專利名稱：：阿魏酸哌嗪口腔崩解片及其制備方法
技術(shù)領域：
：本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥配制品及其制備方法，具體地說是阿魏酸哌嗪口腔崩解片及其制備方法。
背景技術(shù)：
：阿魏酸哌嗪的化學名稱為3-甲氧基-4-羥基桂皮酸哌嗪，分子式為C4H10N2.C10H10O4，結(jié)構(gòu)式為阿魏酸哌嗪具有抗凝、抗血小板聚集、擴張微血管、增加冠脈流量、解除血管痙攣的作用。阿魏酸哌嗪口服吸收血藥達峰時間為29分鐘，分布相半衰期((t1/2β)為27分鐘，消除相半衰期((t1/2))為5.5小時。阿魏酸哌嗪在體內(nèi)分布較廣，除肝、腎血液中分布較多外，在胃、小腸脂肪中分布也較多，主要從尿、糞便中排出。能透過胎盤屏障。目前上市銷售的只有阿魏酸呱嗓片，劑型單一。臨床用于各類伴有鏡下血尿和高凝狀態(tài)的腎小球疾病，如腎炎、慢性腎炎、腎病綜合征早期尿毒癥以及冠心病、腦梗死、脈管炎等的輔助治療?？谇槐澜馄瑸橐环N新的藥物制劑形式，英文名為“Orallydisintegratingtables”。美國FDA已經(jīng)批準該劑型上市，理由是方便部分人群用藥，如老人、兒童、吞咽困難或特殊環(huán)境下的病人用藥。口腔崩解片定義系一種在口腔內(nèi)不需水即能崩解或溶解的片劑。技術(shù)要求①應在口腔內(nèi)迅速崩解、無沙礫感、口感良好、容易吞咽，對口腔粘膜無刺激性。質(zhì)量標準中性狀項下應規(guī)定在口腔內(nèi)迅速崩解、無沙礫感、口感良好；②建立合適的崩解時限測定方法和限度，并定入標準；③對難溶藥物，應建立合適的溶出度測定方法和限度；④其它應符合片劑項下通則要求?？谇槐澜馄奶攸c①吸收快、生物利用度高；②服用方法不需用水③腸道殘留少，副作用少；④避免肝腸的首過效應。通過檢索，未見有關阿魏酸哌嗪口腔崩解片的相關專利報道和文獻。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種崩解快、吸收迅速，能有效提高阿魏酸哌嗪的生物利用度和血藥濃度、服用方便、副作用少、適合特殊人群，如老人、兒童、吞咽困難或特殊環(huán)境下的病人用藥的阿魏酸哌嗪口腔崩解片及其制備方法。本發(fā)明阿魏酸哌嗪口腔崩解片除了主藥外，還含有輔料，按重量百分比計，含有阿魏酸哌嗪5-900％，輔料的重量百分比為10-95％。輔料為適合制成口腔崩解片的任何一種可利用的輔料，它們可以包括填充劑、崩解劑、泡騰劑、矯味劑、粘合劑、潤滑劑等。每個口服制劑單位中，含有阿魏酸哌嗪12.5-100mg，優(yōu)選劑量為25-75mg。由于口腔崩解片要求在口腔內(nèi)迅速崩解、口感良好、對口腔粘膜無刺激性。因此對輔料種類及其性能的選擇是制備口腔崩解片的關鍵。本發(fā)明經(jīng)過選擇，找到了適合阿魏酸哌嗪口腔崩解片的藥用輔料，其中填充劑選擇用來增加口腔崩解片的重量和體積，以便于制劑的成型和分劑量，本發(fā)明中填充劑優(yōu)選的選自乳糖、微晶纖維素、蔗糖、甘露醇、預膠化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一種或幾種的混合物。崩解劑的種類和用量的選擇對于本制劑能否在規(guī)定時間內(nèi)完全崩解至關重要。本發(fā)明崩解劑選擇包括低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、玉米淀粉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基淀粉鈉中之一或其中幾種的混合物。在口腔崩解片中可以加入適量泡騰劑，有助于片劑的崩解，并且適量的酸還可以調(diào)節(jié)口味。本發(fā)明選擇的泡騰劑中酸源選自枸櫞酸、酒石酸、四己酸、賴氨酸、精氨酸中的一種或幾種的混合物，或堿源選自碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀等其中的一種或幾種的混合物。本發(fā)明使用的矯味劑選自香草、櫻桃、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、薄荷腦、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中幾種的混合物。