專利名稱：一種預(yù)防和/或治療鼻鼽、變應(yīng)性鼻炎的藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明通常涉及一種預(yù)防和/或治療鼻鼽、變應(yīng)性鼻炎的組合物。尤其，本發(fā)明涉及治療肺衛(wèi)氣虛、風(fēng)邪侵襲所致鼻鼽、變應(yīng)性鼻炎的藥物制劑。特別地，本發(fā)明涉及治療肺衛(wèi)氣虛、風(fēng)邪侵襲所致鼻鼽、變應(yīng)性鼻炎的膠囊劑，其商品名為屏風(fēng)鼻舒膠囊。
背景技術(shù)：
變應(yīng)性鼻炎(Allergic rhinetis，AR)也稱過敏性鼻炎，是一種由易感個體接觸變應(yīng)原引起的鼻黏膜變應(yīng)性疾病，也是我國人群的常見病癥，臨床上以打噴嚏、流清涕、鼻堵和鼻癢為主要癥狀，并能夠間接增加鼻竇炎、中耳炎、鼻息肉和支氣管哮喘的發(fā)病機會。近20年來隨著工業(yè)化的進展、生活方式和人類生存環(huán)境的急劇變化，變應(yīng)性鼻炎發(fā)病率有全球性上升趨勢，其發(fā)病率約占世界總?cè)丝诘?0％～20％，有些國家和地區(qū)甚至更高，我國每年約有2000萬人患此病。目前臨床上治療以西藥為主，但根治困難，副作用較大，復(fù)發(fā)率高，因此尋找和開發(fā)具有抗過敏、改善過敏體質(zhì)作用的中藥受到業(yè)內(nèi)人士的普遍關(guān)注。
CN1671404A涉及以南瓜子以及紅花2種生藥和選自車前、金銀花、甘草、薏苡仁、干姜、姜黃、莪術(shù)、艾蒿中至少一種生藥作為有效成分的預(yù)防和治療花粉病、過敏性鼻炎、特應(yīng)性皮炎、哮喘或蕁麻疹的組合物、健康食品、或功能性食品。該發(fā)明的缺點是缺乏中醫(yī)理論的指導(dǎo)，專注于治標(biāo)，要達到根治的效果比較困難。CN1650977A涉及一種治療鼻炎的中藥，是由防風(fēng)、蒼耳子、白芷、荊芥、麻黃、野山果按一定的重量配比，凈化、加工、提純而成。該發(fā)明雖然用到了防風(fēng)、蒼耳子、白芷、麻黃等祛風(fēng)散寒藥物，但亦陷入治標(biāo)的誤區(qū)，諸藥之間的配伍不盡合理，雖能有助于改善癥狀，但造成病癥的病因病機難以去除。CN1368187A公開了一種納米通竅鼻炎制劑藥物，將蒼耳子、防風(fēng)、黃芪、白芷、辛夷、白術(shù)、薄荷經(jīng)炮制、微波水或乙醇萃取、減壓濃縮、取濃縮液和中藥可揮發(fā)性物質(zhì)合并、超音速射流噴霧干燥，得納米中藥飲片，混勻，制成納米通竅鼻炎丸劑、散劑、片劑、栓劑、顆粒劑、膜劑、膠囊劑、微囊、滴丸劑、氣霧劑、注射劑、膏劑、酒劑、糖漿劑、口服液等劑型。本發(fā)明與之相比，減去蒼耳子、薄荷，增加了麻黃、丹皮，并優(yōu)化各藥配比，增加了疏風(fēng)散寒，宣肺利竅，消腫散瘀，經(jīng)比較實驗，療效更優(yōu)于該發(fā)明?！吨兴幉摹?9(8)報道劉美貞采用復(fù)方玉屏風(fēng)散沖劑(組分黃芪1000g，白術(shù)、防風(fēng)、白芍、生姜、大棗、甘草、黃芩各250g，鵝不食草500g)治療過敏性鼻炎。盡管其與本發(fā)明均有三味藥物相同(黃芪、白術(shù)、防風(fēng))，但其它藥物以及配比相差甚遠，從處方設(shè)計上便可看出其宣通鼻竅之功較差，經(jīng)實驗比較，療效亦劣于本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明，一方面，提供預(yù)防和/或治療鼻鼽、變應(yīng)性鼻炎的藥物制劑。另一方面，本發(fā)明還提供制備預(yù)防和/或治療鼻鼽、變應(yīng)性鼻炎的藥物制劑的方法。本發(fā)明藥物配伍特點是以中醫(yī)理論為基礎(chǔ)，在綜合辯證論治與辨病論治、辨體論治的基礎(chǔ)上，通過對目前變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病特點體質(zhì)特征、環(huán)境特點的綜合考慮，在中醫(yī)君臣佐使配伍原則的指導(dǎo)下，立足于標(biāo)本同治的治本原則。本發(fā)明的優(yōu)點在于在有效的控制癥狀的同時，還能提高機能的免疫力，改善過敏體質(zhì)，達到急能治標(biāo)，緩能治本的作用；大大提高了臨床療效，而且對預(yù)防變應(yīng)性鼻炎的發(fā)作、加重有著重要的作用；由于能有效改善過敏體質(zhì)，增強免疫功能。所以能從根本上治療變應(yīng)性鼻炎，這是一般對癥治療變應(yīng)性鼻炎所不能具備的同時該藥還能阻斷變應(yīng)性鼻炎向過敏性哮喘發(fā)展。本發(fā)明的藥物臨床療效顯著，為提高療效，又組織相關(guān)工藝專家對該藥進行工藝上的設(shè)計。經(jīng)過精確計算和設(shè)計，確定了生產(chǎn)工藝和臨床治療量，保證了生產(chǎn)工藝的先進，該藥能最大限度發(fā)揮有效成分及科學(xué)合理的每天治療量。
本發(fā)明的制劑以植物中約為原料制備有效成分，加上藥學(xué)上可接受的載體制備而成，原料藥物包括黃芪、白術(shù)、防風(fēng)、白芷、麻黃、辛夷和牡丹皮。進一步地，本發(fā)明制劑還可以含有魚腥草、烏梅。更進一步地，本發(fā)明的制劑還可以含有甘草。本發(fā)明的藥劑益氣固表，宣通鼻竅。用于肺衛(wèi)氣虛，風(fēng)邪侵襲所致鼻鼽，癥見鼻癢、噴嚏、鼻塞、流清涕、畏風(fēng)自汗；變態(tài)反應(yīng)性鼻炎見上述證侯者。
“鼻鼽”又稱“鼽”、“嚏”、“鼽嚏”，均是以其癥狀進行命名，“鼻鼽”一名首見于《素問·脈解篇》，其日“所謂客孫脈，則頭痛、鼻鼽、腹腫者，陽明并于上，上者其孫絡(luò)太陰也，故頭痛、鼻鼽、腹腫也”。中醫(yī)理論認為，本病病因為風(fēng)邪上擾清竅，見鼻癢，噴嚏頻頻，清涕如水，鼻塞等癥狀。病位在鼻，鼻為肺之外竅。風(fēng)邪入侵，肺氣失宣而鼻竅不利；久病不愈則肺氣不足，衛(wèi)氣不固而易感冒。肺屬金，脾屬土，脾土為肺金之母，久病而肺氣虛弱，于盜母氣，脾氣不足，升降失司，運化不能，更易造成肺脾兩臟具虛、營衛(wèi)氣血不足的局面，從而引起病邪屢犯，本虛標(biāo)實，邪勝正虛，實為本病病機。
本發(fā)明所采用處方為肺衛(wèi)氣虛，風(fēng)邪侵襲所致鼻鼽之癥而設(shè)。方中黃芪性甘微溫，主入脾肺經(jīng)，甘能補能和，《本草備要》載曰“炙用補中，益元氣，壯脾胃，溫二焦”，《藥性賦》亦言“益元氣而補三焦，......外固表虛之盜汗”，《靈樞》云“黃芪既補三焦、實衛(wèi)氣”，故黃芪為補益肺氣，固表實衛(wèi)，扶正祛邪之要藥。該藥針對肺衛(wèi)氣虛，風(fēng)邪侵襲而致鼻鼽的主要病機所設(shè)，固為方中之君藥。
白術(shù)苦甘性溫，主歸脾胃經(jīng)，《本草通玄》謂“白術(shù)，補脾胃之藥”，《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》言“為其具土德之全，為后天資生之要藥，故能于金、木、水、火四臟，皆能有所補益也”，《本草衍義補遺》亦云“又有汗則止，無汗則發(fā)，與黃芪同功”，故白術(shù)為健脾益氣，固表止汗之圣藥。方中白術(shù)旨在培土生金，助黃芪以加強益氣固表，扶正祛邪之力，使氣旺表實，則外邪難以內(nèi)侵，為臣藥；防風(fēng)辛甘性溫，主歸膀胱、肝、脾經(jīng)，《本經(jīng)》謂之“主風(fēng)邪”，《醫(yī)學(xué)起源》記載“療風(fēng)通用，除上焦風(fēng)邪之仙藥也”，故防風(fēng)為解表疏風(fēng)，勝濕祛邪的仙藥。方中防風(fēng)走表而散風(fēng)御邪，防風(fēng)得芪術(shù)，則祛風(fēng)而不傷正；芪術(shù)得防風(fēng)，則補而不滯，暢達營衛(wèi)。防風(fēng)與白術(shù)兼能輔助君藥之能，共為臣藥，君臣相配補中有疏，散中寓補。
