專(zhuān)利名稱(chēng)：4－苯基取代的四氫異喹啉及其阻斷去甲腎上腺素、多巴胺和5－羥色胺重?cái)z取的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療多種神經(jīng)和精神疾病的化合物、組合物、方法和所述化合物在聯(lián)合治療中的用途。本發(fā)明尤其涉及這樣的化合物、組合物和方法，其中所述化合物為新的4-苯基取代的四氫異喹啉衍生物。
抑制5-羥色胺或去甲腎上腺素重?cái)z取的化合物也用于聯(lián)合治療。例如，Glatt等(美國(guó)專(zhuān)利第6,121,261號(hào))公開(kāi)與神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑聯(lián)合的選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑或去甲腎上腺素?cái)z取抑制劑用于治療患者注意力不集中的用途。
Hohenwarter(美國(guó)專(zhuān)利第4,843,071號(hào))也公開(kāi)去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑和去甲腎上腺素前體在治療患者肥胖癥、藥物濫用或發(fā)作性睡眠病中的用途。另外，Wong等(美國(guó)專(zhuān)利第5,532,244號(hào))公開(kāi)與5-羥色胺1A受體拮抗劑聯(lián)合的5-羥色胺重?cái)z取抑制劑增加5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺在大腦中的有效性的用途。
多種神經(jīng)和精神疾病的治療其特征在于確信由于化合物不能選擇性阻斷某些神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)而非其它的原因的多種副作用。例如，ADHD是一種影響3-6％學(xué)齡兒童的疾病，并且也在一定比例的成人中被發(fā)現(xiàn)。除在學(xué)校和工作中的妨礙表現(xiàn)以外，ADHD對(duì)焦慮癥、抑郁癥、行為障礙和藥物濫用的隨后的發(fā)展是一個(gè)非常危險(xiǎn)的因素。因?yàn)楝F(xiàn)行治療方案需要精神刺激劑，并且由于大量的患者(30％)對(duì)刺激劑有抗性或不能耐受它們的副作用，所以需要治療ADHD但不具有抗性或副作用問(wèn)題的一類(lèi)新藥。另外，目前選擇用于治療ADHD的藥物哌甲酯誘發(fā)多種副作用，這些副作用包括食欲缺乏、失眠和不穩(wěn)定感覺(jué)、抽搐以及繼發(fā)于交感神經(jīng)系統(tǒng)活化的增加的血壓和心率。然而，哌甲酯也具有對(duì)多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白比對(duì)去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的高選擇性(DAT/NET Ki比率0.1)，它能夠?qū)е鲁砂a傾向并需要每天多劑量以達(dá)到最佳效力。因此，繼續(xù)需要開(kāi)發(fā)具有特定選擇性比率的阻斷去甲腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺重?cái)z取的新化合物。
美國(guó)專(zhuān)利第3,947,456號(hào)公開(kāi)了據(jù)稱(chēng)具有作為抗抑郁藥用途的四氫異喹啉化合物。美國(guó)專(zhuān)利第3,666,763號(hào)描述了苯基四氫異喹啉衍生物作為抗抑郁藥和抗高血壓藥的用途。加拿大專(zhuān)利申請(qǐng)第2,015,114號(hào)公開(kāi)苯基四氫異喹啉衍生物作為抗抑郁藥的用途；另外，其中所介紹的化合物顯然對(duì)去甲腎上腺素、5-羥色胺和多巴胺攝取是非選擇性的。英國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)第2,271,566號(hào)公開(kāi)苯基四氫異喹啉衍生物作為抗HIV藥物的用途。PCT國(guó)際申請(qǐng)WO98/40358號(hào)公開(kāi)苯基四氫異喹啉衍生物用于治療葡萄糖代謝途徑疾病的用途。WO97/36876公開(kāi)苯基四氫異喹啉衍生物作為抗癌藥的用途。WO97/23458也描述了作為用于與神經(jīng)元喪失有關(guān)疾病的NMDA受體配體的4-苯基取代的四氫異喹啉。在Mondeshka等II Farmaco，1994，49第475-481頁(yè)中也描述了苯基取代的四氫異喹啉。
已知為4-苯基取代的四氫異喹啉衍生物的nomofensine(諾米芬辛)抑制多巴胺和其它的兒茶酚胺的神經(jīng)元攝取，且對(duì)ADHD已顯示出臨床效果。然而，長(zhǎng)期給予nomofensine導(dǎo)致致命的免疫性溶血性貧血。因此，繼續(xù)需要開(kāi)發(fā)治療ADHD但不具有與nomofensine或目前的處方精神刺激劑有關(guān)的嚴(yán)重副作用的新化合物。
本發(fā)明公開(kāi)新的芳基和雜芳基取代的四氫異喹啉衍生物化合物，它們阻斷去甲腎上腺素、多巴胺或5-羥色胺的重?cái)z取，且在治療ADHD和其它的神經(jīng)和精神疾病中用作哌甲酯和已知的精神刺激劑的替代物。
本發(fā)明者已發(fā)現(xiàn)所要求的化合物具有特定的選擇性比率地阻斷去甲腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺的重?cái)z取，例如對(duì)去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)(NET)蛋白比對(duì)多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)(DAT)蛋白或5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)(SERT)蛋白更具有選擇性(對(duì)NET比對(duì)DAT和SERT具有更低的Ki)。由此推測(cè)所述化合物作為ADHD治療劑是有效的，并且成癮傾向性降低。尤其是本發(fā)明的一些化合物對(duì)NET比對(duì)SERT蛋白具有令人驚奇的和特異性的選擇性，因此也提供沒(méi)有選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑(SSRI)類(lèi)化合物的已知的副作用的化合物。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及式(IA-F)化合物或其氧化物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑合物或其前藥， 其中標(biāo)有*的碳原子為R或S構(gòu)型；R1為C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C7環(huán)烷基烷基，每一個(gè)由1-3個(gè)在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基任選取代，包括C1-C3烷基、鹵素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10；R2為H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基或C1-C6鹵代烷基；R3為H、鹵素、-OR11、-S(O)nR12、-S(O)nNR11R12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基、-O(苯基)或-O(芐基)，其中-O(苯基)和-O(芐基)中的每一個(gè)由在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基任選取代1-3次，包括鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或C1-C4烷氧基，或者當(dāng)R3為C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C7環(huán)烷基烷基，則所述基團(tuán)由1-3個(gè)在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基任選取代，包括C1-C3烷基、鹵素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10；條件是對(duì)于式IA化合物而言，R3為C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C7環(huán)烷基烷基，它們每一個(gè)由1-3個(gè)在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基任選取代，包括C1-C3烷基、鹵素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10；條件是對(duì)于式IB化合物而言，R3為-O(苯基)、-O(芐基)、-OC(O)R13或-S(O)nR12，-O(苯基)和-O(芐基)中的每一個(gè)由在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基任選取代1-3次，包括鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或C1-C4烷氧基；R4為H、鹵素、-OR11、-S(O)nR12、-S(O)NR11R12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR11R12、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基、-O(苯基)或-O(芐基)，其中-O(苯基)和-O(芐基)中的每一個(gè)由在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基任選取代1-3次，包括鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或C1-C4烷氧基，且當(dāng)R4為C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C7環(huán)烷基烷基時(shí)，則所述基團(tuán)由1-3個(gè)在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基任選取代，包括C1-C3烷基、鹵素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10；條件是對(duì)于式IC化合物而言，R4為C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C7環(huán)烷基烷基，它們每一個(gè)由1-3個(gè)在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基任選取代，包括C1-C3烷基、鹵素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10，或R5和R6或R6和R7可為-O-C(R12)2-O-；條件是對(duì)式ID化合物而言，R4為-O(苯基)、-O(芐基)、-OC(O)R13、-NR11R12或-S(O)nR12，-O(苯基)和-O(芐基)中的每一個(gè)由在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基任選取代1-3次，包括鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或C1-C4烷氧基；在式IA、IB、IC、ID、IE和IF每一個(gè)化合物中的R5、R6和R7中的每一個(gè)獨(dú)立為H、鹵素、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-NR11R12、-C(O)NR11R12、-NR11C(O)R12、-NR11C(O)2R12、-NR11C(O)NR12R13、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C7環(huán)烷基烷基，當(dāng)R5、R6和R7中的每一個(gè)為C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C7環(huán)烷基烷基時(shí)，則所述基團(tuán)由1-3個(gè)在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基任選取代，包括C1-C3烷基、鹵素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10，或者R5和R6或R6和R7可為-O-C(R12)2-O-；條件是對(duì)于式IE化合物而言，R5或R7中至少一個(gè)為氟代基、氯代基或甲基；或者R5和R6每一個(gè)獨(dú)立為式IE化合物中的-O-C(R12)2-O-，但僅當(dāng)R7為氟代基、氯代基或甲基時(shí)；或者R7和R6也能夠獨(dú)立為式IE化合物中的-O-C(R12)2-O-，但僅當(dāng)R5為氟代基、氯代基或甲基時(shí)；R8為H、鹵素或OR11，前提是對(duì)于式IF化合物而言，R8為鹵素；R9和R10每一個(gè)獨(dú)立為H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基、-C(O)R13、苯基或芐基，其中苯基或芐基由在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基任選取代1-3次，包括鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或C1-C4烷氧基；或者R9和R10與它們連接的氮一起形成哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉；R11為H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基、-C(O)R13、苯基或芐基，當(dāng)R11為C1-C4烷基、苯基或芐基時(shí)，則所述基團(tuán)由在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基任選取代1-3次，包括鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或C1-C4烷氧基；R12為H、氨基、C1-C4烷基、(C1-C4烷基)氨基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基、苯基或芐基，其中苯基或芐基由獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基任選取代1-3次，包括鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基和C1-C4烷氧基；或者R11和R12與它們連接的氮一起形成哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉；條件是R9和R10中僅有一個(gè)或R9和R10與它們連接的氮一起形成哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉；R13為C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或苯基；n為0、1或2，和芳基為苯基，它由鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基和C1-C4烷氧基任選取代1-3次。發(fā)明詳述如以上使用的那樣，且貫通本發(fā)明的說(shuō)明書(shū)，除非另外指明，應(yīng)理解以下術(shù)語(yǔ)具有下面的含義術(shù)語(yǔ)“烷基”意指其可在鏈上具有大約1-6個(gè)碳原子的直形或分支脂族烴基。分支意指一個(gè)或更多個(gè)低級(jí)烷基例如甲基、乙基或丙基連接于線性烷基鏈上。烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基和3-戊基。
術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”意指包含碳-碳雙鍵且可在鏈上具有大約2-6個(gè)碳原子的直形或分支脂族烴基。優(yōu)選的鏈烯基在鏈上具有2-大約4個(gè)碳原子。分支意指一個(gè)或更多個(gè)低級(jí)烷基例如甲基、乙基或丙基連接于線性鏈烯基鏈上。舉例說(shuō)明的鏈烯基包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基和異丁烯基。
術(shù)語(yǔ)“炔基”意指包含碳-碳叁鍵且可在鏈上具有大約2-6個(gè)碳原子的直形或分支脂族烴基。優(yōu)選炔基在鏈上具有2-大約4個(gè)碳原子。分支意指一個(gè)或更多個(gè)低級(jí)烷基例如甲基、乙基或丙基連接于線性炔基鏈上。舉例說(shuō)明的炔基包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基和正戊炔基。
術(shù)語(yǔ)“芳基”意指6-大約14個(gè)碳原子，優(yōu)選6-大約10個(gè)碳原子的芳族單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)。代表性芳基包括苯基和萘基。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基”意指大約5-14個(gè)環(huán)原子，優(yōu)選大約5-10個(gè)環(huán)原子的芳族單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)，其中環(huán)系統(tǒng)中一個(gè)或更多個(gè)原子為除碳原子以外的元素，例如氮、氧或硫。優(yōu)選的雜芳基包含大約5-6個(gè)環(huán)原子。雜芳基之前的前綴氮雜、氧雜或硫雜意指至少一個(gè)氮、氧或硫原子分別作為環(huán)原子存在。雜芳基的氮原子任選氧化為相應(yīng)的N-氧化物。代表性雜芳基包括吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、1(2H)-2，3-二氮雜萘酮基、咪唑并[1，2-a]吡啶、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并氮雜吲哚基、氮雜苯并咪唑基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。
術(shù)語(yǔ)“烷氧基”意指其中烷基如在此描述的烷基-O-基團(tuán)。舉例說(shuō)明的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基和庚氧基。
術(shù)語(yǔ)“本發(fā)明化合物”及等價(jià)的表達(dá)，意欲包括如在上文中描述的通式(IA-F)化合物，其表達(dá)包括前藥、藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物，例如水合物(當(dāng)上下文許可時(shí))。類(lèi)似地，對(duì)于中間體而言，無(wú)論它們本身是否要求保護(hù)，意欲包括它們的鹽和溶劑合物(當(dāng)上下文許可時(shí))。為清楚起見(jiàn)，當(dāng)上下文許可時(shí)，具體實(shí)例有時(shí)在文中指明，但是這些實(shí)例是純粹說(shuō)明性的且當(dāng)上下文許可時(shí)不打算排除其它的實(shí)例。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”意指大約3-7個(gè)碳原子，優(yōu)選大約5-7個(gè)碳原子的非芳族的單-或多環(huán)系統(tǒng)。舉例說(shuō)明的單環(huán)環(huán)烷基包括環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基烷基”意指環(huán)烷基-烷基-基團(tuán)，其中環(huán)烷基和烷基如在此描述。舉例說(shuō)明的環(huán)烷基烷基包括環(huán)丙基甲基和環(huán)戊基甲基。
術(shù)語(yǔ)“鹵代基”或“鹵素”意指氟代基、氯代基、溴代基或碘代基。
術(shù)語(yǔ)“鹵代烷基”意指由一個(gè)或更多個(gè)鹵素取代的分支和直鏈的烷基，其中烷基如在此描述。
術(shù)語(yǔ)“鹵代烷氧基”意指由至少一個(gè)鹵原子取代的C1-4烷氧基，其中烷氧基如在此描述。
術(shù)語(yǔ)原子的“取代的”或“取代”意指所指定原子上的一個(gè)或更多個(gè)氫由選自指定基團(tuán)的取代基置換，條件是指定原子的正常價(jià)未被超過(guò)?！拔慈〈摹痹訋в杏伤鼈兊膬r(jià)數(shù)所限定的全部氫原子。當(dāng)取代基為酮基(即＝O)時(shí)，那么所述原子上的2個(gè)氫原子被置換。僅當(dāng)取代基和/或變量的組合導(dǎo)致穩(wěn)定的化合物時(shí)，該組合才是允許的。“穩(wěn)定的化合物”或“穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)”意指足夠穩(wěn)健以耐受從反應(yīng)混合物中分離為有用的純度且可配制成有效治療藥物的化合物。
術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”意指本發(fā)明化合物的相對(duì)無(wú)毒性、無(wú)機(jī)和有機(jī)酸加成鹽和堿加成鹽。在最終分離和純化所述化合物期間，能夠就地制備這些鹽。尤其是通過(guò)使以游離堿形式的純化的化合物與合適的有機(jī)或無(wú)機(jī)酸分別反應(yīng)且分離由此形成的鹽，能夠制備酸加成鹽。舉例說(shuō)明的酸加成鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、枸櫞酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘酚鹽(naphthylate)、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽、氨基磺酸鹽、丙二酸鹽、水楊酸鹽、丙酸鹽、亞甲基-雙-b-羥基萘甲酸鹽、龍膽酸鹽、羥乙磺酸鹽、二-對(duì)-甲苯酰酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)-甲苯磺酸鹽、環(huán)己基氨基磺酸鹽和奎尼酸月桂基磺酸鹽等。(參見(jiàn)例如S.M.Berge等，“Pharmaceutical Salts”，J.Pharm.Sci.，661-19頁(yè)(1977)和Remington’s PharmaceuticalSciences，17版，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985，1418頁(yè)，其通過(guò)引用結(jié)合到本文中)。通過(guò)使以酸形式存在的純化的化合物分別與合適的有機(jī)或無(wú)機(jī)堿反應(yīng)且分離由此形成的鹽，也能夠制備堿加成鹽。堿加成鹽包括藥學(xué)上可接受的金屬和胺鹽。合適的金屬鹽包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋇鹽、鋅鹽、鎂鹽和鋁鹽。鈉鹽和鉀鹽為優(yōu)選。從以下金屬堿可制備適宜的無(wú)機(jī)堿加成鹽，包括氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋁、氫氧化鋰、氫氧化鎂、氫氧化鋅。從具有足夠堿性以形成穩(wěn)定的鹽且優(yōu)選包括由于它們的低毒性和醫(yī)學(xué)用途的可接受性經(jīng)常用于藥物化學(xué)中的以下胺的胺，可制備適宜的胺堿加成鹽，包括氨、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、賴(lài)氨酸、精氨酸、鳥(niǎo)氨酸、膽堿、N，N’-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、二乙醇胺、普魯卡因、N-芐基苯乙胺、二乙胺、哌嗪、三(羥基甲基)-氨基甲烷、氫氧化四甲基銨、三乙胺、二芐基胺、二苯羥甲胺、去氫松香胺、N-乙基哌啶、芐基胺、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、堿性氨基酸，例如賴(lài)氨酸和精氨酸、和二環(huán)己基胺等。
