磺?；?苯基]乙烯基}苯基)喹啉 實施例4通過如下方法制備。
步驟16-異丙基-8-(3-{(E)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-[4-(甲硫基)苯基]乙烯基}苯基)喹啉按照實施例3的方法，但用酮K2代替K5作為起始物料，得到6-異丙基-8-(3-{(E)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-[4-(甲硫基)苯基]乙烯基}苯基)喹啉。
步驟26-異丙基-8-(3-{(E)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-[4-(甲基磺?；?苯基]乙烯基}苯基)喹啉按照用于制備硼酸酯B1的方法(方案2步驟2)，但用步驟1得到的硫化物代替(E/Z)-2-(3-溴苯基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-[4-(甲硫基)苯基]乙烯作為起始物料，得到實施例4。
NMR1H(500MHz in丙酮-d6)8.77(dd，1H)，8.24(dd，1H)，7.88(d，2H)，7.71(d，1H)，7.59(d，1H)，7.53(d，2H)，7.48(d，2H)，7.41(dd，1H)，7.28(t，1H)，7.23(s，1H)，7.15(d，1H)，7.07(d，1H)，6.95(d，1H)，3.51(s，3H)，3.10(m，1H)，2.99(s，3H)，1.32(d，6H).
MS(m+2)509.4實施例5和66-異丙基-8-(3-{(Z/E)-2-(4-氟苯基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基)喹啉 實施例5 實施例6實施例5和6通過如下方法制備。按照實施例1的方法，但用酮K1代替K3作為起始物料，經(jīng)快速色譜法(50％乙酸乙酯/50％己烷)得到實施例5和6。
NMR1H(500MHz in丙酮-d6)實施例5較大(Z)異構(gòu)體8.78(dd，1H)，8.25(dd，1H)，7.93(d，2H)，7.72(d，1H)，7.55-7.40(m，6H)，7.35(m，2H)，7.25(t，1H)，7.23(s，1H)，7.11(t，2H)，7.05(d，1H)，3.12(m，1H)，2.96(s，3H)，1.34(d，6H).
NMR1H(500MHz in丙酮-d6)實施例6較少(E)異構(gòu)體8.78(dd，1H)，8.35(dd，1H)，7.93(d，2H)，7.72(d，1H)，7.65-7.55(m，3H)，7.45(dd，1H)，7.35-7.15(m，9H)，3.12(m，4H)，1.34(d，6H).
實施例72-(2-{(E/Z)-2-[3-(6-異丙基-8-喹啉基)苯基]-1-[4-(甲基磺?；?苯基]乙烯基}-1，3-噻唑-5-基)-2-丙醇 實施例7按照實施例1的方法制備，但用酮K6代替K3作為起始物料，經(jīng)快速色譜法(100％乙酸乙酯)純化得到實施例7，為異構(gòu)體的混合物。
NMR1H(400MHz in丙酮-d6)8.80(m，1H)，8.30(m，1H)，8.05(d(較大)，1.44H)，7.93(d(較少)，0.55H)，7.85(s(較大)，0.72H)，7.77(s，(較少)，0.28H)，7.75-7.45(m，7H)7.35(t(較少)，0.28H)，7.28(t，(較大)，0.72H)，7.21(d(較少)，0.28H)，7.10(d(較大)，0.72H)，4.7(m，1H)，3.15(m，1H)，3.15(s(較少)，0.84)，2.99(s(較大)，2.16H)，1.60(m，6H)，1.35(m，6H).
MS(m+1)569.6實施例82-[8-(3-{(Z/E)-2-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)-1，3-噻唑-2-基]-2-[4-(甲基磺?；?苯基]乙烯基}苯基)-6-喹啉基]-2-甲基丙腈 實施例8按照實施例1的方法制備，但用酮K6代替K3，用芐基膦酸酯P3替代P2作為起始物料，經(jīng)快速色譜法(20％二氯甲烷/80％乙酸乙酯)得到實施例8，為異構(gòu)體的混合物。
NMR1H(400MHz in丙酮-d6)8.92(m，1H)，8.45(m，1H)，8.10(m，1H)，8.05(m，1H)，7.93(m，1H)，7.85(m，2H)，7.77-7.55(m，XH)，7.40(t(較少)，0.43H)，7.28(t，(較多)，0.57H)，7.21(d(較少)，0.43H)，7.10(d(較多)，0.57H)，4.67(s，(較多)，0.57H)，4.63(s(較少)，0.43H)，3.15(s(較少)，1.3H)，2.99(s(較多)，1.7H)，1.90(m，6H)，1.65(s，(較多)，3.4H)，1.45(s(較少)，2.6H).
MS(m+1)594.6實施例92-甲基-2-[8-(3-{(E)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-[4-(甲基磺?；?苯基]乙烯基}苯基)-6-喹啉基]丙腈 實施例9按照如下制備。
步驟12-甲基-2-[8-(3-{(E)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-[4-(甲硫基)苯基]乙烯基}苯基)-6-喹啉基]丙腈按照實施例1的方法制備，但用酮K2代替K 3，用芐基膦酸酯P3代替P2作為起始物料。
步驟22-甲基-2-[8-(3-{(E)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-[4-(甲基磺?；?苯基]乙烯基}苯基)-6-喹啉基]丙腈，實施例9，按照用于制備硼酸酯B1的方法(方案2步驟2)制備，但用步驟1得到的硫化物代替(E/Z)-2-(3-溴苯基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-[4-(甲硫基)苯基]乙烯作為起始物料，在經(jīng)快速色譜法(97％乙酸乙酯/3％三乙胺)純化得到實施例9。
NMR1H(400MHz in丙酮-d6)8.92(dd，1H)，8.45(dd，1H)，8.10(d，1H)，7.93(d，2H)，7.76(d，1H)，7.60-7.50(m，5H)，7.38(t，1H)，7.35(s，1H)，7.19(m，1H)，7.10(m，1H)，6.95(m，1H)，3.55(s，3H)，3.00(s，3H)，1.85(s，6H).
MS(m+1)533.3實施例106-[1-(甲基磺酰基)乙基]-8-{3-[(E)-2-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-(1，3-噻唑-2-基)乙烯基]苯基}喹啉 實施例10通過如下方法制備。將溴喹啉Q2(105mg，0.33mmol)、硼酸酯B2(236mg，0.51mmol)、碳酸鈉(2M，0.65ml，1.3mmol)、Pd(OAc)2(6.3mg，0.028mmol)和PPh3(28mg，0.11mmol)在4ml正丙醇中的混合物在90℃下攪拌2小時。將混合物冷卻到室溫，用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾和濃縮?？焖偕V法(甲苯/丙酮；4/1)，在己烷/乙酸乙酯中攪拌得到實施例10(單個異構(gòu)體)白色固體。
NMR1H(400MHz，丙酮-d6)8.89(dd，1H)，8.39(dd，1H)，8.07(d，1H)，8.03(d，2H)，7.94(s，1H)，7.86(d，1H)，7.71-7.68(m，3H)7.62-7.60(m，2H)，7.55(dd，1H)，7.45(s，1H)7.34(t，1H)，7.18(d，1H)，4.67(q，1H)，3.04(s，3H)，2.86(s，3H)1.88(s，3H)MS(M+1)576.
實施例116-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-{3-[(E)-2-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-(1，3-噻唑-2-基)乙烯基]苯基}喹啉 實施例11按照實施例10所述方法制備，但用溴喹啉Q3代替Q2，和使用硼酸酯B2，快速色譜法(甲苯/丙酮；9/1)，在乙酸乙酯/己烷中攪拌得到實施例11(單個異構(gòu)體)白色固體。
NMR1H(400MHz，丙酮-d6)8.90(dd，1H)，8.41(dd，1H)，8.23(s，1H)，8.02-7.99(d，3H)，7.95(s，1H)，7.86(d，1H)，7.70(d，2H)，7.60-7.54(m，4H)，7.32(t，1H)，7.13(d，1H)，3.00(s，3H)，2.69(s，3H)，1.96(s，6H)MS(M+1)523.
實施例128-(3-{(Z)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-[4-(甲基磺?；?苯基]乙烯基}苯基)-6-[1-(甲基磺?；?乙基]喹啉
實施例12按照實施例10所述方法制備，使用溴喹啉Q2，用硼酸酯B1代替硼酸酯B2，快速色譜法(95％二氯甲烷/5％乙醇)得到實施例12化合物。
NMR1H(400MHz in丙酮-d6)8.92(dd，1H)，8.45(dd，1H)，8.10{s，1H)，7.93(d，2H)，7.76-7.65(m，4H)，7.59(dd，1H)，7.39(t，1H)，7.26(s，1H)，7.18(s，1H)，7.05(m，2H)，4.70(q，1H)，3.40(s，3H)，3.13(s，3H)，2.93(s，3H)，1.87(d，3H).