粘合劑和潤滑劑的加入是為了便于制劑的制備和成型。粘合劑選自糖漿、淀粉漿、羧甲基纖維素鈉溶液、聚維酮溶液中的一種或幾種的混合物。潤滑劑選自微粉硅膠、硬脂酸鎂、滑石粉中的一種或幾種的混合物。本發(fā)明的口腔崩解片可以通過冷凍干燥法或粉末直接壓片法或制粒壓片法制備。采用冷凍干燥法制備口腔崩解片，輔料可以選取填充劑、崩解劑、矯味劑，可以將阿魏酸哌嗪與各種輔料混合，加適量水稀釋，混合均勻后，置于適宜的片形模具中，冷凍干燥，至物料凍干成形即可。采用粉末直接壓片法制備口腔崩解片，輔料可以選取填充劑、崩解劑、泡騰劑、潤滑劑、矯味劑，將阿魏酸哌嗪與各種輔料混合均勻后，粉末直接壓片即可。采用制粒壓片法制備口腔崩解片，輔料可以選取填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、矯味劑。將阿魏酸哌嗪與部分輔料混合均勻，加入粘合劑制軟材，制粒，干燥、整粒，加入余量的崩解劑和潤滑劑，混合均勻后，壓片即可。采用制粒壓片法制備口腔崩解片，輔料可以選取填充劑、崩解劑、泡騰劑、粘合劑、潤滑劑、矯味劑，主要方法步驟是可將泡騰劑中的酸源與堿源分開制粒，或?qū)⑺嵩磁c堿源混合，采用含無水乙醇粘合劑制粒，干燥、整粒，加入余量的崩解劑和潤滑劑，混合均勻后，壓片即可。具體實施例方式通過以下實例來對本發(fā)明的阿魏酸哌嗪口腔崩解片做進一步具體說明，但并不僅限于以下實例。實施例1處方阿魏酸哌嗪50g交聯(lián)聚維酮60g微晶纖維素90g乳糖25g蔗糖25g糖精鈉2.5g桔子香精2.5g共制成1000片制備方法將阿魏酸哌嗪加入適量水，攪拌均勻后，加入交聯(lián)聚維酮、微晶纖維素、乳糖、蔗糖、糖精鈉、桔子香精，邊加邊攪拌，成混懸液后，灌注與適宜的模具中，冷凍干燥，壓封，包裝。實施例2處方阿魏酸哌嗪25g木糖醇45g微晶纖維素40g阿斯巴甜1.5g交聯(lián)羧甲基淀粉鈉7.0g水蜜桃香精1.5g共制成1000片制備方法將阿魏酸哌嗪加入水中，攪拌均勻后，加入木糖醇、微晶纖維素、阿斯巴甜、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、水蜜桃香精，邊加邊攪拌，成混懸液后，灌注與適宜的模具中，冷凍干燥，壓封，包裝。實施例3處方阿魏酸哌嗪50g甘露醇140g微晶纖維素120g乳糖45g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮32g碳酸氫鈉12g枸櫞酸16g滑石粉4g阿司帕坦6g共制成1000片制備方法將均過80目篩的阿魏酸哌嗪、微晶纖維素、甘露醇、乳糖、碳酸氫鈉、枸櫞酸混合均勻，另取交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、阿司帕坦與以上混合物采用等量遞加法進行混合，加入滑石粉混合均勻，粉末直接壓片，即可。實施例4處方阿魏酸哌嗪50g木糖醇160g微晶纖維素80g蔗糖60g檸檬酸14g碳酸氫鈉18g薄荷香精3gPVP-K30(無水乙醇)8gCMS-Na4g滑石粉3g共制成1000片制備方法將均過80目篩的阿魏酸哌嗪、蔗糖、微晶纖維素、檸檬酸、碳酸氫鈉混合均勻，用PVP-K30無水乙醇液制軟材，制粒，干燥、整粒，加入CMS-Na、滑石粉，混合均勻，壓片，即可。實施例5處方阿魏酸哌嗪50g微晶纖維素50g木糖醇90g蔗糖50g淀粉70.5g甜菊苷4.5g交聯(lián)羧甲基淀粉鈉10.5g桔子香精3.0g交聯(lián)聚維酮(50％乙醇溶液)6.0g硬脂酸鎂4.5g共制成1000片制備方法將均過80目篩的阿魏酸哌嗪、木糖醇、蔗糖、淀粉、阿斯巴甜、桔子香精、部分微晶纖維素混合均勻，用交聯(lián)聚維酮醇液制軟材，制粒，干燥、整粒，加入余量的微晶纖維素、CMS-Na、硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，即可。權(quán)利要求1一種阿魏酸哌嗪口腔崩解片，含有阿魏酸哌嗪活性成分和適合制成口腔崩解片的藥物輔料，含有可藥用載體和約12.5mg-約100mg阿魏酸哌嗪。2權(quán)利要求1的組合物，其中所述阿魏酸哌嗪的含量為約25-75mg。