專利名稱：萘啶衍生物,其制備方法和用途及含有它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I化合物、它們的生理可耐受鹽和前藥， 其中B、G、X、Y、Z、r、s和t具有下面所示含義。式I化合物是具有藥理學(xué)價(jià)值的活性化合物。它們是玻璃粘連蛋白受體拮抗劑和細(xì)胞粘附抑制劑，適于治療和預(yù)防疾病，所述疾病是基于細(xì)胞-細(xì)胞或細(xì)胞-基質(zhì)相互作用過程中玻璃粘連蛋白受體及其配體之間的相互作用并可通過影響這種相互作用來預(yù)防、緩解或治愈。例如它們可用于抑制破骨細(xì)胞的骨再吸收，由此治療和預(yù)防骨質(zhì)疏松，或者用于抑制不希望的血管生成或血管平滑肌細(xì)胞的增殖。本發(fā)明還涉及式I化合物的制備方法，它們的用途，尤其是作為藥物活性成分的用途，以及含有它們的藥物組合物。
人類骨骼受支配于一種包括骨再吸收和骨形成的恒定動(dòng)態(tài)更新過程。這些過程受到專門為此目的各類細(xì)胞的調(diào)控。骨再吸收是基于破骨細(xì)胞對(duì)骨質(zhì)的破壞。大多數(shù)骨骼疾病都是基于骨形成與骨再吸收之間的平衡被打破。骨質(zhì)疏松是一種以骨質(zhì)稀松、骨骼脆性增加而導(dǎo)致骨折危險(xiǎn)性增高為特征的疾病。這是由于進(jìn)行再造過程中新骨形成與骨再吸收的缺陷所致。常規(guī)的骨質(zhì)疏松治療包括，例如服用二膦酸鹽、雌激素、雌激素/孕激素(激素替代療法或HRT)、雌激素激動(dòng)劑/拮抗劑(選擇性的雌激素受體調(diào)節(jié)劑或SERMs)、降鈣素、維生素D類似物、甲狀旁腺素、生長激素促分泌素或氟化鈉(Jardine等，Annual Reports in Medicinal Chemistry 31(1996)211)。
被激活的破骨細(xì)胞是直徑最高達(dá)400μm的多核細(xì)胞，它們消除骨質(zhì)。被激活的破骨細(xì)胞附著在骨質(zhì)表面并分泌蛋白分解酶和酸進(jìn)入所謂“封閉帶”，即介于它們的細(xì)胞膜和骨質(zhì)之間的區(qū)域。酸性環(huán)境和蛋白酶使骨遭到破壞。式I化合物抑制破骨細(xì)胞的骨再吸收。
研究已經(jīng)表面破骨細(xì)胞對(duì)骨的附著受到破骨細(xì)胞表面的整聯(lián)蛋白受體的調(diào)控。整聯(lián)蛋白是包括，特別是血小板上的纖維蛋白原受體αIIbβ3和玻璃粘連蛋白受體αvβ3的一大類受體。玻璃粘連蛋白受體αvβ3是一種膜糖蛋白，它表達(dá)于多種細(xì)胞，例如內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、破骨細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的表面。表達(dá)于破骨細(xì)胞膜的玻璃粘連蛋白受體αvβ3調(diào)控對(duì)骨的附著和骨再吸收過程，因此有助于骨質(zhì)疏松的形成。在這種情況下，αvβ3與包含三肽基元Arg-Gly-Asp(或RGD)的骨質(zhì)蛋白，如骨橋蛋白結(jié)合、骨涎蛋白和血小板反應(yīng)蛋白(thrombospontin)結(jié)合。
Horton及其同事們描述了RGD肽和抗玻璃粘連蛋白受體的抗體(23C6)，它們抑制由于破骨細(xì)胞引起的牙齒破壞和破骨細(xì)胞的遷移(Horton等，Exp.Cell.Res.195(1991)368)。在J.Cell Biol.111(1990)1713 Sato等描述了鋸鱗血抑環(huán)肽(echistatin)，一種蛇毒中的RGD肽，它是組織培養(yǎng)中骨再吸收的有效抑制劑和破骨細(xì)胞對(duì)骨的附著的抑制劑。Fisher等(Endocrinology 132(1993)1411)和Yamamoto等(Endocrinology 139(1998)1411)還顯示出鋸鱗血抑環(huán)肽還抑制大鼠體內(nèi)的骨再吸收。
另外，還顯示出人主動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞上的玻璃粘連蛋白αvβ3刺激這些細(xì)胞遷移到新內(nèi)膜中，最終導(dǎo)致動(dòng)脈硬化和血管成形術(shù)后再狹窄(Brown等，Cardiovascular Res.28(1994)1815)。Yue等(Pharmacology Reviews and Communications 10(1998)9)顯示用αvβ3拮抗劑可抑制新內(nèi)膜的形成。
Brooks等(Cell 79(1994)1157)顯示抗αvβ3的抗體或者αvβ3拮抗劑可通過誘發(fā)血管生成期間血管細(xì)胞的凋亡使腫瘤萎縮。玻璃粘連蛋白受體αvβ3還與各類癌癥的發(fā)展有關(guān)，并且過度表達(dá)于惡性黑素瘤細(xì)胞中(Engleman等，Annual Reports in Medicinal Chemistry31(1996)191)。黑素瘤的侵襲力與這種過度表達(dá)有關(guān)(Stracke等，Encylopedia of Cancer，volume III，1855，Academic Press，1997；Hillis等，Clinical Science 91(1996)639)。Carron等(CancerRes.58(1998)1930)描述了使用αvβ3拮抗劑抑制腫瘤生長和抑制惡性血鈣過多。