如在此使用的術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的前藥”意指本發(fā)明有用的化合物的那些前藥，在合理的醫(yī)療判斷范圍內(nèi)，它們適用于與人和低等動(dòng)物的組織接觸而沒(méi)有過(guò)度的毒性、刺激性、變應(yīng)性反應(yīng)等，且與合理的益處/風(fēng)險(xiǎn)比以及它們的預(yù)定用途的有效性相應(yīng)，以及如果可能，本發(fā)明化合物的兩性離子形式。術(shù)語(yǔ)“前藥”意指體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化，例如在血液中水解，產(chǎn)生上式的母體化合物的化合物。經(jīng)體內(nèi)代謝裂解可迅速轉(zhuǎn)化的官能團(tuán)形成與本發(fā)明化合物的羧基反應(yīng)的一類(lèi)基團(tuán)。它們包括(但不限于)這樣的基團(tuán)例如鏈烷酰基(例如乙?；⒈；?、丁?；?、未取代和取代的芳?；?例如苯甲?；腿〈谋郊柞；?、烷氧基羰基(例如乙氧基羰基)、三烷基甲硅烷基(例如三甲基和三乙基甲硅烷基)、二羧酸形成的單酯(例如琥珀?；?等。由于本發(fā)明有用的化合物的代謝裂解基團(tuán)體內(nèi)易于裂解，帶有這樣的基團(tuán)的化合物作為前藥起作用。帶有代謝裂解基團(tuán)的化合物具有由于存在代謝裂解基團(tuán)，相對(duì)母體化合物增強(qiáng)了溶解度和/或吸收速率而呈現(xiàn)改善的生物利用度的優(yōu)勢(shì)。以下提供有關(guān)前藥的全面的討論Design ofProdrugs，H.Bundgaard編輯，Elsevier，1985；Methods inEnzymology，K.Widder等編輯，Academic Press，42，309-396頁(yè)，1985；A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard編輯，第5章；“Design and Applications of Prodrugs”113-191頁(yè)，1991；Advanced Drug Delivery Reviews，H.Bundgaard，8，1-38頁(yè)，1992；Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285頁(yè)，1988；Chem.Pharm.Bull.，N.Nakeya等，32，692頁(yè)，1984；Pro-drugs as Novel DeliverySystems，T.Higuchi and V.Stella，the A.C.S.Symposium Series，andBioreversible Carriers in Drug Design的第14卷，Edward B.Roche編輯，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，其通過(guò)引用結(jié)合到本文中。前藥的實(shí)例包括(但不限于)本發(fā)明化合物中的醇和胺官能團(tuán)的乙酸、甲酸和苯甲酸衍生物。
術(shù)語(yǔ)“治療有效量”意欲描述本發(fā)明化合物在增加突觸的5-羥色胺、去甲腎上腺素或多巴胺的水平且因此產(chǎn)生所要求治療作用的量。這樣的量一般根據(jù)普通技術(shù)人員的知識(shí)范圍內(nèi)多種因素而變化，假定本文所提供的描述是為了確定和解釋這些因素。它們包括(但不限于)具體接受治療者以及他們的年齡、體重、身高、一般身體狀況和醫(yī)療史，所使用的具體化合物以及配制化合物的載體和所選擇用于它的給藥途徑和所治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重性。
術(shù)語(yǔ)“藥用組合物”意指包含式(IA-F)化合物和依給藥方式和劑型的性質(zhì)而定的至少一種選自以下藥學(xué)上可接受的成分的組合物，包括載體、稀釋劑、輔助劑、賦形劑或溶媒，例如防腐劑、填充劑、崩解劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、懸浮劑、甜味劑、矯味劑、香味劑、抗菌劑、抗真菌劑、潤(rùn)滑劑和分散劑。懸浮劑的實(shí)例包括乙氧化異硬脂醇、聚氧亞乙基山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、aluminummetahydroxide、膨潤(rùn)土、瓊脂和黃蓍膠、或這些物質(zhì)的混合物。通過(guò)多種抗菌劑和抗真菌劑，例如對(duì)羥基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚、山梨酸等，能夠確保預(yù)防微生物的作用。最好包括等滲劑，例如糖、氯化鈉等。通過(guò)使用延遲吸收劑，例如單硬脂酸鋁和明膠，能夠使注射劑型延長(zhǎng)吸收。適宜的載體、稀釋劑、溶劑或溶媒的實(shí)例包括水、乙醇、多元醇、它們的適宜的混合物、植物油(例如橄欖油)、和注射有機(jī)酯例如油酸乙酯。賦形劑的實(shí)例包括乳糖、枸櫞酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣。崩解劑的實(shí)例包括淀粉、藻酸和一些復(fù)合硅酸鹽。潤(rùn)滑劑的實(shí)例包括硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉、滑石粉以及高分子量聚乙二醇。
術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的”意指在合理的醫(yī)療判斷范圍內(nèi)，適用于與人和低等動(dòng)物細(xì)胞接觸而沒(méi)有過(guò)度的毒性、刺激性、變應(yīng)性反應(yīng)等，且與合理的益處/風(fēng)險(xiǎn)比相應(yīng)。
術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的劑型”意指本發(fā)明化合物的劑型，包括例如片劑、糖錠劑、散劑、酏劑、糖漿劑、液體制劑包括混懸劑、噴霧劑、吸入片劑、錠劑、乳劑、溶液劑、顆粒劑、膠囊劑和栓劑以及用于注射的液體制劑，包括脂質(zhì)體制劑。一般可在Remington’sPharmaceutical Science，Mack Publishing Co.，Easton，PA，最新一版中發(fā)現(xiàn)配制技術(shù)和制劑。
優(yōu)選的實(shí)施方案本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案為式IA-IF化合物，其中標(biāo)有*的碳原子為R或S構(gòu)型。
本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案為式IA、IB、IC、ID、IE和IF化合物，其中
R1為C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C7環(huán)烷基烷基，每一個(gè)由1-3個(gè)在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基任選取代，包括C1-C3烷基、鹵素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10。
本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案為式IA、IB、IC、ID、IE和IF化合物，其中R2為H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基或C1-C6鹵代烷基。
本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案為式IA化合物，其中R3為C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C7環(huán)烷基烷基，它們每一個(gè)由1-3個(gè)在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基任選取代，包括C1-C3烷基、鹵素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10。
本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案為式IB化合物，其中R3為-O(苯基)、-O(芐基)、-OC(O)R13或-S(O)nR12，-O(苯基)和-O(芐基)中的每一個(gè)由1-3個(gè)在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基任選取代，包括鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或C1-C4烷氧基。
本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案為式IC、ID、IE和IF化合物，其中R3為H、鹵素、-OR11、-S(O)nR12、-S(O)NR11R12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-O(苯基)、-O(芐基)、-OC(O)R13或-S(O)nR12、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C7環(huán)烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C7環(huán)烷基烷基中的每一個(gè)由1-3個(gè)在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基任選取代，包括C1-C3烷基、鹵素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10，且當(dāng)R3為-O(苯基)和-O(芐基)時(shí)，則所述基團(tuán)由1-3個(gè)在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基任選取代，包括鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或C1-C4烷氧基。
本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案為式IC化合物，其中
R4為C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C7環(huán)烷基烷基，它們每一個(gè)由1-3個(gè)在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基任選取代，包括C1-C3烷基、鹵素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10。
本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案為式ID化合物，其中R4為-O(苯基)、-O(芐基)、-OC(O)R13、-NR11R12或-S(O)nR12，且所述-O(苯基)或-O(芐基)由1-3個(gè)在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基任選取代，包括鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基和C1-C4烷氧基。
本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案為式IA、IB、IE和IF化合物，其中R4為H、鹵素、-OR11、-S(O)nR12、-S(O)NR11R12、-CN、-O(苯基)、-O(芐基)、-OC(O)R13、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR11R12、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C7環(huán)烷基烷基，當(dāng)R4為C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C7環(huán)烷基烷基時(shí)，則所述基團(tuán)由1-3個(gè)在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基任選取代，包括C1-C3烷基、鹵素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10，當(dāng)R4為-O(苯基)或-O(芐基)時(shí)，則所述基團(tuán)由在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基任選取代1-3次，包括鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基和C1-C4烷氧基。
本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案為式IA、IB、IC、ID和IF化合物，其中R5、R6和R7每一個(gè)獨(dú)立為H、鹵素、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-NR11R12、-C(O)NR11R12、-NR11C(O)R12、-NR11C(O)2R12、-NR11C(O)NR12R13、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基，當(dāng)R5、R6和R7中的每一個(gè)獨(dú)立為C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C7環(huán)烷基烷基時(shí)，則所述基團(tuán)由在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基任選取代1-3次，包括C1-C3烷基、鹵素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10，或者R5和R6或R6和R7可為-O-C(R12)2-O-。
本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案為式IE化合物，其中當(dāng)R5為氟、氯或甲基時(shí)，則R7和R6每一個(gè)獨(dú)立為H、鹵素、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-NR11R12、-C(O)NR11R12、-NR11C(O)R12、-NR11C(O)2R12、-NR11C(O)NR12R13、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C7環(huán)烷基烷基，當(dāng)R7和R6中的每一個(gè)為C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C7環(huán)烷基烷基時(shí)，所述基團(tuán)由1-3個(gè)在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基任選取代，包括C1-C3烷基、鹵素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10，條件是R7不為氟代基、氯代基或甲基。
本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案為式IE化合物，其中R7為氟代基、氯代基或甲基，則R5和R6一起也能夠?yàn)?O-C(R12)2-O-。
本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案為式IE化合物，其中R5為氟代基、氯代基或甲基，則R7和R6一起也能夠?yàn)?O-C(R12)2-O-。
本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案為式IA-IE化合物，其中R8為H、鹵素或OR11。
本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案為式IF化合物，其中R8為鹵素。
本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案為式IA-F化合物，其中R9和R10每一個(gè)獨(dú)立為H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基、-C(O)R13、苯基或芐基，其中所述苯基或芐基由在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基任選取代1-3次，包括鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或C1-C4烷氧基；或R9和R10與它們連接的氮一起形成哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉環(huán)。
本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案為式IA-F化合物，其中R11為H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基、-C(O)R13、苯基或芐基，其中所述苯基或芐基由在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基任選取代1-3次，包括鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或C1-C4烷氧基。
本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案為式IA-F化合物，其中R12為H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基、苯基或芐基，其中所述苯基或芐基由在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基任選取代1-3次，包括鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基和C1-C4烷氧基；或R11和R12與它們連接的氮一起形成哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉環(huán)。
本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案為式IA-F化合物，其中R13為C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或苯基；且n為0、1或2。
本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案為式IA-F化合物，其中取代基R1-R8如在以下表中顯示表A
表A(續(xù))
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案為式IA-IF化合物，其中R1為C1-C3烷基；R2為H、C1-C4烷基或C1-C6鹵代烷基。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案為式IA、IC、ID、IE和IF化合物，其中R3為C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C7環(huán)烷基烷基，這些基團(tuán)中每一個(gè)由1-3個(gè)在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基任選取代，包括C1-C3烷基、鹵素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案為式IB化合物，其中R3為-O(苯基)或-O(芐基)，由在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基任選取代1-3次，包括鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或C1-C4烷氧基。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案為式IC、ID、IE和IF化合物，其中R3為-O(苯基)或-O(芐基)，且由在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基任選取代1-3次，包括鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或C1-C4烷氧基。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案為式IC-IF化合物，其中R3為H。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案為式IA、IB、IC、IE和IF化合物，其中R4為C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C7環(huán)烷基烷基，這些基團(tuán)中的每一個(gè)由1-3個(gè)在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基任選取代，包括C1-C3烷基、鹵素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案為式IA、IB、IE和IF化合物，其中R4為H。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案為式IA、IB、IE和IF化合物，其中R4為-NR11R12、-O(苯基)或-O(芐基)，這些芳基中的每一個(gè)由在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基任選取代1-3次，包括鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或C1-C4烷氧基。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案為式IE和IF化合物，其中R3和R4均為鹵素。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案為式IA、IB、IC、ID和IF化合物，其中R5、R6和R7每一個(gè)為H、鹵素、-OR11、-NR11R12、C1-C6烷基或由1-3個(gè)在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基任選取代的C1-C6烷基，包括C1-C3烷基、鹵素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案為式IA、IB、IC、ID、IE和IF化合物，其中R5為氟代基、氯代基或甲基；R6或R7中的一個(gè)為H；而不為H的R6或R7中的另一個(gè)為鹵素、-OR11、-NR11R12、C1-C6烷基或由1-3個(gè)在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基任選取代的C1-C6烷基，包括C1-C3烷基、鹵素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案為式IA、IB、IC、ID和IE化合物，其中R8為H或鹵素。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案為式IF化合物，其中R8為鹵素。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案為式IA、IB、IC、ID、IE和IF化合物，其中取代基R1-R8如在以下表B中顯示表B
本發(fā)明的更優(yōu)選實(shí)施方案為這樣的化合物，其中R1為C1-C3烷基；R2為H或C1-C3烷基；R3為H、C1-C4烷基、-O(苯基)或任選取代的-O(苯基)，更優(yōu)選為鹵素；
R4為H、C1-C4烷基、-O(苯基)或任選取代的-O(苯基)，更優(yōu)選為鹵素；R5為F、Cl或Me，更優(yōu)選為-OR11，其中R11為C1-C3烷基；R6為H或更優(yōu)選為Cl、F、C1-C3烷基、鹵代C1-C3烷基或-OR11；R11為C1-C3烷基或-NR11R12；R7為H或更優(yōu)選為Cl、F、C1-C3烷基或-OR11，其中R11為C1-C3烷基。
本發(fā)明的另一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案為這樣的化合物，其中R1為CH3；R2為H或CH3；R3為H、CH3或-O(苯基)或-O-CH2-(苯基)，所述-O(苯基)或-O-CH2-(苯基)中的每一個(gè)由在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基任選取代1-3次，包括鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或C1-C4烷氧基；R4為H、F、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)CH3、- O(苯基)或-O-CH2-苯基，其中所述-O(苯基)或-O-CH2-(苯基)中的每一個(gè)由在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基任選取代1-3次，包括鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或C1-C4烷氧基；R5為H、CH3、OCH3、F或Cl；R6為H、CH3、-OCH3、F、Cl或CF3；R7為H、F、Cl、CH3或OCH3；及R8為鹵素。
本發(fā)明的另一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案為式IA-IF化合物，其中R1-R8如下所示
表CR1R2R3R4R5R6R7R8MeHHMeHH HHMeHHMeHOMe HHMeHHMeHF HHMeHHMeFH HHMeHHMeFF HHMeHHMeMe F HHMeHHMeCl F HHMeHHMeCl H HHMeHHMeHMeHHMeHHMeFMeHHMeHHMeHClHHMeHHMeFClHHMeHHMeCl ClHHMeHHEtHH HHMeHHEtFF HHMeHHF HOMe HHMeHHF FOMe HHMeHHF FMeHHMeHHF FClHHMeHHF FF HHMeHHF Cl H HHMeHHCNHH HHMeHHCF3HH HHMeMe HMeHH HHMeMe HH HClHHMeMe HH FF HHMeHMe MeHH HH