麻黃辛微苦溫，主入肺、膀胱經(jīng)，《藥品化義》謂之“麻黃，為發(fā)表散邪之藥也”，《滇南本草》亦言“治鼻竅閉塞不通、香臭不聞”，《日華子》謂之“通九竅”，故麻黃為疏風(fēng)散寒，宣肺利竅的主藥，麻黃能助君藥改善鼻塞，流涕之癥狀，有佐助之能；白芷味辛性溫，主入肺胃經(jīng)，《藥性論》載曰“除風(fēng)邪”，《名醫(yī)別錄》亦云“主治風(fēng)邪”，《日華子》言“其氣芳香，治鼻病，內(nèi)托”，故白芷有散風(fēng)寒，升清陽，通鼻竅之功能，有佐助之力；辛夷味辛性溫，歸肺胃經(jīng)，《別錄》語“溫中解肌，利九竅，通鼻塞”，《醫(yī)林纂藥藥性》謂“瀉肺邪，通關(guān)利竅，去熱祛風(fēng)。”故辛夷為散風(fēng)寒，通鼻竅的治療鼻鼽之專用藥，有佐助之能；魚腥草味辛，性微寒，歸肺、膀胱、大腸經(jīng)，時珍云“散熱毒癰腫”，《本草分經(jīng)》載語“瀉熱解毒”，故魚腥草可清肺瀉火，解毒消腫，以除風(fēng)寒郁久化熱之弊，有佐助之用；烏梅味酸性平，歸肝、脾、肺、大腸經(jīng)，《用藥心法》云“收肺氣”，《綱目》亦謂“斂肺”，故烏梅具有斂肺之功能，可制約防風(fēng)、麻黃、白芷、辛夷的發(fā)散太過之性，為佐制之功；牡丹皮苦辛微寒，歸心、肝、腎經(jīng)，《日華子本草》謂“消撲損瘀血”，《景岳全書》日‘‘療癰腫住痛”，故牡丹皮為消腫散瘀之品，有佐助之能。上述諸藥合用既可佐助君藥疏風(fēng)邪，升清陽，通鼻竅，又能佐制諸解表藥，以防表散太過，共為佐藥。
甘草味甘性平，歸心，肺，脾，胃經(jīng)，《藥性論》言“調(diào)和使諸藥有功，......補益五藏，制諸藥毒”，《用藥心法》記載“熱藥用之緩其熱，寒藥用之緩其寒”，故甘草用扶正固本，調(diào)和藥性之力，既可佐助君藥增強扶正固本之能，又可調(diào)和藥性，使補散適度，兼為佐使藥。
諸藥配伍共奏益氣固表，宣通鼻竅之效，故肺衛(wèi)氣虛，風(fēng)邪侵襲所致鼻鼽，癥見鼻癢、噴嚏、鼻塞、流清涕、畏風(fēng)自汗用之，則諸癥悉解。
在優(yōu)選的實施方案中，以重量份計，這種制劑包括大約以下重量份的植物原料如下黃芪7-9，白術(shù)2-4，防風(fēng)2-4，白芷2-4，麻黃4-6，辛夷2-4，牡丹皮3-5，或者在比例教導(dǎo)下這些各自植物的等量新鮮植物原料。優(yōu)選地，黃芪為蜜炙。進一步地，本發(fā)明制劑還可以大約含有魚腥草2-4，烏梅2-4。更進一步地，本發(fā)明的制劑還可以大約含有2-4的甘草。
另一方面，本發(fā)明教導(dǎo)減小植物原料藥的尺寸，混合以形成適用作藥物制劑的混合物的方法，或者以適當(dāng)?shù)娜軇┨崛?，接著濃縮以形成適用作藥物制劑的有效成分的方法。
在本發(fā)明此方面的第一優(yōu)選的實施方案中，減小步驟優(yōu)選通過粉碎中藥完成，接著混合以形成適用作藥物制劑的混合物。
在本發(fā)明此方面的第二優(yōu)選的實施方案中，減小步驟優(yōu)選通過粉碎中藥完成，提取步驟包括以水、甲醇、乙醇、正己烷、超臨界二氧化碳回流原料制備提取物，接著濃縮以形成適用作藥物制劑的混合物。在本發(fā)明的教導(dǎo)中，這些提取方法的任何一種可繼之以純化工藝，獲得純化提取物。
在本發(fā)明此方面的第三優(yōu)選的實施方案中，減小步驟優(yōu)選通過粉碎中藥完成，提取步驟包括以水提取黃芪、麻黃，如果含有烏梅、甘草、魚腥草中的任何一種、兩種或三種，亦和黃芪、麻黃一起提取，制備提取物1；以乙醇回流白芷制備提取物2；水蒸汽蒸餾防風(fēng)、白術(shù)、辛夷、丹皮，得含揮發(fā)油的餾份3以及藥渣4；以水提取藥渣4得提取物5；合并提取物1、2、3和5，以形成適用作藥物制劑的混合物。
最優(yōu)選地，減小步驟優(yōu)選通過粉碎中藥完成，提取步驟包括以水提取黃芪、麻黃，如果含有烏梅、甘草、魚腥草中的任何一種、兩種或三種，亦和黃芪、麻黃一起提取，濾過，濃縮，制備于膏A；以乙醇回流白芷，濃縮干燥，制備干膏B；水蒸汽蒸餾防風(fēng)、自術(shù)、辛夷，得揮發(fā)油C，濾過得藥渣C1、水提液C2；水蒸汽蒸餾丹皮，提取芳香水放置得丹皮酚結(jié)晶D，濾過得水提取藥渣D1、水提液D2；水提取D1與C1，得水提液E；C2、D2和E合并，濃縮，醇沉，過濾，濃縮干燥，制備干膏F；A、B、C、D和F混合，以形成適用作藥物制劑的混合物。
本發(fā)明的劑型可以是任何一種藥劑學(xué)上的劑型。除了膠囊之外，本發(fā)明的有效成分可供給為片劑，丸劑，水或油懸浮液，散劑或顆粒劑，乳劑，硬或軟膠囊，糖漿劑，酏劑，微囊劑，噴霧劑，或口服液。計劃口服使用的制劑可按照本領(lǐng)域任何制備藥學(xué)上可接受制劑用的已知方法制備，這樣的制劑包含以下試劑的一種或多種增甜劑，矯臭劑，著色劑和防腐劑。增甜劑和矯臭劑會增加制劑的可口性。含有和適于片劑制備的無毒藥學(xué)上可接受的賦形劑混合的提取物的片劑是可接受的。藥學(xué)上可接受意指在和制劑的其它組分相容的意義上，這種試劑應(yīng)當(dāng)是可接受的(以及對病人是無害的)。這樣的賦形劑包括惰性稀釋劑例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；成粒和分解劑，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合劑例如淀粉、明膠或阿拉伯膠；和潤滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑可以是未包衣的，或者由已知技術(shù)包衣以遲延在胃腸道的崩解和吸收，從而在較長時期內(nèi)提供持續(xù)作用。例如，單獨或和蠟一起采用延時材料如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
口服使用制劑還可以是硬明膠膠囊劑，其中活性組分與惰性固體稀釋劑混合，例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土，或者是軟膠囊膠囊劑，其中活性組分與水或油介質(zhì)混合，例如花生油、液體石蠟或橄欖油。某些實施方案中，水懸浮液可包含和適于水懸浮液制備的賦形劑混合的本發(fā)明的提取物。這樣的賦形劑包括懸浮劑、分散或潤濕劑、一種或多種防腐劑，一種或多種著色劑，一種或多種矯臭劑和一種或多種甜味劑，例如蔗糖或糖精。油懸浮液可通過在例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油植物油中，或者在如液體石蠟的礦物油中，懸浮活性組分配制。油懸浮液包含增稠劑，例如蜂蠟、同體石蠟或鯨蠟醇。可加入甜味劑，例如以上闡明的那些，和矯臭劑，以提供可口的口服制劑。這些制劑可通過加入抗氧化劑例如抗壞血酸保存。適于通過加入水制備水懸浮液的本發(fā)明的分散性粉劑或粒劑提供和分散或潤濕劑、懸浮劑及一種或多種防腐劑混合的一種或多種提取物。還可存在額外的賦形劑，例如甜味、矯臭和著色劑。
口服液、糖漿劑和酏劑可以甜味劑配制，例如甘油、甜菊甙、脫水山梨糖醇或蔗糖。這樣的制劑還包含緩和劑、防腐劑、矯味或著色劑。
非腸道給藥用提取制劑可以是無菌的可注射制劑，例如無菌可注射的水、油懸浮液或脂質(zhì)體。這種懸浮液可按照本領(lǐng)域公知的方法采用適當(dāng)?shù)姆稚⒒驖櫇駝┖蛻腋┡渲啤＿@種無菌注射制劑還可以是無菌可注射的無毒非腸道可接受的稀釋劑或溶劑的溶液或懸浮液，例如1，3-丁醇溶液。適當(dāng)?shù)南♂寗┌ǎ?，水、林格氏溶液和等張氯化鈉溶液。此外，按照慣例采用無菌不揮發(fā)性油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。為了這種目的，可以采用任何溫和的不揮發(fā)性油，包括合成的單或二脂酸甘油酯。此外，例如油酸的脂肪酸同樣也用于該注射制劑的制備。