Friedlander等(Science 270(1995)1500)描述了抗-αvβ3抗體或αvβ3拮抗劑抑制大鼠眼內(nèi)bFGF-誘發(fā)的血管生成過程，及在視網(wǎng)膜病和銀屑病的治療中具有治療價(jià)值。Storgard等(J.Clin.Invest.103(1999)47)描述了αvβ3拮抗劑在治療關(guān)節(jié)病中的應(yīng)用。
因此一直需要適宜的藥物活性成分，它們影響與疾病有關(guān)的玻璃粘連蛋白受體或所述的相互作用，用于疾病的治療或預(yù)防時(shí)能影響不同疾病的狀態(tài)。
EP-A-528586和EP-A-528587包括了氨基烷基-取代的或雜環(huán)基-取代的苯丙氨酸衍生物，WO-A-95/32710公開了作為破骨細(xì)胞產(chǎn)生的骨再吸收的抑制劑的芳基衍生物。WO-A-95/28426中描述了RGD肽是骨再吸收、血管生成和再狹窄的抑制劑。國際專利申請(qǐng)PCT/EP98/08051公開了氨基甲酸酯衍生物，國際專利申請(qǐng)PCT/EP99/00242公開了一類磺酰胺，它們是玻璃粘連蛋白受體拮抗劑。其它的玻璃粘連蛋白受體拮抗劑記載于WO-A-98/08840和WO-A-98/18461中。作為骨再吸收抑制劑的取代的嘌呤衍生物記載于EP-A-853084。進(jìn)一步的研究表明式I化合物是特別強(qiáng)的玻璃粘連蛋白受體和破骨細(xì)胞的骨再吸收的抑制劑。
本發(fā)明涉及式I化合物及其所有的立體異構(gòu)體和它們的各種比例的混合物，以及其生理可耐受鹽和前藥， 其中G是式II的基團(tuán)-(CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R2)q-R4IIA是一個(gè)直接鍵、-C(O)NR5、-NR5C(O)-、-C(O)-、-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、(C2-C4)-炔二基、(C2-C4)-鏈烯二基、(C5-C14)-亞芳基，其中亞芳基中的一、二、三、四或五個(gè)碳原子可被選自氮、氧和硫的雜原子替代，或者3-7元飽和或不飽和環(huán)的二價(jià)基團(tuán)，該環(huán)包含一或兩個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子并且可被選自＝O、＝S和R3的基團(tuán)一取代或二取代；B是(C1-C18)-烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-芳基、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-雜芳基、(C5-C14)-雜芳基-(C1-C8)-烷基-、氟、氯、溴、羥基、氰基、三氟甲基、硝基、羥基羰基-、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基-、(C1-C6)-烷氧羰基-、(C1-C6)-烷基羰基-、(C5-C14)-芳基羰基-、(C1-C6)-烷基氨基羰基-、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷氧基-、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基羰基-、(C1-C6)-鏈烷酰氨基-、(C1-C6)-烷基磺酰基氨基-、(C5-C14)-芳基磺?；被?、(C1-C6)-烷基氨基-、二-((C1-C6)-烷基)氨基-、(C1-C6)-烷基磺酰基-、氨基磺?；?、(C5-C14)-芳基磺酰基-、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基磺?；?、(C5-C14)-芳基或(C5-C14)-雜芳基，其中所有基團(tuán)B彼此獨(dú)立并且可以相同或不同；X是氫、NR6R6’、氟、氯、溴、OR6、SR6、羥基-(C1-C6)-烷基-NH-、(羥基-(C1-C6)-烷基)2N-、氨基-(C1-C6)-烷基-NH-、(氨基-(C1-C6)-烷基)2N-、羥基-(C1-C6)-烷基-O-、羥基-(C1-C6)-烷基-S-或-NH-C(O)-R6；Y是R6、氟、氯、溴、氰基、NR6R6’、OR6、SR6或羥基-(C1-C6)-烷基-NH-；Z是N或CH；R1和R2是氫、氟、氯、氰基、硝基、(C1-C10)-烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-芳基、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-雜芳基、(C5-C14)-雜芳基-(C1-C8)-烷基-、R6-O-R7