表C(續(xù))R1R2R3R4R5R6R7R8MeH F Me H H H HMeH MeF H H H HMeH OMe Me H H H HMeH OHMe H H H HMeH H OCF3H H H HMeH H OMe F F H HMeH H OMe MeF H HMeH H OMe F MeH HMeH H OMe MeH H HMeH H O(Ph) H H H HMeH H O(4-OMePh) H H H HMeH H O(CH2Ph) H H H HMeH H OH MeH H HMeH H OH F MeH HMeH H OH MeF H HMeH H OH F F H HMeH H H CNH H HMeH MeH H H H HMeH MeH H F H HMeH MeH F F H HMeH MeH F H F HMeH MeH F H H HMeH MeH MeF H HMeH MeH ClF H HMeH MeH ClClH HMeH MeH ClH H HMeH MeH H ClH HMeH MeH F ClH HMeH MeH H OMe H HMeH MeH H CNH HMeH MeH H CF3H HMeH MeH H MeH HMeH CH2NHMe H H H H HMeH CH2OHH H H H HMeH SO2NH2H H H H HMeH SO2NHMe H H H H HMeH OMe H H MeH HMeH OMe H F H F HMeH OMe H ClH H HMeH OMe H ClClH HMeH OMe H F ClH HMeH OMe H ClF H HMeH H H F H F HMeH H H F H ClHMeH H Me F H F H
C(續(xù))R1R2R3R4R5R6R7R8MeHHMeF H ClHMeHHH F F F HMeHHH F H H HMeHHH F Me H HMeHHH MeF H HMeHHH F F H HMeHHH ClH H HMeHHH F Cl H HMeHHH ClF H HMeHHH CNH H HMeHHH H NHCOMe H HMeHHH H Cl H FMeMe HMeF H F HMeHHMeF F F HEtHHMeH F H HMeHHMeH F H OHMeHFCH2MeHH H HMeHHCH2NH2HH H HMeHHCH2NHMe HH H HMeHOH CNH H H HMeHHCH2OHHH H HEtHHH H H H H特別優(yōu)選的化合物為2，7-二甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(4-甲氧基)苯基-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2，7-二甲基4-(4-氟)苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2，7-二甲基-4-(3-氟)苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3，4-二氟)苯基-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2，7-二甲基-4-(4-氟-3-甲基)苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3-氯-4-氟)苯基-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3-氯)苯基-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2，7-二甲基-4-(4-甲基)苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2，7-二甲基-4-(3-氟-4-甲基)苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(4-氯)苯基-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(4-氯-3-氟)苯基-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3，4-二氯)苯基-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；7-乙基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3，4-二氟)苯基-7-乙基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；7-氟-4-(4-甲氧基)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；7-氟-4-(3-氟-4-甲氧基)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；7-氟-4-(3-氟-4-甲基)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；7-氟-4-(4-氯-3-氟)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3，4-二氟)苯基-7-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3-氯)苯基-7-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；7-氰基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-甲基-4-苯基-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-苯基-1，2，7-三甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(4-氯)苯基-1，2-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3，4-二氟)苯基-1，2-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-苯基-2，7，8-三氟甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2，7-二甲基-8-氟-4-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2，8-二甲基-7-氟-4-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2，7-二甲基-8-甲氧基-4-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2，7-二甲基-8-羥基-4-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-甲基-4-苯基-7-三氟甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3，4-二氟)苯基-7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(4-氟-3-甲基)苯基-7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3-氟-4-甲基)苯基-7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；7-甲氧基-4-(3-甲基)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-甲基-7-苯氧基-4-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(4-甲氧基)苯氧基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；7-芐氧基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；7-羥基-2-甲基-4-(3-甲基)苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3-氟-4-甲基)苯基-7-羥基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(4-氟-3-甲基)苯基-7-羥基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3，4-二氟)苯基-7-羥基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3-氰基)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2，8-二甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2，8-二甲基-4-(4-氟)苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3，4-二氟)苯基-2，8-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3，5-二氟)苯基-2，8-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2，8-二甲基-4-(3-氟)苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2，8-二甲基-4-(4-氟-3-甲基)苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3-氯-4-氟)苯基-2，8-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3，4-二氯)苯基-2，8-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3-氯)苯基-2，8-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(4-氯)苯基-2，8-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(4-氯-3-氟)苯基-2，8-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2，8-二甲基-4-(4-甲氧基)苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(4-氰基)苯基-2，8-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2，8-二甲基-4-(4-三氟甲基)苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2，8-二甲基-4-(4-甲基)苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-甲基-8-(N-甲基氨基)甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；8-(羥基)甲基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-甲基-4-苯基-8-磺酰胺-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-甲基-8-(N-甲基)磺酰胺-4-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；8-甲氧基-2-甲基-4-(4-甲基)苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3，5-二氟)苯基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3-氯)苯基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3，4-二氯)苯基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(4-氯-3-氟)苯基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3-氯-4-氟)苯基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3，5-二氟)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3-氯-5-氟)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3，5-二氟)苯基-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3-氯-5-氟)苯基-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-甲基-4-(3，4，5-三氟)苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3-氟)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3-氟-4-甲基)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(4-氟-3-甲基)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3，4-二-氟)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3-氯)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(4-氯-3-氟)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3-氯-4-氟)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3-氰基)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(4-N-乙酰苯胺)-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(4-氯)苯基-4-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；(3，5-二氟)-4-苯基-1，2，7-三甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；(8-氟-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-7-異喹啉基)-N-甲基甲胺；(2-甲基-4-苯基-7-異喹啉基)-N-甲基甲胺；N-甲基(2-甲基-4-苯基-7-異喹啉基)-N-甲基甲胺；8-羥基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-7-異喹啉腈；(2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-7-異喹啉基)甲醇；和2-乙基-4-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；或其氧化物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑合物或其前藥。
本發(fā)明的其它更優(yōu)選的化合物包括那些選自表D的式IA-IF化合物的(+)對(duì)映體表D
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的方面是式(IA-F)化合物的混合物，其中將式(IA-F)化合物放射性標(biāo)記，即其中所描述原子中的一個(gè)或更多個(gè)由那個(gè)原子的放射性同位素置換(例如C由14C置換和H由3H置換)。這樣的化合物具有多種潛在用途，例如作為測(cè)定潛在藥物結(jié)合于神經(jīng)遞質(zhì)蛋白能力的標(biāo)準(zhǔn)品和試劑。
本發(fā)明另一方面是治療有效量的式(IA-F)化合物及其藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明另一方面是治療通過(guò)或依賴(lài)于5-羥色胺、去甲腎上腺素或多巴胺降低的有效性所引起的疾病的方法，它包括給予需要這樣治療的患者治療有效量的式(IA-F)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明另一方面是治療通過(guò)或依賴(lài)于5-羥色胺、去甲腎上腺素或多巴胺降低的有效性所引起的疾病的方法，它包括給予需要這樣治療的患者治療有效量的式(IA-F)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和治療有效量的5-羥色胺1A受體拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明另一方面是治療通過(guò)或依賴(lài)于5-羥色胺、去甲腎上腺素或多巴胺降低的有效性所引起的疾病的方法，它包括給予需要這樣治療的患者治療有效量的式(IA-F)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和治療有效量的選自WAY100135和螺哌隆的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在Abou-Gharbia等，美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4,988,814中公開(kāi)作為對(duì)5-HT1A受體具有親和性的WAY100135(N-(叔丁基)-3-[a-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-苯基丙酰胺)。Cliffe等，J.Med.Chem.36，1509-10(1993)也顯示該化合物為5-HT1A拮抗劑。螺哌隆(8-[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-1-苯基-1，3，8-三氮雜螺[4，5]癸-4-酮)為熟知的化合物，且在美國(guó)專(zhuān)利號(hào)3,155,669和3,155,670中公開(kāi)。在Middlemiss等，Neurosci.andBiobehav.Rev.16，75-82(1992)中顯示螺哌隆作為5-HT1A拮抗劑的活性。
本發(fā)明另一方面是治療通過(guò)或依賴(lài)于5-羥色胺、去甲腎上腺素或多巴胺降低的有效性所引起的疾病的方法，它包括給予需要這樣治療的患者治療有效量的式(IA-F)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和治療有效量的選擇性神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。
與本發(fā)明式(IA-F)化合物聯(lián)合使用的神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑在下列專(zhuān)利文獻(xiàn)中被充分描述例如美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,373,003、5,387,595、5,459,270、5,494,926、5,162,339、5,232,929、5,242,930、5,496,833、5,637,699；PCT國(guó)際專(zhuān)利公布號(hào)WO90/05525、90/05729、94/02461、94/02595、94/03429、94/03445、94/04494、94/04496、94/05625、94/07843、94/08997、94/10165、94/10167、94/10168、94/10170、94/11368、94/13639、94/13663、94/14767、94/15903、94/19320、94/19323、94/20500、91/09844、91/18899、92/01688、92/06079、92/12151、92/15585、92/17449、92/20661、92/20676、92/21677、92/22569、93/00330、93/00331、93/01159、93/01165、93/01169、93/01170、93/06099、93/09116、93/10073、93/14084、93/14113、93/18023、93/19064、93/21155、93/21181、93/23380、93/24465、94/00440、94/01402、94/26735、94/26740、94/29309、95/02595、95/04040、95/04042、95/06645、95/07886、95/07908、95/08549、95/11880、95/14017、95/15311、95/16679、95/17382、95/18124、95/18129、95/19344、95/20575、95/21819、95/22525、95/23798、95/26338、95/28418、95/30674、95/30687、95/33744、96/05181、96/05193、96/05203、96/06094、96/07649、96/10562、96/16939、96/18643、96/20197、96/21661、96/29304、96/29317、96/29326、96/29328、96/31214、96/32385、96/37489、97/01553、97/01554、97/03066、97/08144、97/14671、97/17362、97/18206、97/19084、97/19942、97/21702和97/49710；英國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)? 266 529、2 268931、2 269 170、2 269 590、2 271 774、2 292 144、2 293 168、2 293 169和2 302 689；歐洲專(zhuān)利公布號(hào)EP 0 360 390、0 517 589、0 520 555、0 522 808、0 528 495、0 532 456、0 533 280、0 536 817、0 545 478、0 558 156、0 577 394、0 585 913、0 590 152、0 599 538、0 610 793、0 634 402、0 686 629、0 693 489、0 694 535、0 699 655、0 394 989、0 428 434、0 429 366、0 430 771、0 436 334、0 443 132、0482 539、0 498 069、0 499 313、0 512 901、0 512 902、0 514 273、0 514 274、0 514 275、0 514 276、0 515 681、0 699 674、0 707 006、0 708 101、0 709 375、0 709 376、0714 891、0 723 959、0733 632和0 776 893。在以上提及的專(zhuān)利和出版物中充分描述了這類(lèi)化合物的制備。
本發(fā)明另一方面是治療通過(guò)或依賴(lài)于5-羥色胺、去甲腎上腺素或多巴胺降低的有效性所引起的疾病的方法，它包括給予需要這樣治療的患者治療有效量的式(IA-F)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和治療有效量的去甲腎上腺素前體或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明另一方面是治療通過(guò)或依賴(lài)于5-羥色胺、去甲腎上腺素或多巴胺降低的有效性所引起的疾病的方法，它包括給予需要這樣治療的患者治療有效量的式(IA-F)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和治療有效量的選自L-酪氨酸和L-苯丙氨酸的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明另一方面是治療在以上提及的實(shí)施方案中所涉及的疾病的方法，其中疾病選自注意力不集中、活動(dòng)過(guò)強(qiáng)、焦慮癥、抑郁癥、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、核上麻痹、進(jìn)食障礙、強(qiáng)迫性障礙、痛覺(jué)缺失、尼古丁成癮、恐慌發(fā)作、帕金森神經(jīng)功能障礙和恐怖癥、肥胖癥、晚期黃體期綜合征或發(fā)作性睡眠病、可卡因成癮、苯丙胺成癮和精神病癥狀憤怒例如排斥敏感性和智能或體能缺乏。
本發(fā)明另一方面是在需要其的患者中抑制突觸去甲腎上腺素?cái)z取的方法，它包括給予治療有效抑制量的式(IA-F)化合物。
本發(fā)明另一方面是在需要其的患者中抑制突觸5-羥色胺攝取的方法，它包括給予治療有效抑制量的式(IA-F)化合物。
本發(fā)明另一方面是在需要其的患者中抑制突觸多巴胺攝取的方法，它包括給予治療有效抑制量的式(IA-F)化合物。
本發(fā)明另一方面是在此描述的治療方法，其中使用式(IA-F)化合物的(+)立體異構(gòu)體。
本發(fā)明另一方面是在此描述的治療方法，其中使用式(IA-F)化合物的(-)立體異構(gòu)體。
本發(fā)明另一方面是包含式(IA-F)化合物和至少一種選自5-羥色胺1A受體拮抗劑化合物、選擇性神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑化合物和去甲腎上腺素前體化合物的化合物的試劑盒。
本發(fā)明另一方面是在需要其的患者中治療抑郁癥的方法，它包括通過(guò)給予治療有效抑制量的作為5-羥色胺和去甲腎上腺素?cái)z取抑制劑起作用的式(IA-F)化合物，抑制突觸5-羥色胺和去甲腎上腺素?cái)z取。
本發(fā)明另一方面是在需要其的患者中治療抑郁癥的方法，它包括通過(guò)給予治療有效抑制量的作為5-羥色胺和多巴胺攝取抑制劑起作用的式(IA-F)化合物，抑制突觸5-羥色胺和多巴胺攝取。
本發(fā)明另一方面是在需要其的患者中治療抑郁癥的方法，它包括通過(guò)給予治療有效抑制量的作為多巴胺和去甲腎上腺素?cái)z取抑制劑起作用的式(IA-F)化合物，抑制突觸多巴胺和去甲腎上腺素?cái)z取。
本發(fā)明另一方面是在哺乳動(dòng)物中抑制5-羥色胺攝取的方法，它包括給予需要增加5-羥色胺神經(jīng)傳遞的哺乳動(dòng)物藥學(xué)上有效量的式(IA-F)化合物。