藥物制劑還可以是水包油乳劑。油相可以是植物油，例如橄欖油或花生油，例如液體石蠟的礦物油，或者它們的混合物。適當(dāng)?shù)娜榛瘎┌ㄌ烊恍纬傻臉淠z例如阿拉伯膠和西黃蓍膠，天然形成的磷脂，例如人豆卵磷脂，源自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯類或偏酯類，例如山梨糖醇酐單油酸酯，和這些偏酯和環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)品，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯。乳劑還可含有甜味劑和矯臭劑。
可以與載體物質(zhì)混合以產(chǎn)生單一劑型的提取物的數(shù)量將取決于治療的宿主和具體給藥方式變化。
雖然本發(fā)明可以是藥品，它還可以作為保健品消費，換言之，為了任何特定的臨床目的設(shè)計成營養(yǎng)或健康補充劑。因而，作為營養(yǎng)或健康補充劑它適于一般消費。
本發(fā)明還教導(dǎo)以上給出的組合物在適于治療哺乳動物鼻鼽、變應(yīng)性鼻炎的藥劑中的用途。
因此，本發(fā)明在進一步的方面還涉及藥劑或健康補充劑，在鼻鼽、變應(yīng)性鼻炎的治療中，它可以經(jīng)口或全身應(yīng)用至整個身體以在更深的組織內(nèi)發(fā)揮其作用。
本發(fā)明還提供通過色譜分析控制本發(fā)明的產(chǎn)品質(zhì)量的方法。
具體實施例方式
如本說明書和權(quán)利要求所使用的，術(shù)語“包括”、“含有”意指“包括，但不必需限于”。例如，一種包含A、B和C的方法、裝置、分子或其它項目，可準(zhǔn)確地說包括A和B。同樣，一種“包括A和B”的方法、裝置、分子或其它項目，也可包括任何數(shù)目的額外步驟、組分、原子或其它項目等。術(shù)語“基本上組成”意指術(shù)語“包括”更窄的觀點，其中額外步驟、組分、原子或其它項目受更多限制，例如，至多一些額外的這樣的步驟或項目。術(shù)語“組成”意指包含A、B和C的方法、裝置、分子或其它項目僅限于A、B和C。
同樣，除非另外說明，本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有和本發(fā)明所屬的領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常理解相同的含義。
1.本發(fā)明的制劑的原料藥物本發(fā)明涉及一種預(yù)防和/或治療鼻鼽、變應(yīng)性鼻炎的組合物，它是由有效成分和藥學(xué)上可接受的載體制備而成，其中有效成分所使用的原料藥物包括黃芪、白術(shù)、防風(fēng)、白芷、麻黃、辛夷和牡丹皮。進一步地，本發(fā)明的原料還包括魚腥草、烏梅。更進一步地，本發(fā)明的制劑還可以包括甘草。
按照中華人民共和國藥典(2000版，I部)的嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)和要求鑒別本發(fā)明的制劑和研究中使用的所有中藥。進行形態(tài)學(xué)和顯微鏡檢查，以及化學(xué)分析，其中專題論文的數(shù)據(jù)是可獲得到。本文使用的中藥命名和中華人民共和國藥典(2000版，I部)中使用的相同，并且應(yīng)當(dāng)按照此出版物解釋。
1.1原料藥物的配比在優(yōu)選的實施方案中，以重量份計，這種制劑包括大約以下重量份的植物原料如下黃芪7-9，白術(shù)2-4，防風(fēng)2-4，白芷2-4，麻黃4-6，辛夷2-4，牡丹皮3-5，或者在比例教導(dǎo)下這些各自植物的等量新鮮植物原料。優(yōu)選地，黃芪為蜜炙。進一步地，本發(fā)明制劑還可以大約含有魚腥草2-4，烏梅2-4。更進一步地，本發(fā)明的制劑還可以大約含有2-4的甘草。
在本發(fā)明的一項實踐中，本發(fā)明的制劑包括大約以下重量份的植物原料黃芪7，白術(shù)2，防風(fēng)2，白芷2，麻黃4，辛夷2，牡丹皮3。
在另一實踐中，本發(fā)明的制劑包括大約以下重量份的植物原料黃芪9，白術(shù)4，防風(fēng)4，白芷4，麻黃6，辛夷4，牡丹皮5。
在另一實踐中，本發(fā)明的制劑包括大約以下重量份的植物原料黃芪8，白術(shù)3，防風(fēng)3，白芷3，麻黃5，辛夷3，牡丹皮4。
在另一實踐中，本發(fā)明的制劑包括大約以下重量份的植物原料
黃芪7，白術(shù)2，防風(fēng)2，白芷2，麻黃4，辛夷2，牡丹皮3，魚腥草2，烏梅2。
在另一實踐中，本發(fā)明的制劑包括大約以下重量份的植物原料黃芪9，白術(shù)4，防風(fēng)4，白芷4，麻黃6，辛夷4，牡丹皮5，魚腥草4，烏梅4。
在又一實踐中，本發(fā)明的制劑包括大約以下重量份的植物原料黃芪7.5，白術(shù)2.5，防風(fēng)2.5，麻黃4.5，白芷2.5，辛夷2.5，魚腥草2.5，烏梅2.5，牡丹皮3.5。
在又一實踐中，本發(fā)明的制劑包括大約以下重量份的植物原料黃芪7，白術(shù)4，防風(fēng)4，麻黃4，白芷4，辛夷4，魚腥草4，烏梅4，牡丹皮4。
最優(yōu)選地，本發(fā)明的制劑包括大約以下重量份的植物原料黃芪(蜜炙)8，白術(shù)3，防風(fēng)3，麻黃5，白芷3，辛夷3，魚腥草3，烏梅3，牡丹皮4，甘草3。
2.有效成分的制備2.1粉碎粉碎規(guī)定量的黃芪、白術(shù)、防風(fēng)、白芷、麻黃、辛夷和牡丹皮，如果含有烏梅、甘草、魚腥草中的任何一種、兩種或三種，亦和前述原料藥物一起粉碎，過篩，即得有效成分VII。
2.2提取2.2.1一般提取方法一般提取方法包括減小規(guī)定量的中藥原料的尺寸，接著以適當(dāng)?shù)娜軇┗亓魈崛?。尺寸上的減小可通過粉碎這些原料達到。
然后通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮和或干燥提取物。為了確定具有最高期望藥理作用的最優(yōu)方法，本發(fā)明的組分經(jīng)受種種水、甲醇、乙醇、正己烷和/或超臨界二氧化碳提取方法的組合。在方法中的任何一點，任何步驟的中間產(chǎn)物經(jīng)受濃縮、澄清或純化步驟。其后，進一步純化和試驗?zāi)承┨崛∥镆员愀纳乒πА?br> 2.2.2具體提取方法方法I取規(guī)定量的黃芪、白術(shù)、防風(fēng)、白芷、麻黃、辛夷和牡丹皮粉碎，如果含有烏梅、甘草、魚腥草中的任何一種、兩種或三種，亦和前述原料藥物一起粉碎，加水煎煮2-3次，合并煎液，濾過，濾液濃縮至的稠膏，即得有效成分I。
方法II取規(guī)定量的黃芪、白術(shù)、防風(fēng)、白芷、麻黃、辛夷和牡丹皮粉碎，如果含有烏梅、甘草、魚腥草中的任何一種、兩種或三種，亦和前述原料藥物一起粉碎，加乙醇回流，合并提取液，濾過，濾液濃縮至的稠膏，回收乙醇，即得有效成分II。
方法III取規(guī)定量的黃芪、白術(shù)、防風(fēng)、白芷、麻黃、辛夷和牡丹皮粉碎，如果含有烏梅、甘草、魚腥草中的任何一種、兩種或三種，亦和前述原料藥物一起粉碎，加正己烷回流，合并提取液，濾過，回收溶劑，即得有效成分III。
方法IV取規(guī)定量的黃芪、白術(shù)、防風(fēng)、白芷、麻黃、辛夷和牡丹皮粉碎，如果含有烏梅、甘草、魚腥草中的任何一種、兩種或三種，亦和前述原料藥物一起粉碎，加水煎煮2-3次，合并煎液，加乙醇沉淀，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至的稠膏，即得有效成分IV。