、R6-S(O)p-R7、R6S(O)2NHR7、R6OC(O)NHR7或R6R6’N-R7，其中所有基團(tuán)R1和R2彼此獨(dú)立并且可以相同或不同；R3是氫、氟、氯、氰基、硝基、(C1-C18)-烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-芳基、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-雜芳基、(C5-C14)-雜芳基-(C1-C8)-烷基-、R6-O-R7、R6R6’N-R7、R6C(O)-O-R7、R6C(O)R7、R6OC(O)R7、R6N(R6’)C(O)OR7、R6S(O)pN(R5)R7、R6OC(O)N(R5)R7、R6C(O)N(R5)R7、R6N(R6’)C(O)N(R5)R7、R6N(R6’)S(O)pN(R5)R7、R6S(O)pR7、R6SC(O)N(R5)R7、R6N(R6’)C(O)R7或R6N(R6’)S(O)pR7，其中烷基可以是單-不飽和的或多-不飽和的并且其中烷基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基可以是被下列取代基單取代的或多取代的R6、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、R6R6’NR7、硝基、R6OC(O)R7、R6C(O)R7、R6N(R6’)C(O)R7、R6N(R6’)S(O)pR7或R6-O-R7，并且其中所有基團(tuán)R3彼此獨(dú)立且可以相同或不同；R4是-C(O)R8、-C(S)R8、-S(O)pR8、-P(O)R8R8’或4-8元飽和的或不飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)包含1、2、3或4個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子；R5是氫、(C1-C10)-烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-芳基或(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-，其中所有的基團(tuán)R5彼此獨(dú)立并且可以相同或不同；R6和R6’是氫、(C1-C18)-烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-芳基、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-雜芳基或(C5-C14)-雜芳基-(C1-C8)-烷基-，其中芳基、雜芳基、環(huán)烷基和烷基可被相同的或不同的選自下列的取代基取代一、二或三次氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、硝基、羥基羰基-、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基-、(C1-C6)-烷氧羰基-、(C1-C6)-烷基羰基-、(C1-C6)-烷基氨基羰基-、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷氧基-、(C5-C14)-芳基羰基-、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基羰基-、(C1-C6)-鏈烷酰氨基-、(C5-C14)-芳基磺酰基氨基-、(C1-C6)-烷基磺?；被?、(C1-C6)-烷基氨基-、二-((C1-C6)-烷基)氨基-、(C1-C6)-烷基磺酰基-、(C1-C6)-烷基氨基磺?；?、(C5-C14)-芳基氨基磺?；?、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基氨基磺?；?、(C5-C14)-芳基磺?；?、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基磺?；?、(C5-C14)-芳基和(C5-C14)-雜芳基，并且其中所有的基團(tuán)R6和R6’彼此獨(dú)立且可以相同或不同；R7是(C1-C4)-鏈烷二基或一個(gè)直接鍵，其中所有的基團(tuán)R7彼此獨(dú)立并且可以相同或不同；R8和R8’是羥基、(C1-C8)-烷氧基、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基-、(C5-C14)-芳氧基、(C1-C8)-烷基羰氧基-(C1-C4)-烷氧基-、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基羰氧基-(C1-C8)-烷氧基-、NR6R6’、(二-((C1-C8)-烷基)氨基)羰基甲氧基-、(二-((C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基)-氨基)羰基甲氧基-、(C5-C14)-芳基氨基-、氨基酸殘基、N-((C1-C4)-烷基)-哌啶-4-基氧基-