專利名稱：治療變應(yīng)性鼻炎的兩腔型鼻噴霧劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療變應(yīng)性鼻炎的藥物，具體地說是含鹽酸羥甲唑啉和丙酸倍氯米松的 兩腔型鼻噴霧劑。
背景技術(shù)：
變應(yīng)性鼻炎又稱過敏性鼻炎，是鼻腔粘膜的變應(yīng)性疾病，并可引起多種并發(fā)癥。目前臨床 上治療變應(yīng)性鼻炎的藥物，主要有以下幾類(l)抗組織胺藥物，(2)皮質(zhì)類固醇激素(3)月巴 大細(xì)胞穩(wěn)定劑(4)鼻減充血?jiǎng)?，其中皮質(zhì)類固醇激素和抗組胺藥(Hl受體拮抗劑)是目前治 療這類疾病的一線藥物。但是上述藥物長期應(yīng)用都有一定的副作用，特別是長期口服應(yīng)用， 副作用更明顯。研究表明鼻腔局部用藥可減輕藥物的毒副作用，其安全性優(yōu)于全身應(yīng)用，目 前臨床常采用的局部用藥主要有滴鼻劑、鼻腔氣霧劑、鼻腔噴霧劑等。但是鼻腔滴劑使用不 太方便，且進(jìn)人鼻腔的藥液接觸鼻腔勃膜面積小，大部分藥液起不了作用，導(dǎo)致浪費(fèi)，還有 有部分藥液進(jìn)入口腔導(dǎo)致患者痛苦?，F(xiàn)有鼻腔氣霧劑能實(shí)現(xiàn)藥液均勻分布在鼻腔黏膜表面， 不易流出鼻腔，便于控制藥量，易于操作；但是氣霧劑需要耐壓容器，生產(chǎn)成本高，且氣霧 劑所用的拋射劑為氟利昂，對(duì)環(huán)境有污染，氣霧劑的使用也具有局限性。因此，鼻腔噴霧劑 是一種更好的鼻用劑型，具有廣闊的研發(fā)前景。抗組胺藥物鹽酸羥甲唑啉與糖皮質(zhì)激素類丙 酸倍氯米松已應(yīng)用于治療變應(yīng)性鼻炎。由于鹽酸羥甲唑啉具有直接激動(dòng)血管a受體而引起血 管收縮的作用，從而輕炎癥所致的充血和水腫，減輕變應(yīng)性鼻炎患者鼻塞、流鼻涕等癥狀； 丙酸倍氯米松可在鼻腔內(nèi)呈現(xiàn)強(qiáng)有力的抗炎作用，它能增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和溶酶體 膜的穩(wěn)定性，抑制免疫反應(yīng)和降低抗體合成，從而使組織胺等過敏活性物質(zhì)的釋放減少和活 性降低，并能降低抗原-抗體結(jié)合時(shí)激發(fā)的酶促過程，抑制支氣管收縮物質(zhì)的合成和釋放， 抑制平滑肌的收縮反應(yīng)，可從根本上預(yù)防和治療變應(yīng)性鼻炎。但是由于鹽酸羥甲唑啉與丙酸 倍氯米松兩個(gè)藥物在溶解度等物理性質(zhì)上存在很大差異，故目前不能制成穩(wěn)定的復(fù)方液體噴 霧制劑，只能臨時(shí)配制這兩種藥的復(fù)方液體制劑進(jìn)行鼻腔噴霧。這種臨用臨配的方式需專業(yè) 人員操作，過程繁瑣，使用不便且制劑質(zhì)量難以控制，從而限制了它的廣泛使用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種含鹽酸羥甲唑啉和丙酸倍氯米松的兩腔鼻噴霧劑。以實(shí)現(xiàn)使 不能制成穩(wěn)定復(fù)方液體噴霧劑的鹽酸羥甲唑啉與丙酸倍氯米松能制成鼻噴霧劑，使其在治療 變應(yīng)性鼻炎上得到更廣泛的應(yīng)用。本發(fā)明的技術(shù)方案是設(shè)有兩個(gè)連體噴腔，在兩個(gè)連體噴腔內(nèi)分別裝有兩種藥物，所述 兩種藥物分別是O. 2 1. Omg/ml鹽酸羥甲唑啉的水溶劑或混懸劑及0. 01 0. 1 mg/ml丙酸倍氯 米松的混懸劑或水溶劑，所述二種藥物的pH值為6. 0 7. 0。
所述混懸劑的粒度范圍為50 1000nm，優(yōu)選為100 300nm。
所述鹽酸羥甲唑啉的水溶劑或混懸劑中含有5-8%(重量比)的葡萄糖酸鋅，葡萄糖酸鋅在 體內(nèi)解離成鋅離子和葡萄糖酸，參與核糖核酸和脫氧核糖核酸的合成，因而可促進(jìn)傷口愈合 ，促進(jìn)生長。
所述丙酸倍氯米松的混懸劑或水溶劑，含有藥學(xué)上可接受的鹽或它們的混合物。 所述藥學(xué)上可接受的鹽包括增稠劑，濕潤劑、防腐劑。 所述藥學(xué)上可接受的鹽還含有芳香劑。