方法V取規(guī)定量的黃芪、白術(shù)、防風(fēng)、白芷、麻黃、辛夷和牡丹皮。以水煎煮黃芪、麻黃2-3次，如果含有烏梅、甘草、魚腥草中的任何一種、兩種或三種，亦和黃芪、麻黃一起煎煮，合并煎液過濾、濃縮至稠膏，制備提取物1；以乙醇回流白芷，取提取液回收乙醇、濃縮，制備提取物2；水蒸汽蒸餾防風(fēng)、白術(shù)、辛夷、丹皮，得含揮發(fā)油的餾份3以及藥渣4和蒸餾水溶液5；以水煎煮藥渣42-3次，合并煎液和蒸餾水溶液，過濾、濃縮至稠膏，得提取物6；合并1、2、6和餾份3，即得有效成分V。
方法VI取規(guī)定量的黃芪、白術(shù)、防風(fēng)、白芷、麻黃、辛夷和牡丹皮。以水煎煮黃芪、麻黃2-3次，如果含有烏梅、甘草、魚腥草中的任何一種、兩種或三種，亦和黃芪、麻黃一起煎煮，合并煎液過濾、濃縮至稠膏，制備干膏A；以乙醇回流白芷，取提取液回收乙醇，濃縮干燥，制備干膏B；水蒸汽蒸餾防風(fēng)、白術(shù)、辛夷，得揮發(fā)油C，濾過得藥渣C1、水提液C2；水蒸汽蒸餾丹皮，提取芳香水放置得丹皮酚結(jié)晶D，濾過得水提取藥渣D1、水提液D2；水提取D1與C12-3次，得水煎液E；C2、D2和E合并，濃縮，醇沉，過濾，濃縮干燥，制備干膏F；A、B、C、D和F混合，即得有效成分VI。
可進一步純化得自上述各種可行方法中任何一種的制劑提取物。一種增加期望的純度的方法是使提取物經(jīng)受一種或多種分離技術(shù)，其中減少不需要的組分，從而增加提取物中想要組分的相對豐度。
3.藥物制劑制備的實施例3.1散劑黃芪(蜜炙)700g，白術(shù)200g，防風(fēng)200g，麻黃400g，白芷200g，辛夷200gg，牡丹皮300g，適量蔗糖。
粉碎規(guī)定量的黃芪、白術(shù)、防風(fēng)、白芷、麻黃、辛夷、魚腥草、烏梅和牡丹皮，過80-100目篩，加入適量蔗糖，分裝小袋，每袋6克，即得。用量與用法一天三次，每次1-2袋，以溫開水和成糊狀吞服。
3.2口服液黃芪(蜜炙)900g，白術(shù)400g，防風(fēng)400g，麻黃600g，白芷400g，辛夷400g，牡丹皮500g。
取規(guī)定量的黃芪、白術(shù)、防風(fēng)、白芷、麻黃、辛夷和牡丹皮粉碎，加水煎煮2-3次，每次水量為生藥8-12倍，合并煎液，冷藏靜置24小時，濾過，混合均勻，加入適量甜菊甙、防腐劑，再加注射用水補充至每10ml口服液含6g生藥量，分裝至瓶，每瓶10ml，即得。用量與用法一天三次，每次20ml。
3.3硬膠囊劑工藝一黃芪800g，白術(shù)300g，防風(fēng)300g，白芷300g，麻黃500g，辛夷300g，牡丹皮400g。再取適量蔗糖、滑石粉、硬脂酸鎂。粉碎規(guī)定量的黃芪、白術(shù)、防風(fēng)、白芷、麻黃、辛夷、和牡丹皮，過100-120目篩，加入蔗糖、滑石粉、硬脂酸鎂，均勻混合，裝膠囊，每粒2克。用量與用法一天3-4次，每次2-4粒。
工藝二黃芪(蜜炙)800g，白術(shù)300g，防風(fēng)300g，麻黃500g，白芷300g，辛夷300g，魚腥草300g，烏梅300g，牡丹皮400g，甘草300g。
1、黃芪、麻黃、烏梅、甘草、魚腥草共5味，加水煎煮2-3次提取，每次水量為生藥8-12倍(優(yōu)選2次，10倍，第1次2小時，第2次1小時)，濾過，合并濾液、濃縮，濃縮液高速離心，離心液濃縮干燥成干膏A。
2、白芷一味，加乙醇70％-80％回流提取，提取液濃縮干燥，得干膏B。
3、水蒸汽蒸餾防風(fēng)、白術(shù)、辛夷，得揮發(fā)油C，濾過得藥渣C1、水提液C2。
4、水蒸汽蒸餾丹皮，提取芳香水放置得丹皮酚結(jié)晶D，濾過得水提取藥渣D1、水提液D2；水煎煮提取D1與C12-3次，每次水量為藥渣8-12倍，得水煎液E；5、C2、D2和E合并，濃縮，加95％乙醇至含醇量為60％-80％，冷藏放置，過濾，上清液濃縮干燥得干膏F。
6、A、B、F合并粉碎過篩得藥粉，丹皮酚D粉碎成細粉，等量遞增法與上述藥粉合并混勻，揮發(fā)油C加95％乙醇溶解，噴入上述藥粉，混勻。
7、制軟材，制粒，整粒，裝入硬膠囊，0.5g/粒，每粒相當(dāng)于含生藥4.2g，包裝，即得屏風(fēng)鼻舒膠囊。
用量與用法一天三次，每次3粒，一個月為一療程。
3.4軟膠囊劑黃芪(蜜炙)735g，白術(shù)280g，防風(fēng)280g，白芷280g，麻黃455g，辛夷280g，魚腥草280g，牡丹皮350g，烏梅280g，甘草280g。
以水煎煮黃芪、麻黃、烏梅、甘草、魚腥草2-3次，每次水量為生藥8-12倍，濾過，合并濾液、濃縮，濃縮液高速離心，離心液濃縮干燥成相對密度為1.15清膏A；以70-80％乙醇回流提取白芷2-3次，每次1-2小時，取提取液濾過，合并濾液，回收乙醇、濃縮至相對密度為1.15的清膏B；水蒸汽蒸餾防風(fēng)、白術(shù)、辛夷、丹皮，得到揮發(fā)油和蒸餾后的水溶液，以8-12倍量水煎煮餾后藥渣2-3次，合并煎液及蒸餾后的水溶液，過濾，濃縮至相對密度為1.15的清膏C。合并清膏A、B和C，濃縮至相對密度為80℃下1.30-1.35的稠膏，減壓干燥，粉碎成細粉，過100-120目篩；另取食用植物油340-380重量份，加蜂蠟等適量，熔化，待溫，加入上述粉末及揮發(fā)油，經(jīng)膠體磨磨勻，壓制成軟膠囊，每粒相當(dāng)于含生藥4-4.5g。用量與用法一天三次，每次3粒。
3.5片劑黃芪(蜜炙)700g，白術(shù)200g，防風(fēng)200g，白芷200g，麻黃400g，辛夷200g，魚腥草200g，牡丹皮300g，烏梅200g。
取規(guī)定量的黃芪、白術(shù)、防風(fēng)、白芷、麻黃、辛夷、烏梅、魚腥草和牡丹皮粉碎，加水煎煮2-3次，每次水量為生藥8-12倍，濾過，合并煎液，加乙醇使含醇量為50-70％，攪勻，冷藏24小時，取上清液，過濾，濾液回收乙醇，濃縮至1.30-1.35的稠膏，加入適量的羧甲基淀粉鈉、微粉硅膠、硬脂酸鎂、乳糖，混合均勻，制粒，壓片。每片相當(dāng)于含生藥3g。用量與用法一天三次，每次3粒。
3.6微囊劑黃芪700g，白術(shù)400g，防風(fēng)400g，麻黃400g，白芷400g，辛夷400g，魚腥草400g，烏梅400g，牡丹皮400g。
以水煎煮黃芪、麻黃、烏梅、魚腥草2-3次，每次水量為生藥8-12倍，濾過，合并濾液。水蒸汽蒸餾防風(fēng)、白術(shù)、辛夷、丹皮，得到揮發(fā)油和蒸餾后的水溶液，以8-12倍量水煎煮餾后藥渣2-3次，合并煎液及蒸餾后的水溶液。將二步得到的溶液進一步合并，加乙醇使含醇量為70％，攪勻，冷藏24小時，取上清液，過濾，濾液回收乙醇，濃縮至干膏，粉碎提取物細粉。加入相當(dāng)細粉1-2倍量5-15％乙基纖維素乙醇液和相當(dāng)細粉0.5-1倍量硬脂酸鎂以及揮發(fā)油混合，以壓縮空氣通過噴霧凍結(jié)法制成微囊。
3.7氣霧劑黃芪(蜜炙)900g，白術(shù)400g，防風(fēng)400g，麻黃600g，白芷400g，辛夷400g，牡丹皮500g，魚腥草400g，烏梅400g。
取規(guī)定量的黃芪、白術(shù)、防風(fēng)、白芷、麻黃、烏梅、甘草、魚腥草、辛夷和牡丹皮粉碎，加10-12倍60-70％乙醇回流提取，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至干膏，得有效部位，向有效部位加10～20％吐溫-80乙醇溶液100～200體積份，加1，2-丙二醇200～300體積份，混勻，加乙醇定溶至350～800體積份，按20-100ml分裝于氣霧劑耐壓瓶中，壓蓋后向每瓶內(nèi)壓入二氯二氟甲烷1～10重量份，制成噴霧劑。
3.8注射混懸液黃芪750g，白術(shù)250g，防風(fēng)250g，麻黃450g，白芷250g，辛夷250g，魚腥草250g，烏梅250g，牡丹皮350g。
