專利名稱：肚痛制劑及新的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥組合物及其制備工藝，特別涉及一種治療停寒氣滯，腹中冷痛，胸脅脹悶，嘔逆吐酸的制劑組方及其制備工藝。
背景技術(shù)：
停寒氣滯，腹中冷痛，胸脅脹悶，嘔逆吐酸是臨床常見的癥狀。目前，治療此類疾病的中西藥很多，中藥多用肚痛丸。但實踐中，肚痛丸的不足之處在于制備工藝陳舊，劑型為水蜜丸，使用不便，給老、幼和吞咽困難的病人帶來不少麻煩。本發(fā)明采用高效提取技術(shù)，對肚痛丸制劑進(jìn)行了改造，改造過程克服了中藥制劑在劑型改造過程中面臨的困難，如吸濕，不穩(wěn)定，工藝繁瑣等缺陷，經(jīng)過篩選和工藝摸索，在中藥配方不變的情況下，制備出了一種具有快速治療作用的中藥新制劑。
本方中藥物以溫理藥和理氣藥為主，輔以化濕藥，改變制備工藝后的制劑較之先前工藝更能夠集藥物之精華和厚放，易于溶解和吸收，療效快，用藥時間短，因此，療效更理想。
本發(fā)明的目的是提供一種治療范圍廣、易接受、易吸收、高效、低劑量、無副作用的中藥制劑及其制備工藝。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種中藥制劑的組方及其制備工藝，其特征在于每1000個劑量單位的制劑由以下配比的原料和輔料組成豆蔻(去殼)25～1000份 干姜50～2000份 砂仁25～1000份蓽茇10～400份厚樸(姜制)25～1000份 罌粟殼10～400份肉桂25～1000份 枳實(麩炒)50～2000份 木香50～2000份烏藥25～1000份優(yōu)選豆蔻(去殼)50份 干姜100份砂仁50份蓽茇20份厚樸(姜制)50份 罌粟殼20份肉桂50份枳實(麩炒)100份 木香100份烏藥50份以上組成中，藥的重量是以生藥計算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或噸，如果用克為單位，該配方組成可制成藥物制劑1000劑。所述1000劑指，制成的成品藥物制劑，如制成軟膠囊制劑1000粒，顆粒劑1000g等，作為顆粒劑也可以制成大包裝，如100-500袋，具體可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作為1次服用劑量。
以上組成，可制成50-1000次服用劑量的制劑，如作為顆粒劑，制成125袋，每次服用1-2袋，共可服用62.5-125次。
以上組成是按重量作為配比的，在生產(chǎn)時可按照相應(yīng)比例增大或減少，如大規(guī)模生產(chǎn)可以以公斤為單位，或以噸為單位，小規(guī)模生產(chǎn)也可以以毫克為單位，重量可以增大或者減小，但各組成之間的生藥材重量配比的比例不變。
上述配比的中藥原料經(jīng)過本發(fā)明的新工藝進(jìn)行提取加工，得到本發(fā)明的制劑的藥物活性成分，根據(jù)需要加入適宜的賦形劑制成適合藥用的任何一種制劑形式，該制劑可以是滴丸、軟膠囊、顆粒劑、咀嚼片、片劑、膠囊劑或丸劑。
以上所述本發(fā)明的新工藝包括以下步驟方法a(1)取罌粟殼，置于容器中，加入甲醇∶水(1∶1)的水溶液適量，超聲提取一定時間，放至室溫，加甲醇∶水(1∶1)溶液至刻度，搖勻，過濾，取濾液，回收即得；(2)其余藥材，采取超臨界萃取法(SPE-CO2)進(jìn)行提取，粉碎成粗粉(過40目篩)，置超臨界CO2萃取釜中，調(diào)節(jié)壓力25MPa，溫度50℃，流量30kg·h-1，提取時間2h，收集萃取物，用β-CD包合，備用。
以上提取物合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分，該活性成分適合于制備本發(fā)明的滴丸和軟膠囊制劑。
方法b(1)取除罌粟殼外的藥材，采取水蒸氣蒸餾法進(jìn)行提取，至揮發(fā)油不再增加為止，用β-CD包合，備用；(2)取罌粟殼，粉碎成細(xì)粉，入藥。
以上提取物合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分，該活性成分適合于制備本發(fā)明的除滴丸和軟膠囊制劑以外的其他劑型。
以上方法得到的本發(fā)明的制劑的藥物活性成分經(jīng)過進(jìn)一步加工，即可制備成本發(fā)明的制劑。
本發(fā)明的制劑，不同劑型方法不同，以下為幾種優(yōu)選劑型的制備方法。