所述增稠劑為微晶纖維素、甲基纖維素、殼聚糖、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、 羥甲基纖維素、羥乙基纖維素中的一種或一種以上。
所述濕潤劑是吐溫80、山梨醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油中的一種或一種以上。 所述防腐劑包括苯扎氯按、羥苯乙酯、對(duì)羥苯甲酸酯類，苯乙基醇、乙基汞硫、代 水楊酸鈉、氯代丁醇、醋酸苯汞中的一種或一種以上。
本發(fā)明的鹽酸羥甲唑啉與丙酸倍氯米松分別灌封在噴霧器相互獨(dú)立的兩腔，互不影響， 可根據(jù)兩藥的不同的物理性質(zhì)設(shè)計(jì)適宜的劑型增加制劑的穩(wěn)定性，制備成性質(zhì)穩(wěn)定、質(zhì)量可 控、噴霧液滴粒度適宜符合噴霧劑質(zhì)量要求的制劑，而且兩個(gè)藥物裝載于一個(gè)裝置，具有攜 帶方便，操作簡單，易于被患者所接受的優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明所得制劑較穩(wěn)定，噴霧粒度適宜，使 用方便。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例l :
(1)稱取鹽酸羥甲唑啉O. 50g溶解于400ml注射用水中，再加入20. Og葡萄糖酸鋅，攪 拌溶解，加入甘油40.0g。加入注射用水至1000ml。加入NaOH/檸檬酸鈉，調(diào)節(jié)pH值至6.0。 將配好的溶液經(jīng)O. 2 y m無菌濾器過濾，濾液灌封于兩腔噴霧裝置的A腔。
(2)將0.05g丙酸倍氯米松溶解于60.0ml乙醇中，作為溶液I備用；將10g微晶纖維 素溶于200ml注射用水；取2. 5g苯扎氯銨(50%) ， 0. 10g的吐溫80分別溶解于100ml注射用 水中，并加入上述微晶纖維素溶液中，攪拌均勻，作為溶液II備用；將溶液I在均質(zhì)機(jī)高速 (12000r/s)攪拌下，緩慢加入到溶液II中，加入注射用水至1000ml。繼續(xù)攪拌五分鐘，停止 攪拌后靜置消泡，適量稀鹽酸調(diào)節(jié)pH值至6.0。過濾，濾液灌封于兩腔噴霧裝置的B腔。本實(shí)施例臨床藥效學(xué)結(jié)果
篩選了符合變應(yīng)性鼻炎診斷標(biāo)準(zhǔn)的變應(yīng)性鼻炎患者60例，按入組先后隨機(jī)分配至試驗(yàn)組 或陽性對(duì)照組，其中試驗(yàn)組30例，陽性對(duì)照組30例，試驗(yàn)組完成29例，對(duì)照組完成28例。
試驗(yàn)組應(yīng)用本實(shí)施例本發(fā)明制劑給與治療，具體方法為早晚各一次，每側(cè)鼻腔各2噴 ，療程為一周。對(duì)照組給予鹽酸羥甲唑啉鼻噴劑達(dá)芬霖治療，具體方法為早晚各一次，每側(cè) 鼻腔各2噴，療程為七天。
按全國變應(yīng)性鼻炎評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)分別于治療前與治療結(jié)束后對(duì)受試者進(jìn)行體征和癥狀計(jì)分。
計(jì)分標(biāo)準(zhǔn)如下癥狀計(jì)分方法見表l。 表l
分級(jí)記分噴嚏*流涕"鼻塞鼻癢
l分3-5《4有意識(shí)吸氣時(shí)感覺間斷
2分6-105-9間歇性或交互性蟻行感，但可忍受
3分》11》10幾乎全天用口呼吸蟻行感，難忍
注*]L次連續(xù)噴嚏個(gè)數(shù)；"每日擤鼻次數(shù)體征計(jì)分標(biāo)準(zhǔn)下鼻甲與鼻底、鼻中隔緊靠，見不到鼻甲或中鼻甲黏膜息肉樣變、 息肉形成，記錄為3分；下鼻甲與鼻中隔(或鼻底)緊靠，下鼻甲與鼻底(或鼻中隔)之間 尚有小縫隙，記錄為2分；鼻甲輕度腫脹，鼻中隔、中鼻甲尚可見，記錄為l分
按以下公式計(jì)算用藥后綜合療效改善百分率(治療前總分-治療后總分)/治療前總分x
100 %評(píng)定持續(xù)性變應(yīng)性鼻炎的療效。