取規(guī)定量的黃芪、白術(shù)、防風(fēng)、白芷、麻黃、烏梅、甘草、魚腥草、辛夷和牡丹皮粉碎，用8倍量的甲醇浸漬72h，濾過備用。藥渣用同倍量的乙醇，置水浴上回流提取兩次，每次2h，濾過，藥渣用2倍量的甲醇分次洗滌，合并上述濾液和洗滌液，冷藏，靜置12h，濾過，于濾液中按體積加入1％活性炭，攪拌1h，濾過，濾液減壓回收甲醇至無醇味，濃縮，干燥，得到有效部位。
取有效部位5g、乳化劑蛋黃卵磷脂35g和脂質(zhì)三肉豆蔻酸甘油酯25g，在通氮氣條件下加熱至80±5℃，在攪拌條件下加入相同溫度甘油和poloxamer-188的水溶液，制成粗乳，在80±5℃通氮氣條件下用高壓乳勻機載41.4MPa壓力下乳勻5次，充氮氣分裝后，迅速冷卻形成主藥混懸液，分裝，即得。
3.9無糖顆粒劑黃芪(蜜炙)800g，白術(shù)300g，防風(fēng)300g，麻黃500g，白芷300g，辛夷300g，魚腥草300g，烏梅300g，牡丹皮400g，甘草300g。
取規(guī)定量的黃芪、白術(shù)、防風(fēng)、白芷、麻黃、辛夷、烏梅、魚腥草和牡丹皮粉碎，加水煎煮2-3次，每次水量為生藥8-12倍，濾過，合并煎液，加乙醇使含醇量為50-70％，攪勻，冷藏24小時，取上清液，過濾，濾液回收乙醇，濃縮至1.30-1.35的稠膏，加入適量賦形劑制軟材，制粒，過篩，整粒，裝袋。每袋相當(dāng)于含生藥6g。用量與用法一天三次，每次2袋。
4.藥劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
4.1檢查(1)提供重金屬、砷鹽檢查研究資料；(2)水分、崩解時限、裝量差異等各項按藥典規(guī)定檢查。
4.2鑒別采用薄層色譜法鑒別，并提供薄層色譜彩照。(1)白芷為歐前胡素、異歐前胡素；(2)麻黃為鹽酸麻黃堿；(3)丹皮為丹皮酚；(4)辛夷為木蘭脂素；(5)防風(fēng)為5-0-甲基維斯阿米醇苷、升麻素苷；(6)甘草為甘草酸銨。
4.3含量測定采用HPLC法測定黃芪中黃芪甲苷的含量，并提供方法學(xué)考察有關(guān)資料及圖譜(1)實驗條件選擇(提取溶劑、提取方法、提取時間)；(2)線性關(guān)系考察；(3)空白試驗；(4)穩(wěn)定性試驗；(5)精密度試驗；(6)重復(fù)性試驗；(7)回收率試驗。
5.藥效學(xué)實施例5.1抗炎作用5.1.1不同提取方法制備的提取物角叉菜膠爪腫脹實驗的評估采用器官充滿度測量器(Plethysmometer 7150，Ugo Basile，意大利)測量每個動物中爪腫脹體積(按ml)，至小數(shù)點后兩位方式的精確度。在角叉菜膠注射之前和之后2、4、6、24小時，或者蛋白注射之后1、2、3和4小時立即進行測量。爪的腫脹率是爪體積百分比差異并由以下公式計算腫脹率(％)＝(A-B)×100/B，這里A表示注射后不同時間點的爪體積，B表示注射之前的爪體積。陽性對照藥為地塞米松，待試有效成分為按一般提取方法和具體提取方法I-VI制備的，原料藥物按重量份為黃芪7g，白術(shù)4g，防風(fēng)4g，麻黃4g，白芷4g，辛夷4g。
值表示為平均值±SD。采用方差分析(ANOVA)繼之以LSD法(方差相等)或Tamhane’s T2法(方差不等)的事后分析，以便數(shù)據(jù)評價，由于統(tǒng)計學(xué)上意義顯著p＜0.05是接受的。
表1在爪腫脹實驗中提取物抗炎作用的比較(N＝6)


注意*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001，與對照組在同一時間點比較。#P＜0.05，##P＜0.01與IV組在同一時間點比較。
實驗數(shù)據(jù)(表1)顯示，對于由注射角叉菜膠引起的大鼠急性炎癥，有效成分I-VII均有抗炎作用，有效成分VI具有最有效的抗炎作用。
5.1.2本發(fā)明藥物、CN1368187A藥物、劉美貞藥物小鼠二甲苯致耳腫脹實驗本發(fā)明藥物原料藥物配方為黃芪9，白術(shù)4，防風(fēng)4，白芷4，麻黃6，辛夷4，牡丹皮5。制備方法為方法IV所述提取方法，制得有效成分。按照CN1368187A、劉美貞文所述的組方的制備方法制備兩種有效成分，分別標(biāo)為陽性對照1、2。
采用小鼠二甲苯致耳中脹實驗。取體重18～22g雄性小白鼠40只，隨機分為空白對照組，本發(fā)明藥物組(20g生藥/kg)，陽性對照組1和2(20g生藥/kg)。連續(xù)灌胃給藥7d，每天1次。于末次給藥后1h，在小鼠右耳涂20L1二甲苯致炎。1h后處死動物。用口徑6mm的打孔器在小鼠左右耳廓相同部位打孔取片，稱重，以右耳片重減去左耳片重，觀察其腫脹程度，結(jié)果見表2。結(jié)果顯示，本發(fā)明藥物和阿司匹林組均能明顯抑制小鼠耳腫脹，本發(fā)明藥物相比具有較好的抗炎作用，結(jié)果有顯著性差異。
表22本發(fā)明約物、CN1368187A約物、劉美貞藥物對小鼠耳腫脹的影響

注與對照組比較1P＜0.055.2屏風(fēng)鼻舒膠囊抗過敏性鼻炎豚鼠模型的作用(參考臨床耳鼻咽喉科雜志2003年，17(9)557頁)所有試驗一般設(shè)正常對照組、模型組、陽性藥對照組、受試藥大中小計量組(大鼠或豚鼠大劑量為臨床用量的16倍，中劑量為8倍、小劑量為4倍；小鼠大劑量為臨床用量的20倍，中劑量為10倍、小劑量為5倍。有額外說明的除外。
5.2.1建立豚鼠過敏性鼻炎的模型用微量加樣器將10％甲苯2.4二異氰酸甲苯酯(TDI)10μl分別滴入豚鼠的雙側(cè)鼻腔內(nèi)，每側(cè)5μl，每日1次，連續(xù)7d，然后改為隔日1次，共4次；對照組豚鼠則用生理鹽水代替10％TDI滴鼻。并開始給藥治療，治療期間模型組與給藥組每2天給予10％TDI 10μl鼻腔激發(fā)1次，對照組則用0.9％NaCl噴鼻，連續(xù)4周，共28d。
5.2.2主要觀察項目與結(jié)論每次激發(fā)后觀察動物30min，統(tǒng)計搔鼻次數(shù)和噴嚏數(shù)目；濾紙測定鼻液量；鼻腔分泌物涂片進行EOS計數(shù)；鼻粘膜過敏介質(zhì)的測定術(shù)次激發(fā)后，用1％戍巴比妥腹腔內(nèi)注射麻醉(40mg/kg)，然后將動物斷頭處死，取150mg鼻腔黏膜，勻漿后測定上清中組胺和LTB4的含量；組織病理學(xué)觀察鼻腔黏膜放入10％甲醛中固定，石蠟包埋，切片，行蘇木精-伊紅染色。光鏡下觀察。
結(jié)論屏風(fēng)鼻舒膠囊能夠顯著抑制豚鼠過敏性鼻炎的發(fā)展。
5.3屏風(fēng)鼻舒膠囊抗大鼠過敏性鼻炎模型的作用(參考浙江大學(xué)學(xué)報醫(yī)學(xué)版2001年，3(6)，276頁)5.3.1建立大鼠過敏性鼻炎的模型乙醚麻醉大鼠，在大鼠左右前肢和后肢跖部分別注射0.1ml和0.2ml的抗原佐劑混懸液(每毫升含卵白蛋白1mg，百日咳桿菌1010個及氫氧化鋁2mg)進行致敏。初次致敏5d后強化致敏，將0.5mg卵白蛋白溶解于1ml生理鹽水注入大鼠背部。初次致敏第7d開始每天一次用卵白蛋白1g/L滴鼻，每次10μl。而且，每隔7d用卵白蛋白生理鹽水溶液1g/L10μl滴鼻。連續(xù)4周，共28d。
5.3.2主要觀察項目與結(jié)論卵白蛋白攻擊后30min內(nèi)的搔鼻次數(shù)和噴嚏數(shù)目；鼻腔分泌物涂片和鼻粘膜過敏介質(zhì)測定同上；卵蛋白特異性1gE的效價；鼻粘膜組織病理學(xué)變化。
結(jié)論屏風(fēng)鼻舒膠囊能夠顯著抑制大鼠過敏性鼻炎的發(fā)展。