MS(m+1)572.4實施例138-(3-{(Z)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-[4-(甲基磺?；?苯基]乙烯基}苯基)-6-[1-甲基-1-(甲基磺?；?乙基]喹啉 實施例13按照實施例10所述方法制備，但用溴喹啉Q3代替Q2，用硼酸酯B1代替硼酸酯B2，快速色譜法(95％乙酸乙酯/5％三乙胺)得到實施例13(單個異構(gòu)體)泡沫。
NMR1H(400MHz in丙酮-d6)8.92(dd，1H)，8.45(dd，1H)，g.37(d，1H)，8.05(d，1H)，7.93(d，2H)，7.76(d，1H)，7.69(d，2H)，7.65(d，1H)，7.59(dd，1H)，7.38(t，1H)，7.31(s，1H)，7.18(s，1H)，7.05(m，2H)，3.40(s，3H)，3.13(s，3H)，2.70(s，3H)，1.95(s，6H).
MS(m+1)586.2
實施例14和156-[1-甲基-1-(甲基磺?；?乙基]-8-(3-{(Z/E)-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-[4-(甲基磺?；?苯基]乙烯基}苯基)喹啉 實施例14 實施例15實施例14和15通過如下方法制備。將芳基溴化物AB5(249mg，0.57mmol)、二硼基頻哪醇酯(167mg，0.66mmol)、[1，1’-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]二氯化鈀(II)(12mg，0.015mmol)和乙酸鉀(176mg，1.8mmol)在DMF(N，N-二甲基甲酰胺)(10ml)中的溶液脫氣，在80℃攪拌3小時。在25℃下向該得到的混合物中加入溴喹啉Q3(150mg，0.46mmol)、[1，1’-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]二氯化鈀(II)(12mg，0.015mmol)和碳酸鈉(0.6ml，2M)。在脫氣后，混合物在80℃加熱過夜?；旌衔镫S后冷卻到室溫，用水驟冷，用乙酸乙酯提取。洗滌(水，鹽水)有機提取物，干燥(硫酸鎂)，過濾和濃縮。經(jīng)快速色譜法(己烷∶乙酸乙酯∶三乙胺，22∶68∶10，隨后己烷∶乙酸乙酯，3∶1)得到兩種異構(gòu)體(實施例14和實施例15)。
NMR1H(500MHz，丙酮 -d6)較大(E)異構(gòu)體(實施例14)8.91(dd，1H)，8.42(dd，1H)，8.25(d，1H)，8.12(s，1H)，8.02(d，1H)，8.00(d，2H)，7.70(m，3H)，7.64(s，1H)，7.55(dd，1H)，7.38(t，1H)，7.23(d，1H)，3.03(s，3H)，2.69(s，3H)，2.33(s，3H)，1.96(s，6H).
MS(M+1)588.2較少(Z)異構(gòu)體(實施例15)8.92(dd，1H)，8.45(dd，1H)，8.29(d，1H)，8.07(d，1H)，7.99(d，2H)，7.88(s，1H)，7.75(m，3H)，7.62(s，1H)，7.58(q，1H)，7.48(t，1H)，7.24(d，1H)3.16(s，3H)，2.70(s，3H)，2.38(s，3H)，2.00(s，6H).
MS(M+1)588.2此外，實施例14可通過如下方法制備 步驟1.Skraup反應(yīng) 在20℃向甲磺酸(8-10當(dāng)量)加入間硝基苯磺酸鈉(0.6-0.8當(dāng)量)，隨后加入硫酸鐵七水合物(0.01-0.05當(dāng)量)，向得到的混合物中加入2-溴-4-甲基苯胺(1當(dāng)量)。
加入甘油(2-3當(dāng)量)，得到的溶液在120-140℃下加熱，陳化直至反應(yīng)完成。
將混合物冷卻到70-90℃，用水稀釋。溶液冷卻到約20℃，用含水氫氧化鈉和碳酸氫鈉中和。加入MTBE(甲基叔丁基醚)，過濾混合物，分相(產(chǎn)物在MTBE層)。步驟2.溴化 將步驟1的MTBE溶液的溶劑轉(zhuǎn)換成氯苯。在通過硅膠過濾后，部分濃縮，加入N-溴琥珀酰亞胺(NBS，0.6-0.8當(dāng)量)和2，2’-偶氮二異丁腈(AIBN，0.01-0.1當(dāng)量)。脫氣的混合物在55-85℃下加熱，得到的混合物用環(huán)己烷稀釋。加入附加的NBS(0.3-0.5當(dāng)量)和AIBN(0.01-0.05當(dāng)量)。脫氣的混合物在約55-85℃下加熱直至反應(yīng)完成。混合物冷卻到10-40℃，用環(huán)己烷稀釋和陳化。通過過濾分離固體。步驟3.砜形成 向溴甲基-溴喹啉(上述步驟的產(chǎn)物，1當(dāng)量)在DMF中的溶液在10-60℃下加入粉末甲亞磺酸鈉(1.0-1.5當(dāng)量)。混合物在約50-70℃下加熱30分鐘。在劇烈攪拌下，混合物用水稀釋，同時保持溫度在約50-70℃，隨后冷卻到約10-20℃并陳化。過濾混合物，依次用1∶4DMF/水和水洗滌固體并干燥。步驟4.甲基化 砜(上述步驟的產(chǎn)物1當(dāng)量)在DMF中的溶液冷卻到約-10-0℃，加入叔丁醇鈉(～1當(dāng)量)。在保持溫度約-10-0℃條件下緩慢加入甲基碘/DMF溶液的溶液(～1當(dāng)量甲基碘)。
加入第二部分固體叔丁醇鈉(～1當(dāng)量)，隨后加入甲基碘/DMF溶液(～1當(dāng)量)，同時保持溫度在-5-10℃(如果反應(yīng)未完全，加入附加的堿和甲基碘)。通過加入水驟冷反應(yīng)，結(jié)晶產(chǎn)物，分離和干燥。步驟5.Suzuki偶合 向上述步驟的砜(1當(dāng)量)的溶液中加入Pd/C(5或10％，0.005-0.1當(dāng)量)、碳酸鉀(2-3當(dāng)量)和3-甲?；交鹚?1-2當(dāng)量)。脫氣的反應(yīng)混合物在60-120℃下加熱，直至反應(yīng)完成。過濾混合物，濾液用水稀釋。結(jié)晶產(chǎn)物，通過過濾分離并干燥。步驟6.噁二唑 向羥基苯并三唑(“HOBt”)水合物(1-1.5當(dāng)量)、4-甲基磺酰基苯基乙酸(1當(dāng)量)在乙腈中的混合物中加入DEC鹽酸鹽(1-1.5當(dāng)量)，漿狀物在約20-30℃下陳化約30分鐘。
其它N-OH化合物，例如N-羥基鄰苯二甲酰亞胺、2-羥基吡啶N-氧化物、N-羥基琥珀酰亞胺也可用于替代HOBt。其它碳化二亞胺，例如二環(huán)己基碳化二亞胺和二異丙基碳化二亞胺可用于替代EDC鹽酸鹽(乙基二甲基氨基丙基碳化二亞胺鹽酸鹽)。
在漿狀物中加入乙酰胺肟(1-1.5當(dāng)量)，得到的混合物隨后回流加熱直至反應(yīng)完成。向得到的溶液濃縮，用乙酸乙酯稀釋。得到的混合物用含水碳酸氫鈉洗滌，將溶液的溶劑為為2-丙醇，冷卻結(jié)晶產(chǎn)物，分離并干燥。步驟7.縮合以形成實施例14 向上述步驟5的醛(1當(dāng)量)在2-丙醇中的漿狀物中加入步驟6的噁二唑(1-1.5當(dāng)量)，隨后加入哌啶(0.2-1.5當(dāng)量)。
其它溶劑，例如DMF、乙腈、1-丙腈、甲苯、酯和其它醇可替代2-丙醇，哌啶用作堿引發(fā)劑，其它胺堿，尤其是仲胺可用于替代哌啶。
得到的混合物在分子篩上回流加熱過夜直至反應(yīng)完成，冷卻后，產(chǎn)物通過過濾分離并干燥。實施例16和17(E/Z)-3-{3-[6-(1-氰基-1-甲基乙基)-8-喹啉基]苯基}-N-異丙基-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-丙酰胺 實施例16 實施例17實施例16和17按照先前實施例14和15所述的方法制備，但用芳基溴化物AB2代替AB5，和用溴喹啉Q5代替Q3用作起始物料，得到實施例16和17，4∶1混合物。
NMR1H(500MHz，丙酮-d6)較多(E)異構(gòu)體(實施例16)8.89(dd，1H)，8.43(dd，1H)，8.09(d，1H)，7.90(d，2H)，7.81(d，1H)，7.68(s，1H)，7.57(m，4H)，7.45(s，1H)，7.29(t，1H)，7.04(d，1H)，6.71(bd，1H)，4.13(m，1H)2.92(s，3H)，1.87(s，6H)，1.12(d，6H).