、2-甲基磺酰基乙氧基-、1，3-噻唑-2-基甲氧基-、3-吡啶基甲氧基-、2-(二-((C1-C4)-烷基)氨基)-乙氧基或基團(tuán)Q-(CH3)3N+-CH2-CH2-O-，其中Q-是一種生理可耐受的陰離子；其中所有的基團(tuán)R8和R8’彼此獨(dú)立并且可以相同或不同；n是0、1、2、3、4或5；m是0、1、2、3、4或5；i是0或1；q是0、1或2；r是0、1或2；s是0、1、2或3；t是0、1、2、3、4、5、6、7或8；p是0、1或2，其中所有的數(shù)值p彼此獨(dú)立并且可以相同或不同；其中，代替式I所示的嘌呤結(jié)構(gòu)，還可以存在3-脫氮嘌呤結(jié)構(gòu)、7-脫氮嘌呤結(jié)構(gòu)或7-脫氮-8-氮雜嘌呤結(jié)構(gòu)。
可在式I化合物中存在數(shù)次的所有基團(tuán)和數(shù)值(或指數(shù))，例如基團(tuán)B、R1、R2、R3、R5、R6、R6’、R7或數(shù)值p并且還有這也適用的所有其它基團(tuán)可彼此獨(dú)立地具有所示含義。它們可以相同或不同。同樣，可存在數(shù)次的雜環(huán)中的雜原子或基團(tuán)中的取代基也彼此獨(dú)立地具有所示含義并且也可以相同或不同。
烷基(確切地說，在本文應(yīng)稱為烴基——譯者注)可以是直鏈或支鏈的并且可以是飽和的或者單-不飽或多-不飽和的。如果它們帶有取代基或者作為其它基團(tuán)上的取代基存在，例如在烷氧基、烷氧羰基或芳基烷基中，也同樣適用。取代的烷基可在任何適當(dāng)?shù)奈恢蒙媳蝗〈?。包?-18個(gè)碳原子的烷基實(shí)例是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十四烷基、十六烷基和十八烷基，所有這些基團(tuán)的正-異構(gòu)體，異丙基、異丁基、異戊基、新戊基、異己基、異癸基、3-甲基戊基、2，3，4-三甲基己基、仲丁基、叔丁基或叔戊基。優(yōu)選的烷基組由甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基組成。
不飽和的烷基可包含一個(gè)或多個(gè)，例如一、二或三個(gè)雙鍵和/或叁鍵。當(dāng)然，不飽和的烷基須包含至少兩個(gè)碳原子。不飽和烷基的實(shí)例是鏈烯基，如乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、丁烯基或3-甲基-2-丁烯基；或者炔基，如乙炔基、1-丙炔基或炔丙基。當(dāng)烷基被取代時(shí)，它們也可以是不飽和的。不飽和烷基優(yōu)選是單-不飽和的并且包含一個(gè)雙鍵或叁鍵。
上面關(guān)于烷基的描述也相應(yīng)地適用于二價(jià)基團(tuán)，如鏈烷二基、鏈烯二基、炔二基、亞烷基、亞烯基、亞炔基。因此，鏈烷二基、鏈烯二基和炔二基也可以是直鏈或支鏈的。連接二價(jià)基團(tuán)與其相鄰基團(tuán)的鍵可位于任何需要的位置。鏈烷二基和亞烷基的實(shí)例是亞甲基(-CH2-)、甲基-亞甲基(1，1-乙烷二基)(-C(CH3)H-)、二甲基-亞甲基(2，2-丙烷二基)(-C(CH3)2-)、1，2-亞乙基(-CH2-CH2-)、1，3-亞丙基(-CH2-CH2-CH2-)或1，4-亞丁基(-CH2-CH2-CH2-CH2-)。鏈烯二基的實(shí)例是亞乙烯基或亞丙烯基，亞炔基的實(shí)例是亞乙炔基或亞丙炔基。
環(huán)烷基可以是單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)的，即它們可以是單環(huán)烷基、雙環(huán)烷基和三環(huán)烷基，條件是它們包含適宜數(shù)量的碳原子并且母體烴是穩(wěn)定的。雙環(huán)或三環(huán)的環(huán)烷基須包含至少4個(gè)碳原子。優(yōu)選地雙環(huán)或三環(huán)的環(huán)烷基包含至少5個(gè)碳原子，更優(yōu)選包含至少6個(gè)碳原子，并且最高達(dá)各自定義中指定的碳原子數(shù)。因此，(C3-C14)-環(huán)烷基包括，但不限于，例如(C3-C14)-單環(huán)烷基、(C6-C14)-雙環(huán)烷基和(C6-C14)-三環(huán)烷基；(C3-C12)-環(huán)烷基包括，但不限于，例如(C3-C12)-單環(huán)烷基、(C6-C12)-雙環(huán)烷基和(C6-C12)-三環(huán)烷基。
單環(huán)烷基是，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基、環(huán)十一烷基、環(huán)十二烷基或環(huán)十四烷基，它們也可以被例如(C1-C4)-烷基取代。取代的環(huán)烷基的實(shí)例可以提及4-甲基環(huán)己基和2，3-二甲基環(huán)戊基。