5.4屏風(fēng)鼻舒膠囊對大鼠過敏性鼻炎模型肥大細胞膜穩(wěn)定性的作用致敏大鼠肥大細胞脫顆粒的實驗方法(形態(tài)法)致敏大鼠頸動脈放血處死，用Hank’s液沖洗腹腔，收集腹腔沖洗液，置于塑料試管中(以上試驗步驟均在4℃下進行)。500×g離心5min，取上清。沉淀用適量緩沖液搖勻，即為大鼠腹腔MC懸液。用Hank’s液1000rpm離心10min洗一次，棄上清液，將沉淀物重懸于2～3ml Hank’s液中，置冰浴中備用。取中性紅和健那綠混合染料1～2滴于玻片上，在室溫下自然干燥備用。取上述重懸液1滴滴于有染料的玻片上，輕搖玻片使之混合均勻，放37℃溫箱3min，在顯微鏡下觀察肥大細胞脫顆粒情況，比較受試組與對照組的差異。
結(jié)論受試組結(jié)果優(yōu)于對照組，有顯著性差異，屏風(fēng)鼻舒膠囊能夠顯著抑制大鼠過敏性鼻炎的發(fā)展。
5.5屏風(fēng)鼻舒膠囊對組胺所致的小鼠毛細血管通透性增高的影響小鼠給藥3天，末次給藥1h后腹部皮內(nèi)注射300μl/ml磷酸組胺(20μl/只)，隨即尾靜脈注射0.5％伊文氏蘭10ml/kg，20min后處死，剝離皮膚藍斑，剪碎，比色法測定染料滲出量(μl/ml)。
結(jié)論受試組結(jié)果優(yōu)于對照組，有顯著性差異，屏風(fēng)鼻舒膠囊有抗組胺活性。
5.6本發(fā)明藥物對被動皮膚過敏反應(yīng)的作用5.6.1屏風(fēng)鼻舒膠囊對豚鼠耳異種被動皮膚過敏反應(yīng)的影響用天花粉氫氧化鋁凝膠混懸液給大鼠腳掌注射，每個腳掌注射0.1ml，10-15天后，處死大鼠分離血清。取健康豚鼠，兩只耳廓各注射大鼠抗血清20μl。48h后進行抗原攻擊，尾靜脈注射0.25ml 0.25％伊文思蘭溶液內(nèi)含天花粉0.25mg。0.5h后將豚鼠處死，剪下耳廓。兩只耳廓置于試管內(nèi)，加入0.75ml 1mol/L KOH溶液，37度過夜消化，然后加3.5ml 0.2molH3PO4溶液和丙酮混合液(5∶13)，提取后離心，上清液以640nm測定吸收度。測定抑制率。
5.6.2本發(fā)明藥物、CN1368187A藥物、劉美貞藥物對大鼠被動皮膚過敏反應(yīng)的影響本發(fā)明藥物原料藥物配方為黃芪8，白術(shù)3，防風(fēng)3，白芷3，麻黃5，辛夷3，牡丹皮4制備方法為方法IV所述提取方法，制得有效成分。按照CN1368187A、劉美貞文所述的組方的制備方法制備兩種有效成分，分別標(biāo)為陽性對照1、2。
首先制備抗血清取雄性大鼠，體重150～200g，每側(cè)大腿肌肉注射1％卵蛋白生理鹽水0.5ml，皮下注射4％氫氧化鋁凝膠0.1ml，14d后斷頸取血，離心取血清，置-4℃冰箱備用。同種雄性大鼠隨機分為對照組，本發(fā)明藥物、CN1368187A藥物、劉美貞藥物三個組，陽性對照組。連續(xù)灌胃口服14d。第15天背部剃毛，用1∶10稀釋的抗血清作背部皮內(nèi)注射。每側(cè)兩點，每點注射0.1ml。24h后，每只大鼠尾靜脈注射2％伊文思藍、2％卵蛋白生理鹽水各0.5ml。30min后處死大鼠，剪下帶有藍斑的皮膚。置于盛有4ml丙酮生理鹽水(7∶3)試管內(nèi)浸泡48h，離心后上清液用分光光度計于610nm處測定光密度(OD)值。
表3對大鼠被動皮膚過敏反應(yīng)的保護作用比較研究


注與對照組比較1P＜0.05結(jié)論受試組結(jié)果優(yōu)于對照組，有顯著性差異，本發(fā)明藥物能夠有效抑制被動皮膚過敏反應(yīng)，對大鼠有明顯保護作用。
5.7屏風(fēng)鼻舒膠囊對小鼠免疫反應(yīng)的影響研究屏風(fēng)鼻舒膠囊對正常小鼠免疫功能的影響對小鼠腹腔巨噬細胞吞噬功能的影響、對小鼠T、B細胞增殖的影響、對小鼠遲發(fā)型超敏反應(yīng)的影響等；對過敏性鼻炎模型大鼠免疫功能的影響指標(biāo)同上。
結(jié)論，屏風(fēng)鼻舒膠囊能夠增強小鼠的免疫功能。
5.7.1對小鼠網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(RES)吞噬功能的影響本發(fā)明藥物原料藥物配方為黃芪8，白術(shù)3，防風(fēng)3，白芷3，麻黃5，辛夷3，牡丹皮4制備方法為方法IV所述提取方法，制得有效成分。按照CN1368187A、劉美貞文所述的組方的制備方法制備兩種有效成分，分別標(biāo)為陽性對照1、2。
取體重(18-22)g小鼠50只，實驗前一天禁食不禁水，試驗時隨機分為5組，每組10只，雌雄各半。陰性對照組，灌服0.5％CMC液0.2ml/10g；陽性對照組，灌服左旋咪唑2.5mg/kg；試驗藥品組，分別灌服本發(fā)明藥物、CN1368187A藥物、劉美貞藥物，各組連續(xù)灌服8d，每天1次。第8天于給藥30min后，每鼠尾靜脈注射稀釋的印度墨汁0.5ml/10g，于1，5min分別從眼眶靜脈取血20L1，加入2ml0.1％Na2CO3溶液中搖勻，用721型分光光度計在680nm下比色測光密度，計算出廓清指數(shù)k，此后取小鼠肝脾稱重，計算出吞噬活性a。
表5對小鼠網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬功能的影響

注n＝10與對照組比1P＜0.05，2P＜0.001從表5可見，與陰性對照組比，本發(fā)明藥物和陽性對照藥左旋咪唑與1和2均有明顯增強小鼠RES吞噬功能作用，本發(fā)明藥物與左旋咪唑作用最為顯著，陽性對照藥1和2作用較明顯，但不如前二者，陽性對照藥1作用較2弱，本發(fā)明藥物與陽性對照藥1和2相比亦有顯著性差異。
5.8屏風(fēng)鼻舒膠囊治療過敏性鼻炎的毒理學(xué)5.8.1急性毒性試驗測定LD50，如果測不出死亡劑量，則測定小鼠最大給藥量將藥物配成最高濃度，小鼠0.4ml/10g體重2～3次/每天，每次間隔5～6小時，給藥后連續(xù)觀察14天。計算出一天用藥劑量，相當(dāng)于人用量的倍數(shù)。
膠囊以294g草藥/kg劑量單一給藥后14日未發(fā)現(xiàn)死亡率。與對照組相比，在3和5日，在體重增加上有輕微減少。同樣，在2和4日，食欲有輕微降低。藥物給藥后一周，這些指數(shù)逐漸恢復(fù)。
5.8.2長期毒性試驗實驗用Wistar大鼠或SD大鼠，每組40只，分大、中、小三個劑量組和對照組。給藥劑量大劑量為人用量的60或80倍、中劑量為人用量的30或40倍、小劑量為人用量的15或20倍，給藥時間為根據(jù)臨床療程(6個月)而定，按申報新藥新的要求進行有關(guān)指標(biāo)的觀察。
結(jié)論屏風(fēng)鼻舒膠囊是安全有效的。
5.9屏風(fēng)鼻舒膠囊治療變應(yīng)性鼻炎臨床觀察本臨床觀察目的是探討屏風(fēng)鼻舒膠囊對變應(yīng)性鼻炎的治療作用。
方法選擇120例變應(yīng)性鼻炎患者，隨機將病例分為治療組和對照組。治療組、對照組各60例，分別給予屏風(fēng)鼻舒膠囊和撲爾敏治療。治療前后觀察癥狀包括噴嚏、流涕、鼻堵和鼻癢，并進行分級評分，同時觀察病人服用屏風(fēng)鼻舒膠囊期間有無明顯不良反應(yīng)。
結(jié)果治療組治療前后噴嚏、流涕、鼻堵和鼻癢癥狀均有明顯改善(P＜0.05)，且顯效率及總有效率亦高于對照組(P＜0.05)。服藥期間未見明顯的不良反應(yīng)。
結(jié)論屏風(fēng)鼻舒膠囊具有療效好、無明顯毒副作用等優(yōu)點，是治療變應(yīng)性鼻炎的理想藥物。
5.9.1研究對象和方法研究對象病例來源為北京中醫(yī)藥大學(xué)國醫(yī)堂中醫(yī)門診部2003年3月～2005年3月門診病人?；颊邽槌Ｄ晷园l(fā)病，具有打噴嚏(每次連續(xù)3個以上)、流清涕和鼻粘膜腫脹3個主要臨床表現(xiàn)，1年內(nèi)發(fā)病口數(shù)累計超過6個月，1日內(nèi)發(fā)病時間累計超過0.5h，且病程至少1年。所有患者均按照中華醫(yī)學(xué)會耳鼻咽喉科學(xué)會1997年修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)進行記分[1]，確定為常年性變應(yīng)性鼻炎。