本發(fā)明另一方面是在患者中抑制多巴胺攝取的方法，它包括給予需要增加多巴胺神經(jīng)傳遞的哺乳動(dòng)物藥學(xué)上有效量的式(IA-F)化合物。
本發(fā)明另一方面是在患者中抑制去甲腎上腺素?cái)z取的方法，它包括給予需要增加去甲腎上腺素神經(jīng)傳遞的哺乳動(dòng)物藥學(xué)上有效量的式(IA-F)化合物。
本發(fā)明另一方面是抑制人們吸煙的要求的方法，它包括給予需要這樣的抑制作用的人降低吸煙要求的有效劑量的式(IA-F)化合物。
本發(fā)明另一方面是抑制人們消費(fèi)酒精的要求的方法，它包括給予需要這樣的抑制作用的人以降低消費(fèi)酒精要求的有效劑量的式(IA-F)化合物。
應(yīng)意識(shí)到，為清楚起見(jiàn)，在獨(dú)立的實(shí)施方案的內(nèi)容中描述的本發(fā)明的一些特征，也可以單一實(shí)施方案組合形式來(lái)提供。相反，為簡(jiǎn)潔起見(jiàn)，在單一實(shí)施方案的內(nèi)容中描述的本發(fā)明的多種特征，也可分開(kāi)或以任何適宜的亞組合形式提供。本發(fā)明化合物的制備如在此描述的那樣或通過(guò)已知方法的應(yīng)用或改進(jìn)，即通過(guò)以前使用的或文獻(xiàn)中描述的方法，可制備本發(fā)明的化合物，例如起始原料、中間體或產(chǎn)物。
通過(guò)已知方法的應(yīng)用或改進(jìn)，即通過(guò)此前使用的或在文獻(xiàn)例如那些由R.C.Larock在Comprehensive Organic Transformations，VCHpublishers，1989中描述的方法，可制備本發(fā)明有用的化合物。
在大約室溫至回流的溫度下，優(yōu)選在升高的溫度下，在惰性溶劑例如二氯甲烷中，優(yōu)選通過(guò)與過(guò)酸例如在乙酸中的過(guò)氧乙酸或間-氯過(guò)苯甲酸反應(yīng)，可將包含含有一個(gè)或更多個(gè)氮環(huán)原子的基團(tuán)的式(IA-F)化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的化合物，其中所述基團(tuán)的一個(gè)或更多個(gè)氮環(huán)原子氧化為N-氧化物。
在上文描述的反應(yīng)中，保護(hù)活性官能團(tuán)例如羥基、氨基、亞氨基、硫代或羧基是必要的，其中這些活性官能團(tuán)是最終產(chǎn)物中所要求的，以避免它們不合乎需要地參與反應(yīng)。按照標(biāo)準(zhǔn)實(shí)踐可使用常規(guī)保護(hù)基團(tuán)，例如參見(jiàn)T.W.Green和P.G.M.Wuts“Protective Groupsin Organic Chemistry”John Wiely and Sons，1991；J.F.W.McOmie“ProtectiVe Groups in Organic Chemistry”P(pán)lenum Press，1973。
例如使用以下描述的方法(參見(jiàn)流程1-4)，與在合成有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域中已知的方法一起或本領(lǐng)域技術(shù)人員意識(shí)到的其變更方法，可合成在此提供的化合物。優(yōu)選的方法包括(但不限于)那些以下描述的方法。
例如，按照流程1可制備本發(fā)明的式(IA-F)化合物。用常見(jiàn)的溴化劑例如(但不限于)溴、NBS或溴化四丁基銨處理任選取代的式(II)苯乙酮，易于得到要求的式(III，X＝Br)溴代苯乙酮。當(dāng)反應(yīng)溫度在室溫或低于室溫下，這些反應(yīng)最適在含有用作三溴化物試劑共溶劑的甲醇的乙酸或二氯甲烷中進(jìn)行。本方法的另一個(gè)實(shí)施方案將包括式(III，X＝Cl)化合物。
式(II)苯乙酮從商業(yè)來(lái)源得到或借助幾種熟知的方法方便地得到，包括如在Jorgenson，M.J.(Organic Reactions，1970，18，第1頁(yè))的綜述中充分描述的那樣，用2個(gè)化學(xué)計(jì)算當(dāng)量的甲基鋰處理相應(yīng)的苯甲酸中間體?；蛘?，如由Larock，R.C.(Comprehensive OrganicTransformations，VCH Publishers，New York，1989，第604頁(yè))充分顯示的那樣，人們可用烷基-格氏試劑(例如MeMgBr)或烷基-鋰(例如MeLi)親核試劑處理相應(yīng)的苯甲醛隨后經(jīng)常規(guī)氧化為酮。
用式(R3，R4-Ph)-CH(R2)-HR1中間體處理式(III)中間體，單純生成式(V)的烷基化產(chǎn)物。烷基化反應(yīng)可在有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的各種條件下進(jìn)行。一般溶劑包括乙腈、甲苯、乙醚、四氫呋喃、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、二氯甲烷和包括乙醇在內(nèi)的低級(jí)烷基醇。反應(yīng)可在0℃至最高可達(dá)所使用溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)成功地進(jìn)行。經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)層析法和光譜法常規(guī)測(cè)定反應(yīng)進(jìn)程。伴隨加入非親核有機(jī)堿，例如(但不限于)吡啶、三乙胺和二異丙基乙胺，任選進(jìn)行烷基化反應(yīng)。
式(R3，R4-Ph)-CH(R2)-NHR1的R1取代的N-芐基胺可從商業(yè)來(lái)源購(gòu)得，或從簡(jiǎn)單的還原胺化方法得到。因此，在室溫或低于室溫下，在低級(jí)烷基醇溶劑(優(yōu)選甲醇)中，可用H2N-R1處理包含羰基的式(IV，流程1)化合物。最常見(jiàn)的是可用堿土金屬硼氫化物(優(yōu)選硼氫化鈉)還原生成的亞胺，得到要求的胺中間體。
用包括例如硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼烷、氫化二異丁基鋁和氫化鋁鋰在內(nèi)的多種還原劑把式(V)化合物還原為式(VI)芐醇?？稍谑覝鼗蜃罡呖蛇_(dá)所使用溶劑的回流點(diǎn)的升高的溫度下，在1小時(shí)至3天的時(shí)間內(nèi)進(jìn)行還原。如果使用硼烷，其可作為復(fù)合物使用，例如(但不限于)硼烷-二甲硫復(fù)合物、硼烷-哌啶復(fù)合物、硼烷-四氫呋喃復(fù)合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解需要還原劑與反應(yīng)條件的最適組合或可從Larock，R.C.的教科書(shū)(Comprehensive Organic Transformations，VCHPublishers，New York，1989，第527頁(yè))中尋找指導(dǎo)原則。
通過(guò)用強(qiáng)酸簡(jiǎn)短處理，可將式(VI)化合物環(huán)合為本發(fā)明式IA-IF的目標(biāo)化合物。合適的酸包括(但不限于)濃硫酸、多磷酸、甲磺酸和三氟乙酸?？稍诓淮嬖诨蛉芜x存在共溶劑例如二氯甲烷和1，2-二氯乙烷下進(jìn)行反應(yīng)?？稍?℃至最高可達(dá)所使用溶劑的回流點(diǎn)范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行環(huán)合。雜環(huán)化學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)易于理解這些條件或可參考Mondeshka等(II Farmaco，1994，49，475-480)或Venkov等(Synthesis，1990，253-255)的學(xué)說(shuō)。一般在鹵代溶劑如二氯甲烷中，通過(guò)用強(qiáng)Lewis酸例如三氯化鋁處理式(VI)化合物也可完成環(huán)合。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉由Kaiser等(J.Med.Chem.，1984，27，28-35)和Wyrick等(J.Med.Chem.，1981，24，1013-1015)描述的條件。
通過(guò)用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的手性鹽結(jié)晶，或可通過(guò)使用市場(chǎng)上可得到的手性柱的手性HPLC分離，可以以對(duì)映體純的(R)和(S)形式得到式IA-IF化合物。
或者，如在流程2中描述的那樣，可得到式(V)和式(VI)化合物。因此，在以上描述(參看上文)的烷基化條件下，可用式H2N-R1的簡(jiǎn)單的胺處理式(III)的鹵代苯乙酮，得到式(VII)化合物。然后使用式(VIII)試劑，其中X表示離去基團(tuán)，例如(但不限于)鹵素、甲磺酸根或甲苯磺酸根，可進(jìn)行第二次烷基化，得到常見(jiàn)的式(V)中間體。借助還原(參看上文)和活化，從式(IV)的合適取代的羰基化合物依次得到式(VIII)試劑。
在非親核堿例如(但不限于)1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、吡啶或三乙胺存在下，通過(guò)用甲磺酰氯或?qū)?甲苯磺酰氯處理所述醇，可進(jìn)行離去基團(tuán)X的活化。在鹵代有機(jī)溶劑例如二氯甲烷中，在-78℃至最高可達(dá)所使用溶劑的沸點(diǎn)的溫度下，通?？蛇M(jìn)行該反應(yīng)。通過(guò)用鹵代試劑例如(但不限于)SO2Cl2、Cl2、PCl5、Br2、CuBr2、NBS和CBr4處理，也可進(jìn)行離去基團(tuán)X的芐基活化。實(shí)現(xiàn)該轉(zhuǎn)化所必需的多種條件對(duì)有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見(jiàn)的，并可從Larock，R.C.(Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers，New York，1989，第313頁(yè))中尋找到芐基活化的其它參考文獻(xiàn)。
通過(guò)改變反應(yīng)順序，可進(jìn)一步證實(shí)合成的靈活性，其中(VII)可被還原(參看上文)，并且或者i)如上用(VIII)烷基化以得到(VI)或者ii)與(IV)縮合隨后就地亞胺還原也可得到(VI)。當(dāng)R5＝R6＝R7＝H時(shí)，且從商業(yè)來(lái)源可得到(甲基氨基甲基)苯甲醇衍生物。
按照流程3，也可制備本發(fā)明式IA-IF化合物。在低級(jí)烷基醇溶劑中，用胺H2N-R1處理合適取代的2-碘代苯甲醛(或2-溴代苯甲醛)(X)，隨后如上在流程1(參看上文)中描述的那樣還原生成的亞胺得到中間體(2-I或Br)，R2，R3-PhCH2-NH-R1，當(dāng)用任選取代的溴代苯乙酮處理該中間體時(shí)(如對(duì)流程I的(V)的合成描述的那樣)可提供烷基化產(chǎn)物(XI)。
可用強(qiáng)堿例如(但不限于)低級(jí)烷基(C1-6)鋰堿(優(yōu)選t-BuLi或n-BuLi)處理式(XI)化合物，得到預(yù)期的鹵素-金屬交換產(chǎn)物，隨后經(jīng)分子內(nèi)Barbier環(huán)合生成式(IA-IE，R8＝OH)化合物。惰性溶劑例如二烷基醚(優(yōu)選乙醚)、環(huán)醚(優(yōu)選四氫呋喃或1，4-二噁烷)等是必需的，且保持反應(yīng)溫度較低(-78℃至-25℃)以避免副產(chǎn)物?；蛘撸诹銉r(jià)鎳存在下，也可進(jìn)行鹵素-金屬交換，在這種情況下，N，N-二烷基甲酰胺(優(yōu)選二甲基甲酰胺)用作理想的溶劑。有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解條件的最佳組合且可從Kihara等(Tetrahedron，1992，48，67-78)和Blomberg等(Synthesis，1977，第18-30頁(yè))中尋找到其它的參考文獻(xiàn)。另外，可容易地將式(IA-E，R8＝OH)化合物烷基化(參看上文)以得到式(IA-E，R8＝OR11)化合物。最后，用鹵化劑或具體地說(shuō)氟化劑例如(但不限于)二乙基氨基三氟化硫(DAST)進(jìn)一步處理式(IA-E，R8＝OH)化合物，易于得到式(IA-F，R8＝F)化合物。其它的參考文獻(xiàn)可從Hudlicky(Organic Reactions，1985，35，第513-637頁(yè))的綜述中得到。
按照流程4也可制備本發(fā)明的式IA-F化合物。在惰性溶劑中，在金屬催化劑存在下，有或沒(méi)有堿的情況下，4-溴代異喹啉(XII)可用芳基硼酸或芳基硼酸酯處理，其中Y相當(dāng)于B(OH)2或B(ORa)(ORb)(其中Ra和Rb為低級(jí)烷基，即C1-C6或Ra和Rb一起為低級(jí)亞烷基，即C2-C12)，得到式(XIII)的異喹啉化合物。金屬催化劑包括(但不限于)Cu、Pd或Ni的鹽或膦絡(luò)合物(例如Cu(OAc)2、PdCl2(PPh3)2、NiCl2(PPh3)2)。堿可包括(但不限于)堿土金屬碳酸鹽、堿土金屬碳酸氫鹽、堿土金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、堿金屬氫氧化物、堿金屬氫化物(優(yōu)選氫化鈉)、堿金屬醇鹽(優(yōu)選甲醇鈉或乙醇鈉)、堿土金屬氫化物、堿金屬二烷基氨化物(優(yōu)選二異丙基氨化鋰)、堿金屬雙(三烷基甲硅烷基)氨化物(優(yōu)選雙(三甲基甲硅烷基)氨化鈉)、三烷基胺(優(yōu)選二異丙基乙胺或三乙胺)或芳胺(優(yōu)選吡啶)。惰性溶劑可包括(但不限于)乙腈、二烷基醚(優(yōu)選乙醚)、環(huán)醚(優(yōu)選四氫呋喃或1，4-二噁烷)、N，N-二烷基乙酰胺(優(yōu)選二甲基乙酰胺)、N，N-二烷基甲酰胺(優(yōu)選二甲基甲酰胺)、二烷基亞砜(優(yōu)選二甲基亞砜)、芳烴(優(yōu)選苯或甲苯)或鹵代烷(優(yōu)選二氯甲烷)。優(yōu)選反應(yīng)溫度在室溫至最高可達(dá)所使用溶劑的沸點(diǎn)的范圍內(nèi)變化。所述反應(yīng)可在常規(guī)玻璃儀器或在許多市場(chǎng)上可得到的平行合成器單位之一中進(jìn)行。如由Gao等(Tetrahedron，1994，50，979-988)描述的那樣，從相應(yīng)的任選取代的芳基鹵化物可得到市場(chǎng)上無(wú)法得到的硼酸或硼酸酯。
使用由試劑R1-LG季銨化的伯胺，其中LG表示適宜的離去基團(tuán)，例如I、Br、O-三氟甲磺酸酯、O-甲苯磺酸酯、O-甲磺酸酯等，借助兩步方法將式(XIII)化合物轉(zhuǎn)化為下式的目標(biāo)四氫異喹啉。反應(yīng)最適在鹵代烷(優(yōu)選二氯甲烷)、二烷基醚(優(yōu)選乙醚)、環(huán)醚(優(yōu)選四氫呋喃或1，4-二噁烷)或其它的惰性溶劑中進(jìn)行。反應(yīng)最適在室溫或低于室溫下進(jìn)行，并且反應(yīng)時(shí)間在10分鐘-24小時(shí)的范圍內(nèi)變化。順序的第二個(gè)步驟包括還原為式IA-F的四氫異喹啉。最適使用溫和的還原劑，例如在便利于反應(yīng)的酸催化劑存在下的氰基硼氫化鈉。用于有效進(jìn)行該化學(xué)反應(yīng)的另外的指導(dǎo)原則可在Miller等(SyntheticCommunications，1994，24，1187-1193)和Terashima等(Heterocycles，1987，26，1603-1610)的研究成果中查找。流程1 流程2 流程3 流程4
應(yīng)意識(shí)到本發(fā)明有用的化合物可包含不對(duì)稱(chēng)中心。這些不對(duì)稱(chēng)中心可獨(dú)立為R或S構(gòu)型，在旋光儀中這樣的化合物能夠旋轉(zhuǎn)偏振光的平面。如果化合物引起所述偏振光平面逆時(shí)針?lè)较蛐D(zhuǎn)，該化合物被稱(chēng)作是所述化合物的(-)立體異構(gòu)體。如果化合物引起所述偏振光平面順時(shí)針?lè)较蛐D(zhuǎn)，該化合物被稱(chēng)作是化合物的(+)立體異構(gòu)體。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)地是一些本發(fā)明有用的化合物也可呈現(xiàn)幾何異構(gòu)。應(yīng)理解本發(fā)明包括上文中式(IA-F)化合物的各幾何異構(gòu)體和立體異構(gòu)體以及包括外消旋混合物在內(nèi)的混合物。通過(guò)應(yīng)用或改進(jìn)已知方法，例如層析技術(shù)和重結(jié)晶技術(shù)，從它們的混合物能夠分離這樣的異構(gòu)體，或從它們的中間體的合適的異構(gòu)體可分別制備它們。
通過(guò)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的多種方法，例如使用其中摻入一種或更多種放射性同位素的起始原料，可合成本發(fā)明的放射性標(biāo)記化合物。
本發(fā)明提供包含在此描述的化合物的組合物，特別包括包含治療有效量的化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。
本發(fā)明另一個(gè)目的是提供具有多種活性成分(含有或不含有載體)的試劑盒，該活性成分可一起有效地用于進(jìn)行本發(fā)明新的聯(lián)合療法。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供新的藥用組合物，其本身及用于有益的聯(lián)合療法中是有效的，因?yàn)樗喾N其可用于本發(fā)明的活性成分。
本發(fā)明也提供組合有兩種或更多種用于治療在此描述的疾病的活性成分的試劑盒或單一包裝。試劑盒可提供(單獨(dú)或與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體結(jié)合的)式(IA-F)化合物和另外選自5-羥色胺1A受體拮抗劑、選擇性神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑和去甲腎上腺素前體的活性成分(單獨(dú)或與稀釋劑或載體結(jié)合)。
在實(shí)踐中，本發(fā)明化合物通常可非腸道、靜脈、皮下、肌內(nèi)、結(jié)腸、鼻內(nèi)、腹膜內(nèi)、直腸或口服給藥。
可以以允許通過(guò)最適宜的途徑給藥的形式提供本發(fā)明產(chǎn)物且本發(fā)明也涉及包含至少一種本發(fā)明產(chǎn)物的藥用組合物，它們適宜于人或獸用醫(yī)療。按照常規(guī)方法，使用一種或更多種藥學(xué)上可接受的輔助劑或賦形劑，可制備這些組合物。輔助劑尤其包括稀釋劑、滅菌水介質(zhì)和多種非毒性有機(jī)溶劑。組合物可以片劑、丸劑、顆粒劑、散劑、水溶液劑或混懸劑、注射溶液劑、酏劑或糖漿劑的形式提供，且能夠包含一種或更多種選自甜味劑、矯味劑、著色劑或穩(wěn)定劑以得到藥學(xué)上可接受的制劑的試劑。
通常按照產(chǎn)物的溶解度和化學(xué)性質(zhì)、給藥的具體方式和藥學(xué)實(shí)踐中觀察到的有利條件，確定溶媒的選擇和溶媒中活性物質(zhì)的含量。例如，賦形劑如乳糖、枸櫞酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣和崩解劑如淀粉、藻酸和一些復(fù)合硅酸鹽與潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉和滑石粉結(jié)合可用于制備片劑。為制備膠囊劑，使用乳糖和高分子量聚乙二醇是有利的。當(dāng)使用水混懸劑時(shí)，它們可包含乳化劑或便利于懸浮的試劑。也可使用稀釋劑如蔗糖、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油和氯仿或它們的混合物。
對(duì)非腸道給藥而言，可使用本發(fā)明產(chǎn)物在植物油例如芝麻油、花生油或橄欖油、或水-有機(jī)溶液如水和丙二醇、注射有機(jī)酯如油酸乙酯以及藥學(xué)上可接受的鹽的滅菌水溶液中的乳劑、混懸劑或溶液劑。本發(fā)明產(chǎn)物的鹽的溶液特別用于經(jīng)肌內(nèi)或皮下注射給藥。水溶液劑，也包含鹽在純的蒸餾水中的溶液，可被用于靜脈給藥，條件是它們的pH被適當(dāng)?shù)卣{(diào)節(jié)，即用足夠量的葡萄糖或氯化鈉小心地緩沖并使其等滲且它們可經(jīng)加熱、輻照或微濾滅菌。
通過(guò)常規(guī)方法可制備包含本發(fā)明化合物的適宜的組合物。例如，本發(fā)明化合物可溶于或懸浮于適宜的用于霧化器或混懸液或溶液氣溶膠的載體中，或可吸收或吸附到合適的用于干燥粉末吸入器的固體載體上。
用于直腸給藥的固體組合物包括按已知方法配制的栓劑且包含至少一種式(IA-F)化合物。
活性成分在本發(fā)明組合物中的百分比可以變化，它應(yīng)構(gòu)成一定比例以達(dá)到合適的劑量是必要的。很明顯，在大約同一時(shí)間內(nèi)可給予幾個(gè)單位劑型。所使用的劑量將由醫(yī)師確定，并依要求的治療作用、給藥途徑和治療持續(xù)時(shí)間及患者的疾病而定。在成人中，劑量通常為每天吸入大約0.01-大約100，優(yōu)選大約0.01-大約10mg/kg體重，每天口服給予大約0.01-大約100，優(yōu)選0.1-70，更特別0.5-10mg/kg體重和每天靜脈給予大約0.01-大約50，優(yōu)選0.01-10mg/kg體重。在每種具體情況下，根據(jù)受治療者各自的因素，例如年齡、體重、一般健康狀態(tài)和其它能夠影響藥用產(chǎn)物效力的特征，將確定這些劑量。
必要時(shí)本發(fā)明產(chǎn)物可反復(fù)給藥以達(dá)到要求的治療作用。一些患者可迅速應(yīng)答于較高或較低劑量且可發(fā)現(xiàn)低得多的足夠維持劑量。對(duì)其它的患者而言，按照每一個(gè)具體患者的生理需要，以每天1-4個(gè)劑量的頻率對(duì)長(zhǎng)期治療是必要的。通常，活性產(chǎn)物可每天口服給予1-4次。對(duì)其它的患者而言，不言而喻，每天開(kāi)出不多于1或2個(gè)劑量將是必要的。
本發(fā)明提供抑制突觸去甲腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺攝取的化合物，因此確信在治療通過(guò)或依賴(lài)于5-羥色胺、去甲腎上腺素或多巴胺降低的有效性所引起的疾病中是有用的。盡管式(IA-F)化合物抑制突觸去甲腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺攝取，在任何單獨(dú)的化合物中，這些抑制作用可在相同或各種不同的濃度或劑量下證明。結(jié)果，在突觸去甲腎上腺素?cái)z取可被基本上抑制但突觸5-羥色胺攝取或多巴胺攝取基本上未被抑制的劑量下，一些式(IA-F)化合物在治療這樣的疾病中也是有用的，反之亦然。并且，在突觸多巴胺攝取可被基本上抑制但突觸去甲腎上腺素或5-羥色胺攝取基本上未被抑制的劑量下，一些式(IA-F)化合物在治療這樣的疾病中也是有用的，反之亦然。并且相反，在突觸5-羥色胺攝取可被基本上抑制但突觸去甲腎上腺素或多巴胺攝取基本上未被抑制的劑量下，一些式(IA-F)化合物在治療這樣的疾病中是有用的，反之亦然。在突觸去甲腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺攝取基本上受到抑制的劑量下，其它的式(IA-F)化合物在治療這樣的疾病中是有用的。
通過(guò)使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的和理解的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)和技術(shù)，容易地測(cè)定受試化合物抑制突觸去甲腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺攝取的濃度或劑量。例如，通過(guò)Dudley等，J.Pharmacol.Exp.Ther.217，834-840(1981)的方法，能夠測(cè)定具體劑量下對(duì)大鼠的抑制程度，該文獻(xiàn)通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
治療上有效抑制劑量為在基本上抑制突觸去甲腎上腺素?cái)z取、突觸多巴胺攝取或突觸5-羥色胺攝取或抑制去甲腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺攝取中兩種或更多種的突觸攝取中有效的劑量。通過(guò)使用常規(guī)范圍發(fā)現(xiàn)的技術(shù)和在以上描述的試驗(yàn)系統(tǒng)中得到的類(lèi)似結(jié)果，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠容易地確定治療有效抑制劑量。
相對(duì)于可用于治療相似疾病的其它化合物，本發(fā)明化合物提供特別有益的治療指數(shù)。不打算受到理論的限制，確信這是由于(至少部分由于)一些化合物具有較高的結(jié)合親和性，例如它們對(duì)去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(“NET”)選擇性的能力超過(guò)對(duì)其它的神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白例如多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(“DAT”)和5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(“SERT”)選擇性的能力。