MS(M+1)538.3較多(Z)異構(gòu)體(實施例17)8.93(dd，1H)，8.48(dd，1H)，8.14(d，1H)，7.94(m，4H)，7.85(d，2H)，7.70(dd，2H)，7.59(q，1H)，7.50(m， 2H)，7.28(s，1H)，4.15(m，1H)3.13(s，3H)，1.91(8，6H)，1.04(d，6H).
MS(M+1)538.3實施例188-(3-{(E)-2-{3-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-[4-(甲基磺?；?苯基]乙烯基}苯基)-6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉 實施例18通過如下方法制備。
步驟1(方案3)(4-甲氧基苯氧基)乙腈將4-甲氧基苯酚(10g，80mmol)、氯乙腈(7.0ml，111mmol)和碳酸鉀(26g，188mmol)在丙酮(150ml)中的混合物在室溫攪拌18小時，過濾混合物，濃縮和經(jīng)快速色譜法(己烷∶乙酸乙酯，4∶1)純化得到(4-甲氧基苯氧基)乙腈透明油狀物。
步驟2(方案3)(4-甲氧基苯氧基)乙酰胺肟步驟1的(4-甲氧基苯氧基)乙腈(5.0g，31mmol)、鹽酸胲(4.3g，62mmol)和乙酸鈉(5.1g，62mmol)在甲醇(100ml)中的混合物在室溫下攪拌2小時，用Celite過濾得到的混合物，濃縮，在氯仿中攪拌18小時并過濾，得到的溶液濃縮得到(4-甲氧基苯氧基)乙酰胺肟膠。
步驟3(方案3，噁二唑OX2)3-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]-5-[4-(甲基磺酰基)芐基]-1，2，4-噁二唑3-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]-5-[4-(甲基磺?；?芐基]-1，2，4-噁二唑按照方案3用于AB5的步驟1(OX1)中所述的方法制備，但用上述步驟2的(4-甲氧基苯氧基)乙酰胺肟代替乙酰胺肟，在90℃加熱反應(yīng)6小時。經(jīng)快速色譜法(己烷∶乙酸乙酯，3∶2至1∶4)純化得到所需物質(zhì)，為淺棕色固體。
步驟43-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-喹啉基}苯甲醛向溴喹啉Q3(10.1g，30.9mmol)、3-甲?；脚鹚?5.8g，38.7mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(2.1g，1.86mmol)和碳酸鈉(39ml，2M)中加入DME(330ml)。在脫氣后，混合物在80℃下加熱過夜。在冷卻到室溫后，得到的混合物用水驟冷，用乙酸乙酯提取。洗滌(水，鹽水)有機提取物，干燥(硫酸鎂)，過濾和濃縮。在醚中攪拌，通過過濾分離得到3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺?；?乙基]-8-喹啉基}苯甲醛。
步驟58-(3-{(E)-2-{3-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基)-6-[1-甲基-1-(甲基磺?；?乙基]喹啉步驟4的產(chǎn)物(150mg，0.42mmol)、步驟3的噁二唑OX2(175mg，0.47mmol)和哌啶(0.1ml，1.0mmol)在甲苯(0.6ml)中的混合物在120℃下加熱3小時。混合物用快速色譜法(己烷∶乙酸乙酯，3∶2至1∶4)純化得到實施例18作為泡沫。
NMR1H(400MHz，丙酮-d6)8.90(q，1H)，8.42(q，1H)，8.24(d，1H)，8.20(s，1H)，8.02(m，3H)，7.75-7.66(m，4H)，7.55(q，1H)，7.39(t，1H)，7.25(d，1H)，7.00(d，2H)，6.87(d，2H)，5.17(s，2H)，3.73(s，3H)，3.03(s，3H)，2.80(s，3H)，1.96(s，6H).
實施例19(5-{(E)-2-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺?；?乙基]-8-喹啉基}苯基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基]乙烯基}-1，2，4-噁二唑-3-基)甲醇
實施例19通過如下方法制備。在室溫下向?qū)嵤├?8化合物(250mg，0.35mmol)在乙腈∶水(4∶1，8ml)中的溶液中分兩次加入CAN(330mg，0.62mmol)，在室溫下3小時后，混合物用飽和碳酸氫鈉溶液稀釋，用水稀釋和用乙酸乙酯提取。洗滌(水)，(鹽水)有機提取物，干燥(硫酸鎂)，過濾和濃縮，經(jīng)快速色譜法(己烷∶乙酸乙酯，3∶7)純化得到(5-{(E)-2-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺?；?乙基]-8-喹啉基}苯基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基]乙烯基}-1，2，4-噁二唑-3-基)甲醇，為淺黃色泡沫。
NMR1H(400MHz，丙酮-d6)8.90(q，1H)，8.42(q，1H)，8.25(d，1H)，8.15(s，1H)，8.02(m，3H)，7.73-7.65(m，4H)，7.55(q，1H)，7.38(t，1H)，7.23(d，1H)，4.67(m，3H)，3.04(s，3H)，2.82(s，3H)，1.96(s，6H).
實施例20(E)-N-異丙基-3-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-喹啉基}苯基)-2-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-丙烯酰胺 實施例20通過如上實施例14和15所述的方法制備，但用芳基溴化物AB2取代AB5，和使用溴喹啉Q3作為起始物料。
NMR1H(300MHz，丙酮-d6)8.89(dd，1H)，8.41(dd，1H)，8.22(d，1H)，7.99(d，1H)，7.88(d，2H)，7.67(s，1H)，7.53(m，4H)，7.43(s，1H)，7.28(t，1H)，7.05(d，1H)，6.71(bd，1H)，4.14(m，1H)2.9(s，3H)，1.95(s，6H)，1.13(d， 6H).
MS(M+1)591.3實施例21(E)-3-{3-[6-(1-氰基-1-甲基乙基)-8-喹啉基]苯基}-2-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-丙烯酸 實施例21如上述實施例14和15所述的方法制備，但用芳基溴化物AB1代替AB5，使用溴喹啉Q5代替Q3作為起始物料。
NMR1H(500MHz，甲醇)8.8(dd，1H)，8.38(dd，1H)，8.04(d，2H)，7.88(d，2H)，7.66(d，1H)，7.55(m，4H)，7.36(t，1H)，7.29(s，1H)，7.1 8(d，1H)，2.93(s，3H)，1.88(s，6H).
MS(M-CO2)451.4(陰離子).
實施例222-甲基-2-[8-(3-{(E)-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-[4-(甲基磺?；?苯基]乙烯基}苯基)-6-喹啉基]丙腈 實施例22按照上述實施例14和15的方法制備，使用芳基溴化物AB5和用溴喹啉Q5代替Q3作為起始物料。
NMR1H(500MHz，丙酮-d6)8.90(dd，1H)，8.43(dd，1H)，8.1(d，2H)，8.01(d，2H)，7.83(d，1H)，7.71(t，3H)，7.66(s，1H)，7.56(q，1H)，7.55(dd，1H)，7.38(t，1H)，7.22(d，1H)，3.03(s，3H)，2.33(s，3H)，1.87(s，6H)MS(M+1)535.2實施例23(E)-3-{3-[6-(1-氰基-1-甲基乙基)-8-喹啉基]苯基}-2-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-丙烯酰胺 實施例23按照上述實施例14和15的方法制備，但用芳基溴化物AB3代替AB5，用溴喹啉Q5代替Q3作為起始物料，得到標題化合物。
NMR1H(500MHz，丙酮-d6)8.89(dd，1H)，8.43(dd，1H)，8.08(d，1H)，7.93(d，2H)，7.8(d，2H)，7.6(m，4H)，7.48(s，1H)，7.31(t，1H)，7.08(d，1H)，6.6(bs，1H)，6.7(bs，1H)，2.93(s，3H)，1.87(s，6H)實施例24(E)-N-(叔丁基)-3-{3-[6-(1-氰基-1-甲基乙基)-8-喹啉基]苯基}-2-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-丙烯酰胺 實施例24按照上述實施例14和15的方法制備，但用芳基溴化物AB4代替AB5，用溴喹啉Q5代替Q3作為起始物料。
NMR1H(500MHz，丙酮 -d6)8.89(dd，1H)，8.43(dd，1H)，8.08(d，1H)，7.92(d，2H)，7.79(d，1H)，7.58(m，5H)，7.45(s，1H)，7.29(t，1H)，7.04(d，1H)，6.4(bs，1H)，2.93(s，3H)，1.87(s，6H)，1.36(s，9H).