排除標(biāo)準(zhǔn)(1)中、重度哮喘患者；(2)嚴(yán)重鼻部充血、血管舒縮性鼻炎患者；(3)阻塞性鼻息肉或近期上呼吸道手術(shù)史患者；(4)同時患有嚴(yán)重心、肺、肝、腦等嚴(yán)重疾患患者；(5)治療前兩周內(nèi)使用激素或其他抗過敏藥物的患者；(6)不能堅持用藥并每周來復(fù)診的病例及臨床資料不全者。
共120例病人，隨機將病例分為治療組和對照組。其中，治療組60例，男32例，女28例，年齡15～46歲，平均(29.2±5.1)歲，病程(4.8±2.6)年；對照組60例，男27例，女33例，年齡16～45歲，平均(28.7±5.4)歲，病程(4.5±2.3)年。兩組患者年齡、性別、病程和治療前癥狀體征分級總記分差異無顯著性(P＞0.05)。
5.9.2治療方法治療期間停服其他具有抗過敏作用的中西藥，治療組所給藥物為本發(fā)明的屏風(fēng)鼻舒膠囊，屏風(fēng)鼻舒膠囊主要成份為黃芪、白術(shù)、防風(fēng)、麻黃、白芷、辛夷、魚腥草、牡丹皮、甘草、烏梅等中藥，規(guī)格0.5g/粒，每次服用4～5粒，3次/日，7天1療程，共服用4個療程；對照組口服撲爾敏4mg，1～3次/日，用藥時間同治療組。
患者治療前、治療后行變應(yīng)原皮膚實驗和鼻分泌物嗜酸性粒細胞等實驗室檢查。用藥期間每周復(fù)查，記錄用藥情況及癥狀變化和鼻腔檢查情況，并進行記分，治療結(jié)束后統(tǒng)計治療前后積分。
5.9.3觀察癥狀及記分癥狀分級及記分，見表1表1 變應(yīng)性鼻炎癥狀分級記分標(biāo)準(zhǔn)

體征分級及記分下鼻甲與鼻底、鼻中隔緊靠，見不到中鼻甲，或中鼻甲粘膜息肉樣變、息肉形成，記錄為3分；下鼻甲與鼻中隔(或鼻底)緊靠，下鼻甲與鼻底(或鼻中隔)之間尚有小縫隙，記錄為2分；下鼻甲輕度腫脹，鼻中隔、中鼻甲尚可見，記錄為1分。
安全性觀測一般體格檢查項目血、尿、便常規(guī)檢查，觀察病人服藥過程中有無發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，以及是否能夠堅持服藥，發(fā)現(xiàn)異常情況立即記錄。
5.9.4療效評價根據(jù)治療前后癥狀和體征記分的總和，改善的百分率按下列公式評定常年性變應(yīng)性鼻炎的療效[1](治療前總分-治療后總分)÷治療前總分×100％≥51％為顯效，50％～21％為有效，≤20％為無效。
5.9.5統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS11.0軟件包對統(tǒng)汁數(shù)據(jù)進行處理，組內(nèi)自身治療前后比較采用兩相關(guān)樣本檢驗，組間比較采用t檢驗。
5.9.6治療結(jié)果治療組60例變應(yīng)性鼻炎患者，其中顯效33例(55％)，有效19例(31.67％)，無效8例(13.33％)，總有效率86.67％；對照組60例變應(yīng)性鼻炎患者，其中顯效20例(33.33％)，有效22例(36.67％)，無效18例(30％)，總有效率70％。治療組和對照組治療前后自身對照差異顯著(P＜0.01)。治療組治療后總積分、變應(yīng)原皮膚實驗和鼻分泌物嗜酸性粒細胞檢測結(jié)果均明顯優(yōu)于對照組，且顯效率、總有效率等指標(biāo)明顯高于對照組(P＜0.01)。結(jié)果見表2、3、4。治療組治療過程中血、尿、便常規(guī)檢查均在正常范圍內(nèi)，而對照組多例患者反映用藥期間有嗜睡、口渴、困倦等不良反應(yīng)。安全性觀測結(jié)果提示屏風(fēng)鼻舒膠囊臨床應(yīng)用無明顯毒副作用。
表2 兩組患者治療前后癥狀、體征分級總記分變化(x±s)

注與治療前比較**P＜0.01；與對照組比較△△P＜0.01表3 兩組治療前后實驗室檢查變化(x±s)

注與治療前比較**P＜0.01；與對照組比較△△P＜0.01由表2、3顯示，治療組和對照組治療后癥狀、體征分級總記分，變應(yīng)原皮膚實驗和鼻分泌物嗜酸性粒細胞檢測結(jié)果與治療前相比有顯著降低，且治療組癥狀、體征分級總記分，變應(yīng)原皮膚實驗和鼻分泌物嗜酸性粒細胞檢測陽性結(jié)果明顯低于對照組。
表4則顯示，治療組和對照組在顯效、總有效率等方面差異顯著，表明屏風(fēng)鼻舒膠囊對變應(yīng)性鼻炎的治療作用優(yōu)于撲爾敏。
表4 兩組療效比較(x±s)

注與對照組比較**P＜0.015.9.7討論變應(yīng)性鼻炎是易感個體(特異性體質(zhì))接觸致敏變應(yīng)原后引起的包括IgE介導(dǎo)的炎癥介質(zhì)的釋放和多種免疫活性細胞、細胞因子參與的鼻黏膜慢性炎癥性疾病，屬于I型變態(tài)反應(yīng)?；颊叨酁檫^敏體質(zhì)，容易發(fā)生過敏性疾病，是導(dǎo)致變應(yīng)性鼻炎多發(fā)、易發(fā)的根本原因。西醫(yī)對本病的治療措施主要有避免接觸變應(yīng)原、藥物治療、免疫治療等，但這些治療措施存在難以堅持、副作用大、容易失效、易復(fù)發(fā)等明顯不足[2，3]，缺乏針對疾病根本的有效手段，無法讓廣大患者感到滿意。
變應(yīng)性鼻炎屬中醫(yī)學(xué)“鼻鼽”范疇，它以發(fā)作性噴嚏、流清涕、鼻堵和鼻癢為主癥。常年性變應(yīng)性鼻炎患者還伴見眼癢。我們認為該病的產(chǎn)生內(nèi)因稟賦特異(過敏體質(zhì))，外因“風(fēng)、寒、邪”之侵襲，兩者缺一不可，相互影響。其病位在鼻，關(guān)乎肺、脾、腎三臟，病情為小虛標(biāo)實，但本病的發(fā)生、發(fā)展及病情轉(zhuǎn)歸與肺的功能狀態(tài)關(guān)系密切。鼻為肺之竅，“肺氣通于鼻，肺和則鼻能知香臭氣”。若肺氣虛弱，衛(wèi)表不固，則風(fēng)寒等邪氣乘虛而入，正邪相爭，祛邪外出則鼻癢、噴嚏頻作；邪氣阻肺，肺失清肅，氣不攝津，津液外溢，則清涕不斷，津液壅阻鼻腔，則鼻內(nèi)黏膜腫脹蒼白，鼻堵不通。因此我們認為其基本病機為肺氣虛，風(fēng)寒犯鼻，阻竅遏肺，治則應(yīng)以益氣固表，宣通鼻竅。本方是用于肺衛(wèi)氣虛，風(fēng)邪侵襲所致鼻鼽，癥見鼻癢、噴嚏、鼻塞、流清涕、畏風(fēng)自汗；變應(yīng)性鼻炎見上述證候者。
現(xiàn)代藥理證明方中多味藥物有免疫抑制作用，麻黃中麻黃果多糖可明顯抑制小鼠巨噬細胞吞噬功能[4]，自麻黃中分離的麻黃-9905能對小鼠的細胞免疫有抑制作用[5]。杏仁液能降低豚鼠氣管對氨水刺激的敏感性，對抗組胺、乙酰膽堿、氯化鋇對豚鼠氣管平滑肌和腸平滑肌的興奮作用，有明顯的止咳作用和增強大腸蠕動的作用[6]。黃芩、辛夷均對組胺所致毛細血管通透性增高有非常明顯的拮抗作用[7]。黃芩能抑制抗原與IgE結(jié)合，減少抗原抗體反應(yīng)。升高細胞內(nèi)cAMP水平，并抑制白三烯化合物的生成，從而抑制過敏反應(yīng)[8]。
辛夷揮發(fā)油對SRS-A(慢反應(yīng)物質(zhì))、組胺、乙酰膽堿所致的豚鼠回腸過敏性收縮有顯著拮抗作用，并能明顯阻止大鼠肥大細胞脫顆粒[9，10]。蒼耳子水煎劑能顯著抑制致敏小鼠的IgE產(chǎn)生，延遲和減輕卵蛋白致敏豚鼠的I型超敏反應(yīng)，對細胞免疫有抑制作用[11]。百合水提取液有抗過敏作用，可對抗組織胺引起的蟾蜍哮喘[12]引。甘草中的異甘草素和甘草素對透明質(zhì)酸酶的活性和由免疫刺激所誘導(dǎo)的肥大細胞組胺釋放都有抑制作用[13]引。