雙環(huán)烷基和三環(huán)烷基同樣可以是未取代的或在任何需要的適宜位置上被一個(gè)或多個(gè)氧代基團(tuán)和/或一個(gè)或多個(gè)相同或不同的(C1-C4)-烷基，如甲基或異丙基，優(yōu)選甲基取代。連接雙環(huán)或三環(huán)基團(tuán)的鍵可位于分子中任何需要的位置；因此，基團(tuán)可通過橋頭原子或橋中的原子相連。連接基團(tuán)的鍵也可位于任何需要的立體化學(xué)位置，例如位于外型-位置或內(nèi)型-位置。
雙環(huán)系母體結(jié)構(gòu)的實(shí)例是降莰烷(＝雙環(huán)[2.2.1]庚烷)、雙環(huán)[2.2.2]辛烷和雙環(huán)[3.2.1]辛烷。被氧代基團(tuán)取代的環(huán)系實(shí)例是樟腦(＝1，7，7-三甲基-2-氧代雙環(huán)[2.2.1]庚烷)。三環(huán)系母體結(jié)構(gòu)的實(shí)例是異三環(huán)癸烷(＝三環(huán)[4.4.0.03，8]癸烷、金剛烷(＝三環(huán)[3.3.1.13，7]癸烷)、去甲金剛烷(＝三環(huán)[3.3.1.03，7]壬烷)、三環(huán)[2.2.1.02，6]庚烷、三環(huán)[5.3.2.04，9]十二烷、三環(huán)[5.4.0.02，9]十一烷或三環(huán)[5.5.1.03，11]十三烷。由金剛烷衍生的基團(tuán)可以是1-金剛烷基或2-金剛烷基。
(C5-C14)-芳基包括雜環(huán)(C5-C14)-芳基(＝(C5-C14)-雜芳基)，其中5-14個(gè)環(huán)碳原子中的一個(gè)或多個(gè)可被雜原子如氮、氧或硫替代；和碳環(huán)(C6-C14)-芳基。碳環(huán)(C6-C14)-芳基的實(shí)例是苯基、萘基，如1-萘基或2-萘基；聯(lián)苯基，如2-聯(lián)苯基、3-聯(lián)苯基或4-聯(lián)苯基；蒽基或芴基；(C6-C12)-芳基中尤其優(yōu)選1-萘基、2-萘基和苯基。如果沒有另外的說明，芳基，尤其是苯基，可以是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)相同或不同的取代基取代。取代的芳基尤其可被相同或不同的選自下列的取代基取代(C1-C8)-烷基，尤其是(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷氧基，尤其是(C1-C4)-烷氧基、氟、氯和溴、硝基、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二-((C1-C4)-烷基)氨基、三氟甲基、羥基、亞甲二氧基、氰基、羥基羰基-、氨基羰基-、(C1-C4)-烷氧羰基-、苯基、苯氧基、芐基、芐氧基、四唑基、(R9O)2P(O)-和(R9O)2P(O)-O-，其中R9是氫、(C1-C10)-烷基、(C6-C14)-芳基或(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基。通常，式I化合物中最多只能存在兩個(gè)硝基，而且式I化合物的定義中提及的所有其它基團(tuán)、取代基或雜原子的存在位置、數(shù)量和它們的結(jié)合同樣也只能使所得分子是穩(wěn)定的并且不表現(xiàn)出對(duì)于預(yù)期用途所不期望的特性。
在一取代的苯基中，取代基可位于2-位、3-位或4-位，優(yōu)選3-位和4-位。如果苯基是二取代的，則取代基可以位于2，3-位、2，4-位、2，5-位、2，6-位、3，4-位或3，5-位。二取代基苯基中的兩個(gè)取代基優(yōu)選排列在相對(duì)于連接位置的3，4-位。在三取代的苯基中，取代基可以在2，3，4-位、2，3，5-位、2，3，6-位、2，4，5-位、2，4，6-位或3，4，5-位。同樣，萘基和其它芳基可在任何需要的位置上被取代，例如在1-萘基的2-、3-、4-、5-、6-、7-和8-位；2-萘基的1-、3-、4-、5-、6-、7-和8-位。
除碳環(huán)系外，(C5-C14)-芳基也可以是單環(huán)或多環(huán)的，例如單環(huán)的、雙環(huán)的或三環(huán)的，芳環(huán)系中的1、2、3、4或5個(gè)環(huán)碳原子可被雜原子替代，尤其是被相同或不同的選自氮、氧和硫的雜原子替代。雜環(huán)(C5-C14)-芳基和(C5-C14)-雜芳基的實(shí)例是吡啶基如2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基，吡咯基如2-吡咯基和3-吡咯基、呋喃基如2-呋喃基和3-呋喃基，噻吩基如2-噻吩基和3-噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、四唑基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、二氮雜萘基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、β-咔啉基，或者這些基團(tuán)的苯并-稠合的、環(huán)戊二烯并-稠合的、環(huán)己二烯并-稠合的或環(huán)庚三烯并-稠合的衍生物。雜環(huán)系可在任何適宜的位置被上面列出的適用于碳環(huán)芳基系統(tǒng)的取代基取代。
