專利名稱：5位含有酯基的1,3-芳基取代的吡唑及其液相合成法的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及吡唑及其合成方法，尤其涉及一種5位含有酯基的1，3-芳基取代的吡唑及其液相合成法。
背景技術：
吡唑是天然產物、現代藥物和農藥中最常見的結構成份之一，具有多種重要的生理活性。例如，抗菌消炎、抗真菌、抗腫瘤，以及調節(jié)種子發(fā)芽和植物生長等，在醫(yī)藥及農藥等方面有巨大的開發(fā)利用價值。長久以來，人們一直在設想如何建立這類化合物的分子庫，從而系統(tǒng)地進行生物活性的篩選，確定構效關系。而5位含有酯基的1，3-芳基取代的吡唑具有獨特地生理活性，如何簡便而高效地大批量合成此類化合物？可1，3-芳基取代的吡唑傳統(tǒng)合成方法都是基于溶液相間的或固液相間的反應。溶液相間的反應例如，(a)文獻J. Comb.Chem. 2002，4，23-32報道了利用1，3-二羰基化合物合成1，4，5-三取代的吡唑衍生物(b)文獻Bioorg. Med. Chem. 2001，9，141-150報道了利用1，3-二羰基化合物合成吡唑衍生物并研究了生物活性 (c)J. Org. Chem.2001，6787-6791報道了α，β-不飽和酮與取代肼反應生成吡唑啉脫氫得到吡唑衍生物(d)文獻Eur. J. Org. Chem.2003，537-541報道了微波促進的1，4，5-三取代吡唑的合成。盡管如此，姑且不提以上有些方法要使用昂貴的試劑，有些給出了不理想的產率，即使它們對于合成某個或數個化合物可能是有效的，但是要迅速方便地得到大量高純度的具有母體結構的不同化合物，卻是費時的，幾乎是不可能的。而固液相間的反應例如，(a)文獻Org. Lett. 2000，2，2789-2792中報道了吡唑固相合成法，所得吡唑產物為4，5位異構化的混合物(b)文獻J. Comb. Chem. 2000，2，318-329中報道了固相樹脂支載的1，3二酮與不同的肼縮合反應得吡唑，產率較低。(c)文獻Synthesis 1999，1961-1978.中報道了吡唑固相合成法，所得吡唑產物也是4，5位異構化的混合物。盡管如此，但是由于固液相間反應的非均相性，它們要使用十倍或幾十倍大大過量的試劑以促進反應的完成，并且一般產率較低，反應程度檢測困難；反應分多步進行，不能直接充分利用商業(yè)可用的原料。我們將注意力轉移到1，3-芳基取代的吡唑的平行液相合成中，并希望利用一鍋法的環(huán)化和溫和的氧化反應，能直接充分利用商業(yè)可用的原料快速建立這類化合物的分子庫。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供一種5位含有酯基的1，3-芳基取代的吡唑及其液相合成法。
它的分子通式為 其中R1、R2＝H、烷基、氰基、鹵素、硝基、甲氧基、乙氧基，其中烷基為CnH2n+1，n＝1-5； R3＝甲基、乙基。
其液相合成方法是在室溫，在有機堿作用下，混合等當量的醛和肼鹽得到的相應的腙，在0--5℃下，再與等當量的N-鹵代丁二酰亞胺(NBS)反應得到鹵代腙，然后加入可溶性樹脂支載的丙烯酸酯和有機堿，在一定溫度下即以一鍋法的成環(huán)反應獲得樹脂負載的5位含有酯基的1，3-芳基取代的吡唑啉。經過簡單的結晶、洗滌和干燥，這些高聚物負載的吡唑啉在有機溶劑中，在室溫與過量的氧化劑反應，再經過簡單的結晶、洗滌和干燥，得到樹脂負載的5位含有酯基1，3-芳基取代的吡唑。在醇溶劑中，在相應的醇鈉催化下，這些高聚物負載的吡唑從可溶性樹脂上解離下來，得到5位含有酯基的1，3-芳基取代的吡唑。反應式為 其中R1、R2＝H、烷基、氰基、鹵素、硝基、甲氧基、乙氧基，其中烷基為CnH2n+1，n＝1-5；R3＝甲基、乙基。