臨床觀察表明，屏風(fēng)鼻舒膠囊可以在變態(tài)反應(yīng)多個環(huán)節(jié)和機制上發(fā)揮作用，對過敏體質(zhì)的內(nèi)在偏頗進行調(diào)節(jié)，調(diào)整機體免疫系統(tǒng)的紊亂，清除有害的超敏反應(yīng)，改變患者的過敏體質(zhì)，對自然環(huán)境變不適應(yīng)為適應(yīng)，從根本上解決異常變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生。而且屏風(fēng)鼻舒膠囊臨床應(yīng)用未見明顯毒副作用，病人耐受良好，可長期堅持服用藥物，因此屏風(fēng)鼻舒膠囊在治療變應(yīng)性鼻炎中具有廣闊的應(yīng)用前景。
治療體會使我們認識到，阻斷季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎向常年性變應(yīng)性鼻炎甚至哮喘的發(fā)展，早期的徹底治療是必要的。而變應(yīng)性鼻炎的高發(fā)病率提示我們變應(yīng)性鼻炎已不僅是醫(yī)療問題，而是社會問題。因為它不僅影響患者的健康和生活質(zhì)量，而日診療費用昂貴。這種疾病不僅能影響患者的睡眠質(zhì)量，還會造成嗅覺減退、咽喉痛、注意力不集中、記憶力減退、頭痛及嚴(yán)重的鼻部癥狀，對情緒產(chǎn)生不良影響，使日常生活和社會交際受到限制。
變應(yīng)性鼻炎的治療應(yīng)標(biāo)本兼治，在急性發(fā)作期以控制癥狀為主，緩解期應(yīng)以扶正固本，改善過敏體質(zhì)為主。緩解期的治療定為3個月1療程，堅持治療1～4個療程，可以改善過敏體質(zhì)，預(yù)防和減輕疾病的再次發(fā)作，同時病人在緩解期應(yīng)加強體育鍛煉，增強體質(zhì)，戒除不良嗜好如吸煙等?？傊?，我們認為中醫(yī)藥在過敏性疾病的治療方面有獨特的優(yōu)勢，應(yīng)進-步進行深入系統(tǒng)的研究和開發(fā)。
本發(fā)明范圍內(nèi)的變化按照中醫(yī)實踐和中華人民共和國藥典的約束，為了使用通常優(yōu)選干燥植物原料。因此，以上說明書所有涉及草藥的重量是那些草藥的干重。雖然傳統(tǒng)使用和優(yōu)選干燥原料，必須認識到干燥的植物原料促進它們的貯藏、運輸和隨后的加工。干燥并不是得到這些草藥優(yōu)點所必需的。因而，以列出的新鮮植物原料也可實施本發(fā)明。新鮮植物原料的使用，足以符合使用的提取物的必須的質(zhì)量和比例，歸入本發(fā)明的范圍內(nèi)。
藥典個別植物條目下在一個植物屬內(nèi)給出了幾個科，這是可以理解的。同一屬的這些種可由藥典給出的同一屬的其它成員自由代替，或者一起使用。
此外，人們認識到某一植物部位可含有更高濃度的感興趣的活性成分，本發(fā)明在藥典的標(biāo)準(zhǔn)命名法下教導(dǎo)使用特定的植物部位。然而這些成分還可以位于同一植物的其它部位。因而，在當(dāng)前權(quán)利要求書的范圍內(nèi)感興趣的成分可從同一植物的其它部位提取。本領(lǐng)域熟練人員會理解，借助于植物細胞和組織培養(yǎng)技術(shù)，體外培養(yǎng)這些草藥的細胞和組織并從這些細胞作組織提取感興趣的活性成分是可行的。
提取方法需要減小藥材的尺寸。這里，可通過許多方式，包括，但不限于，切割、剁碎、切碎、搗碎、粉碎、碾磨和研磨，完成尺寸的減小。雖然教導(dǎo)了一種方式，還可以使用完成藥材尺寸減小的其它方法和手段。
盡管已經(jīng)經(jīng)過舉例說明和為清楚理解起見的實施例相當(dāng)詳細地描述了前面的發(fā)明，僅僅描述了優(yōu)選的實施方案。可由其進行一些不背離描述和要求保護的那些的精神和范圍的變化和修正。利用以上說明，中草藥制備和使用領(lǐng)域的熟練人員能夠容易地實施本發(fā)明的方法。例如對水提取工藝的修正可通過提取次數(shù)、時間、加水量采用止交實驗法和比較法進行；對醇提取工藝的修正可通過醇濃度、提取次數(shù)、加醇量、提取時間采用正交實驗法和比較法進行。
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權(quán)利要求
1.一種預(yù)防和/或治療鼻鼽、變應(yīng)性鼻炎的組合物，它由中藥原料制備的有效成分和藥學(xué)上可接受的載體組成，以重量份計，中藥原料包括以下重量份的組分黃芪7-9，白術(shù)2-4，防風(fēng)2-4，白芷2-4，麻黃4-6，辛夷2-4，牡丹皮3-5。
2.如權(quán)利要求1的組合物，其特征在于所述的有效成分是由所述配比的原料經(jīng)以下方法制備的取規(guī)定量的中藥原料，以水煎煮黃芪、麻黃2-3次，合并煎液過濾、濃縮至稠膏，制備干膏A；以乙醇回流白芷，取提取液回收乙醇，濃縮干燥，制備干膏B；水蒸汽蒸餾防風(fēng)、白術(shù)、辛夷，得揮發(fā)油C，濾過得藥渣C1、水提液C2；水蒸汽蒸餾丹皮，提取芳香水放置得丹皮酚結(jié)晶D，濾過得水提取藥渣D1、水提液D2；水提取D1與C1 2-3次，得水煎液E；C2、D2和E合并，濃縮，醇沉，過濾，濃縮干燥，制備干膏F；A、B、C、D和F混合，即得有效成分。
3.如權(quán)利要求1的組合物，其特征在于原料還包括魚腥草2-4重量份，烏梅2-4重量份。
4.如權(quán)利要求3的組合物，其特征在于原料還包括甘草2-4重量份。
5.如權(quán)利要求4的組合物，其特征在于以重量份計各原料的配比為黃芪8，白術(shù)3，防風(fēng)3，麻黃5，白芷3，辛夷3，魚腥草3，烏梅3，牡丹皮4，甘草3。
6.如權(quán)利要求1-5的任何一項的組合物，其特征在于黃芪為蜜炙。
7.如權(quán)利要求1-6的任何一項的組合物，其特征在于它的劑型是任何一種藥學(xué)上可接受的劑型。
8.如權(quán)利要求7的組合物，其特征在于它是散劑、糖漿劑、顆粒劑、口服液、硬膠囊劑、軟膠囊劑、片劑、氣霧劑、微囊劑、注射混懸液或丸劑。
9.如權(quán)利要求8的組合物，其特征在于它是硬膠囊劑。
10.如權(quán)利要求9的組合物的制備方法，其特征在于它包括如下工藝步驟取規(guī)定量原料蜜炙黃芪、白術(shù)、防風(fēng)、白芷、麻黃、辛夷、魚腥草、牡丹皮、烏梅和甘草，以水煎煮黃芪、麻黃、烏梅、甘草、魚腥草2-3次，合并煎液過濾、濃縮至稠膏，制備干膏A；以乙醇回流白芷，取提取液回收乙醇，濃縮干燥，制備干膏B；水蒸汽蒸餾防風(fēng)、白術(shù)、辛夷，得揮發(fā)油C，濾過得藥渣C1、水提液C2；水蒸汽蒸餾丹皮，提取芳香水放置得丹皮酚結(jié)晶D，濾過得水提取藥渣D1、水提液D2；水提取D1與C1 2-3次，得水煎液E；C2、D2和E合并，濃縮，醇沉，過濾，濃縮干燥，制備干膏F；A、B、F合并粉碎過篩得藥粉，丹皮酚D粉碎成細粉，等量遞增法與上述藥粉合并混勻，揮發(fā)油C加95％乙醇溶解，噴入上述藥粉，混勻；制軟材，制粒，整粒，裝入硬膠囊，即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種預(yù)防和/或治療鼻鼽、變應(yīng)性鼻炎的組合物。尤其，本發(fā)明涉及治療肺衛(wèi)氣虛、風(fēng)邪侵襲所致鼻鼽、變應(yīng)性鼻炎的藥物制劑。特別地，本發(fā)明涉及治療肺衛(wèi)氣虛、風(fēng)邪侵襲所致鼻鼽、變應(yīng)性鼻炎的膠囊劑。它由中藥原料制備的有效成分和藥學(xué)上可接受的載體組成，以重量份計，這種制劑包括大約以下重量份的中藥原料如下黃芪7－9，白術(shù)2－4，防風(fēng)2－4，白芷2－4，麻黃4－6，辛夷2－4，牡丹皮3－5。
文檔編號A61P11/00GK1742825SQ20051010545
公開日2006年3月8日 申請日期2005年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月28日
發(fā)明者駱斌, 駱慶峰 申請人:駱斌, 駱慶峰