在這些雜芳基中，優(yōu)選包含1、2或3個(gè)環(huán)雜原子，尤其是包含1或2個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的并且可以是未取代的或被1、2或3個(gè)選自下列的取代基取代的的單環(huán)或雙環(huán)芳環(huán)系(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、氟、氯、硝基、氨基、三氟甲基、羥基、(C1-C4)-烷氧羰基-、苯基、苯氧基、芐氧基和芐基。本發(fā)明特別優(yōu)選的是包含1、2或3個(gè)環(huán)雜原子，尤其是1或2個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的并且可被1-2個(gè)選自下列的取代基取代的單環(huán)或雙環(huán)的芳香5-10元環(huán)系(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、苯基、苯氧基、芐基和芐氧基。更特別優(yōu)選的是未取代的或如上所述被取代的包含1或2個(gè)，尤其是1個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5或6元單環(huán)雜芳基和9或10元雙環(huán)雜芳基。
上面關(guān)于芳基的描述也相應(yīng)地適用于二價(jià)亞芳基，包括亞雜芳基。亞芳基可通過任何需要的適宜位置與其相鄰的基團(tuán)相連。如果亞芳基是由苯環(huán)衍生的，則該基團(tuán)可以是1，2-亞苯基、1，3-亞苯基或1，4-亞苯基，優(yōu)選后兩個(gè)基團(tuán)，尤其優(yōu)選1，4-亞苯基。如果亞芳基或亞雜芳基是由吡啶環(huán)衍生的，則連接的兩個(gè)鍵可以彼此在1，2-位、1，3-位或1，4-位并且可以在相對(duì)于環(huán)氮原子的任何需要的位置。因此吡啶二基可以是，例如2，3-吡啶二基、2，4-吡啶二基、2，5-吡啶二基、2，6-吡啶二基或3，5-吡啶二基。上面關(guān)于芳基的描述也相應(yīng)地適用于基團(tuán)如芳基-烷基-中的芳基部分。芳基-烷基-的實(shí)例是芐基、1-苯乙基或2-苯乙基，所述芳基部分也可帶有上面列出的取代基。
式I中描述的四氫[1，8]萘啶環(huán)可通過芳環(huán)中的任何三個(gè)位置與包含基團(tuán)Z的6元環(huán)的4-位相連，即它可以是5，6，7，8-四氫[1，8]萘啶-2-基、5，6，7，8-四氫[1，8]萘啶-3-基或5，6，7，8-四氫[1，8]萘啶-4-基。它優(yōu)選是5，6，7，8-四氫[1，8]萘啶-2-基或5，6，7，8-四氫[1，8]萘啶-3-基，尤其優(yōu)選5，6，7，8-四氫[1，8]萘啶-2-基。
飽和和不飽和的環(huán)，尤其是3-7元的飽和或不飽和環(huán)，它們可包含一個(gè)或兩個(gè)雜原子如氮、硫或氧的并且可任選被選自＝O、＝S和R3的基團(tuán)一取代或二取代，其實(shí)例是環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、環(huán)戊烯、環(huán)己烯、環(huán)庚烯、四氫吡喃、1，4-二氧雜環(huán)己烷、嗎啉、硫代嗎啉、哌嗪、哌啶、吡咯烷、二氫異噁唑、四氫異噁唑、1，3-二氧戊環(huán)、1，2-二硫戊環(huán)、2，3-二氫呋喃、2，5-二氫呋喃、四氫呋喃、2，3-二氫噻吩、2，5-二氫噻吩、2-咪唑啉、3-咪唑啉、4-咪唑啉、2-噁唑啉、3-噁唑啉、4-噁唑啉、2-噻唑啉、3-噻唑啉、4-噻唑啉、噻唑烷、2H-噻喃、2H-吡喃、4H-吡喃。
表示R8或R8’的氨基酸殘基由肽化學(xué)中常見的相應(yīng)氨基酸通過形式上除去氨基的一個(gè)氫原子獲得。然后氨基通過酰胺鍵以肽的方式與基團(tuán)R8-C(O)-中的C(O)基、基團(tuán)R8-CS-中的CS基等相連。衍生R8或R8’的氨基酸可以是天然或非天然的氨基酸并且可以任何立體化學(xué)形式，如D構(gòu)型、L構(gòu)型或者立體異構(gòu)體的混合物，如外消旋形式存在。優(yōu)選的氨基酸是α-氨基酸和β-氨基酸，特別優(yōu)選α-氨基酸?？