通過(guò)普通技術(shù)人員熟知的多種方法證實(shí)結(jié)合親和性，包括(但不限于)在以下實(shí)施例部分中描述的那些方法。簡(jiǎn)言之，例如，將來(lái)自表達(dá)所述轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的細(xì)胞，例如HEK293E細(xì)胞的包含蛋白的提取物與該蛋白質(zhì)的放射性標(biāo)記配體一起孵育。在其它的蛋白配體例如本發(fā)明的化合物存在下，所述放射性配體與蛋白的結(jié)合是可逆的；所述可逆性如以下描述的那樣，提供測(cè)量化合物對(duì)所述蛋白結(jié)合親和性的方法(Ki)。化合物較高的Ki值表明與具有較低的Ki值的化合物相比，所述化合物對(duì)蛋白具有較低的結(jié)合親和性；相反，較低的Ki值表明較高的結(jié)合親和性。
因此，化合物對(duì)蛋白的選擇性差異由以下事實(shí)說(shuō)明，化合物對(duì)蛋白的選擇性越高，對(duì)蛋白的Ki越低，化合物對(duì)蛋白的選擇性越低，對(duì)蛋白的Ki越高。因此，化合物對(duì)蛋白A比對(duì)蛋白B的Ki值比值越高，化合物對(duì)后者比對(duì)前者的選擇性越大(對(duì)化合物前者具有較高的Ki值而后者具有較低的Ki值)。如通過(guò)它們對(duì)結(jié)合于NET比對(duì)結(jié)合于其它轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白例如DAT和SERT的Ki比值指明的那樣，由于它們對(duì)去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的選擇性，治療使用期間在此提供的化合物誘發(fā)更少的副作用。通常，本發(fā)明一些化合物具有DAT/NET至少大約2∶1的Ki比值；通常也具有SERT/NET至少大約20∶1的比值。
另外，通過(guò)測(cè)定化合物預(yù)防丁苯那嗪(TBZ)的鎮(zhèn)靜作用的能力(例如參見(jiàn)G.Stille，Arzn.Forsch 14534-537，1964，其內(nèi)容通過(guò)引用結(jié)合到本文中)，在NE和DA轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白上體內(nèi)評(píng)價(jià)化合物的活性。將隨機(jī)和編碼劑量的受試化合物給予小鼠，然后給予丁苯那嗪。之后評(píng)價(jià)給藥后特定時(shí)間間隔內(nèi)動(dòng)物對(duì)丁苯那嗪誘導(dǎo)的探究喪失(exploratoryloss)和上瞼下垂的拮抗作用。例如，通過(guò)將動(dòng)物放置在環(huán)的中心，然后評(píng)價(jià)動(dòng)物貫穿環(huán)周長(zhǎng)所耗費(fèi)的時(shí)間量來(lái)評(píng)價(jià)探究活性，一般動(dòng)物進(jìn)行貫穿所耗費(fèi)的時(shí)間越長(zhǎng)，其探究活性喪失越多。另外，如果其眼瞼閉合至少50％，就認(rèn)為動(dòng)物具有上瞼下垂。大于95％的對(duì)照組(溶媒治療組)小鼠被期待顯示探究喪失和上瞼下垂；然后以小鼠不能應(yīng)答丁苯那嗪刺激劑量的百分率計(jì)算化合物的相關(guān)活性，期待化合物治療越有效，減少探究行為喪失和上瞼下垂越好。
因此，本發(fā)明提供通過(guò)給予所述受治療者一定劑量在此提供的藥用組合物治療患有多種神經(jīng)和精神疾病的患者的方法。所述疾病包括(但不限于)注意力不集中的過(guò)度反應(yīng)癥、焦慮癥、抑郁癥、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、核上麻痹、進(jìn)食障礙、強(qiáng)迫性障礙、痛覺(jué)缺失、停止吸煙、恐慌發(fā)作、帕金森神經(jīng)功能障礙和恐怖癥。由于(至少部分由于)化合物選擇性結(jié)合于一些神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白而具有比結(jié)合其它神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白更大的親和性的能力，在此提供的化合物特別用于治療這些和其它的疾病。
從以下實(shí)施例的分析中，本發(fā)明化合物、它們的方法或制劑和它們的生物活性將變得更清楚，其僅作為闡述來(lái)呈現(xiàn)且不打算在其范圍內(nèi)限制本發(fā)明。
表IEx. R1R2R3R4R5R6R7R8Mp(℃)1MeHHMeHHHH245-250a2MeHHMeHOMe HH186-188h3MeHHMeHFHH151-153h4MeHHMeFHHHOil，MSc5MeHHMeFFHH235-240a6MeHHMeMe FHH油，MSc7MeHHMeCl FHH243-253a8MeHHMeCl HHH226-230c9MeHHMeHMe HH257-260a10 MeHHMeFMe HH230-231a11 MeHHMeHCl HH208-210h12 MeHHMeFCl HH240-249a13 MeHHMeCl Cl HH245-246a14 MeHHEtHHHH160-162d15 MeHHEtFFHH140-141d
表1(續(xù))Ex. R1R2R3R4R5R6R7R8Mp(℃)16MeHH F H OMe HH100-102e17MeHH F F OMe HH225-230a18MeHH F F MeHH240-241f19MeHH F F ClHH225-230a20MeHH F F F HH232-235f21MeHH F ClH HH255-256f22MeHH CN H H HH油，MSc23MeHH CF3H H HH257-275a24MeMe H Me H H HH87-89f25MeMe H H H ClHH油，MSc26MeMe H H F F HH油，MSc27MeHMe Me H H HH108-113h28MeHF Me H H HH215-216a29MeHMe F H H HH185-186i30MeHOMeMe H H HH130-131j31MeHOH Me H H HH260-261k32MeHH OCF3H H HH150-151d33MeHH OMeF F HH94-95c34MeHH OMeMeF HH215-217l35MeHH OMeF MeHH165-166d36MeHH OMeMeH HH173-177d37MeHH O(Ph) H H HH175-177d38MeHH O(4-OMePh) H H HH165-166d39MeHH O(CH2Ph) H H HH155-156m40MeHH OH Me H HH254-265n41MeHH OH F MeHH186-187h42MeHH OH Me F HH10-19ln43MeHH OH F F HH236-237n44MeHH H CN H HH油，MSc45MeHMe H H H HH油，MSc46MeHMe H H F HH165-166n47MeHMe H F F HH125-127a48MeHMe H F H FH250-252r49MeHMe H F H HH125-127n50MeHMe H Me F HH油，MSc51MeHMe H Cl F HH243-260a52MeHMe H Cl ClHH246-248a53MeHMe H Cl H HH228-230a54MeHMe H H ClHH200-202p55MeHMe H F ClHH218-228a56MeHMe H H OMe HH79-81c57MeHMe H H CNHH油，MSc58MeHMe H H CF3HH214-216n59MeHMe H H MeHH油，MSc60MeHCH2NHMe H H H HH278-282n
表1(續(xù))Ex. R1R2R3R4R5R6R7R8Mp(℃)61MeHCH2OH HH HHH144-146q62MeHSO2NH2H HH HH231-242r63MeHSO2NHMe H HH HH258-265a64MeHOMe H HMeHH225-260f65MeHOMe H FH FH165-166h66MeHOMe H Cl H HH147-148h67MeHOMe H Cl ClHH230-235p68MeHOMe H FClHH179-183x69MeHOMe H Cl F HH245-252a70MeHHH FH FH230-233c71MeHHH FH Cl H205-207a72MeHHMeFH FH230-231a73MeHHMeFH Cl H180-200a74MeHHH FF FH227-230r75MeHHH FH HH218-220a76MeHHH FMeHH215-217p77MeHHH Me F HH193-195h78MeHHH FF HH200(Sub.)r79MeHHH Cl H HH218-220a80MeHHH FClHH230-235a81MeHHH Cl F HH油，MSc82MeHHH CN H HH油，MSc83MeHHH HNHCOMeHH183-189q84MeHHH HClHF205-210a85MeMe HMeFH FH194-197r86MeHHMeFF FH269-274a87EtHHMeHF HH油，-Msc88MeHHMeHF HOH 油，-Msc89MeHFCH2MeHH HH185-205x90MeHHCH2NH2HH HH176-177a91MeHHCH2NHMe HH HH160-163a92MeHOH CNHH HH234-238c93MeHHCH2OHHH HH237-240f94EtHHH HH HH172-174h對(duì)表1實(shí)施例的鹽形式的腳注a-單鹽酸鹽b-單馬來(lái)酸鹽c-單鹽酸鹽·0.2水合物d-單富馬酸鹽
e-游離堿-質(zhì)譜顯示分子離子f-單鹽酸鹽·0.25水合物g-單鹽酸鹽·0.10水合物h-單鹽酸鹽·0.75水合物i-1.5富馬酸鹽·0.25水合物j-單富馬酸鹽·0.5乙醚合物k-單氫溴酸鹽·0.25水合物l-單鹽酸鹽·0.33水合物m-單富馬酸鹽·0.25水合物n-單氫溴酸鹽o-單馬來(lái)酸鹽·0.25水合物p-單鹽酸鹽·0.5水合物q-0.25水合物r-單馬來(lái)酸鹽·0.25水合物·0.13乙醇合物s-單硫酸鹽t-二鹽酸鹽·0.5水合物u-雙馬來(lái)酸鹽步驟B將來(lái)自步驟A的產(chǎn)物(1.24g，4.90mmol)在二氯甲烷(208ml)中攪拌，并于3分鐘內(nèi)滴加濃硫酸(98％，10ml)處理。攪拌20分鐘后，用冰屑稀釋反應(yīng)物并用25％氫氧化銨水溶液調(diào)至堿性。用二氯甲烷(3x)提取反應(yīng)混合物，合并有機(jī)提取液，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，真空濃縮。經(jīng)柱層析法純化，用己烷/乙酸乙酯(5/1)洗脫，得到要求的四氫異喹啉(0.23g)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.17-7.31(m，5H)，6.87-6.89(m，2H)，6.75(d，J＝7.8Hz，1H)，4.20-4.26(m，1H)，3.72(d，J＝14.8Hz，1H)，3.57(d，J＝14.8Hz，1H)，2.96-3.10(m，1H)，2.51-2.58(m，1H)，2.42(s，3H)，2.29(s，3H)。
步驟C在甲醇(5ml)中，用醚的HCl處理來(lái)自步驟B的產(chǎn)物(0.23g)，得到沉淀。真空除去溶劑和過(guò)量的HCl，把生成的固體從乙醇/乙醚中重結(jié)晶，得到為白色固體的目標(biāo)物的HCl鹽(0.21g)mp245-250℃；1H NMR(CD3OD)δ6.86-7.40(m，7H)，6.74(d，J＝7.8Hz，1H)，4.52-4.64(m，3H)，3.72-3.88(m，1H)，3.45-3.55(m，1H)，3.08(s，3H)，2.32(s，3H)；13C NMR(75MHz，CD3OD)130.6，130.3，129.1，127.8，59.3，56.8，44.5，44.0，21.1；IR(KBr)2937，2474，1454，701cm-1；CI MS m/z＝238[C17H19N+H]+。C17H19N-HCl的理論值C，74.57；H，7.36；N，5.12。實(shí)測(cè)值C，74.20；H，7.34；N，4.82。
步驟B將來(lái)自步驟A的產(chǎn)物(1.0g，4.0mmol)在二氯甲烷(100ml)中攪拌并于3分鐘內(nèi)滴加濃硫酸(98％，7.0ml)處理。攪拌1小時(shí)后，用冰屑稀釋反應(yīng)物并用25％氫氧化銨水溶液調(diào)成堿性。用二氯甲烷(3×100ml)提取反應(yīng)混合物，合并有機(jī)提取液，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，真空濃縮。經(jīng)柱層析法純化，用己烷/乙酸乙酯(3/1)洗脫，得到為黃色油的要求的四氫異喹啉1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ6.89-7.00(m，5H)，6.75(d，J＝8.0Hz，1H)，4.21(t，J＝7.0Hz，1H)，3.64(ABq，JAB＝15.0Hz，2H)，3.02(m，1H)，2.56(m，1H)，2.41(s，3H)，2.29(s，3H)；CI MS m/z＝256[C17H18NF+H]+。
步驟C使用Chiral Technologies ChiracelAD柱(5cm×50cm)，用己烷/異丙醇(9/1)洗脫，經(jīng)手性HPLC分離來(lái)自步驟B的產(chǎn)物，按洗脫順序得到(R)，[a]25D-16.3(c＝0.498，MeOH)和(S)，[a]25D+16.3(c＝0.476，MeOH)對(duì)映體。用馬來(lái)酸(1.0當(dāng)量)處理(S)-(+)對(duì)映體并過(guò)濾生成的馬來(lái)酸鹽，干燥至恒重。(S)-(+)-2，7-二甲基-4-(3-氟苯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉馬來(lái)酸鹽mp 172-173.5℃。
步驟B將來(lái)自步驟A的產(chǎn)物(0.52g，2.0mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中并滴加濃硫酸(98％，3ml)處理。在室溫下將反應(yīng)物攪拌過(guò)夜，然后用冰屑稀釋?zhuān)?5％氫氧化銨水溶液調(diào)至堿性。用二氯甲烷(3×50ml)提取反應(yīng)混合物，合并有機(jī)提取液，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，真空濃縮。經(jīng)柱層析法純化，用己烷/乙酸乙酯(3/1)洗脫，得到要求的四氫異喹啉(0.08g)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.87-7.00(m，5H)，6.74(d，J＝8.0Hz，1H)，4.17(t，J＝7.0Hz，1H)，3.64(ABq，JAB＝15.0Hz，2H)，3.01(m，1H)，2.53(m，1H)，2.40(s，3H)，2.29(s，3H)，2.23(s，3H)；CI MS m/z＝270[C18H20NF+H]+。
步驟B用硫酸(3.7ml)處理來(lái)自步驟A的產(chǎn)物(0.5g，1.8mmol)，并如在實(shí)施例1步驟B中描述的那樣，經(jīng)柱層析法純化，得到為油的要求的產(chǎn)物(0.33g)1H NMR(CDCl3)δ7.06-7.37(m，5H)，6.88(t，J＝7.8Hz，1H)，6.54(t，J＝7.8Hz，1H)，4.18-4.27(m，1H)，3.86(d，J＝15.6Hz，1H)，2.94-3.04(m，1H)，2.49-2.59(m，1H)，2.45(s，3H)，2.22(s，3H)。
步驟C如在實(shí)施例1步驟C中描述的那樣，用醚的HCl處理來(lái)自步驟B的產(chǎn)物(0.33g，1.3mmol)，得到預(yù)期的鹽酸鹽(0.30g)mp215-216℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.31-7.44(m，2H)，7.21-7.28(m，2H)，7.15(t，J＝7.9Hz，1H)，6.61(d，J＝8.0Hz，1H)，4.67-4.78(m，1H)，4.42-4.62(m，2H)，3.77-3.88(m，1H)，3.55(t，J＝12.0Hz，1H)，3.11(s，3H)，2.26(s，3H)；IR(KBr)3432，2954，2376，1497，1457，1216，1043，704cm-1；CI MS m/z＝256[C17H18NF+H]+。C17H18NF-HCl的理論值C，69.98；H，6.56；N，4.80。實(shí)測(cè)值C，69.64；H，6.49；N，4.65。
步驟B在氮?dú)夥障?，將在無(wú)水二氯甲烷(60ml)中的來(lái)自步驟A的產(chǎn)物(9.0g，52.0mmol)通過(guò)套管加入到在氮?dú)夥障?、?℃攪拌著的氯鉻酸吡啶鎓(16.7g，77.0mmol)和硅藻土(15g)在無(wú)水二氯甲烷(150ml)中的懸浮液中。攪拌26小時(shí)后，用乙醚(300ml)稀釋多相混合物，攪拌1小時(shí)，過(guò)濾。真空濃縮濾液，經(jīng)硅膠(60g)柱層析法純化揮發(fā)性產(chǎn)物，用己烷/乙酸乙酯(9/1)洗脫，以定量粗品收率得到要求的苯乙酮1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.65-7.75(m，2H)，7.51(t，J＝7.6Hz，1H)，2.60(s，3H)，CI MS m/z＝173[C8H6ClFO+H]+。
步驟C在氮?dú)夥障拢诩状?二氯甲烷(1/3，240ml)中，用溴化四丁基銨(25.5g，52.9mmol)處理來(lái)自步驟B的產(chǎn)物(52mmol)。在室溫下攪拌3天后，真空除去溶劑，并把殘余物溶于乙醚(200ml)中，用水(4×50ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，并真空濃縮。經(jīng)硅膠(120g)柱層析法純化，用己烷/乙酸乙酯(30/1)洗脫，得到為結(jié)晶固體的要求的□-溴代苯乙酮(6.23g)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.70-7.81(m，2H)，7.55(t，J＝7.7Hz，1H)，4.39(s，2H)；CI MS m/z＝251[C8H5BrClFO+H]+。
步驟D在氮?dú)夥障?，把甲基?40wt％水溶液，18.0mmol)加入到攪拌著的苯甲醛(1.8g，17mmol)在甲醇(20ml)中的溶液中。在室溫下攪拌10分鐘后，把溶液冷卻至0℃并用硼氫化鈉(0.32g，8.5mmol)分次處理。攪拌反應(yīng)物15分鐘，溫?zé)嶂潦覝夭嚢枇硗?小時(shí)，隨后加入來(lái)自步驟C的產(chǎn)物(4.3g，17mmol)。攪拌反應(yīng)物1小時(shí)，冷卻至0℃，再次用硼氫化鈉(0.32g，8.5mmol)處理，且伴隨溫?zé)嶂潦覝財(cái)嚢柽^(guò)夜。用水(100ml)稀釋該溶液，用二氯甲烷(3×50ml)提取。經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥合并的提取液，過(guò)濾，真空濃縮，得到為澄明黃色油的要求的產(chǎn)物(1.77g)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.25-7.39(m，6H)，7.17(dd，J＝1.8，10.0Hz，1H)，7.04(d，J＝8.3Hz，1H)，4.69(dd，J＝5.8，8.2Hz，1H)，3.74(d，J＝13.0Hz，1H)，3.52(d，J＝13.0Hz，1H)，2.45-2.57(m，2H)，2.32(s，3H)，CI MS m/z＝294[C16H17ClFNO+H]+。
步驟E在室溫下，將來(lái)自步驟D的產(chǎn)物(1.77g，6.0mmol)在濃硫酸(4.0ml)和二氯甲烷(40ml)中攪拌15分鐘。把反應(yīng)物傾倒在冰上，用濃氫氧化銨調(diào)至堿性，并用乙醚提取。經(jīng)硫酸鈉干燥合并的乙醚提取液，過(guò)濾，真空濃縮，得到為渾濁黃色油的粗品產(chǎn)物(1.7g)1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.30(t，J＝7.9Hz，1H)，7.06-7.22(m，3H)，6.92-7.03(m，2H)，6.85(d，J＝7.4Hz，1H)，4.28(t，J＝6.7Hz，1H)，3.77(d，J＝15.1Hz，1H)，3.70(d，J＝15.1Hz，1H)，3.05(dd，J＝5.6，11.9Hz，1H)，2.62(dd，J＝8.0，11.5Hz，1H)，2.46(s，3H)。
步驟F在甲醇(20ml)中，用醚的HCl(1.0M，12.0ml，12.0mmol)處理來(lái)自步驟E的產(chǎn)物(1.7g，6.0mmol)，得到沉淀。真空除去溶劑和過(guò)量的HCl，并把生成的固體從甲醇/乙醚中重結(jié)晶，得到為白色固體的目標(biāo)物的HCl鹽(1.1g)mp 230-235℃；1H NMR(CD3OD)δ7.51(t，J＝8.0Hz，1H)，7.26-7.39(m，3H)，7.18(dd，J＝2.0，10.2Hz，1H)，7.11(dd，J＝1.8，8.3Hz，1H)，6.92(d，J＝7.9Hz，1H)，4.68(dd，J＝6.3，11.3Hz，1H)，4.59(bs，2H)，3.87(dd，J＝6.2，12.4Hz，1H)，3.56(t，J＝11.8Hz，1H)，3.08(s，3H)；IR(KBr)3448，2928，2365，1491，1060，747cm-1；CIMS m/z＝276[C16H15NClF+H]+。C16H1sNClF-HCl的理論值C，61.55；H，5.17；N，4.49。實(shí)測(cè)值C，61.20；H，5.07；N，4.32。
步驟G使用Chiral Technologies ChiracelOD柱(2cm×20cm)，用己烷/異丙醇(9/1)洗脫，經(jīng)手性HPLC分離來(lái)自步驟E的產(chǎn)物，按洗脫順序得到(S)和(R)對(duì)映體。用馬來(lái)酸(1.0當(dāng)量)處理每一種對(duì)映體，過(guò)濾生成的馬來(lái)酸鹽，干燥至恒重。(S)-(+)-4-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉馬來(lái)酸鹽mp 171-172℃；[a]25D+16.0(c＝0.200，MeOH)和(R)-(-)-4-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉馬來(lái)酸鹽mp 171-172℃；[a]25D-15.5(c＝0.200，MeOH)。
步驟B把來(lái)自步驟A的產(chǎn)物(37.0g，158.0mmol)溶于二氯甲烷(290ml)中并滴加到N-芐基-N-甲基胺(20.3ml，158.0mmol)和三乙胺(22.0ml，158.0mmol)在二氯甲烷(312ml)中的溶液中。在0℃下，于45分鐘內(nèi)進(jìn)行加入，溫?zé)嶂潦覝夭⑵鋽嚢枇硗?小時(shí)。用水(300ml)稀釋反應(yīng)物并用二氯甲烷提取。經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥合并的有機(jī)提取液，過(guò)濾，真空濃縮。經(jīng)硅膠(600g)柱層析法純化產(chǎn)物，用己烷/乙酸乙酯(7/3)洗脫，得到為澄明的淡棕色油的要求的烷基化產(chǎn)物(30.2g)1H NMR(300MHz，CDCL3)δ7.87-7.73(m，2H)，7.35-7.15(m，6H)，3.68(s，2H)，3.64(s，2H)，2.34(s，3H)。
步驟C把來(lái)自步驟B的產(chǎn)物(15.0g，54.0mmol)溶于甲醇(65ml)中，在冰浴中冷卻并用硼氫化鈉(1.38g，36.0mmol)處理。在0℃下，把反應(yīng)物攪拌1小時(shí)，并在室溫下攪拌1小時(shí)，隨后用水猝滅，并用二氯甲烷提取。經(jīng)硫酸鈉干燥合并的有機(jī)提取液，過(guò)濾，真空濃縮，直接得到為黃色油的純的芐醇(14.4g)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.38-7.00(m，8H)，4.67(t，J＝7.0Hz，1H)，3.74和3.35(ABq，JAB＝13.2Hz，2H)，2.50(d，J＝7.0Hz，2H)，2.31(s，3H)。C16H17N1O1F2的理論值C，69.30；H，6.19；N，5.05。實(shí)測(cè)值C，68.94；H，6.21；N，4.94。
步驟D在室溫下，將來(lái)自步驟C的產(chǎn)物(14.4g，52.0mmol)在濃硫酸(27.0ml)和二氯甲烷(333ml)中攪拌15分鐘。把反應(yīng)物傾倒在冰上，用濃氫氧化銨調(diào)至堿性，并用乙醚提取。經(jīng)硫酸鈉干燥合并的乙醚提取液，過(guò)濾，真空濃縮。經(jīng)硅膠柱層析法純化產(chǎn)物，用己烷/乙酸乙酯(1/1)洗脫，得到純的四氫異喹啉(11.4g)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.29-7.36(m，1H)，6.83-7.20(m，6H)，4.20(t，J＝6.3Hz，1H)，3.66(s，2H)，2.95(dd，J＝5.4，11.5Hz，1H)，2.58(dd，J＝7.4，11.3Hz，1H)，2.41(s，3H)。
步驟E如在實(shí)施例1步驟F中描述的那樣，用醚的HCl處理來(lái)自步驟D的產(chǎn)物(0.8g，3.0mmol)，得到預(yù)期的鹽酸鹽(0.6g)mp200℃(升華)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.24-7.39(m，4H)，7.14-7.23(m，1H)，7.06-7.13(m，1H)，6.92(d，J＝7.8Hz，1H)，4.65(dd，J＝6.1，11.4Hz)，4.58(s，2H)，3.85(dd，J＝6.2，12.4Hz，1H)，3.54(t，J＝11.8Hz，1H)，3.07(s，3H)；IR(KBr)3448，2932，2549，1512，1465，1276，742cm-1；CIMS m/z＝260[C16H15NF2+H]+。C16H15NF2-HCl-0.25H2O的理論值C，64.00；H，5.54；N，4.66。實(shí)測(cè)值C，64.11；H，5.30；N，4.62。