本發(fā)明與已有的合成方法相比，具有以下優(yōu)點1)鹵代腙溶液由等當量的含有相應基團的芳香醛和芳香肼鹽在堿作用下縮合，不用純化，直接與N-鹵代丁二酰亞胺反應制備；鹵代腙溶液也不必純化，就可以直接在環(huán)化反應中作為1，3-偶極子前體使用，使用一鍋法可以方便快捷地產生大量環(huán)化產物。
2)由于樹脂聚乙二醇的可溶性，反應是均相的，只要使用3-5當量的過量的1，3-偶極子，就能使反應產率大大地提高，高于溶液相和固相合成的產率。
3)使用溫和的氧化劑可以得到區(qū)域專一的吡唑衍生物。
4)利用液相合成易分離的特點，大大簡化了反應操作，只需要經過簡單的結晶、洗滌，粗產物的純度就能達到95％以上，足以達到生物活性篩選的純度要求。
5)使用了廉價的可溶性樹脂聚乙二醇，一些常用的堿和溶劑，合成成本低廉，有良好的應用前景；所使用的聚乙二醇在有機溶劑如二氯甲烷、氯仿、甲苯、甲醇等能夠良好地溶解，而在有機溶劑如乙醚、異丙醇中基本不溶，利用此性質，經過簡單的結晶、洗滌即達到提純聚乙二醇支載的產物的目的。
6)投料和后處理都非常簡單，而且類似，易于利用液相合成儀實現自動化。
具體實施方法5位含有酯基的1，3-芳基取代的吡唑的液相合成法的具體反應步驟如下1)丙烯酸酯的樹脂負載在有機溶劑中，內烯酰氯，在堿存在和一定的溫度條件下與可溶性樹脂反應5-25小時，可將丙烯酸酯負載在樹脂上，推薦溫度為0-35℃；其中可溶性樹脂為平均分子量為3000-5000的聚乙二醇(PEG)或平均分子量為3000-5000的單甲氧基保護的聚乙二醇(MeOPEG)。機溶劑包括二氯甲烷、氯仿。
2)一鍋法合成樹脂負載的5位含有酯基的1，3-芳基取代的吡唑啉在有機溶劑中，等當量的含有相應基團的芳香醛和芳香肼鹽在一定溫度下(20-80℃)，在堿作用下縮合反應0.5-3小時得到腙溶液，不用純化，直接與等當量的N-鹵代丁二酰亞胺在一定溫度(-5-5℃)下反應0.5-1小時可以制得鹵代腙溶液；向此溶液直接加入樹脂負載的丙烯酸酯和堿，在一定溫度下反應10-24小時，發(fā)生成環(huán)反應，經過簡單的結晶和洗滌，得到樹脂負載的5位含有酯基的1，3-芳基取代的吡唑啉；N-鹵代丁二酰亞胺中鹵素包括氯、溴、碘；推薦使用N-溴代丁二酰亞胺；有機溶劑包括二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯。推薦溶劑為甲苯；環(huán)化溫度為70-120℃。
3)合成樹脂負載的5位含有酯基的1，3-芳基取代的吡唑在有機溶劑中，樹脂負載的5位含有酯基的1，3-芳基取代的吡唑啉，在一定溫度下與2-4當量合適的氧化劑反應20-30小時，發(fā)生氧化脫氫反應，經過簡單的結晶和洗滌，得到樹脂負載的5位含有酯基的1，3-芳基取代的吡唑。推薦溫度為室溫，推薦氧化劑為DDQ、四氯苯醌。有機溶劑包括二氯甲烷、氯仿。