(1)滴丸的制備本發(fā)明的滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，優(yōu)選的比例為1∶1～4，最優(yōu)選的比例為1∶3。以上所述輔料具體為聚乙二醇分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物、如聚乙二醇400(PEG400)，聚乙二醇2000，聚乙二醇4000，聚乙二醇6000，或者它們的混合物，或其它適宜制成滴丸的其他輔助成分如甘油、明膠、或者硬質(zhì)酸鈉等。
本發(fā)明的滴丸的制備采取以下步驟①準(zhǔn)備好下述原料活性成分、輔料和/或其它非活性組分；②將上述原料混合均勻；③加熱化料，移入滴丸機(jī)的滴灌，藥液通過滴頭滴入液體低溫液體石蠟中，除去液體石蠟，選丸，即得。
(2)軟膠囊的制備本發(fā)明的軟膠囊制劑為活性成分和可藥用的有機(jī)溶劑以及制造軟膠囊殼的材料組成。
其中的有機(jī)溶劑選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油，其中制造軟膠囊殼的材料是明膠或阿拉伯膠、水、增塑劑和防腐劑，軟膠囊殼中明膠或阿拉伯膠與增塑劑的重量比為1.0∶0.4～1.0，明膠與水的重量比為1.0∶0.8～1.2。
其中活性成分和可藥用的有機(jī)溶劑之間的重量配比為每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg-500mg。
本發(fā)明的制劑的制備方法，經(jīng)過以下步驟A.取明膠，甘油，純水，加熱溶膠，加適量防腐劑，制備膠皮；B.取活性成分溶于有機(jī)溶劑，加適量水，經(jīng)軟膠囊機(jī)制備成軟膠囊。
(3)顆粒劑的制備步驟如下將上述所得提取物，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤滑劑，制粒，即得顆粒。
(4)咀嚼片的制備方法如下將上述所得提取物，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤滑劑，制粒，干燥，壓片，即得咀嚼片。
顆粒劑、咀嚼片制備中所述的填充劑選自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纖維素、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一種或幾種的混合物；所述的矯味劑選自香草、櫻桃、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中幾種的混合物；適宜的潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠等其中的一種或多種。
以下通過實驗數(shù)據(jù)說明本發(fā)明的有益效果為了證明改變工藝后的臨床可行性，我們對該藥物進(jìn)行了其主要藥效學(xué)、毒理學(xué)研究，觀察其治療作用，為臨床提供實驗依據(jù)。
(一)對實驗性大鼠胃潰瘍作用的研究1、方法1.1動物分組及模型的制備水浸一束縛法大鼠胃潰瘍模型的制備取SD大鼠50只，雌雄各半，體重180～220g，適應(yīng)性飼養(yǎng)一周，稱重后按體重大小編號，隨機(jī)分為5組正常對照組、損傷模型組、胃樂組、工藝①浸膏組、工藝②浸膏組，每組10只。正常組常規(guī)飼養(yǎng)，余四組分別灌服蒸餾水1ml/100g，胃樂藥液(0.324g/kg)，工藝①浸膏組(9mg/kg)，工藝②浸膏組(27mg/kg)，每日一次，共7天。于給藥第6天嚴(yán)格禁食24小時，可自由飲水，活動不受限制，實驗前1小時禁水，正常對照組，禁食24小時后斷頭取血，開腹取胃。其余4組大鼠在末次給藥30分鐘后，乙醚淺麻下束于應(yīng)激板上，待清醒后置于應(yīng)激池中，應(yīng)激4小時后取出，斷頭取血，開腹取胃。
胃潰瘍模型取各組胃標(biāo)本由腺胃部向胃內(nèi)注入生理鹽水6ml，并將其浸入1％甲醛溶液中固定，10分鐘后沿胃大彎剪開胃，記錄UI，分別計算潰瘍抑制率及潰瘍愈合百分率。然后置于10％中性甲醛溶液中固定24小時，于胃粘膜損傷明顯處取0.5cm×1.0cm組織塊，石蠟包埋，石蠟切片機(jī)行4um切片，HE染色，觀察粘膜組織學(xué)改變。
水浸-束縛法胃潰瘍大鼠UI判定按Guth標(biāo)準(zhǔn)記分；醋酸燒灼型胃潰瘍大鼠UI用潰瘍的最長徑和最短徑的均值表示。潰瘍抑制百分率(模型組UI-用藥組UI)/模型組UI×100％。潰瘍愈合百分率(模型組潰瘍直徑均值總合-治療組潰瘍直徑均值總合)/模型組潰瘍直徑均值總合×100％。
1.2統(tǒng)計學(xué)分析所有數(shù)據(jù)均用x±s表示，采用單因素方差分析，t檢驗，q檢驗，相關(guān)分析，數(shù)據(jù)采用SPSS10.0軟件系統(tǒng)進(jìn)行處理，P＜0.05為有顯著性差異，P＜0.01為有極顯著性差異。