步驟F使用Chiral Technologies ChiracelOD柱(2cm×20cm)，用己烷/異丙醇(9/1)洗脫，經(jīng)手性HPLC分離來(lái)自步驟D的產(chǎn)物，按洗脫順序得到(S)和(R)對(duì)映體。用馬來(lái)酸(1.0當(dāng)量)處理每一種對(duì)映體并過(guò)濾生成的馬來(lái)酸鹽，干燥至恒重。(S)-(-)-4-(3，4-二氟苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉馬來(lái)酸鹽mp 138-139℃；[a]25D-2.6(c＝0.366，MeOH)。(R)-(+)-4-(3，4-二氟苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉馬來(lái)酸鹽mp 138-139℃；[a]25D+2.5(c＝0.386，MeOH)。
步驟B向在二氯甲烷(15ml)中的來(lái)自步驟A的產(chǎn)物混合物(3.5g，14.7mmol)和N-甲基-N-芐基胺(1.8g，14.7mmol)中加入二異丙基乙胺(3.0ml，17mmol)。在室溫下，攪拌反應(yīng)物5.5小時(shí)，然后用水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾和真空濃縮后，經(jīng)硅膠(140g)柱層析法純化物料，用己烷/乙酸乙酯/三乙胺(9/1/0.1)洗脫，得到為橙色油的要求的烷基化產(chǎn)物(1.2g)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.48(dd，J＝2.0，4.0Hz，2H)，7.33(m，5H)，7.00(m，1H)，3.69(s，2H)，3.66(s，2H)，2.36(s，3H)。
步驟C將來(lái)自步驟B的產(chǎn)物(1.1g，4.0mmol)溶于甲醇中，在冰浴中冷卻，用硼氫化鈉(0.1g，2.7mmol)處理。在0℃下，攪拌反應(yīng)物1小時(shí)并在室溫下攪拌1小時(shí)，隨后用水猝滅，并用二氯甲烷提取。經(jīng)硫酸鈉干燥合并的有機(jī)提取液，過(guò)濾，真空濃縮，得到為橙色油的芐醇(0.8g)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.40-7.30(m，5H)，6.90-6.82(m，1H)，6.70-6.60(m，1H)，4.70(m，1H)，3.73(d，J＝14.0Hz，1H)，3.52(d，J＝14.0Hz，1H)，2.55-2.40(m，2H)，2.29(s，3H)。
步驟D在室溫下，將來(lái)自步驟C的產(chǎn)物(0.4g，1.4mmol)在濃硫酸(1.5ml)和二氯甲烷(10ml)中攪拌15分鐘。把反應(yīng)物傾倒在冰上，用濃氫氧化銨調(diào)至堿性，并用乙醚提取。經(jīng)硫酸鈉干燥合并的乙醚提取液，過(guò)濾，真空濃縮。經(jīng)硅膠(15g)柱層析法純化，用己烷/乙酸乙酯/三乙胺(9/1/0.1)洗脫，得到目標(biāo)物(70mg)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.40-7.07(m，4H)，6.87(d，J＝7.0Hz，1H)，6.77-6.62(m，2H)，4.21(t，J＝6.0Hz，1H)，3.66(d，J＝2.0Hz，2H)，2.95(dd，J＝5.0，6.0Hz，1H)，2.61(dd，J＝6.0Hz，7.0Hz，1H)，2.41(s，3H)。
步驟E在甲醇(1.4ml)中，用醚的HCl(1.0M，0.6ml，0.6mmol)處理來(lái)自步驟D的產(chǎn)物(70mg，0.27mmol)，得到沉淀。真空除去溶劑和過(guò)量的HCl，并把生成的固體從甲醇/乙醚中重結(jié)晶，得到為白色固體的目標(biāo)物的HCl鹽(53mg)mp 230-233℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.36-7.28(m，3H)，6.99-6.90(m，4H)，4.67(dd，J＝6.0，6.0Hz，1H)，4.58(bs，1H)，3.87(dd，J＝6.0，6.0Hz，1H)，3.57(m，1H)，3.08(s，3H)；IR(KBr)2931，2473，1625，1598，1462，1119cm-1；CI MS m/z＝260[C16H15F2N+H]+。C16H15F2N-HCl-0.1H2O的理論值C，64.58；H，5.49；N，4.71。實(shí)測(cè)值C，64.45；H，5.43；N，4.49。
步驟B在40psig下，將來(lái)自步驟A的產(chǎn)物(2.35g，11.6mmol)和氧化鉑(0.20g)在無(wú)水乙醇(20mL)中的漿狀物氫化4小時(shí)。通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾反應(yīng)物，另外用無(wú)水乙醇洗滌。真空除去溶劑，留下為白色固體的胺產(chǎn)物(1.97g，98％)mp 54-58℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.01-6.98(m，2H)，6.87-6.81(m，1H)，4.70(dd，J＝8.2，3.8Hz，1H)，2.90(dd，J＝13.0，3.8Hz，1H)，2.76(dd，J＝13.0，8.2Hz，1H)。
步驟C在氮?dú)夥障?，?-甲基苯乙酮(1.36g，10.1mmol)和來(lái)自步驟B的產(chǎn)物(1.75g，10.1mmol)在甲苯(20mL)中的溶液在回流下加熱共沸除水4小時(shí)。真空除去甲苯，留下橙色油。向橙色油在甲醇(10mL)中的冰冷溶液中加入NaBH4(0.44g，12mmol)。在0℃下，攪拌反應(yīng)物1小時(shí)，然后在4小時(shí)內(nèi)緩慢溫?zé)嶂潦覝?。減壓濃縮反應(yīng)物。用水處理殘余物，并用乙醚(3x)提取。經(jīng)Na2SO4干燥合并的有機(jī)提取液，過(guò)濾，真空濃縮，得到為黃色油的為非對(duì)映體混合物的產(chǎn)物(3.00g，＞100％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.22-7.18(m，2H)，7.08-7.06(m，2H)，6.91-6.81(m，2H)，6.70-6.64(m，1H)，4.69-4.45(m，1H)，3.81-3.67(m，1H)，2.83-2.75(m，1H)，2.58-2.40(m，1H)，2.34(s，3H)，1.39-1.36(m，3H)。
步驟D將濃H2SO4(12.0mL)加入到攪拌著的來(lái)自步驟C的粗品產(chǎn)物(3.00g，10.3mmol)在CH2Cl2(105mL)中的冰冷的溶液中。攪拌15分鐘后，把混合物傾倒在冰上，用過(guò)量的濃NH4OH調(diào)至強(qiáng)堿性，并用Et2O提取(2x)。經(jīng)Na2SO4干燥合并的有機(jī)提取液，過(guò)濾，真空除去溶劑。經(jīng)硅膠(145g)柱層析法純化殘余物(1.75g)，用含有1％Et3N的10％EtOAc/己烷洗脫，然后用含有1％Et3N的20％EtOAc/己烷洗脫，得到為黃色油的產(chǎn)物，為非對(duì)映體的混合物(426mg，15％)1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.04-6.61(m，6H)，4.22-3.99(m，2H)，3.49-3.29(m，1H)，3.19-2.92(m，1H)，2.34-2.32(m，3H)，1.52-1.47(m，3H)。
步驟E將甲醛(37wt％，0.70mL，9.4mmol)加入到來(lái)自步驟D的產(chǎn)物(426mg，1.56mmol)在甲醇(16mL)中的溶液中。1.5小時(shí)后，加入阮內(nèi)鎳(0.51g)，并在35psig下把反應(yīng)物氫化21小時(shí)。通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾反應(yīng)物，用甲醇洗滌。真空蒸發(fā)濾液，留下乳狀液體，用乙醚提取。經(jīng)Na2SO4干燥乙醚提取液，過(guò)濾，真空除去溶劑。經(jīng)硅膠(150g)柱層析法純化殘余物(392mg)，用含有1％Et3N的10％EtOAc/己烷洗脫，得到為無(wú)色油的要求的化合物(82mg，18％)1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.97(s，1H)，6.92(d，J＝7.7Hz，1H)，6.78-6.61(m，4H)，4.11(t，J＝6.4Hz，1H)，3.65(q，J＝6.6Hz，1H)，3.04-2.86(m，2H)，2.45(s，3H)，2.32(s，3H)，1.45(d，J＝6.6Hz，3H)。
步驟F將在乙醚中的1M HCl溶液(1.0mL，1.0mmol)滴加到攪拌著的來(lái)自步驟E的產(chǎn)物(82mg，0.28mmol)在甲醇(3mL)中的溶液中。30分鐘后，真空除去溶劑和過(guò)量的HCl，并從乙醚中沉淀出殘余物且聲處理30分鐘。經(jīng)過(guò)濾分離灰白色固體，并在室溫下真空干燥24小時(shí)，得到為灰白色固體的產(chǎn)物(78mg，83％)mp 194-197℃(分解)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.14-7.12(m，2H)，7.00-6.81(m，4H)，4.65-4.59(m，2H)，3.66-3.64(m，2H)，3.03(s，3H)，2.35(s，3H)，1.75(d，J＝6.5Hz，3H)；IR(KBr)2928，2480，1624，1599，1464，1119，975，859cm-1；CI MS m/z＝288[C18H19F2N+H]+；HPLC＞99％，tr＝16.96分鐘；C18H19F2N-HCl-0.25H2O的理論值C，65.85；H，6.29；N，4.27。實(shí)測(cè)值C，65.98；H，6.12；N，4.16。實(shí)施例89(8-氟-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-7-異喹啉基)-N-甲基甲胺的制備步驟A在室溫下，將甲基胺(15.3mL，40％水溶液，177mmol)加入到攪拌著的3-氟苯甲醛(20.0g，161mmol)在MeOH(150mL)中的溶液中。攪拌6小時(shí)后，把反應(yīng)物冷卻至0℃，然后分次加入NaBH4(6.10g，161mmol)。撤除冷卻浴，把反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝厍覕嚢?6.5小時(shí)。用H2O猝滅反應(yīng)物，并用2N HCl小心地酸化，然后用CH2Cl2提取(3x)。之后使用6N NaOH堿化水相，然后用CH2Cl2提取(4x)。合并后者的有機(jī)提取液，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，真空濃縮，得到為澄明的油的產(chǎn)物(21.51g，96％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.32(td，J＝7.5，1.7Hz，1H)，7.28-7.19(m，1H)，7.14-6.98(m，2H)，3.80(s，2H)，2.45(s，3H)，1.47(brs，1H)。
步驟B在N2下，于室溫，將三乙胺(8.40mL，60.0mmol)加入到攪拌著的來(lái)自步驟A的產(chǎn)物(8.35g，60.0mmol)和苯甲酰甲基溴(11.94g，60.0mmol)在CH2Cl2(200mL)中的溶液中。攪拌18小時(shí)后，用H2O/6 N NaOH的10∶1混合物(33mL)猝滅反應(yīng)物，經(jīng)Na2SO4干燥有機(jī)層，過(guò)濾，真空蒸發(fā)溶劑，得到為黃色油的粗品產(chǎn)物(17.08g，理論值＝15.44g)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.00-7.94(m，2H)，7.59-7.52(m，1H)，7.48-7.37(m，3H)，7.30-7.21(m，1H)，7.15-7.10(m，2H)，3.85(s，2H)，3.79(s，2H)，2.39(s，3H)IR(CH2Cl2溶液)3055，2925，2850，1682，1598，1490，1450，1266，1225，738，703cm-1；CI MS m/z＝258[C16H16FNO+H]+。該物質(zhì)未進(jìn)一步處理而使用。
步驟C在N2下，將硼氫化鈉(4.54g，120mmol)分次加入到攪拌著的來(lái)自步驟B的產(chǎn)物(17.1g，～60.0mmol)在MeOH(150mL)中的冷卻至0℃的溶液中。在室溫下攪拌4.5小時(shí)后，用H2O(300mL)稀釋反應(yīng)物，并用CH2Cl2提取(4x)。合并有機(jī)提取液，用飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，真空蒸發(fā)溶劑。使用硅膠(200g)將殘余的黃色油(15.81g)層析化，并用50％EtOAc/己烷洗脫，得到為黃色油的產(chǎn)物(14.81g，95％經(jīng)兩步)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.39-7.22(m，7H)，7.15-7.01(m，2H)，4.75(dd，J＝8.3，5.6Hz，1H)，3.79(d，J＝13.3Hz，1H)，3.64(d，J＝13.3Hz，1H)，2.65-2.53(m，2H)，2.33(s，3H)；IR(CH2Cl2溶液)3062，2849，1587，1491，1455，1333，1266，1228，1094，1062，1023，897，877，758，738，701cm-1；CI MS m/z＝260[C16H18FNO+H]+。
步驟D使用冰水浴，將濃硫酸(24mL)滴加到攪拌著的來(lái)自步驟C的產(chǎn)物(14.8g，57.1mmol)在CH2Cl2(280mL)中的冷卻至0℃的溶液中。加入完成后，撤除冷卻浴并在室溫下劇烈攪拌反應(yīng)物20分鐘。把反應(yīng)物傾入到冰/水混合物(400mL)中，用濃NH4OH溶液把生成的混合物堿化至pH～10。用CH2Cl2提取水層(3x)。合并有機(jī)提取液，用飽和NaCl/1N NaOH的2∶1混合物洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，真空濃縮。使用硅膠(450g)將殘余物(13.91g)層析化，并用33％EtOAc/己烷洗脫，得到為黃色油的產(chǎn)物(12.66g，92％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.33-7.15(m，5H)，7.08-6.98(m，1H)，6.90-6.82(m，1H)，6.66(d，J＝7.7Hz，1H)，4.30-4.22(m，1H)，3.86(d，J＝15.6Hz，1H)，3.53(d，J＝15.6Hz，1H)，3.02(dd，J＝11.4，5.6，1.1Hz，1H)，2.57(dd，J＝11.6，8.7 Hz，1H)，2.47(s，3H)；IR(CH2Cl2溶液)2941，2782，1583，1494，1468，1457，1378，1248，1139，1040，887，792，764，736，701cm-1；CI MS m/z＝242[C16H16FN+H]+。
步驟E在N2下，將叔丁基鋰(30mL，1.7M在戊烷中，50.5mmol)滴加到攪拌著的來(lái)自步驟D的產(chǎn)物(5.50g，22.8mmol)和TMEDA(7.6mL，50.2mmol)在Et2O(120mL)中的冷卻至-60℃的溶液中。攪拌45分鐘后，加入DMF(7.0mL，91.2mmol)，并在-60℃下攪拌反應(yīng)混合物1.5小時(shí)。用MeOH(10mL)猝滅反應(yīng)物，溫?zé)嶂潦覝?，然后用H2O(200mL)稀釋?zhuān)肅H2Cl2提取水層(4x)。經(jīng)Na2SO4干燥合并的CH2Cl2提取液，過(guò)濾，真空濃縮。使用硅膠(350g)將殘余物(9.05g)層析化，并用33％EtOAc/己烷洗脫，得到為棕色油的產(chǎn)物(1.21g，20％)1HNMR(300MHz，CDCl3)δ10.32(s，1H)，7.56(t，J＝7.6Hz，1H)，7.34-7.21(m，3H)，7.19-7.10(m，2H)，6.79(d，J＝8.2Hz，1H)，4.31-4.23(m，1H)，3.90(d，J＝15.8Hz，1H)，3.58(d，J＝15.8Hz，1H)，3.04(dd，J＝11.9，5.6，1.0Hz，1H)，2.61(dd，J＝11.7，8.3Hz，1H)，2.49(s，3H)；CIMS m/z＝270[C17H16FNO+H]+。
步驟F在室溫下，將甲基胺(0.05mL，40％水溶液，0.62mmol)加入到攪拌著的不純的醛147(0.15g，～0.57mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中。攪拌6小時(shí)后，把反應(yīng)物冷卻至0℃，然后加入NaBH4(0.022g，0.57mmol)。撤除冷卻浴并把反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝厍覕嚢?8小時(shí)。用H2O猝滅反應(yīng)物，用CH2Cl2提取(4x)。合并有機(jī)提取液，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，真空濃縮。使用硅膠(10g)將殘余物(0.18g)層析化并用88∶12∶1 CHCl3∶MeOH∶濃NH4OH洗脫，得到為棕色油的甲基胺147(0.10g)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.32-7.12(m，5H)，7.02(t，J＝7.8Hz，1H)，6.63(d，J＝7.9Hz，1H)，4.28-4.20(m，1H)，3.86(d，J＝15.6Hz，1H)，3.75(s，2H)，3.52(d，J＝15.6Hz，1H)，3.00(dd，J＝11.3，5.6，0.9Hz，1H)，2.55(dd，J＝11.5，8.7Hz，1H)，2.46(s，3H)，2.43(s，3H)；CI MS m/z＝285[C18H21FN2+H]+。
步驟G在室溫下，將醚的HCl溶液(1.80mL，1N，1.80mmol)加入到來(lái)自步驟F的產(chǎn)物(0.10g，0.35mmol)在MeOH(0.5mL)和Et2O(5mL)中的溶液中，導(dǎo)致形成灰白色固體。分離固體，然后從MeOH/Et2O中重結(jié)晶(3x)，真空干燥固體(54℃)，得到為淡綠色固體的鹽(0.083g，66％)mp 185-205℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.50-7.24(m，6H)，6.86-6.78(m，1H)，4.80-4.50(m，3H)，4.29(s，2H)，3.92-3.83(m，1H)，3.70-3.55(m，1H)，3.15(s，3H)，2.76(s，3H)；IR(KBr)3422，2956，2698，1635，1497，1456，1218，1032，895，770，703，560cm-1；CIMS m/z＝285[C18H21FN2+H]+；HPLC 95.5％，tr＝10.96分鐘；C18H21FN2-2HCl.0.5H2O的理論值C，59.02；H，6.60；N，7.65。實(shí)測(cè)值C，59.13；H，6.73；N，7.42。實(shí)施例90(2-甲基-4-苯基-7-異喹啉基)-N-甲基甲胺的制備步驟A在N2下，將甲基胺(40wt％水溶液，2.6mL，30mmol)加入到攪拌著的3-溴苯甲醛(5.44g，29.4mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中。攪拌1小時(shí)后，把該無(wú)色溶液冷卻至0℃，然后分次加入NaBH4(0.60g，16mmol)。攪拌1小時(shí)后，除去冷卻浴。攪拌90分鐘后，把反應(yīng)物冷卻至0℃，然后于30分鐘內(nèi)分次加入苯甲酰甲基溴(5.90g，29.6mmol)。把反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝?。在室溫下攪?小時(shí)后，把溶液冷卻至0℃，然后于10分鐘內(nèi)分次加入NaBH4(1.20g，31.7mmol)。攪拌該溶液24小時(shí)，期間溫度從0℃升至25℃。用H2O(400mL)稀釋該溶液，用乙醚提取(4x)。經(jīng)Na2SO4干燥乙醚提取液，過(guò)濾，并真空除去溶劑，得到為黃色油的產(chǎn)物(9.21g，98％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.47-7.21(m，9H)，4.77(dd，J＝10.0，4.0Hz，1H)，3.71(d，J＝13.3Hz，1H)，3.51(d，J＝13.3Hz，1H)，2.61-2.49(m，2H)，2.32(s，3H)。
步驟B于15分鐘內(nèi)將濃H2SO4(40.0mL)滴加到攪拌著的來(lái)自步驟A的產(chǎn)物(9.18g，28.7mmol)在CH2Cl2(300mL)中的溶液中。攪拌45分鐘后，把混合物傾倒在冰上，用過(guò)量的濃NH4OH使之呈強(qiáng)堿性，用Et2O提取(3x)。經(jīng)Na2SO4干燥乙醚提取液，過(guò)濾，真空除去溶劑，并經(jīng)硅膠(300g)柱層析法純化殘余物(7.29g)，用含有1％Et3N的10％EtOAc/己烷洗脫，得到為橙色油的產(chǎn)物(2.05g，24％)1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.32-7.27(m，4H)，7.25-7.14(m，3H)，6.74(d，J＝8.3Hz，1H)，4.22-4.17(m，1H)，3.71(d，J＝15.1Hz，1H)，3.57(d，J＝15.1Hz，1H)，3.05-2.99(m，1H)，2.54(dd，J＝11.5，8.7Hz，1H)，2.42(s，3H)。
步驟C在83℃下，將溴化物，來(lái)自步驟B的產(chǎn)物(1.15g，3.81mmol)、氰化鋅(271mg，2.31mmol)和四(三苯基膦)合鈀(0)(266mg，0.230mmol)在干燥DMF(5mL)中的漿狀物加熱24小時(shí)。使反應(yīng)物冷卻至室溫后，用甲苯稀釋反應(yīng)物并用2N NaOH洗滌。經(jīng)Na2SO4干燥甲苯提取液，過(guò)濾，真空濃縮。經(jīng)硅膠(95g)柱層析法純化殘余物(1.20g)，用含有1％Et3N的20％EtOAc/己烷洗脫，得到為黃色固體的產(chǎn)物(673mg，71％)mp 103-104℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.38(s，1H)，7.34-7.23(m，4H)，7.16-7.14(m，2H)，6.98(d，J＝8.0Hz，1H)，4.27(t，J＝7.0Hz，1H)，3.75(d，J＝15.2Hz，1H)，3.61(d，J＝15.2Hz，1H)，3.07-3.03(m，1H)，2.59(dd，J＝11.7，8.4Hz，1H)，2.44(s，3H)；CI MS m/z＝249[C17H16N2+H]+。
步驟D將來(lái)自步驟C的產(chǎn)物(201mg，0.809mmol)在干燥THF(4mL)中的溶液滴加到冰冷的氫化鋁鋰(61mg，1.6mmol)在干燥THF(2mL)中的漿狀物中。伴隨冷卻下，攪拌反應(yīng)物90分鐘，然后將其溫?zé)嶂潦覝?。攪拌反?yīng)物5小時(shí)，然后先后用EtOAc和飽和Na2SO4溶液猝滅。用乙醚稀釋反應(yīng)物，經(jīng)固體Na2SO4干燥，過(guò)濾，真空濃縮。經(jīng)硅膠(26g)柱層析法純化殘余物，用含有1％濃NH4OH的12％甲醇/氯仿洗脫，得到為無(wú)色油的產(chǎn)物(134mg，66％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.31-7.18(m，5H)，7.04(s，1H)，7.00(d，J＝8.0Hz，1H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)，4.25(t，J＝7.0Hz，1H)，3.81(s，2H)，3.75(d，J＝14.9Hz，1H)，3.60(d，J＝14.9Hz，1H)，3.06-3.00(m，1H)，2.56(dd，J＝11.4，8.7Hz，1H)，2.43(s，3H)。