MS(M+1)553.
實施例25(E)-3-[3-(6-異丙基-8-喹啉基)苯基]-2-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-丙烯酸 實施例25按照上述實施例14和15的方法制備，但用芳基溴化物AB1代替AB5，用5-異丙基-8-溴喹啉(如國際專利公開WO9422852)代替Q3作為起始物料。
NMR1H(500MHz，丙酮-d6)8.69(dd，1H)，8.26(dd，1H)，7.85(s，1H)，7.83(d，2H)，7.68(s，1H)，7.51(d，2H)，7.49(m，2H)，7.36(dd，1H)，7.31(t，1H)，7.20(s，1H)，7.13(d，1H)，3.1(m，1H)，2.93(s，3H)，1.36(d，6H).
MS(M+1)472.
實施例266-異丙基-8-(3-{(E)-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-[4-(甲基磺?；?苯基]乙烯基}苯基)喹啉
實施例26按照上述實施例14和15的方法制備，但用芳基溴化物AB5，用5-異丙基-8-溴喹啉(如國際專利公開WO9422852)代替Q3作為起始物料。
NMR1H(500MHz，丙酮-d6)8.80(dd，1H)，8.29(dd，1H)，8.12(s，1H)，8.03(d，2H)，7.76(s，1H)，7.73(m，3H)，7.59(s，1H)，7.53(d，1H)，7.47(q，1H)，7.36(t，1H)，7.22(d，1H)，3.1(m，1H)，2.93(s，3H)，2.33(s，3H)1.36(d，6H).
MS(M+1)510.
實施例27(E)-3-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺?；?乙基]-8-喹啉基}苯基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-(1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮 實施例27根據(jù)如下方法制備。
步驟1(E)-3-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺?；?乙基]-8-喹啉基}苯基)-2-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-丙烯酸將實施例18步驟4的3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-喹啉基}苯甲醛(2.33g，6.60mmol)、4-(甲基磺?；?苯基乙酸(1.71g，7.98mmol)和哌啶(0.20ml，1.98mmol)在10ml甲苯中的混合物回流2天。將混合物冷卻到室溫，用二氯甲烷稀釋，進行快速色譜法(二氯甲烷/乙酸乙酯/乙酸，50/50/1)，最后與(乙醚/二氯甲烷)一起攪拌，分離得到(E)-3-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺?；?乙基]-8-喹啉基}苯基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-丙烯酸(單個異構(gòu)體)白色固體。
NMR1H(400MHz，丙酮-d6)8.89(dd，1H)，8.39(dd，1H)，8.07(d，1H)，8.03(d，2H)，7.94(s，1H)，7.86(d，1H)，7.71-7.68(m，3H)7.62-7.60(m，2H)，7.55(dd，1H)，7.45(s，1H)7.34(t，1H)，7.18(d，1H)，4.67(q，1H)，3.04(s，3H)，2.86(s，3H)1.88(s，3H).
MS(M+1)576.
步驟2(E)-3-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺?；?乙基]-8-喹啉基}苯基)-2-[4-(甲基磺?；?苯基]-1-(1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮上述步驟1的(E)-3-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺?；?乙基]-8-喹啉基}苯基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-丙烯酸(104mg，0.19mmol)、吡咯烷(24μl，0.29mmol)、EDCI(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽)(55mg，0.29mmol)和HOBt(1-羥基苯并三唑水合物)(34mg，0.25mmol)在1ml DMF中的混合物在室溫下攪拌12小時?；旌衔镉靡宜嵋阴ハ♂?，用氯化銨(飽和)，水(3x)，鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾和濃縮。在乙酸乙酯/己烷中攪拌得到實施例27，白色固體。
NMR1H(400MHz，丙酮-d6)8.88(dd，1H)，8.40(dd，1H)，8.22(d，1H)，8.98(d，1H)，7.88(d，2H)，7.67(d，2H)，7.60(d，1H)7.55-7.52(m，2H)7.34(t，1H)，7.18(d，1H)，7.03(bs，NH)3.58(bs，2H)，3.44(bs，2H)，3.02(s，3H)，2.69(s，3H)1.95(s，6H)，1.88(bs，4H).
MS(M+1)603.
實施例28(E)-N-環(huán)丙基-3-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺?；鶀乙基]-8-喹啉基}苯基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-丙烯酰胺 實施例28按照實施例27步驟2的方法制備，但用環(huán)丙基胺代替吡咯烷，得到白色固體。
NMR1H(400MHz，丙酮-d6)8.89(dd，1H)，8.41(dd，1H)，8.23(d，1H)，7.98(d，1H)，7.87(d，2H)，7.68(s，1H)，7.59-7.53(m，4H)，7.43(s，1H)，7.29(t，1H)，7.04(d，1H)，6.94(bs，1H)，2.89(s，3H)，2.84-2.80(m，1H)，2.69(s，3H)，1.96(s，6H)，0.67-0.63(m，2H)，0.49-0.45(m，2H).
MS(M+1)589.實施例29(E)-N-(叔丁基)-3-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-喹啉基}苯基)-2-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-丙烯酰胺
實施例29按照實施例27步驟2的方法制備，但用叔丁基胺代替吡咯烷，為白色固體。
NMR1H(400MHz，丙酮-d6)8.89(dd，1H)，8.41(dd，1H)，8.23(d，1H)，7.98(d，1H)，7.90(d，2H)，7.59-7.53(m，5H)，7.43(s，1H)，7.30(t，1H)，7.05(d，1H)，6.43(bs，1H)，2.94(s，3H)，2.69(s，3H)，1.96(s，6H)，1.36(s，9H)MS(M+1)606。
實施例308-{3-[2，2-雙(4-氯苯基)乙烯基]苯基}-6-異丙基喹啉 實施例30通過如下方法制備。在室溫下向芐基膦酸酯P2(100mg，0.25mmol)、4，4’-二氯二苯酮(63mg，0.25mmol)在THF(2ml)中的混合物中加入叔丁醇鉀(1M，THF，0.35ml，0.35mmol)。在室溫下1小時后，混合物用水/氯化銨稀釋，用乙酸乙酯提取。洗滌(水)，(鹽水)有機提取物，干燥(硫酸鎂)，過濾和濃縮。經(jīng)快速色譜法(己烷∶乙酸乙酯，8∶2)純化得到實施例30，白色泡沫。
NMR1H(300MHz，丙酮-d6)8.79(dd，1H)，8.28(dd，1H)，7.74(d，1H)，7.60(d，1H)，7.48-7.25(m，12H)，7.20-7.16(m，2H)3.13(hept，1H)，1.36(d，6H).
實施例31和326-異丙基-8-(3-{(E/Z)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-2-[4-(甲基磺?；?苯基]乙烯基}苯基)喹啉 實施例31 實施例32實施例31和32按照實施例30所述的方法制備，但用酮K7代替4，4’-二氯二苯酮，使用芐基膦酸酯P2作為起始物料。
NMR1H(300MHz，丙酮-d6)(E)異構(gòu)體(實施例31)8.79(dd，1H)，8.43(d，1H)，8.27(dd，1H)，7.95(d，2H)，7.73(d，1H)，7.57-7.43(m，7H)，7.32-7.19(m，3H)，7.10(d，1H)，3.15(hept，1H)，2.98(s，3H)，1.34(d，6H).
(Z)異構(gòu)體(實施例32)8.79(dd，1H)，8.35(d，1H)，8.28(dd，1H)，7.92(d，2H)，7.74(d，1H)，7.61-7.30(m，10H)，7.19(d，1H)，3.13(s，3H)，3.11(hept，1H)，1.35(d，6H).
實施例33和346-異丙基-8-(3-{(E/Z)-2-(5-甲基-2-吡啶基)-2-[4-(甲基磺?；?苯基]乙烯基}苯基)喹啉 實施例33 實施例34實施例33和34按照實施例30所述的方法制備，但用酮K8代替4，4’-二氯二苯酮，使用芐基膦酸酯P2作為起始物料。
NMR1H(300MHz，丙酮-d6)(E)異構(gòu)體(實施例33)8.80(dd，1H)，8.48(s，1H)，8.28(dd，1H)，7.99-7.96(m，3H)，7.97(m，1H)，7.74(d，1H)，7.61-7.44(m，6H)，7.27(t，1H)，7.07(d，1H)，6.97(d，1H)，3.15(hept，1H)，2.96(s，3H)，1.36(d，6H).