3權(quán)利要求1的組合物，按重量百分比計，含有阿魏酸哌嗪5-90％，輔料的重量百分比為10-95％。所述適合制成口腔崩解片的藥物輔料包括或選自填充劑、崩解劑、泡騰劑、矯味劑、粘合劑或潤滑劑。4權(quán)利要求3所述的口腔崩解片，其特征在于所述的填充劑選自微晶纖維素、蔗糖、乳糖、甘露醇、預膠化淀粉、山梨醇、木糖醇中的一種或幾種的混合物；所述的崩解劑選自低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、玉米淀粉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基淀粉鈉中之一種或其中幾種的混合物；所述的泡騰劑中酸源選自枸櫞酸、酒石酸、四己酸、賴氨酸、精氨酸中的一種或幾種的混合物，堿源選自碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀等其中的一種或幾種的混合物；所述的粘合劑選自糖漿、淀粉漿、羧甲基纖維素鈉溶液、聚維酮溶液中的一種或幾種的混合物；所述的潤滑劑選自微粉硅膠、硬脂酸鎂、滑石粉中的一種或幾種的混合物；所述的矯味劑選自香草、櫻桃、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中幾種的混合物。5.權(quán)利要求3所述的口腔崩解片，其特征在于，配方組成如下(1000片)阿魏酸哌嗪50g交聯(lián)聚維酮60g微晶纖維素90g乳糖25g蔗糖25g糖精鈉2.5g桔子香精2.5g6.權(quán)利要求3所述的口腔崩解片，其特征在于，配方組成如下(1000片)阿魏酸哌嗪50g甘露醇140g微晶纖維素120g乳糖45g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮32g碳酸氫鈉12g枸櫞酸16g滑石粉4g阿司帕坦6g7.權(quán)利要求3所述的口腔崩解片，其特征在于，配方組成如下(1000片)阿魏酸哌嗪50g木糖醇160g微晶纖維素80g蔗糖60g檸檬酸14g碳酸氫鈉18g薄荷香精3gPVP-K30(無水乙醇)8gCMS-Na4g滑石粉3g8.權(quán)利要求3所述的口腔崩解片，其特征在于，配方組成如下(1000片)阿魏酸哌嗪50g微晶纖維素50g木糖醇90g蔗糖50g淀粉70.5g甜菊苷4.5g交聯(lián)羧甲基淀粉鈉10.5g桔子香精3.0g交聯(lián)聚維酮(50％乙醇溶液)6.0g硬脂酸鎂4.5g9.權(quán)利要求1的口腔崩解片的制備方法，其特征是，采用冷凍干燥法或粉末直接壓片法或制粒壓片法制備，其中冷凍干燥法的制備步驟是將阿魏酸哌嗪與填充劑、崩解劑、矯味劑加適量水稀釋，混合均勻后，置于適宜的片形模具中，冷凍干燥，至物料凍干成形；其中粉末直接壓片法制備步驟是將阿魏酸哌嗪與填充劑、崩解劑、泡騰劑、潤滑劑、矯味劑混合均勻后，粉末直接壓片；其中制粒壓片法制備步驟是將阿魏酸哌嗪與部分填充劑、崩解劑、矯味劑，加入粘合劑制軟材，制粒，干燥、整粒，加入余量的崩解劑和潤滑劑，混合均勻后，壓片。10.權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征是，其中加入泡騰劑的步驟是，將泡騰劑中的酸源與堿源分開制粒，或?qū)⑺嵩磁c堿源混合，采用含無水乙醇粘合劑制粒，干燥、整粒，加入余量的崩解劑和潤滑劑，混合均勻后，壓片。全文摘要本發(fā)明涉及一種治療腎炎、慢性腎炎、腎病綜合征早期尿毒癥以及冠心病、腦梗死、脈管炎等的輔助治療的阿魏酸哌嗪口腔崩解片及其制備方法。本發(fā)明的目的在于向廣大患者和醫(yī)務工作者提供一種崩解快、吸收迅速、能有效提高阿魏酸哌嗪的生物利用度和血藥濃度、服用方便、副作用少、適合特殊人群，如老人、兒童、吞咽困難或特殊環(huán)境下的病人用藥的阿魏酸哌嗪口腔崩解片，以阿魏酸哌嗪為原料，加入一些特定的種類和比例的輔料，按照本發(fā)明所提供的制備技術(shù)制成口腔崩解片劑。文檔編號A61P9/10GK1742726SQ20051010534公開日2006年3月8日申請日期2005年9月23日優(yōu)先權(quán)日2005年9月23日發(fā)明者嚴軼東申請人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司