步驟E將來(lái)自步驟D的產(chǎn)物(53mg，0.21mmol)和馬來(lái)酸(25mg，0.22mmol)在無(wú)水EtOH(10mL)中的漿狀物在40℃水浴中加熱，直到所有固體溶解。1小時(shí)后，真空濃縮反應(yīng)物。把殘余物從乙醇/乙醚中重結(jié)晶，得到為綠色固體的雙馬來(lái)酸鹽(43mg，42％)mp 176-177℃(分解)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.40-7.30(m，5H)，7.22(dd，J＝8.0，1.3Hz，2H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，6.24(s，4H)，4.58(dd，J＝11.3，6.1Hz，1H)，4.52(s，2H)，4.12(s，2H)，3.78(dd，J＝12.3，6.2Hz，1H)，3.45(t，J＝11.8Hz，1H)，3.02(s，3H)；HPLC 95.8％，tr＝10.81分鐘；C17H20N2-2(C4H4O4)的理論值C，61.98；H，5.82；N，5.78。實(shí)測(cè)值C，61.86；H，5.82；N，5.60。實(shí)施例91N-甲基(2-甲基-4-苯基-7-異喹啉基)-N-甲基甲胺的制備步驟A將在乙醚中的1M HCl溶液(3.0mL，3.0mmol)滴加到來(lái)自實(shí)施例90步驟C的產(chǎn)物(82mg，0.32mmol)在甲醇(6mL)中的溶液中。真空除去溶劑和過(guò)量的HCl，留下綠色固體。在50℃下，將該綠色固體、碳酸鉀(199mg，1.44mmol)和氯代甲酸乙酯(0.20mL，2.1mmol)在甲醇(1mL)和丙酮(6mL)中的漿狀物加熱20小時(shí)。使反應(yīng)物冷卻至室溫后，用鹽水稀釋反應(yīng)物，并用EtOAc提取(4x)。經(jīng)固體Na2SO4干燥合并的有機(jī)提取液，過(guò)濾，真空濃縮，留下為橙色油的氨基甲酸酯產(chǎn)物(99mg，88％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.31-7.14(m，5H)，6.98-6.93(m，2H)，6.83-6.76(m，1H)，4.30-4.10(m，5H)，3.77-3.58(m，2H)，3.07-3.01(m，1H)，2.61-2.54(m，1H)，2.43(s，3H)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H)；CI MS m/z＝325[C20H24N2O2+H]+。
步驟B將氫化鋁鋰(60mg，1.6mmol)分次加入到來(lái)自步驟A的產(chǎn)物(99mg，0.30mmol)在干燥THF(5mL)中的溶液中。在回流下加熱反應(yīng)物6小時(shí)，然后使之冷卻至室溫。先后用EtOAc和飽和Na2SO4溶液猝滅反應(yīng)。用乙醚稀釋反應(yīng)物，經(jīng)固體Na2SO4干燥，過(guò)濾，真空濃縮。經(jīng)硅膠(8g)柱層析法純化殘余物(81mg)，用含有1％濃NH4OH的12％甲醇/氯仿洗脫，得到為無(wú)色油的化合物產(chǎn)物(49mg，61％)1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.32-7.17(m，5H)，7.04(s，1H)，7.00(d，J＝8.0Hz，1H)，6.82(d，J＝8.0Hz，1H)，4.26(t，J＝7.1Hz，1H)，3.83-3.57(m，4H)，3.07-3.01(m，1H)，2.54(dd，J＝11.4，8.9Hz，1H)，2.45(s，3H)，2.43(s，3H)；CI MS m/z＝267[C18H22N2+H]+。
步驟C將來(lái)自步驟B的產(chǎn)物(20mg，0.075mmol)和馬來(lái)酸(9mg，0.08mmol)在無(wú)水EtOH(5mL)中的漿狀物在40℃的水浴中加熱，直到所有固體溶解。2小時(shí)后，真空濃縮反應(yīng)物。把殘余物從乙醇/乙醚中重結(jié)晶，得到為褐色固體的雙馬來(lái)酸鹽(13mg，35％)mp 160-163℃(分解)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.41-7.31(m，5H)，7.24-7.21(m，2H)，6.99(d，J＝8.0Hz，1H)，6.24(s，4H)，4.57(dd，J＝10.9，5.7Hz，1H)，4.50(s，2H)，4.18(s，2H)，3.76(dd，J＝12.3，6.2Hz，1H)，3.50-3.38(m，1H)，3.00(s，3H)，2.72(s，3H)；HPLC 95.8％，tr＝11.09分鐘。
步驟B用甲醇(120mL)溶解來(lái)自步驟A的產(chǎn)物(12.6g，46.8mmol)并在冰水浴中冷卻。分次加入硼氫化鈉(1.76g，46.8mmol)。在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)物1小時(shí)。把反應(yīng)混合物濃縮至最初體積的一半。加入水(100mL)，并用二氯甲烷提取混合物(3x)。經(jīng)MgSO4干燥合并的有機(jī)層，過(guò)濾，濃縮，得到為淡黃色油的要求的氨基醇(10.0g，79％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.39-7.21(m，6H)，6.94-6.85(m，3H)，4.78(dd，J＝4.3 9.6Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.82(d，J＝12.8Hz，1H)，3.47(d，J＝12.8Hz，1H)，2.62-2.57(m，2H)，2.28(s，3H)。
步驟C在環(huán)境溫度下，把甲磺酸(47.7mL，735mmol)加入到來(lái)自步驟B的產(chǎn)物(4.20g，13.7mmol)在二氯甲烷(250mL)中的溶液中。在室溫下，于氮?dú)夥障?，將反?yīng)混合物攪拌24小時(shí)。反應(yīng)完成后，用2N NaOH使反應(yīng)物堿化(pH～11)，用二氯甲烷提取(3x)。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥，真空濃縮。將殘余物經(jīng)層析法純化(SiO2，EtOAc/己烷，2/3)，得到為黃色油的要求的產(chǎn)物(5.67g，61％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.30-7.15(m，5H)，7.02(t，J＝8.0Hz，1H)，6.65(d，J＝8.1Hz，1H)，6.47(d，J＝7.6Hz，1H)，4.25(t，J＝6.8Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.81(d，J＝16.2Hz，1H)，3.36(d，J＝16.2Hz，1H)，2.96(dd，J＝4.1，15.3Hz，1H)，2.58(dd，J＝8.5，11.4Hz，1H)，2.43(s，3H)。
步驟D在100℃下，將來(lái)自步驟C的產(chǎn)物(5.60g，22.1mmol)在48％氫溴酸(60mL)中的溶液回流3小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，并從乙醇中重結(jié)晶，得到要求的產(chǎn)物(4.74g，67)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.92(s，1H)，7.48-7.25(m，3H)，7.21(d，J＝7.8Hz，1H)，6.98(t，J＝7.7Hz，1H)，6.67(d，J＝7.8Hz，1H)，6.24(d，J＝7.7Hz，1H)，4.26(t，J＝6.0Hz，1H)，3.80(d，J＝15.8Hz，1H)，3.32(d，J＝15.8Hz，1H)，2.99(dd，J＝5.2，11.3Hz，1H)，2.66(dd，J＝7.1，11.4Hz，1H)，2.39(s，3H)。
步驟E將來(lái)自步驟D的產(chǎn)物(4.70g，14.7mmol)和六亞甲基四胺(2.06g，14.7mmol)在三氟乙酸(50mL)中的混合物加熱至80℃反應(yīng)7小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，并用水(100mL)稀釋。用固體Na2CO3將溶液堿化。用乙醚提取生成的溶液(3x)，并真空濃縮合并的有機(jī)層。經(jīng)層析法純化殘余物(SiO2，EtOAc/己烷，4/1)，得到為灰白色固體的要求的產(chǎn)物(2.47mg，49％)1H NMR(500MHz，CDCl3)δ11.42(bs，1H)，9.82(s，1H)，7.28(d，J＝8.1Hz，1H)，7.12-6.90(m，3H)，6.54(d，J＝8.1Hz，1H)，4.19(t，J＝6.1Hz，1H)，3.72(d，J＝16.1Hz，1H)，3.62(d，J＝16.2Hz，1H)，2.93(dd，J＝11.9，6.28Hz，1H)，2.60(dd，J＝11.4，7.0Hz，1H)，2.47(s，3H)。
步驟F將來(lái)自步驟E的產(chǎn)物(1.00g，2.87mmol)溶于水(20mL)中，之后，用硫酸鈉(100mg)和羥胺磺酸鹽處理(0.32mg，2.87mmol)。把反應(yīng)物攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)物在冰水浴中冷卻，并用CH2Cl2(20mL)處理。加入碳酸氫鈉(600mg)并使反應(yīng)物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。濾出固體并與有機(jī)層合并。濃縮混合物并層析化(SiO2，EtOAc/己烷，1/1)。同時(shí)洗脫兩個(gè)化合物。用乙醇(5mL)處理混合物，過(guò)濾。濃縮濾液，得到為灰白色粉末的要求的腈(130mg，17％)mp 234-238℃(分解)；1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.31-7.14(m，6H)，6.40(d，J＝8.1Hz，1H)，4.21(t，J＝6.1Hz，1H)，4.12(bs，1H)，3.61-3.50(m，2H)，2.72(dd，J＝5.4，11.7Hz，1H)，2.58(dd，J＝7.1，11.5Hz，1H)，2.38(s，3H)；IR(KBr)3427，3026，2940，2207，1590，1454cm-1；ESI MS m/z＝265[C17H16N2O+H]+；HPLC 96.3％，tr＝13.54分鐘。
步驟B向來(lái)自步驟A的產(chǎn)物(110mg，0.438mmol)在甲醇(20mL)中的冰冷溶液中加入NaBH4(36mg，0.95mmol)。使反應(yīng)物緩慢溫?zé)嶂潦覝剡^(guò)夜。用水和鹽水猝滅反應(yīng)物，然后用CH2Cl2提取(3x)。經(jīng)Na2SO4干燥合并的有機(jī)提取液，過(guò)濾，減壓濃縮。經(jīng)硅膠(31g)柱層析法純化殘余物(106mg)，用EtOAc洗脫，得到為黃色油的要求的醇(44mg，40％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.32-7.22(m，3H)，7.17(dd，J＝6.6，1.6Hz，2H)，7.03(d，J＝7.6Hz，1H)，7.02(s，1H)，6.83(d，J＝7.6Hz，1H)，4.61(s，2H)，4.26(dd，J＝8.6，6.0Hz，1H)，3.69(d，J＝14.9Hz，1H)，3.55(d，J＝14.9Hz，1H)，3.07-3.01(m，1H)，2.53(dd，J＝11.5，9.1Hz，1H)，2.42(s，3H)。
步驟C將在乙醚中的1M HCl溶液(1.0mL，1.0mmol)滴加到攪拌著的來(lái)自步驟B的產(chǎn)物(44mg，0.17mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中。真空除去溶劑和過(guò)量的HCl，并把殘余物從MeOH-Et2O中重結(jié)晶，得到為綠色固體的鹽(32mg，62％)mp 237-240℃(分解)；1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.42-7.31(m，3H)，7.27-7.23(m，4H)，6.88(d，J＝7.2Hz，1H)，4.60(bs，5H)，3.84(dd，J＝12.4，6.0Hz，1H)，3.65-3.45(m，1H)，3.08(s，3H)；IR(KBr)3356，2934，2596，1495，1456，1428，1049，758，703cm-1；ESI MS m/z＝254[C17H19NO+H]+；HPLC 94.9％，tr＝12.83分鐘；C17H19NO-HCl-0.33H2O的理論值C，69.03；H，7.04；N，4.74。實(shí)測(cè)值C，68.89；H，6.87；N，4.61。
步驟B在N2下，于0℃下，將三氟甲磺酸乙酯(383mg，2.15mmol)滴加到來(lái)自步驟A的產(chǎn)物(400mg，1.95mmol)在CH2Cl2(24mL)中的溶液中。在室溫下，把溶液攪拌15分鐘。真空除去溶劑，得到為白色固體的異喹啉的三氟甲磺酸鹽(420mg，56％收率)。把該三氟甲磺酸鹽(420mg，1.09mmol)溶于MeOH(16mL)中，并向該溶液中加入NaCNBH3(159mg，2.53mmol)。將生成的反應(yīng)混合物攪拌5分鐘，并加入幾滴在MeOH中的溴甲酚綠。向溶液中加入甲醇的HCl，直到觀察到黃色。在室溫下，把反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，同時(shí)根據(jù)需要加入甲醇的HCl以維持黃色。用H2O(100mL)猝滅反應(yīng)混合物，并用5％NaOH堿化，直到觀察到藍(lán)色。用乙醚提取生成的溶液四次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)物，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，真空除去溶劑，得到為澄明的油的四氫異喹啉產(chǎn)物(140mg，30％收率)。
步驟C通過(guò)向來(lái)自步驟B的產(chǎn)物中加入馬來(lái)酸(68mg，0.59mmol)和EtOH(2mL)，制備馬來(lái)酸鹽。冷凍并除去EtOH后，得到白色固體(130mg)，mp＝172-174℃。游離堿1H NMR(CDCl3)δ7.17(m，8H)，6.85(d，1H，J＝7.7Hz，4.28(t，1H，J＝7.5Hz)，3.89(d，1H，J＝14.65Hz)，3.62(d，1H，J＝14.65Hz)，3.15(dd，1H，J＝5.7，11.7Hz)，2.57(m，2H)，1.16(t，3H，J＝7.2Hz)。結(jié)合試驗(yàn)初步結(jié)合試驗(yàn)為評(píng)價(jià)多種化合物在NE、DA和5HT轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白上的相對(duì)親和性，采用HEK293E細(xì)胞系以表達(dá)三種人轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白中的每一種。包含每一種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的完整編碼區(qū)的cDNAs由來(lái)自人腦文庫(kù)的PCR擴(kuò)增。將包含在pCRII載體中的cDNAs測(cè)序以證實(shí)它們的同一性，然后將其亞克隆到基于Epstein-Barr病毒的表達(dá)質(zhì)粒中(E.Shen，GM Cooke，RAHorlick，Gene 156235-239，1995)。將包含人轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白之一的編碼序列的質(zhì)粒轉(zhuǎn)染到HEK293E細(xì)胞中。通過(guò)已知的重?cái)z取阻斷劑抑制含氚的NE、DA或5HT攝取的能力證實(shí)成功轉(zhuǎn)染。
對(duì)結(jié)合而言，將細(xì)胞勻漿化，離心，之后重懸浮于孵育緩沖液(50mM Tris，120mM NaCl，5mM KCl，pH7.4)中。然后加入合適的放射性配體。對(duì)NET結(jié)合而言，將[3H]尼索西汀(86.0Ci/mmol，NEN/DuPont)加至大約5nM的最終濃度。對(duì)DAT結(jié)合而言，以15nM加入[3H]WIN35，428(84.5Ci/mmol)。對(duì)5HTT結(jié)合而言，以1nM加入[3H]西酞普蘭(Citolapram)(85.0Ci/mmol)。然后加入多種濃度(10^-5至10^-11M)的所研究的化合物以置換放射性配體。在室溫下于96孔板上孵育1小時(shí)。孵育后，將板放置在收獲器上且用(50mM tris，0.9％NaCl，pH7.4)迅速?zèng)_洗4次，在Whatman GF/B濾器上捕集包含已結(jié)合的放射性標(biāo)記物的細(xì)胞膜。將閃爍合液加入到濾器上，然后將該濾器在Packard TopCount上計(jì)數(shù)。使用GraphPad Prism2.01軟件，經(jīng)非線性曲線回歸測(cè)定所研究的化合物的結(jié)合親和性。通過(guò)用10微摩爾馬吲哚置換，測(cè)定非特異性結(jié)合。TBZ試驗(yàn)為評(píng)價(jià)化合物在NE和DA轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白上的體內(nèi)活性，測(cè)定它們防止丁苯那嗪(TBZ)的鎮(zhèn)靜作用的能力(G.Stille，Arzn.Forsch14534-537，1964)。在試驗(yàn)時(shí)間內(nèi)，在小心控制的環(huán)境條件(22.2+1.1C；50％平均濕度；12小時(shí)光照周期/24小時(shí))下，將體重18-25克的雄性CFI小鼠(Charles River Breeding Laboratories)飼養(yǎng)最少6天。試驗(yàn)前小鼠禁食過(guò)夜(16-22小時(shí))。將小鼠放置在清潔的聚碳酸酯化的“鞋形”箱(17cm×28.5cm×12cm)中?？诜o予隨機(jī)和編碼劑量的受試化合物。計(jì)錄時(shí)間前30分鐘，腹膜內(nèi)給予45mg/kg劑量的丁苯那嗪。所有化物以0.1ml/10g體重的體積給藥。在給藥后特定時(shí)間間隔內(nèi)，評(píng)價(jià)動(dòng)物對(duì)丁苯那嗪誘導(dǎo)的探究喪失和上瞼下垂的拮抗作用。在指定的時(shí)間間隔內(nèi)，檢查小鼠探究活性和上瞼下垂的征兆。通過(guò)將動(dòng)物放置在5英寸的環(huán)的中心評(píng)價(jià)探究活性。允許動(dòng)物15秒移動(dòng)并貫穿周長(zhǎng)。這被認(rèn)為是丁苯那嗪的拮抗作用并給予分?jǐn)?shù)0。未能離開(kāi)環(huán)被看作是探究喪失并給出分?jǐn)?shù)4。如果動(dòng)物眼瞼閉合至少50％，就認(rèn)為動(dòng)物具有上瞼下垂，如果完全閉合就給予分?jǐn)?shù)4。沒(méi)有閉合給予分?jǐn)?shù)0。大于95％的對(duì)照組(溶媒治療組)小鼠被期待顯示探究喪失和上瞼下垂。以小鼠未能應(yīng)答丁苯那嗪刺激劑量的百分率計(jì)算藥物活性。統(tǒng)計(jì)學(xué)評(píng)價(jià)按照Thompson(1947)和Litchfield及Wilcoxon(1949)的方法，根據(jù)數(shù)據(jù)決定半數(shù)有效劑量(ED50)和95％置信界限。
權(quán)利要求
1.一種具有以下結(jié)構(gòu)的式IA-IF化合物或其氧化物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑合物或其前藥 其中標(biāo)有*的碳原子為R或S構(gòu)型；R1為C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C7環(huán)烷基烷基，它們每一個(gè)由1-3個(gè)在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基任選取代，包括C1-C3烷基、鹵素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10；R2為H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基或C1-C6鹵代烷基；R3為H、鹵素、-OR11、-S(O)nR12、-S(O)nNR11R12、-CN、-C(O)R12、- C(O)NR11R12、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基、-O(苯基)或-O(芐基)，其中-O(苯基)和-O(芐基)中的每一個(gè)由在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基任選取代1-3次，包括鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或C1-C4烷氧基，或者當(dāng)R3為C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C7環(huán)烷基烷基時(shí)，則所述基團(tuán)由1-3個(gè)在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基任選取代，包括C1-C3烷基、鹵素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10；條件是對(duì)于式IA化合物而言，R3為C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C7環(huán)烷基烷基，它們每一個(gè)由1-3個(gè)在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基任選取代，包括C1-C3烷基、鹵素、芳基、-CN、-OR9和-NR9RR10；條件是對(duì)于式IB化合物而言，R3為-O(苯基)、-O(芐基)、-OC(O)R13或-S(O)nR12，-O(苯基)和-O(芐基)中的每一個(gè)由在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基任選取代1-3次，包括鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或C1-C4烷氧基；R4為H、鹵素、-OR11、-S(O)nR12、-S(O)NR11R12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR11R12、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基、-O(苯基)或-O(芐基)，其中-O(苯基)和-O(芐基)中的每一個(gè)由在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基任選取代1-3次，包括鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或C1-C4烷氧基，且當(dāng)R4為C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C7環(huán)烷基烷基時(shí)，則所述基團(tuán)由1-3個(gè)在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基任選取代，包括C1-C3烷基、鹵素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10；條件是對(duì)于式IC化合物而言，R4為C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C7環(huán)烷基烷基，它們每一個(gè)任選被取代；條件是對(duì)于式ID化合物而言，R4為-O(苯基)、-O(芐基)、-OC(O)R13、-NR11R12或-S(O)nR12，-O(苯基)和-O(芐基)中的每一個(gè)任選被取代；在式IA、IB、IC、ID、IE和IF每一個(gè)化合物中的R5、R6和R7每一個(gè)獨(dú)立為H、鹵素、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-NR11R12、-C(O)NR11R12、-NR11C(O)R12、-NR11(O)2R12、-NR11C(O)NR12R13、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C7環(huán)烷基烷基，當(dāng)R5、R6和R7中的每一個(gè)為C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C7環(huán)烷基烷基時(shí)，則所述基團(tuán)由1-3個(gè)在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基任選取代，包括C1-C3烷基、鹵素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10，或者R5和R6或R6和R7可為-O-C(R12)2-O-；條件是對(duì)于式IE化合物而言，R5或R7中至少一個(gè)為氟代基、氯代基或甲基；或者R5和R6每一個(gè)獨(dú)立為式IE化合物中的-O-C(R12)2-O-，但僅當(dāng)R7為氟代基、氯代基或甲基時(shí)；或者R7和R6也能夠獨(dú)立為式IE化合物中的-O-C(R12)2-O-，但僅當(dāng)R5為氟代基、氯代基或甲基時(shí)；R8為H、鹵素或OR11，前提是對(duì)于式IF化合物而言，R8為鹵素；R9和R10每一個(gè)獨(dú)立為H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基、-C(O)R13、苯基或芐基，其中苯基或芐基由在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基任選取代1-3次，包括鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或C1-C4烷氧基；或者R9和R10與它們連接的氮一起形成哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉；R11為H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基、-C(O)R13、苯基或芐基，當(dāng)R11為C1-C4烷基、苯基或芐基時(shí)，則所述基團(tuán)由在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基任選取代1-3次，包括鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或C1-C4烷氧基；R12為H、氨基、C1-C4烷基、(C1-C4烷基)氨基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基、苯基或芐基，其中苯基或芐基由獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基任選取代1-3次，包括鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基和C1-C4烷氧基；或者R11和R12與它們連接的氮一起形成哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉；條件是R9和R10中僅有一個(gè)或R9和R10與它們連接的氮一起形成哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉；R13為C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或苯基；n為0、1或2，和芳基為苯基，它由鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基和C1-C4烷氧基任選取代1-3次。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為C1-C3烷基。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R1為CH3。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為H、C1-C4烷基或C1-C6鹵代烷基。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R2為H或CH3。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為H或R3為C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C7環(huán)烷基烷基，它們每一個(gè)由1-3個(gè)在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基任選取代，包括C1-C3烷基、鹵素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10，或者R3為-O(苯基)或-O(芐基)，它們由在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基任選取代1-3次，包括鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或C1-C4烷氧基。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中R3為甲基、乙基、丙基或異丙基。