商峒暗倪m宜氨基酸包括，但不限于，Aad、Abu、yAbu、ABz、2ABz、εAca、Ach、Acp、Adpd、Ahb、Aib、βAib、Ala、βAla、ΔAla、Alg、All、Ama、Amt、Ape、Apm、Apr、Arg、Asn、Asp、Asu、Aze、Azi、Bai、Bph、Can、Cit、Cys、(Cys)2、Cyta、Daad、Dab、Dadd、Dap、Dapm、Dasu、Djen、Dpa、Dtc、Fel、Gln、Glu、Gly、Guy、hAla、hArg、hCys、hGln、hGlu、His、hlle、hLeu、hLys、hMet、hPhe、hPro、hSer、hThr、hTrp、hTyr、Hyl、Hyp、3Hyp、Ile、Ise、Iva、Kyn、Lant、Lcn、Leu、Lsg、Lys、βLys、ΔLys、Met、Mim、Min、nArg、Nle、Nva、Oly、Orn、Pan、Pec、Pen、Phe、Phg、Pic、Pro、ΔPro、Pse、Pya、Pyr、Pza、Qin、Ros、Sar、Sec、Sem、Ser、Thi、βThi、Thr、Thy、Thx、Tia、Tle、Tly、Trp、Trta、Tyr、Val、叔丁基甘氨酸(Tbg)、新戊基甘氨酸(Npg)、環(huán)己基甘氨酸(Chg)、環(huán)己基丙氨酸(Cha)、2-噻吩丙氨酸(Thia)、2，2-二苯基氨基乙酸、2-(對(duì)甲苯基)-2-苯基氨基乙酸、2-(對(duì)氯苯基)氨基乙酸(參見Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有機(jī)化學(xué)方法]，Volume15/1和15/2，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1974)。氨基酸中的官能團(tuán)可以以被保護(hù)的形式存在或者可以被衍化。例如氨基酸中的羧酸也可以以酯或酰胺的形式存在，如以甲酯、乙酯、正丙基酯、異丙基酯、異丁基酯、叔丁基酯、芐基酯、未取代的酰胺、甲基酰胺、乙基酰胺、ω-氨基-(C2-C8)-烷基酰胺或氨基脲形式存在。保護(hù)基，如尿烷保護(hù)基、羧基保護(hù)基和側(cè)鏈保護(hù)基是Aloc、Pyoc、Fmoc、Tcboc、Z、Boc、Ddz、Bpoc、Adoc、Msc、Moc、Z(NO2)、Z(Haln)、Bobz、Iboc、Adpoc、Mboc、Acm、叔丁基、OBzl、ONbzl、OMbzl、Bzl、Mob、Pic、Trt。
存在于式I化合物中的光學(xué)活性碳原子可彼此獨(dú)立地具有R構(gòu)型或S構(gòu)型。式I化合物可以純的對(duì)映體或純的非對(duì)映體形式或者以對(duì)映體的混合物，例如外消旋體形式，或非對(duì)映體的混合物形式存在。本發(fā)明涉及純的對(duì)映體和對(duì)映體混合物以及純的非對(duì)映體和非對(duì)映體混合物。本發(fā)明包括兩種或兩種以上的式I立體異構(gòu)體的混合物，本發(fā)明還包括各種比例的立體異構(gòu)體的混合物。包含各個(gè)結(jié)構(gòu)單元的式I化合物還可以以E異構(gòu)體或Z異構(gòu)體(或者反式異構(gòu)體或順式異構(gòu)體)形式存在。本發(fā)明涉及純的E異構(gòu)體、純的Z異構(gòu)體、純的順式異構(gòu)體、純的反式異構(gòu)體以及各種比例的E/Z混合物和順式/反式混合物。本發(fā)明還包括式I化合物的所有互變異構(gòu)體形式。非對(duì)映體，包括E/Z異構(gòu)體，可例如通過色譜法分離為異構(gòu)體單體。外消旋體可通過常規(guī)方法分離為兩種對(duì)映體，例如通過手性相色譜法或拆分方法，如結(jié)晶用光學(xué)活性酸或堿所得的非對(duì)映體的鹽。采用立體化學(xué)一致的原料或采用立體選擇性反應(yīng)也可獲得立體化學(xué)一致的式I化合物。
式I化合物的生理可耐受鹽是生理可接受的無毒性鹽，尤其是可藥用鹽。包含酸性基團(tuán)如羧基的式I化合物的這類鹽是，例如堿金屬或堿土金屬鹽，如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽和鈣鹽，以及與生理可耐受季銨離子的鹽及與氨和生理可耐受有機(jī)胺，例如三乙胺、乙醇胺或三-(2-羥乙基)胺形成的酸加成鹽。式I化合物中的堿性基團(tuán)可形成酸加成鹽，例如與無機(jī)酸，如鹽酸、硫酸或磷酸，或者與有機(jī)羧酸和磺酸，如乙酸、檸檬酸、苯甲酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、甲磺酸或?qū)妆交撬嵝纬傻乃峒映甥}。同時(shí)包含堿性基團(tuán)和酸性基團(tuán)，如除堿性氮原子外還包含羧基的式I化合物可以以兩性離子(或內(nèi)銨鹽或內(nèi)鹽)形式存在，它們同樣包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
在R8或R8’是2-三甲基銨-乙氧基-的情況下，式I化合物中包含的生理可耐受陰離子Q-是無毒的生理可接受的、尤其是可藥用的無機(jī)或有機(jī)酸的一價(jià)陰離子或多價(jià)陰離子等價(jià)物，例如上面提及的適于形成酸加成鹽的酸的陰離子或陰離子等價(jià)物。因此Q-可以是，例如選自下列的一種陰離子(或陰離子等價(jià)物)氯離子、硫酸根、磷酸根、乙酸根、檸檬酸根、苯甲酸根、馬來酸根、富馬酸根、酒石酸根、甲磺酸根和對(duì)甲苯磺酸根。
式I化合物的鹽可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法，例如通過在溶劑或稀釋劑中將式I化合物與無機(jī)或有機(jī)酸或者堿混合獲得，或者由其它的鹽通過陽離子交換或陰離子交換獲得。本發(fā)明的主題也是式I化合物的所有鹽，由于式I化合物具有較差的生理耐受性，它們不適于直接用于藥物中，但適于，例如作為對(duì)式I化合物進(jìn)行進(jìn)一步化學(xué)修飾的中間體或者作為制備生理可耐受鹽的原料。