結(jié)果試驗(yàn)組與對(duì)照組近期有效率分別為93. 3%， 90.9%，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。本發(fā)
明能顯著改善變應(yīng)性鼻炎的鼻塞、噴嚏、鼻癢等癥狀，對(duì)變應(yīng)性鼻炎具有良好療效。
實(shí)施例2
(1)按處方量稱取鹽酸羥甲唑啉溶解于400ml注射用水中，再加入30. Og葡萄糖酸鋅， 攪拌溶解，再加入甘油50.0g。加入注射用水至1000ml。加入檸檬酸/檸檬酸鈉，調(diào)節(jié)pH值至 6. 5。將配好的溶液經(jīng)O. 2 y m無菌濾器過濾，濾液灌封于兩腔噴霧裝置的A腔。
(2)稱取丙酸倍氯米松0.05g加乙醇80.0ml溶解，作為I液備用。稱取殼聚糖8. Og加 入100ml毫升水中溶脹，靜置l 2h，滴加稀醋酸，邊滴邊攪拌至溶解并放置l 2h;另稱取 0. 3g羥苯乙酯，溶解于100ml注射用水中，加入甘油20ml攪拌均勻。作為II液備用。將溶液 I在均質(zhì)機(jī)高速(12000r/s)攪拌下，緩慢加入到溶液II中，加入注射用水至1000ml。繼續(xù)攪 拌五分鐘，停止攪拌后靜置消泡，調(diào)節(jié)溶液pH值至6.5。過濾，濾液灌封于兩腔噴霧裝置的B腔。
本實(shí)施例臨床藥效按照實(shí)施例l相同的方法進(jìn)行。
結(jié)果試驗(yàn)組與對(duì)照組近期有效率分別為93. 7%， 90.5%，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。本發(fā) 明能明顯改善變應(yīng)性鼻炎的鼻塞、噴嚏、鼻癢等癥狀，對(duì)變應(yīng)性鼻炎具有良好療效 實(shí)施例3 :
(1)稱取O. 50g鹽酸羥甲唑啉溶解于400ml注射用水中，再加入40. Og葡萄糖酸鋅，攪 拌溶解，再加入甘油60.0g。加入注射用水至1000ml。加入NaOH/檸檬酸鈉，調(diào)節(jié)pH值至 6. 5。將配好的溶液經(jīng)O. 2 y m無菌濾器過濾，濾液灌封于兩腔噴霧裝置的A腔。
(2)將O. 05g丙酸倍氯米松溶解于100. Oml苯乙醇中，作為溶液I ，備用。將IO. Og羥 丙甲基纖維素溶于200ml注射用水中；取2. 5g50。/。的苯扎氯銨、0. 08g吐溫80分別溶于100ml 毫升水中，并加入上述羥丙甲基纖維素溶液中，攪拌均勻，作為溶液II，備用。將溶液I在 均質(zhì)機(jī)高速(12000r/s)攪拌下，緩慢加入到溶液II中，加入注射用水至1000ml。繼續(xù)攪拌五 分鐘，停止攪拌后靜置消泡，適量稀鹽酸調(diào)節(jié)pH值至6.5。過濾，濾液灌封于兩腔噴霧裝置的 B腔。
本實(shí)施例臨床藥效按照實(shí)施例l相同的方法進(jìn)行。
結(jié)果試驗(yàn)組與對(duì)照組近期有效率分別為94. 1%， 93.9%。本發(fā)明能顯著改善變應(yīng)性 鼻炎的鼻塞、噴嚏、鼻癢等癥狀，對(duì)變應(yīng)性鼻炎具有良好療 實(shí)施例4 :
(l)稱取O. 50g鹽酸羥甲唑啉溶解于400ml注射用水中，再加入50. Og葡萄糖酸鋅，攪 拌溶解，再加入甘油60.0g。加入注射用水至1000ml。加入NaOH/檸檬酸鈉，調(diào)節(jié)pH值至 6. 5。將配好的溶液經(jīng)O. 2 y m無菌濾器過濾，濾液灌封于固定于雙腔噴霧器的A腔。
(2)將0.05g丙酸倍氯米松溶解于80.0ml苯乙醇中，作為溶液I備用。將羥丙甲基纖 維素溶于200ml注射用水；將2.0g山梨酸、0. 10g聚乙二醇、5 g羥甲基纖維素鈉分別溶解 于100ml的水中，并加入上述羥丙甲基纖維素溶液中，攪拌均勻，作為溶液II備用。將溶液 I在均質(zhì)機(jī)高速(12000r/s)攪拌下，緩慢加入到溶液II中，加入注射用水至1000ml。繼續(xù)攪 拌五分鐘，停止攪拌后靜置消泡，用適量稀鹽酸調(diào)節(jié)pH值至6.5。過濾，濾液灌封于兩腔噴霧 裝置的B腔。
本實(shí)施例臨床藥效按照實(shí)施例l相同的方法進(jìn)行。