NMR1H(300MHz，丙酮-d6)(Z)異構(gòu)體(實施例34)8.79(dd，1H)，8.52(s，1H)，8.29(dd，1H)，7.89(d，2H)，7.75(d，1H)，7.65-7.54(m，4H)，7.47(dd，1H)，7.42-7.23，(m，5H)，7.11(d，1H)，3.12(s，3H)，3.12(hept，1H)，1.36(d，6H).
實施例358-(3-{2，2-雙[4-(甲基磺?；?苯基]乙烯基}苯基)-6-異丙基喹啉 實施例35按照實施例30所述的方法制備，但用酮K9代替4，4’-二氯二苯酮，使用芐基膦酸酯P2作為起始物料。
NMR1H(500MHz，丙酮-d6)8.80(dd，1H)，8.29(dd，1H)，7.98(d，2H)，7.93(d，2H)，7.75(d，1H)，7.61(d，2H)，7.59-7.56(m，3H)，7.50(d，1H)，7.48-7.44(m，3H)7.30(t，1H)，7.12(d，1H)，3.14(hept，1H)，3.13(s，3H)，2.97(s，3H)，1.35(d，6H).
實施例36和372-甲基-2-[8-(3-{(E/Z)-2-(5-甲基-2-吡啶基)-2-[4-(甲基磺?；?苯基]乙烯基}苯基)-6-喹啉基]丙腈 實施例36 實施例37實施例36和37按照實施例30所述的方法制備，但用酮K8代替4，4’-二氯二苯酮，用芐基膦酸酯P3代替P2作為起始物料。
MR1H(500MHz，丙酮-d6)(E)異構(gòu)體(實施例36)8.90(dd，1H)，8.47(s，1H)，8.43(dd，1H)，8.08(d，1H)，8.00(s，1H)，7.97(d，2H)，7.83(d，1H)7.57-7.53(m，5H)，7.50(s，1H)，7.28(t，1H)，7.06(d，1H)，6.96(d，1H)，2.96(s，3H)，2.33(s，3H)，1.88(s，6H).
NMR1H(300MHz，丙酮-d6)(Z)異構(gòu)體(實施例37)8.89(dd，1H)，8.51(s，1H)，8.45(dd，1H)，8.09(d，1H)，7.89(d，2H)，7.72(d，1H)，7.62-7.56(m，5H)，7.43-7.42(m，2H)7.30(t，1H)，7.25(d，1H)，7.10(d，1H)，3.11(s，3H)，2.34(s，3H)，1.87(s，6H).實施例382-[8-(3-{2，2-雙[4-(甲基磺?；?苯基]乙烯基}苯基)-6-喹啉]-2-甲基丙腈 實施例38按照實施例30所述的方法制備，但用酮K9代替4，4’-二氯二苯酮，用芐基膦酸酯P3代替P2作為起始物料。
NMR1H(500MHz，丙酮-d6)8.90(dd，1H)，8.44(dd，1H)，8.09(d，1H)，7.97(d，2H)，7.92(d，2H)，7.81(d，1H)，7.61(d，2H)7.58-7.55(m，3H)，7.53(s，1H)，7.44(s，1H)，7.32(t，1H)，7.13(d，1H)，6.96(d，1H)，3.13(s，3H)，2.97(s，3H)，1.86(s，6H).
實施例392-甲基-2-(8-{3-[(E)-2-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-(2-吡啶基)乙烯基]苯基}-6-喹啉基)丙腈 實施例39按照實施例30所述的方法制備，但用酮K10代替4，4’-二氯二苯酮，用芐基膦酸酯P3代替P2作為起始物料。
NMR1H(300MHz，丙酮-d6)8.90(dd，1H)，8.45(dd，1H)，8.11-8.09(m，2H)，7.84-7.80(m，3H)，7.72-7.69(m，1H)，7.63-7.52(m，5H)，7.43-7.38(m，2H)，7.33(t，1H)7.28(s，1H)，7.14(d，1H)，2.97(s，3H)，1.86(s，6H)實施例40和416-[1-甲基-1-(甲基磺?；?乙基]-8-(3-{(E/Z)-2-(5-甲基-2-吡啶基)-2-[4-(甲基磺?；?苯基]乙烯基}苯基)喹啉 實施例40 實施例41實施例41和42按照實施例10所述的方法制備，但用溴喹啉Q3代替Q2，用硼酸酯B3代替硼酸酯B2。
NMR1H(400MHz，丙酮-d6)(E)異構(gòu)體(實施例40)8.91(dd，1H)，8.45(s，1H)，8.41(dd，1H)，8.23(d，1H)，8.01-8.00(m，2H)，7.95(d，2H)，7.57-7.54(m，4H)，7.51(d，1H)7.49(s，1H)，7.28(t，1H)，7.07(d，1H)，6.96(d，1H)，2.94(s，3H)，2.69(s，3H)，2.33(s，3H)，1.97(s，6H).
NMR1H(400MHz，丙酮-d6)(Z)異構(gòu)體(實施例41)8.88(dd，1H)，8.49(s，1H)，8.42(dd，1H)，8.24(dd，1H)，7.94(d，1H)，7.88(d，2H)，7.61-7.55(m，5H)，7.47(s，1H)，7.40(s，1H)，7.29(t，1H)，7.24(d，1H)，7.06(d，1H)，3.12(s，3H)，2.68(s，3H)，2.33(s，3H)，1.96(s，6H).
實施例422(6-{(E)-2-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺?；?乙基]-8-喹啉基}苯基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基]乙烯基}-3-吡啶基)-2-丙醇 實施例42按照實施例10所述的方法制備，但用溴喹啉Q3代替Q2，用硼酸酯B4代替硼酸酯B2。
NMR1H(500MHz，丙酮-d6)8.91(dd，1H)，8.80(d，1H)，8.42(dd，1H)，8.23(d，1H)，8.03-8.01(m，2H)，7.96(d，1H)，7.82(dd，1H)，7.58-7.54(m，4H)，7.51(s，1H)，7.29(t，1H)，7.08(d，1H)，7.01(d，1H)，4.31(s，1H)，2.96(s，3H)，2.70(s，3H)，1.96(s，6H)，1.56(s，6H).