2、結(jié)果2.1對大鼠胃潰瘍組織形態(tài)的影響，結(jié)果見表1。
表1對大鼠胃潰瘍模型UI的影響(x±s)

注與模型組比較**P＜0.01，與胃樂組比較#P＜0.01
2.2對實驗性大鼠胃潰瘍血清SOD活力和MDA含量的影響，見表2。
表2對實驗性大鼠胃潰瘍血清SOD活力和MDA含量的影響

與正常對照組比較**P＜0.01，*P＜0.05，與損傷模型組比較##P＜0.01，#P＜0.05。
胃潰瘍大鼠模型組SOD活力較正常對照組明顯降低(P＜0.01)，工藝①浸膏組較工藝②浸膏組、胃樂組SOD活力較模型組顯著升高(P＜0.01或P＜0.05)，工藝①浸膏組較工藝②浸膏組、胃樂組有所升高，但無顯著性差異(P＞0.05)。模型組的MDA含量較正常對照組明顯升高(P＜0.01)，浸膏組、胃樂組MDA含量較模型組明顯下降，有顯著性差異(P＜0.01或P＜0.05)，三組之間差異不顯著(P＞0.05)。
(二)毒理研究急性毒性試驗表明，大鼠灌胃本發(fā)明提取物未能測出LD50。
長期毒性試驗大鼠分組，本發(fā)明提取物灌胃，每日三次，連注90d，結(jié)果，給藥組大鼠與對照組大鼠在活動、采食、飲水、體重及實質(zhì)臟器病理檢查和病理組織學(xué)等多項觀測指標(biāo)進(jìn)行檢測，試驗結(jié)果均未發(fā)現(xiàn)任何毒副反應(yīng)；血象及肝腎功能指標(biāo)與對照組均無明顯差異。
本藥物的血管刺激性、過敏和溶血試驗均呈陰性。
綜上所述，本發(fā)明制劑，特別是本發(fā)明的滴丸制劑和軟膠囊制劑是一種優(yōu)良的治療停寒氣滯，腹中冷痛，胸脅脹悶，嘔逆吐酸的藥物，且改變制備工藝，能夠明顯增強(qiáng)其溫中散寒，理氣止痛等臨床療效，加之無明顯的毒性，長期應(yīng)用安全。因此，值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。
具體實施例方式以下通過實施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，包括但不限于下列實施例。
實施例1本發(fā)明滴丸的制備方法處方豆蔻(去殼)250g干姜500g砂仁250g
蓽茇100g厚樸(姜制)250g 罌粟殼100g肉桂250g枳實(麩炒)500g 木香500g烏藥250gPEG400 50g制成 1000丸制備方法(1)取罌粟殼，置于容器中，加入甲醇∶水(1∶1)的水溶液適量，超聲提取一定時間，放至室溫，加甲醇∶水(1∶1)溶液至刻度，搖勻，過濾，取濾液，回收即得；(2)其余藥材，采取超臨界萃取法(SPE-CO2)進(jìn)行提取，粉碎成粗粉(過40目篩)，置超臨界CO2萃取釜中，調(diào)節(jié)壓力25MPa，溫度50℃，流量30kg·h-1，提取時間2h，收集萃取物，用β-CD包合，備用；(3)將上述所得提取物，加入處方量的PEG400，放入容器中加熱溶解，振搖，使溶化成均勻的溶液，置入儲液罐內(nèi)。保持80℃的滴制溫度，并控制滴速，冷凝液為液體石蠟，滴制即得。
實施例2本發(fā)明軟膠囊的制備方法處方豆蔻(去殼)250g 干姜500g 砂仁250g蓽茇100g 厚樸(姜制)250g 罌粟殼100g肉桂250g 枳實(麩炒)500g 木香500g烏藥250g PEG400 50g制成 1000粒制備方法(1)取罌粟殼，置于容器中，加入甲醇∶水(1∶1)的水溶液適量，超聲提取一定時間，放至室溫，加甲醇∶水(1∶1)溶液至刻度，搖勻，過濾，取濾液，回收即得；(2)其余藥材，采取超臨界萃取法(SPE-CO2)進(jìn)行提取，粉碎成粗粉(過40目篩)，置超臨界CO2萃取釜中，調(diào)節(jié)壓力25MPa，溫度50℃，流量30kg·h-1，提取時間2h，收集萃取物，用β-CD包合，備用；(3)將上述所得提取物，加入適量的PEG400混合并粉碎，然后加入余量的PEG400，即得藥液。另按一定處方配明膠液備用?？刂七m宜的條件，滴入冷卻劑(液體石蠟)中，即得。
實施例3
本發(fā)明顆粒劑的制備方法處方豆蔻(去殼)1000g干姜2000g 砂仁1000g蓽茇400g 厚樸(姜制)1000g 罌粟殼400g肉桂1000g 枳實(麩炒)2000g 木香2000g烏藥1000g制成 1000g制備方法取除罌粟殼外的藥材，采取水蒸氣蒸餾法進(jìn)行提取，至揮發(fā)油不再增加為止，用β-CD包合，備用；取罌粟殼，粉碎成細(xì)粉，與上述藥粉及加入阿斯巴坦5.0g、糊精450.0g，制粒，干燥，噴入香精5.0g，即得顆粒1000g。