4)樹脂切割在醇鈉催化下，樹脂負載的5位含有酯基的1，3-芳基取代的吡唑在相應的醇溶劑中，在室溫反應5-12小時，通過結晶、洗滌，高產率、高純度地得到5位含有酯基的1，3-芳基取代的吡唑。醇鈉包括甲醇鈉、乙醇鈉，其用量為0.5-3.0當量；醇溶劑為甲醇、乙醇。
以下實施例將有助于理解本發(fā)明，但不限于本發(fā)明的內容實施例1步驟1將15g分子量為4000的聚乙二醇(PEG4000)溶解在60ml二氯甲烷中，加入4.16ml三辛胺，冰浴冷卻，緩慢滴加2.45ml丙烯酰氯2小時以上。滴加完畢，撤去冰浴，室溫反應24小時。反應完畢，加入500ml無水乙醚搖晃至溶液呈渾濁，冷凍30分鐘，析出晶體，抽濾，用無水乙醚洗滌三次，放入干燥器中，真空干燥過夜得到PEG4000支載的丙烯酸酯14.9g。
步驟2氮氣保護下，10ml小燒瓶中加入對氟苯肼鹽酸鹽204mg，加入甲苯8ml，三辛胺0.5ml，加苯甲醛133mg，室溫攪拌30分鐘；然后冰浴控制反應溫度0℃，分批加入NBS 225mg，每次加料間隔1～2分鐘，30分鐘內加完。繼續(xù)反應5分鐘，撤去冰浴，加入PEG4000支載的丙烯酸酯0.5g，攪拌溶解后，加入三辛胺0.5ml?？販卦?00℃，反應24小時。反應完畢，加無水乙醚50ml，冷凍結晶。抽濾，用無水乙醚洗三次。真空干燥過夜，即得純凈PEG4000支載的吡唑啉0.49g。
步驟3氮氣保護下，向10ml小燒瓶內加入上述PEG4000支載的吡唑啉0.49克，加入5ml二氯甲烷，攪拌溶解，加入170mg DDQ。室溫攪拌反應24小時。加無水乙醚40ml冷凍結晶，抽濾，用無水乙醚洗三次，真空干燥過夜，得到PEG支載的區(qū)域專一性的吡唑衍生物0.48g。
步驟4將上述PEG支載的吡唑0.48g放入10ml小燒瓶中，加入5mg甲醇鈉和無水甲醇4ml，室溫攪拌6小時。加入無水乙醚40ml，冷卻結晶，析出PEG4000，抽濾除去樹脂PEG，濾液快速過硅膠短柱除去殘余的PEG和甲醇鈉，濃縮干，真空干燥過夜，得產物1-對氟苯基-3-苯基-5-甲酸甲酯吡唑。純度93％，產率90％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝3.83(s，3H)，7.18(t，J＝8.4Hz，2H)，7.32(s，1H)，7.36(t，1H)，7.43(t，J＝8.7Hz，2H)，7.48(m，2H)，7.86(d，J＝7.3Hz，2H)；實施例2反應步驟同實施例1，所不同的是步驟2，3，4中結晶所使用的溶劑是50ml的異丙醇；步驟2中所加的芳香醛是對甲氧基苯甲醛163mg。得到的產物為1-對氟苯基-3-對甲氧基苯基-5-甲酸甲酯吡唑。純度92％，產率88％。
1H-NMR(500MHZ，CDCl3)δ＝3.84(s，3H)，3.87(s，3H)，6.967(d，J＝8.8Hz)，7.18(t，2H)，7.26(s，1H)，7.49(m，2H)，7.80(d，J＝8.8Hz，2H).
實施例3反應步驟同實施例1，所不同的是步驟2中反應所使用的溶劑是苯，環(huán)化反應溫度為80℃；步驟2中所加的芳香醛是對氯苯甲醛167mg。得到的產物為1-對氟苯基-3-對氯苯基-5-甲酸甲酯吡唑。純度92％，產率88％。
1H-NMR(500MHZ，CDCl3)δ＝3.84(s，3H)，7.18(t，J＝8.5Hz，2H)，7.30(s，1H)，7.40(d，J＝8.5Hz，2H)，7.71(m，2H)，7.80(d，J＝8.5Hz，2H).