實施例43 實施例43按照上述實施例14和15中所述的方法制備，但用芳基溴化物AB6代替AB5，用溴喹啉Q5代替Q3作為起始物料。
附加的實施例如下 實施例的鹽如上所述，可藥用的鹽通常是需要的，該鹽的實施例描述如下鹽制備的一般方法本發(fā)明的化合物的堿性鹽可以若干方法制備a)將化合物溶解在可接受的溶劑，例如乙酸乙酯中，隨后加入在可接受的溶劑，例如1，4-二氧六環(huán)中的可接受的酸，例如鹽酸。陳化沉淀的鹽漿狀物，通過過濾分離鹽。b)將化合物和可接受的酸，例如苯磺酸溶解在可接受的溶劑，例如乙酸異丙基酯或溶劑，例如乙酸異丙基酯和甲醇的混合物中，鹽隨后通過濃縮或溶劑轉(zhuǎn)換，導(dǎo)致沉淀，隨后過濾分離。鹽的更穩(wěn)定的結(jié)晶形式可通過在過濾前加熱和陳化，經(jīng)沉淀的鹽漿狀物的平衡得到，在鹽漿狀物平衡之前，還可加入上一批料的晶種，以引發(fā)結(jié)晶和平衡過程。實施例14化合物的硫酸鹽實施例14化合物的硫酸鹽通過將化合物(1.00當(dāng)量)溶解在回流的乙酸乙酯中制備。在冷卻到室溫后，在攪拌下緩慢加入硫酸(1.04當(dāng)量)，得到的懸浮液再攪拌40分鐘，過濾分離固體，用乙酸乙酯洗滌得到實施例14化合物的硫酸鹽。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)d9.45(d，1H)，9.23(d，1H)，8.65(d，1H)，8.25(d，1H)，8.16(dd，1H)，8.10(s，1H)，7.99(d，2H)，7.80(d，2H)，7.60(d，1H)，7.49(s，1H)，7.45(t，1H)，7.30(d，1H)，3.09(s，3H)，2.77(s，3H)，2.33(s，3H)，2.01(s，6H).實施例14化合物的甲磺酸鹽實施例14化合物的甲磺酸鹽通過將化合物(1.0當(dāng)量)溶解在回流的乙酸乙酯中制備。在冷卻到室溫后，在攪拌下緩慢加入甲磺酸(1.1當(dāng)量)，攪拌得到的懸浮液，通過蒸發(fā)使其濃縮，過濾分離固體，用醚洗滌得到實施例14化合物的甲磺酸鹽。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)d9.45(d，1H)，9.32(d，1H)，8.70(s，1H)，8.27(s，1H)，8.22(t，1H)，8.11(s，1H)，7.99(d，2H)，7.78(d，2H)，7.61(d，1H)，7.49(m，2H)，7.35(d，1H)，3.09(s，3H)，2.78(s，3H)，2.33(s，3H)，2.01(s，6H).實施例14化合物的對甲苯磺酸鹽實施例14化合物的對甲苯磺酸鹽通過將化合物(1.0當(dāng)量)溶解在回流的乙酸乙酯中制備。在冷卻到室溫后，緩慢加入在乙酸乙酯中的對甲苯磺酸(1.1當(dāng)量)，濃縮溶液，攪拌陳化懸浮液，在室溫下定期超聲處理3天。隨后過濾分離固體，用乙酸乙酯洗滌得到實施例14化合物的對甲苯磺酸鹽。
熔點184-185℃1H NMR(500MHz，丙酮-d6)d9.58(d，1H)，9.22(d，1H)，8.63(s，1H)，8.23(d，1H)，8.16(m，1H)，8.03(s，1H)，7.94(d，2H)，7.73(d，2H)，7.55(m，3H)，7.45(s，1H)，7.40(t，1H)，7.27(d，1H)，7.12(d，2H)，3.07(s，3H)，2.75(s，3H)，2.33(s，3H)，2.29(s，3H)，2.01(s，6H).實施例14化合物的2-萘磺酸鹽實施例14化合物的2-萘磺酸鹽通過將該化合物(1.0當(dāng)量)溶解在回流的乙酸乙酯中制備。在冷卻到室溫后，緩慢加入在乙酸乙酯中的2-萘磺酸(1.1當(dāng)量)，隨后加入乙醇。在溶液中加入甲苯，隨后濃縮。加入更多的甲苯，攪拌陳化懸浮液，在室溫下定期超聲處理24小時。隨后過濾分離固體，用甲苯洗滌得到實施例14化合物的2-萘磺酸鹽。
熔點202-204℃1H NMR(500MHz，丙酮-d6)d9.64(d，1H)，9.30(d，1H)，8.67(d，1H)，8.25(d，1H)，8.23(m，1H)，8.16(s，1H)，7.99(s，1H)，7.91(d，2H)，7.87(m，2H)，7.82(d，1H)，7.72(dd，1H)，7.68(d，2H)，7.54(d，1H)，7.52(m，2H)，7.43(brs，1H)，7.37(t，1H)，7.22(d，1H)，3.03(s，3H)，2.76(s，3H)，2.33(s，3H)，2.02(s，6H).實施例43化合物的鹽酸鹽實施例43化合物的鹽酸鹽通過將化合物(1.0當(dāng)量)在加熱和超聲處理下溶解在乙酸乙酯中制備，在冷卻溶液到室溫后，在攪拌下加入在1，4-二氧六環(huán)中的鹽酸(4M，1.0當(dāng)量)，再攪拌懸浮液5分鐘，過濾分離固體得到實施例43化合物的單鹽酸鹽。實施例14化合物的苯磺酸鹽實施例14化合物的苯磺酸鹽以兩種結(jié)晶形式(“形式A”和“形式B”)得到，形式通過如下方法制備鹽形成 形式A向?qū)嵤├?4化合物(1當(dāng)量)在乙酸乙酯中的漿狀物加入苯磺酸(1-1.2當(dāng)量)，其它酯可用于代替乙酸乙酯，加入甲醇，加熱得到的混合物直至固體溶解。其它醇，例如乙醇或丙醇可用于替代甲醇。
過濾得到的溶液并過濾，在濃縮過程中結(jié)晶產(chǎn)物，得到的混合物用乙酸乙酯稀釋并陳化，過濾收集黃色固體。
HPLC顯示6-[1-甲基-1-(甲基磺?；?乙基]-8-(3-{(E)-2-[3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基]-2-[4-(甲基磺?；?苯基]乙烯基}苯基)喹啉和苯磺酸的1∶1摩爾比率。
DSC測定的熔點193℃。
形式A的X射線粉末衍射(“XRPD”)譜顯示于附圖1中，識別峰列表如下，示于附圖4中。

形式B向?qū)嵤├?4化合物(1當(dāng)量)在乙酸異丙基酯(i-PrOAc)和甲醇(1∶1)的混合物中的漿狀物中加入苯磺酸(1-1.2當(dāng)量)。其它酯可用于代替i-PrOAc，其它醇，例如乙醇或丙醇可用于代替甲醇?；旌衔镌?0-50℃下陳化直至固體溶解。過濾得到的溶液，蒸餾，同時通過加入i-PrOAc/甲醇的9∶1(v/v)混合物保持體積，在蒸餾過程中產(chǎn)物結(jié)晶。
得到的混合物在20-70℃下陳化2-10小時以確保形式B的完全形成，過濾得到的灰白色固體并干燥。
HPLC顯示6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-(3-{(E)-2-[3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基]-2-[4-(甲基磺?；?苯基]乙烯基}苯基)喹啉和苯磺酸的1∶1摩爾比率。
DSC測定的熔點210℃。
形式B的XRPD譜顯示于附圖2中，識別峰列表如下，示于附圖5中。譜在附圖3中比較，識別峰用箭頭指出。

對本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的其它變化或改性在本發(fā)明的范圍和教導(dǎo)中，除如下權(quán)利要求書所述之外，本發(fā)明不受限制。
權(quán)利要求
1.通式(I)表示的化合物 或其可藥用的鹽，其中S1、S2和S3分別是H、-OH、鹵素、-C1-C6烷基、-NO2、-CN或-C1-C6烷氧基，其中烷基和烷氧基任選地被1-5個取代基取代；其中每個取代基分別是鹵素或OH；R1是H、OH、鹵素、或羰基、-C1-C6烷基、-環(huán)C3-C6烷基、-C1-C6烯基、-C1-C6烷氧基、芳基、雜芳基、-CN、-雜環(huán)C3-C6烷基、-氨基、-C1-C6烷基氨基、-(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)氨基、-C1-C6烷基(氧基)C1-C6烷基、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、-SOnNH(芳基)、-SOnNH(雜芳基)、-SOnNH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)、-NH-SOn-(C1-C6烷基)、-SOn-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-O-C(CN)-二烷基氨基或-(C1-C6烷基)-SOn-(C1-C6烷基)基團，其中任何基團任選地被1-5個取代基取代；其中每個取代基分別是鹵素、-OH、-CN、-C1-C6烷基、-環(huán)C3-C6烷基、-C(O)(雜環(huán)C3-C6烷基)、-C(O)-O-(C0-C6烷基)、-C(O)-芳氧基、-C1-C6烷氧基、-(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)氨基、環(huán)烷氧基、?；?、酰氧基、-環(huán)C3-C6烷基、-雜環(huán)C3-C6烷基、芳基、雜芳基、羰基、氨基甲?；?SOn-(C1-C6烷基)；A是CH、C-酯或C-R4；R2和R3分別是芳基、雜芳基、H、鹵素、-CN、-C1-C6烷基、-雜環(huán)C3-C6烷基、-C1-C6烷氧基、羰基、氨基甲?；?、-C(O)OH、-(C1-C6烷基)-SOn-(C1-C6烷基)、-C(O)N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)或-C1-C6烷基?；被?，其中任何基團任選地被1-5個取代基取代，其中每個取代基分別是鹵素、-NO2、-C(O)OH、-CN、N-氧化物、-OH或芳基、雜芳基、羰基、-C1-C6烷基、-SOn-(C1-C6烷基)、-SOn-(芳基)、芳氧基、一雜芳氧基、C1-C6烷氧基、-C(O)-雜環(huán)C3-C6烷基、-NH-環(huán)C3-C6烷基、氨基、-(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)氨基、或-C(O)N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代基，其中每個取代基分別任選地被-OH、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基、-環(huán)C3-C6烷基、芳氧基、-C(O)OH、-C(O)-O-(C1-C6烷基)、鹵素、-NO2、-CN、-SOn-(C1-C6烷基)或-C(O)-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代；R2和R3之一必須是任選地被取代的芳基或雜芳基；當(dāng)R2和R3均是芳基或雜芳基時，則R2和R3可任選地經(jīng)硫代、氧基或(C1-C4烷基)橋連接以形成稠合三環(huán)體系；R4是芳基、-C1-C6烷基、雜芳基、-CN、羰基、氨基甲?；?(C1-C6烷基)-SOn-(C1-C6烷基)、-C(O)N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)或-C1-C6烷基?；被?，其中任何基團任選地被1-5個取代基取代，其中每個取代基分別是羰基、-CN、鹵素、-C(O)(C0-C6烷基)、-C(O)-O(C0-C6烷基)、-C1-C6烷基、-SOn-(C1-C6烷基)、-OH、-C1-C6烷氧基或-(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)氨基基團；n分別是0、1或2；和R2或R3可通過鍵任選地與R4連接以形成環(huán)。