實施例4本發(fā)明咀嚼片的制備方法處方豆蔻(去殼)250g干姜500g 砂仁250g蓽茇100g 厚樸(姜制)250g 罌粟殼100g肉桂250g 枳實(麩炒)500g 木香500g烏藥250g制成 1000片制備方法取除罌粟殼外的藥材，采取水蒸氣蒸餾法進(jìn)行提取，至揮發(fā)油不再增加為止，用β-CD包合，備用；取罌粟殼，粉碎成細(xì)粉，與上述藥粉及加入阿斯巴坦3.0g、甘露醇65.0g、制粒，干燥，加入硬脂酸鎂3.0g，混勻，壓片，即得咀嚼片1000片。
權(quán)利要求
1.一種中藥組合物，其特征在于每1000個劑量單位由下述重量配比的原料制成豆蔻(去殼)25～1000份 干姜50～2000份砂仁25～1000份蓽茇10～400份 厚樸(姜制)25～1000份 罌粟殼10～400份肉桂25～1000份枳實(麩炒)50～2000份 木香50～2000份烏藥25～1000份
2.權(quán)利要求1的復(fù)方制劑，其特征在于，每1000個劑量單位由下述重量配比的原料制成豆蔻(去殼)50份干姜100份 砂仁50份蓽茇20份 厚樸(姜制)50份罌粟殼20份肉桂50份 枳實(麩炒)100份 木香100份烏藥50份
3.權(quán)利要求1或2的任何一項中藥制劑，是滴丸、軟膠囊、顆粒劑、咀嚼片、片劑、膠囊劑或丸劑。
4.權(quán)利要求3的中藥制劑，經(jīng)過對所述原料進(jìn)行提取加工，得到活性成分，根據(jù)需要加入適宜的輔料制成。
5.權(quán)利要求4的中藥制劑，其特征在于，所述活性成分經(jīng)過以下步驟制備方法a(工藝①)(1)取罌粟殼，置于容器中，加入甲醇∶水(1∶1)的水溶液適量，超聲提取一定時間，放至室溫，加甲醇∶水(1∶1)溶液至刻度，搖勻，過濾，取濾液，回收即得；(2)其余藥材，采取超臨界萃取法(SPE-CO2)進(jìn)行提取，粉碎成粗粉(過40目篩)，置超臨界CO2萃取釜中，調(diào)節(jié)壓力25MPa，溫度50℃，流量30kg·h-1，提取時間2h，收集萃取物，用β-CD包合，備用。以上提取物合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分，該活性成分適合于制備本發(fā)明的滴丸和軟膠囊制劑。方法b(工藝②)(1)取除罌粟殼外的藥材，采取水蒸氣蒸餾法進(jìn)行提取，至揮發(fā)油不再增加為止，用β-CD包合，備用；(2)取罌粟殼，粉碎成細(xì)粉，入藥。以上提取物合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分，該活性成分適合于制備本發(fā)明的除滴丸和軟膠囊制劑以外的其他劑型。
6.權(quán)利要求5的中藥制劑，其特征在于所述滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，所述輔料為分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，選自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料于60-115℃混合均勻后，調(diào)節(jié)滴頭大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液體石蠟為冷卻劑滴制而成，冷卻劑溫度為-10-5℃。
7.權(quán)利要求5的中藥制劑，其特征在于所述軟膠囊，其內(nèi)容物由活性成分和適當(dāng)?shù)幕|(zhì)組成，其中每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg-500mg，；其中的基質(zhì)選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油、動物油等其中的一種或幾種。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料混合均勻，得到均勻的混懸液和/或溶液，調(diào)節(jié)內(nèi)容物重量，壓制，干燥即可。
8.權(quán)利要求5的中藥制劑，其特征在于顆粒劑的制備步驟如下將上述所得提取物，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤滑劑，制粒，即得顆粒。咀嚼片的制備方法如下將上述所得提取物，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤滑劑，制粒，干燥，壓片，即得咀嚼片。