實施例4反應步驟同實施例1，所不同的是步驟1中所使用的聚乙二醇分子量為3000，步驟2中所加的芳香肼是對甲苯肼鹽酸鹽200mg。得到的產物為1-對甲苯基-3-苯基-5-甲酸甲酯吡唑。純度96％，產率87％。
1H-NMR(500MHZ，CDCl3)δ＝2.4 3(s，3H)，3.82(s，3H)，7.27-7.44(m，8H)，7.8 7(d，J＝7.3Hz，2H).
實施例5反應步驟同實施例1，所不同的是步驟1中所使用的聚乙二醇分子量為5000，步驟2中所加的芳香醛是對氯苯甲醛167mg，芳香肼是對甲苯肼鹽酸鹽200mg。得到的產物為1-對甲苯基-3-對氯苯基-5-甲酸甲酯吡唑。純度97％，產率85％。
1H-NMR(500MHZ，CDCl3)δ＝3.82(s，3H)，7.28(m，3H)，7.35-7.40(m，4H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H).
實施例6反應步驟同實施例1，所不同的是步驟1中所使用的聚乙二醇分子量為5000，步驟2中所加的芳香醛是對甲氧基苯甲醛163mg，芳香肼是對甲苯肼鹽酸鹽200mg；步驟2，3，4中結晶所使用的溶劑是50ml的異丙醇。得到的產物為1-對甲苯基-3-對甲氧基苯基-5-甲酸甲酯吡唑。純度95％，產率83％。
1H-NMR(500MHZ，CDCl3)δ＝2.40(s，3H)，3.80(s，3H)，3.85(s，3H)，6.95(d，J＝8.7Hz，2H)，7.23(s，1H)，7.28(d，J＝8.2Hz，2H)，7.36(d，J＝8.2Hz，2H)，7.80(d，J＝8.7Hz，2H).
實施例7反應步驟同實施例1，所不同的是步驟1中所使用可溶性聚合物為平均分子量為5000的單甲氧基保護的聚乙二醇(MeOPEG)，步驟2中所加的芳香肼是對氯苯肼鹽酸鹽218mg。得到的產物為1-苯基-3-對氯苯基-5-甲酸甲酯吡唑。純度97％，產率90％。
1H-NMR(500MHZ，CDCl3)δ＝3.84(s，3H)，7.33-7.38(m，2H)，7.42-7.45(m，6H)，7.85(d，J＝7.25Hz，2H).
實施例8反應步驟同實施例1，所不同的是步驟2中所加的芳香醛是對氯苯甲醛167mg，芳香肼是對氯苯肼鹽酸鹽217mg。得到的產物為1-對氯苯基-3-對氯苯基-5-甲酸甲酯吡唑。純度97％，產率81％。
1H-NMR(500MHZ，CDCl3)δ＝3.84(s，3H)，7.29(s，1H)，7.40(d，J＝8.5Hz，2H)，7.44-7.47(m，4H)，7.79(d，J＝5.6Hz，2H).
實施例9反應步驟同實施例1，所不同的是步驟2中所加的芳香醛是對甲氧基苯甲醛165mg，芳香肼是對氯苯肼鹽酸鹽217mg。得到的產物為1-對氯苯基-3-對甲氧基苯基-5-甲酸甲酯吡唑。純度98％，產率81％。
1H-NMR(500MHZ，CDCl3)δ＝3.84(s，1H)，3.86(s，3H)，6.97(d，J＝8.7Hz，2H)，7.26(s，1H)，7.45(m，4H)，7.79(d，J＝4.8Hz，2H).