結(jié)果試驗(yàn)組與對(duì)照組近期有效率分別為92.6%， 92.1%。本發(fā)明能顯著改善變應(yīng)性鼻炎 的鼻塞、噴嚏、鼻癢等癥狀，對(duì)變應(yīng)性鼻炎具有良好療效。
權(quán)利要求
1.一種治療變應(yīng)性鼻炎的兩腔型鼻噴霧劑，其特征在于，設(shè)有兩個(gè)連體噴腔，在兩個(gè)連體噴腔內(nèi)分別裝有兩種藥物，所述兩種藥物分別是0.2-1.0mg/ml鹽酸羥甲唑啉的水溶劑或混懸劑及0.01～0.1mg/ml丙酸倍氯米松的混懸劑或水溶劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求l所述的一種治療變應(yīng)性鼻炎的兩腔型鼻噴霧劑，其 特征在于，所述二種藥物的pH值為6.0 7.0。
3.根據(jù)權(quán)利要求l所述的一種治療變應(yīng)性鼻炎的兩腔型鼻噴霧劑，其 特征在于，所述混懸劑的粒度范圍為50 1000nm，優(yōu)選為100-300nm。
4.根據(jù)權(quán)利要求l所述的一種治療變應(yīng)性鼻炎的兩腔型鼻噴霧劑，其 特征在于，所述鹽酸羥甲唑啉的水溶劑或混懸劑中含有5 8%(重量比)的葡萄糖酸鋅。
5.據(jù)權(quán)利要求l所述的一種治療變應(yīng)性鼻炎的兩腔型鼻噴霧劑，其特 征在于，所述丙酸倍氯米松的混懸劑或水溶劑，含有藥學(xué)上可接受的鹽或它們的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種治療變應(yīng)性鼻炎的兩腔型鼻噴霧劑，其 特征在于，所述藥學(xué)上可接受的鹽包括增稠劑，濕潤劑、防腐劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種治療變應(yīng)性鼻炎的兩腔型鼻噴霧劑，其 特征在于，所述增稠劑為微晶纖維素、甲基纖維素、殼聚糖、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖 維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素中的一種或一種以上。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種治療變應(yīng)性鼻炎的兩腔型鼻噴霧劑，其 特征在于，所述濕潤劑是吐溫80、山梨醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油中的一種或一種以上
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種治療變應(yīng)性鼻炎的兩腔型鼻噴霧劑，其 特征在于，所述防腐劑包括苯扎氯按、羥苯乙酯、對(duì)羥苯甲酸酯類，苯乙基醇、乙基汞硫 、代水楊酸鈉、氯代丁醇、醋酸苯汞中的一種或一種以上。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療變應(yīng)性鼻炎的兩腔型鼻噴霧劑。設(shè)有兩個(gè)連體噴腔，在兩個(gè)連體噴腔內(nèi)分別裝有兩種藥物，所述兩種藥物分別是0.2-1.0mg/ml鹽酸羥甲唑啉的水溶劑或混懸劑及0.01-0.1mg/ml丙酸倍氯米松的混懸劑或水溶劑。本發(fā)明的鹽酸羥甲唑啉與丙酸倍氯米松分別灌封在相互獨(dú)立的兩腔，互不影響，可使其性質(zhì)穩(wěn)定、質(zhì)量可控，又能發(fā)揮兩藥聯(lián)合使用，協(xié)同增效的作用；所得制劑噴霧粒度適宜，質(zhì)量穩(wěn)定；且攜帶方便，操作簡單，使用方便、易于被患者所接受。
文檔編號(hào)A61P11/00GK101564396SQ20091030324
公開日2009年10月28日 申請(qǐng)日期2009年6月15日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月15日
發(fā)明者洪 袁, 譚國林, 陽國平, 黃原原 申請(qǐng)人:陽國平