9.權(quán)利要求8的中藥制劑，其特征在于所述的填充劑選自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纖維素、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一種或幾種的混合物；所述的矯味劑選自香草、櫻桃、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中幾種的混合物；適宜的潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠等其中的一種或多種。
10.權(quán)利要求1-9任何一項中藥制劑的制備方法，其特征在于，經(jīng)過以下步驟對所述中藥原料進(jìn)行提取加工，得到活性成分，加入適宜的輔料制成；其中所述活性成分經(jīng)過以下步驟制備方法a(1)取罌粟殼，置于容器中，加入甲醇∶水(1∶1)的水溶液適量，超聲提取一定時間，放至室溫，加甲醇∶水(1∶1)溶液至刻度，搖勻，過濾，取濾液，回收即得；(2)其余藥材，采取超臨界萃取法(SPE-CO2)進(jìn)行提取，粉碎成粗粉(過40目篩)，置超臨界CO2萃取釜中，調(diào)節(jié)壓力25MPa，溫度50℃，流量30kg·h-1，提取時間2h，收集萃取物，用β-CD包合，備用。以上提取物合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分，該活性成分適合于制備本發(fā)明的滴丸和軟膠囊制劑。方法b(1)取除罌粟殼外的藥材，采取水蒸氣蒸餾法進(jìn)行提取，至揮發(fā)油不再增加為止，用β-CD包合，備用；(2)取罌粟殼，粉碎成細(xì)粉，入藥。以上提取物合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分，該活性成分適合于制備本發(fā)明的除滴丸和軟膠囊制劑以外的其他劑型。所述滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，所述輔料為分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，選自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料于60-115℃混合均勻后，調(diào)節(jié)滴頭大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液體石蠟為冷卻劑滴制而成，冷卻劑溫度為-10-5℃。所述軟膠囊，其內(nèi)容物由活性成分和適當(dāng)?shù)幕|(zhì)組成，其中每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg-500mg，；其中的基質(zhì)選自聚乙二醇.400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油、動物油等其中的一種或幾種。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料混合均勻，得到均勻的混懸液和/或溶液，調(diào)節(jié)內(nèi)容物重量，壓制，干燥即可。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種中藥制劑的組方及其制備工藝，特別涉及一種治療停寒氣滯，腹中冷痛，胸脅脹悶，嘔逆吐酸的制劑組方及其制備工藝。其特征在于，每1000個劑量單位的制劑由以下配比的原料和輔料組成豆蔻(去殼)25～1000份、干姜50～2000份、砂仁25～1000份、蓽茇10～400份、厚樸(姜制)25～1000份、罌粟殼10～400份、肉桂25～1000份、枳實(麩炒)50～2000份、木香50～2000份、烏藥25～1000份；優(yōu)選豆蔻(去殼)50份、干姜100份、砂仁50份、蓽茇20份、厚樸(姜制)50份、罌粟殼20份、肉桂50份、枳實(麩炒)100份、木香100份、烏藥50份。該制劑的原料為國家標(biāo)準(zhǔn)肚痛丸處方上的藥材。本發(fā)明通過制備工藝①和②將藥材制成包括滴丸和軟膠囊制劑在內(nèi)的各種劑型。
文檔編號A61K9/48GK1742978SQ200510105350
公開日2006年3月8日 申請日期2005年9月23日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月23日
發(fā)明者劉露, 嚴(yán)軼東 申請人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司