權利要求
1.一種5位含有酯基的1，3-芳基取代的吡唑，其特征在于它的分子通式為 其中R1、R2＝H、烷基、氰基、鹵素、硝基、甲氧基、乙氧基，其中烷基為CnH2n+1，n＝1-5；R3＝甲基、乙基。
2.一種5位含有酯基的1，3-芳基取代的吡唑的液相合成方法，其特征在于在室溫，在有機堿作用下，混合等當量的醛和肼鹽得到的相應的腙，在0--5℃下，再與等當量的N-鹵代丁二酰亞胺反應得到鹵代腙，然后加入可溶性樹脂支載的丙烯酸酯和有機堿，在一定溫度下即以一鍋法的成環(huán)反應獲得樹脂負載的5位含有酯基的1，3-芳基取代的吡唑啉；經過簡單的結晶、洗滌和干燥，這些高聚物負載的吡唑啉在有機溶劑中，在室溫與過量的氧化劑反應，再經過簡單的結晶、洗滌和干燥，得到樹脂負載的5位含有酯基1，3-芳基取代的吡唑；在醇溶劑中，在相應的醇鈉催化下，這些高聚物負載的吡唑從可溶性樹脂上解離下來，得到5位含有酯基的1，3-芳基取代的吡唑；反應式為其中R1、R2＝H、烷基、氰基、鹵素、硝基、甲氧基、乙氧基，其中烷基為CnH2n+1，n＝1-5；R3＝甲基、乙基。
3.根據權利要求2所述的一種5位含有酯基的1，3-芳基取代的吡唑液相合成方法，其特征在于所說的可溶性樹脂為平均分子量為3000-5000的聚乙二醇(PEG)或平均分子量為3000-5000的單甲氧基保護的聚乙二醇(MeOPEG)。
4.根據權利要求2所述的一種5位含有酯基的1，3-芳基取代的吡唑液相合成方法，其特征在于所說的環(huán)化反應溫度為70-130℃。
5.根據權利要求2所述的一種5位含有酯基的1，3-芳基取代的吡唑液相合成方法，其特征在于所說的有機堿是二異丙基乙基胺，三乙胺，三丙胺，三辛胺；醛和肼鹽為3-5當量；其中堿∶醛∶肼鹽∶NBS＝1∶1∶1∶1。
6.根據權利要求2所述的一種5位含有酯基的1，3-芳基取代的吡唑液相合成方法，其特征在于所說的有機溶劑包括二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯。
7.根據權利要求2所述的一種5位含有酯基的1，3-芳基取代的吡唑液相合成方法，其特征在于所說的醇鈉包括甲醇鈉、乙醇鈉，其用量為0.5-3.0當量，醇溶劑包括甲醇、乙醇。
8.根據權利要求2所述的一種5位含有酯基的1，3-芳基取代的吡唑液相合成方法，其特征在于所說的氧化劑為2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)、四氯苯醌。
9.根據權利要求2所述的一種5位含有酯基的1，3-芳基取代的吡唑液相合成方法，其特征在于所說的N-鹵代丁二酰亞胺為N-氯代丁二酰亞胺、N-溴代丁二酰亞胺、N-碘代丁二酰亞胺；推薦使用N-溴代丁二酰亞胺(NBS)。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種5位含有酯基的1，3－芳基取代的吡唑及其液相合成法。即在有機溶劑中，在堿存在的條件下，將丙烯酰氯偶聯(lián)到可溶性樹脂上。在有機堿作用下，混合等當量的醛和肼鹽得到的相應的腙，再與等當量的N－鹵代丁二酰亞胺反應得到鹵代腙，然后加入可溶性樹脂支載的丙烯酸酯和有機堿，即以一鍋法的成環(huán)反應獲得樹脂負載的5位含有酯基的1，3－芳基取代的吡唑啉。這些高聚物負載吡唑啉在有機溶劑中，與過量的氧化劑反應就得到的樹脂負載的5位含有酯基1，3－芳基取代的吡唑。在醇溶劑中，在相應的醇鈉催化下，這些高聚物負載的吡唑從可溶性樹脂上解離下來，以高產率和高純度得到5位含有酯基的1，3－芳基取代的吡唑，此類化合物可開發(fā)為藥物和農藥，該方法合成簡便快速、成本低廉，有良好的應用前景。
文檔編號C07D231/00GK1513842SQ0312968
公開日2004年7月21日 申請日期2003年6月30日 優(yōu)先權日2003年6月30日
發(fā)明者林旭鋒, 丁寒鋒, 王彥廣 申請人:浙江大學