2.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用的鹽，其中A是CH。
3.權(quán)利要求2的化合物或其可藥用的鹽，其中R1是任選地被1-5個取代基取代的-C1-C6烷基；其中每個取代基分別是鹵素、-OH、-CN、-C(O)(雜環(huán)C3-C6烷基)、-C(O)-O-(C0-C6烷基)、-C(O)-O-芳基、烷氧基、環(huán)烷氧基、酰基、酰氧基、-環(huán)C3-C6烷基、-雜環(huán)C3-C6烷基、芳基、雜芳基、羰基、氨基甲?；?、-(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)氨基或-SOn-(C1-C6烷基)。
4.權(quán)利要求2的化合物或其可藥用的鹽，其中R1是任選地被1-5個取代基取代的-環(huán)C3-C6烷基；其中每個取代基分別是鹵素、-OH、-CN、-C(O)(雜環(huán)C3-C6烷基)、-C(O)-O-(C0-C6烷基)、-C(O)-O-芳基、烷氧基、環(huán)烷氧基、?；?、酰氧基、-環(huán)C3-C6烷基、-雜環(huán)C3-C6烷基、芳基、雜芳基、羰基、氨基甲?；?、-(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)氨基或-SOn-(C1-C6烷基)。
5.權(quán)利要求2的化合物或其可藥用的鹽，其中R1是任選地被1-5個取代基取代的-C1-C6烯基；其中每個取代基分別是鹵素、-OH、-CN、-C(O)(雜環(huán)C3-C6烷基)、-C(O)-O-(C0-C6烷基)、-C(O)-O-芳基、烷氧基、環(huán)烷氧基、酰基、酰氧基、-環(huán)C3-C6烷基、-雜環(huán)C3-C6烷基、芳基、雜芳基、羰基、氨基甲酰基、-(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)氨基或-SOn-(C1-C6烷基)。
6.權(quán)利要求2的化合物或其可藥用的鹽，其中R1是任選地被1-5個取代基取代的雜芳基；其中每個取代基分別是鹵素、-OH、-CN、-C(O)(雜環(huán)C3-C6烷基)、-C(O)-O-(C0-C6烷基)、-C(O)-O-芳基、烷氧基、環(huán)烷氧基、?；?、酰氧基、-環(huán)C3-C6烷基、-雜環(huán)C3-C6烷基、芳基、雜芳基、羰基、氨基甲?；?(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)氨基或-SOn-(C1-C6烷基)。
7.權(quán)利要求2的化合物或其可藥用的鹽，其中R1是-氨基、-C1-C6烷基氨基或-(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)氨基，其中任何基團任選地被1-5個取代基取代；其中每個取代基分別是鹵素、-OH、-CN、-C(O)(雜環(huán)C3-C6烷基)、-C(O)-O-(C0-C6烷基)、-C(O)-O-芳基、烷氧基、環(huán)烷氧基、酰基、酰氧基、-環(huán)C3-C6烷基、雜環(huán)C3-C6烷基、芳基、雜芳基、羰基、氨基甲?；?、-(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)氨基或-SOn-(C1-C6烷基)。
8.權(quán)利要求2的化合物或其可藥用的鹽，其中R2是任選地被1-5個取代基取代的芳基；和R3是任選地被1-5個取代基取代的雜芳基。
9.權(quán)利要求2的化合物或其可藥用的鹽，其中R2是任選地被1-5個取代基取代的芳基；和R3是任選地被1-5個取代基取代的芳基。
10.權(quán)利要求2的化合物或其可藥用的鹽，其中R2是任選地被1個取代基取代的羰基；和R3是任選地被1-5個取代基取代的芳基。
11.權(quán)利要求2的化合物或其可藥用的鹽，其中R2是任選地被1-2個取代基取代的芳氨基甲酰基；和R3是任選地被1-5個取代基取代的芳基。
12.權(quán)利要求2的化合物或其可藥用的鹽，其中R2和R3分別是任選地被取代的芳基，它們通過硫代，氧基或(C1-C4烷基)橋連接以形成稠合三環(huán)體系。
13.權(quán)利要求2的化合物或其可藥用的鹽，其中R2是任選地被1-5個取代基取代的-(C1-C6烷基)-SOn-(C1-C6烷基)，其中每個取代基分別是鹵素、-NO2、-COOH、羰基、-CN、-C1-C6烷基、-SOn-(C1-C6烷基)、-O-芳基、-O-雜芳基、-C(O)-雜環(huán)C3-C6烷基、-NH-環(huán)C3-C6烷基、-OH或-(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)氨基取代基，其中每個取代基分別任選地被-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O(芳基)、-COOH、-COO(C1-C6烷基)、鹵素、-NO2、-CN或-C(O)-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代；和R3是任選地被1-5個取代基取代的芳基。
14.權(quán)利要求2的化合物或其可藥用的鹽，其中R2是任選地被1-5個取代基取代的-C(O)N-(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)；和R3是任選地被1-5個取代基取代的芳基。
15.權(quán)利要求2的化合物或其可藥用的鹽，其中R2是-CN；和R3是任選地被1-5個取代基取代的芳基。
16.權(quán)利要求2的化合物或其可藥用的鹽，其中R1是任選地被1-5個取代基取代的-C1-C6烷基R2和R3是分別任選地被1-5個取代基取代的芳基或雜芳基；和R2和R3任選地通過硫代，氧基或(C1-C4烷基)橋連接以形成稠合三環(huán)體系。
17.權(quán)利要求2的化合物或其可藥用的鹽，其中S1、S2和S3分別是H；R1是任選地被1-5個取代基取代的-C1-C6烷基R2和R3是分別任選地被1-5個取代基取代的芳基或雜芳基；和R2和R3任選地通過硫代，氧基或(C1-C4烷基)橋連接以形成稠合三環(huán)體系。
18.權(quán)利要求1的化合物，其包括 或其可藥用的鹽。
19.權(quán)利要求的化合物，其選自6-異丙基-8-(3-{(Z/E)-2-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-苯基乙烯基}苯基)喹啉6-異丙基-8-{3-[(Z/E)-2-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-(1，3-噻唑-2-基)乙烯基]苯基}喹啉6-異丙基-8-(3-{(E)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-[4-(甲基磺?；?苯基]乙烯基}苯基)喹啉6-異丙基-8-(3-{(Z/E)-2-(4-氟苯基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基)喹啉2-(2-{(E/Z)-2-[3-(6-異丙基-8-喹啉基)苯基]-1-[4-(甲基磺?；?苯基]乙烯基}-1，3-噻唑-5-基)-2-丙醇2-[8-(3-{(Z/E)-2-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)-1，3-噻唑-2-基]-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基)-6-喹啉基]-2-甲基丙腈2-甲基-2-[8-(3-{(E)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基)-6-喹啉基]丙腈6-[1-(甲基磺?；?乙基]-8-{3-[(E)-2-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-(1，3-噻唑-2-基)乙烯基]苯基}喹啉6-[1-甲基-1-(甲基磺?；?乙基]-8-{3-[(E)-2-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-(1，3-噻唑-2-基)乙烯基]苯基}喹啉8-(3-{(Z)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-[4-(甲基磺?；?苯基]乙烯基}苯基)-6-[1-(甲基磺?；?乙基]喹啉8-(3-{(Z)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-[4-(甲基磺?；?苯基]乙烯基}苯基)-6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉6-[1-甲基-1-(甲基磺?；?乙基]-8-(3-{(Z/E)-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-[4-(甲基磺?；?苯基]乙烯基}苯基)喹啉(E/Z)-3-{3-[6-(1-氰基-1-甲基乙基)-8-喹啉基]苯基}-N-異丙基-2-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-丙酰胺8-(3-{(E)-2-{3-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-[4-(甲基磺?；?苯基]乙烯基}苯基)-6-[1-甲基-1-(甲基磺?