8.權(quán)利要求6的化合物，其中R3為-O(苯基)或-O-CH2-(苯基)，它們每一個(gè)由在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基任選取代1-3次，包括鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或C1-C4烷氧基。
9.權(quán)利要求6的化合物，其中R3為H。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中R4為H，或R4為-NR11R12或者R4為C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C7環(huán)烷基烷基，它們每一個(gè)任選被取代，或其中R4為-O(苯基)或-O(芐基)，它們每一個(gè)由在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基任選取代1-3次，包括鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或C1-C4烷氧基。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中R4為甲基、乙基、丙基或異丙基。
12.權(quán)利要求10的化合物，其中R4為-O(苯基)或-O(CH2)苯基，它們每一個(gè)由在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基任選取代1-3次，包括鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或C1-C4烷氧基。
13.權(quán)利要求10的化合物，其中R4為H。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中R3和R4每一個(gè)為H或其中R3和R4每一個(gè)為鹵素。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中R3和R4中的一個(gè)為H而另一個(gè)為CH3。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中R5、R6和R7每一個(gè)為H、鹵素、-OR11、-NR11R12、C1-C6烷基和取代的C1-C6烷基。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中R5、R6和R7每一個(gè)為H。
18.權(quán)利要求16的化合物，其中R5或R7中的一個(gè)為F、Cl或Me而R5或R7中的另一個(gè)和R6為H、鹵素、-OR11、-NR11R12或任選取代的C1-C6烷基。
19.權(quán)利要求18的化合物，其中R5為F、Cl或Me；和R7為H。
20.權(quán)利要求18的化合物，其中R5為F、Cl或Me；和R6為H。
21.權(quán)利要求1的化合物，其中R8為鹵素。
22.權(quán)利要求21的化合物，其中R8為氟代基。
23.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為C1-C3烷基；R2為H、C1-C4烷基或C1-C6鹵代烷基；R3為C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C7環(huán)烷基烷基，它們中的每一個(gè)任選被取代，或R3為-O(苯基)或-O(芐基)，它們中的每一個(gè)任選被取代，或R3為H；R4為H、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C7環(huán)烷基烷基，它們中的每一個(gè)由1-3個(gè)在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基任選取代，包括C1-C3烷基、鹵素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10，或R4為-NR11R12、-O(苯基)或-O(芐基)，其中所述-O(苯基)或-O(芐基)由在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基任選取代1-3次，包括鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或C1-C4烷氧基；或R3和R4每一個(gè)為鹵素；R5、R6和R7每一個(gè)為H、鹵素、-OR11、-NR11R12、任選取代的C1-C6烷基，或R5和R7中的一個(gè)為Cl、F或Me而R5和R7中的另一個(gè)和R6為H、鹵素、-OR11、-NR11R12、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基。
24.權(quán)利要求23的化合物，其中R1為CH3；R2為H或CH3；R3為H、F、甲基、乙基、丙基、異丙基、-O(苯基)或-O-CH2-(苯基)，其中所述-O(苯基)或-O-CH2-(苯基)由在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基任選取代1-3次，包括鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或C1-C4烷氧基；R4為H、F、甲基、乙基、丙基、異丙基、-O(苯基)或-O-CH2-(苯基)，其中所述-O(苯基)或-O-CH2-(苯基)由在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基任選取代1-3次，包括鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或C1-C4烷氧基；R5、R6和R7每一個(gè)為H或R5為F、Cl或Me，或R6或R7中的一個(gè)為H而R6和R7中的另一個(gè)為鹵素、-OR11、-NR11R12或任選取代的C1-C6烷基。
25.權(quán)利要求23的化合物，其中R8為鹵素。
26.一種權(quán)利要求1的化合物，其中標(biāo)有*的碳原子為R構(gòu)型。
27.一種權(quán)利要求1的化合物，其中標(biāo)有*的碳原子為S構(gòu)型。
28.一種組合物，它包含權(quán)利要求1的立體異構(gòu)化合物的混合物，其中標(biāo)有*的碳原子為S或R構(gòu)型。
29.放射性標(biāo)記的權(quán)利要求1的化合物。
30.一種權(quán)利要求1的化合物，它選自2，7-二甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(4-甲氧基)苯基-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2，7-二甲基-4-(4-氟)苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2，7-二甲基-4-(3-氟)苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3，4-二氟)苯基-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2，7-二甲基-4-(4-氟-3-甲基)苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3-氯-4-氟)苯基-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3-氯)苯基-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2，7-二甲基-4-(4-甲基)苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2，7-二甲基-4-(3-氟-4-甲基)苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(4-氯)苯基-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(4-氯-3-氟)苯基-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3，4-二氯)苯基-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；7-乙基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3，4-二氟)苯基-7-乙基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；7-氟-4-(4-甲氧基)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；7-氟-4-(3-氟-4-甲氧基)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；7-氟-4-(3-氟-4-甲基)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；7-氟-4-(4-氯-3-氟)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3，4-二氟)苯基-7-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3-氯)苯基-7-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；7-氰基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-甲基-4-苯基-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-苯基-1，2，7-三甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(4-氯)苯基-1，2-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3，4-二氟)苯基-1，2-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-苯基-2，7，8-三氟甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2，7-二甲基-8-氟-4-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2，8-二甲基-7-氟-4-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2，7-二甲基-8-甲氧基-4-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2，7-二甲基-8-羥基-4-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-甲基-4-苯基-7-三氟甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3，4-二氟)苯基-7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(4-氟-3-甲基)苯基-7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3-氟-4-甲基)苯基-7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；7-甲氧基-4-(3-甲基)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-甲基-7-苯氧基-4-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(4-甲氧基)苯氧基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；7-芐氧基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；7-羥基-2-甲基-4-(3-甲基)苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3-氟-4-甲基)苯基-7-羥基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(4-氟-3-甲基)苯基-7-羥基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3，4-二氟)苯基-7-羥基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3-氰基)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2，8-二甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2，8-二甲基-4-(4-氟)苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3，4-二氟)苯基-2，8-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3，5-二氟)苯基-2，8-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2，8-二甲基-4-(3-氟)苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2，8-二甲基-4-(4-氟-3-甲基)苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3-氯-4-氟)苯基-2，8-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3，4-二氯)苯基-2，8-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3-氯)苯基-2，8-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(4-氯)苯基-2，8-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(4-氯-3-氟)苯基-2，8-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2，8-二甲基-4-(4-甲氧基)苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(4-氰基)苯基-2，8-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2，8-二甲基-4-(4-三氟甲基)苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2，8-二甲基-4-(4-甲基)苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-甲基-8-(N-甲基氨基)甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；8-(羥基)甲基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-甲基-4-苯基-8-磺酰胺-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-甲基-8-(N-甲基)磺酰胺-4-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；8-甲氧基-2-甲基-4-(4-甲基)苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3，5-二氟)苯基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3-氯)苯基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3，4-二氯)苯基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(4-氯-3-氟)苯基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3-氯-4-氟)苯基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3，5-二氟)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3-氯-5-氟)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3，5-二氟)苯基-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3-氯-5-氟)苯基-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-甲基-4-(3，4，5-三氟)苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3-氟)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3-氟-4-甲基)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(4-氟-3-甲基)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3，4-二氟)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3-氯)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(4-氯-3-氟)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3-氯-4-氟)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(3-氰基)苯基-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(4-N-乙酰苯胺)-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；4-(4-氯)苯基-4-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；(3，5-二氟)-4-苯基-1，2，7-三甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉；(8-氟-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-7-異喹啉基)-N-甲基甲胺；(2-甲基-4-苯基-7-異喹啉基)-N-甲基甲胺；N-甲基(2-甲基-4-苯基-7-異喹啉基)-N-甲基甲胺；8-羥基-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-7-異喹啉腈；(2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-7-異喹啉基)甲醇；和2-乙基-4-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉；及其氧化物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑合物或其前藥。
31.一種權(quán)利要求1的化合物，它選自表C。
32.一種權(quán)利要求1的化合物，其中所述對(duì)映體選自表D。
33.一種權(quán)利要求30的化合物，它為(+)立體異構(gòu)體。
34.一種權(quán)利要求30的化合物，它為(-)立體異構(gòu)體。
35.一種藥用組合物，它包含藥學(xué)上可接受的載體和治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
36.一種治療通過(guò)或依賴(lài)于5-羥色胺、去甲腎上腺素或多巴胺的降低的有效性所引起的疾病的方法，它包括給予需要這樣治療的患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
37.一種權(quán)利要求36的方法，它還包括給予治療有效量的5-羥色胺1A受體拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。
38.一種權(quán)利要求37的方法，其中所述5-羥色胺1A受體拮抗劑選自WAY100135和螺哌隆。
39.一種權(quán)利要求36的方法，它還包括給予治療有效量的選擇性神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。
40.一種權(quán)利要求36的方法，它還包括給予治療有效量的去甲腎上腺素前體或其藥學(xué)上可接受的鹽。
41.一種權(quán)利要求40的方法，其中所述去甲腎上腺素前體選自L-酪氨酸和L-苯丙氨酸。
42.一種權(quán)利要求36的方法，其中所述疾病選自注意力不集中、活動(dòng)過(guò)強(qiáng)、焦慮癥、抑郁癥、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、核上麻痹、進(jìn)食障礙、強(qiáng)迫性障礙、痛覺(jué)缺失、尼古丁成癮、恐慌發(fā)作、帕金森神經(jīng)功能障礙和恐怖癥、肥胖癥、晚期黃體期綜合征或發(fā)作性睡眠病、可卡因成癮、苯丙胺成癮和精神病癥狀例如排斥敏感性和智能或體能缺乏。
43.一種在需要的患者中抑制突觸去甲腎上腺素?cái)z取的方法，它包括給予治療有效抑制量的權(quán)利要求1的化合物。
44.一種在需要的患者中抑制突觸5-羥色胺攝取的方法，它包括給予治療有效抑制量的權(quán)利要求1的化合物。
45.一種在需要的患者中抑制突觸多巴胺攝取的方法，它包括給予治療有效抑制量的權(quán)利要求1的化合物。
46.權(quán)利要求36的方法，其中使用化合物的(+)立體異構(gòu)體。
47.權(quán)利要求36的方法，其中使用化合物的(-)立體異構(gòu)體。
48.一種試劑盒，它包含權(quán)利要求1的化合物和至少一種選自5-羥色胺1A受體拮抗劑化合物、選擇性神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑化合物和去甲腎上腺素前體化合物的化合物。
49.權(quán)利要求36的方法，該方法用于治療注意力不集中/活動(dòng)過(guò)強(qiáng)。
全文摘要
在此提供式IA－IF化合物。這些化合物為結(jié)構(gòu)(A)的四氫異喹啉，其中式IA、IB、IC、ID、IE和IF的每一個(gè)化合物中的R
文檔編號(hào)A61P25/28GK1413197SQ00817789
公開(kāi)日2003年4月23日 申請(qǐng)日期2000年11月3日 優(yōu)先權(quán)日1999年11月3日
發(fā)明者J·P·貝克, M·A·史密斯 申請(qǐng)人:阿爾巴尼分子研究公司