；?乙基]喹啉(5-{(E)-2-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-喹啉基}苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}-1，2，4-噁二唑-3-基)甲醇(E)-N-異丙基-3-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺?；?乙基]-8-喹啉基}苯基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-丙烯酰胺(E)-3-{3-[6-(1-氰基-1-甲基乙基)-8-喹啉基]苯基}-2-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-丙烯酸2-甲基-2-[8-(3-{(E)-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-[4-(甲基磺?；?苯基]乙烯基}苯基)-6-喹啉基]丙腈(E)-3-{3-[6-(1-氰基-1-甲基乙基)-8-喹啉基]苯基}-2-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-丙烯酰胺(E)-N-(叔丁基)-3-{3-[6-(1-氰基-1-甲基乙基)-8-喹啉基]苯基}-2-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-丙烯酰胺(E)-3-[3-(6-異丙基-8-喹啉基)苯基]-2-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-丙烯酸6-異丙基-8-(3-{(E)-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-[4-(甲基磺?；?苯基]乙烯基}苯基)喹啉(E)-3-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-喹啉基}苯基)-2-[4-(甲基磺?；?苯基]-1-(1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮(E)-N-環(huán)丙基-3-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺?；?乙基]-8-喹啉基}苯基)-2-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-丙烯酰胺(E)-N-(叔丁基)-3-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺?；?乙基]-8-喹啉基}苯基)-2-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-丙烯酰胺8-{3-[2，2-雙(4-氯苯基)乙烯基]苯基}-6-異丙基喹啉6-異丙基-8-(3-{(E/Z)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基)喹啉6-異丙基-8-(3-{(E/Z)-2-(5-甲基-2-吡啶基)-2-[4-(甲基磺?；?苯基]乙烯基}苯基)喹啉8-(3-{2，2-雙[4-(甲基磺?；?苯基]乙烯基}苯基)-6-異丙基喹啉2-甲基-2-[8-(3-{(E/Z)-2-(5-甲基-2-吡啶基)-2-[4-(甲基磺?；?苯基]乙烯基}苯基)-6-喹啉基]丙腈2-[8-(3-{2，2-雙[4-(甲基磺?；?苯基]乙烯基}苯基)-6-喹啉]-2-甲基丙腈2-甲基-2-(8-{3-[(E)-2-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-(2-吡啶基)乙烯基]苯基}-6-喹啉基)丙腈6-[1-甲基-1-(甲基磺?；?乙基]-8-(3-{(E/Z)-2-(5-甲基-2-吡啶基)-2-[4-(甲基磺?；?苯基]乙烯基}苯基)喹啉2(6-{(E)-2-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-喹啉基}苯基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基]乙烯基}-3-吡啶基)-2-丙醇；或其可藥用的鹽。
20.藥物組合物，其含有治療有效量的權(quán)利要求1-19的任何之一所述的式(I)化合物或其可藥用的鹽；和可藥用的載體。
21.權(quán)利要求20的藥物組合物，其還含有白三烯受體拮抗劑，白三烯生物合成抑制劑，M2/M3拮抗劑，皮質(zhì)甾，H1受體拮抗劑或β2腎上腺能受體激動劑。
22.權(quán)利要求20的藥物組合物，其還含有COX-2選擇性抑制劑、抑胃酶氨酸或NSAID。
23.治療或預(yù)防哮喘、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、嗜曙紅細胞肉芽腫、牛皮癬和其它良性或惡性的增生性皮膚病、內(nèi)毒性休克(和相關(guān)癥狀，例如馬的蹄葉炎和絞痛)、膿毒性休克、潰瘍性結(jié)膜炎、克羅恩氏病、心肌和大腦的再灌注損傷、炎性關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松、慢性腎小球性腎炎、特應(yīng)性皮炎、蕁麻疹、成人呼吸窘迫綜合癥、嬰兒呼吸窘迫綜合癥、動物慢性阻塞性肺病、尿崩癥、變應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、過敏性結(jié)膜炎、春季結(jié)膜炎、動脈再狹窄、動脈粥樣硬化、神經(jīng)性炎癥、疼痛、咳嗽、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、移植排斥和移植對宿主疾病、胃酸分泌過多、細菌、真菌或病毒引起的膿毒病或膿毒性休克、炎性和細胞素傳遞的慢性組織變性、骨關(guān)節(jié)炎、癌、惡病質(zhì)、肌消瘦、抑郁、記憶削弱、單極抑郁、帶有炎性因素的急性和慢性神經(jīng)變性疾病、帕金森氏病、早老性癡呆、脊髓損傷、頭部傷害、多發(fā)性硬化、正常組織的腫瘤生長和癌侵襲的方法，包括給藥治療有效量或預(yù)防有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用的鹽的步驟。
24.前體化合物，它在體內(nèi)形成權(quán)利要求1-19的任何之一的式(I)化合物或其可藥用的鹽。
25.治療或預(yù)防哮喘、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、嗜曙紅細胞肉芽腫、牛皮癬和其它良性或惡性的增生性皮膚病、內(nèi)毒性休克(和相關(guān)癥狀，例如馬的蹄葉炎和絞痛)、膿毒性休克、潰瘍性結(jié)膜炎、克羅恩氏病、心肌和大腦的再灌注損傷、炎性關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松、慢性腎小球性腎炎、特應(yīng)性皮炎、蕁麻疹、成人呼吸窘迫綜合癥、嬰兒呼吸窘迫綜合癥、動物慢性阻塞性肺病、尿崩癥、變應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、過敏性結(jié)膜炎、春季結(jié)膜炎、動脈再狹窄、動脈粥樣硬化、神經(jīng)性炎癥、疼痛、咳嗽、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、移植排斥和移植對宿主疾病、胃酸分泌過多、細菌、真菌或病毒引起的膿毒病或膿毒性休克、炎性和細胞素傳遞的慢性組織變性、骨關(guān)節(jié)炎、癌、惡病質(zhì)、肌消瘦、抑郁、記憶削弱、單極抑郁、帶有炎性因素的急性和慢性神經(jīng)變性疾病、帕金森氏病、早老性癡呆、脊髓損傷、頭部傷害、多發(fā)性硬化、正常組織的腫瘤生長和癌侵襲的方法，包括在體內(nèi)形成治療有效量或預(yù)防有效量的權(quán)利要求1的化合物的步驟。
26.權(quán)利要求1-19的任何之一的式(I)化合物或其可藥用的鹽作為磷酸二酯酶抑制劑的用途。
27.權(quán)利要求1-19的任何之一的式(I)化合物或其可藥用的鹽在生產(chǎn)用于治療或預(yù)防哮喘、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、嗜曙紅細胞肉芽腫、牛皮癬和其它良性或惡性的增生性皮膚病、內(nèi)毒性休克(和相關(guān)癥狀，例如馬的蹄葉炎和絞痛)、膿毒性休克、潰瘍性結(jié)膜炎、克羅恩氏病、心肌和大腦的再灌注損傷、炎性關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松、慢性腎小球性腎炎、特應(yīng)性皮炎、蕁麻疹、成人呼吸窘迫綜合癥、嬰兒呼吸窘迫綜合癥、動物慢性阻塞性肺病、尿崩癥、變應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、過敏性結(jié)膜炎、春季結(jié)膜炎、動脈再狹窄、動脈粥樣硬化、神經(jīng)性炎癥、疼痛、咳嗽、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、移植排斥和移植對宿主疾病、胃酸分泌過多、細菌、真菌或病毒引起的膿毒病或膿毒性休克、炎性和細胞素傳遞的慢性組織變性、骨關(guān)節(jié)炎、癌、惡病質(zhì)、肌消瘦、抑郁、記憶削弱、單極抑郁、帶有炎性因素的急性和慢性神經(jīng)變性疾病、帕金森氏病、早老性癡呆、脊髓損傷、頭部傷害、多發(fā)性硬化、正常組織的腫瘤生長和癌侵襲的藥物中的用途，包括治療有效量或預(yù)防有效量的權(quán)利要求1或其藥用鹽的化合物的步驟。
28.磷酸二酯酶-4抑制劑藥物組合物，其含有可接受的磷酸二酯酶-4抑制量的權(quán)利要求1-19的任何之一所述的式(I)化合物或其可藥用的鹽與可藥用的載體。
全文摘要
式(I)表示的新取代的8－芳基喹啉或其可藥用的鹽是PDE4抑制劑，其中S
文檔編號A61P19/02GK1434801SQ00818951
公開日2003年8月6日 申請日期2000年12月20日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月22日
發(fā)明者D·德舍尼斯, D·杜貝, M·加蘭特, Y·吉拉德, P·拉孔布, D·麥唐納德, A·馬斯特拉奇奧, H·佩里爾 申請人:麥克弗羅斯特(加拿大)公司