本發(fā)明還包括式I化合物的所有溶劑化物，例如水合物或與醇的加合物，和式I化合物的衍生物，如酯、前藥和其它生理可耐受的衍生物，以及式I化合物的活性代謝物。本發(fā)明尤其涉及式I化合物的前藥，它們?cè)谏項(xiàng)l件下可轉(zhuǎn)化為式I化合物。式I化合物的適宜前藥，即具有以所需方式改善的特性的式I化合物的化學(xué)修飾衍生物是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的。有關(guān)前藥及其制備的更詳細(xì)的情報(bào)記載于，例如Fleisher等，Advanced Drug Delivery Reviews 19(1996)115；Design of Prodrugs，H.Bundgaard(ed.)，Elsevier，1985；或H.Bundgaard，Drugs of the Future 16(1991)443；它們均引入本文以供參考。式I化合物的適宜前藥尤其是羧基，特別是R4表示的羧基的酯前藥和酰胺前藥，例如烷基酯；以及可酰化的含氮基團(tuán)如氨基或四氫萘啶的?；八幒桶被姿狨デ八?。在酰基前藥或氨基甲酸酯前藥中，這類基團(tuán)中的氮原子上的一個(gè)或多個(gè)，例如一個(gè)或兩個(gè)氫原子可被酰基或氨基甲酸酯基替代。用于?；八幒桶被姿狨デ八幍倪m宜?；桶被姿狨ナ?，例如基團(tuán)R10-C(O)-和R11O-C(O)-，其中R10是氫、(C1-C18)-烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-、其中1-5個(gè)碳原子可被雜原子如氮、氧或硫置換的(C5-C14)-芳基-、或者其中芳基中的1-5個(gè)碳原子可被雜原子如氮、氧或硫置換的(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-，并且其中R11具有與所示R10相同的含義，但氫除外。
本發(fā)明也不限于包含實(shí)際嘌呤子結(jié)構(gòu)的式I所示的化合物，還包括包含3-脫氮子結(jié)構(gòu)、7-脫氮子結(jié)構(gòu)或7-脫氮-8-氮雜嘌呤子結(jié)構(gòu)代替嘌呤子結(jié)構(gòu)的式I所示的類似化合物，即代替實(shí)際嘌呤環(huán)系的那些化合物包含式IIIa、式IIIb或式IIIc環(huán)系之一，其中包含基團(tuán)Z的并且與四氫萘啶基團(tuán)相連的6元環(huán)以與基團(tuán)Z相連的環(huán)弧符號(hào)表示。上面和下面的所有有關(guān)式I化合物的說明也相應(yīng)地適用于這些化合物。 除非另有說明，如果討論式I化合物，那么也包括脫氮類似物和脫氮-氮雜類似物。本發(fā)明化合物中優(yōu)選存在式I中所示的實(shí)際嘌呤結(jié)構(gòu)，其中實(shí)際存在3-位和7-位氮原子并且與基團(tuán)Y相連的碳原子實(shí)際存在于8-位。
可帶有取代基B的式I化合物中的環(huán)，即四氫萘啶部分的芳環(huán)和非芳環(huán)及含基團(tuán)Z的6元環(huán)可彼此獨(dú)立地是未取代的或被取代，其中被取代的環(huán)上的取代基可存在于任何需要的位置。如果任一個(gè)環(huán)是未取代的，則意味著表示取代基B數(shù)量的數(shù)值r或s或t是零。在這種情況下，即，如果任一個(gè)環(huán)是未取代的，則數(shù)值r、s或t是零，式I中所描繪的沒有被連接該環(huán)與相鄰基團(tuán)的鍵占據(jù)的該環(huán)的所有位置均帶有氫原子。如果任一個(gè)環(huán)被取代，則意味著它帶有一個(gè)或多個(gè)非氫的選自B的定義中所列出的基團(tuán)或原子，并且數(shù)值r、s或t不是零。在這種情況下，即如果任一個(gè)環(huán)被取代，數(shù)值r、s或t不是零，則式I中描繪的沒有被取代基B和被連接該環(huán)與相鄰基團(tuán)的鍵占據(jù)的該環(huán)的所有位置均帶有氫原子。例如，四氫萘啶部分的芳環(huán)具有三個(gè)與相鄰基團(tuán)或取代基相連的位置。這些位置之一被連接該環(huán)與含基團(tuán)Z的6元環(huán)的鍵占據(jù)。如果r是0、1或2，則芳環(huán)中剩余的兩個(gè)位置帶有兩個(gè)氫原子，但不帶有取代基B；或者帶有一個(gè)氫原子和一個(gè)取代基B；或者不帶有氫原子，但帶有兩個(gè)取代基B。數(shù)值r優(yōu)選是0或1，更優(yōu)選是0。數(shù)值s優(yōu)選是0、1或2，更優(yōu)選是0。數(shù)值t優(yōu)選是0、1、2、3或4，更優(yōu)選是0、1或2，尤其優(yōu)選是0。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方案中，r、s和t同時(shí)是0，即式I中描繪的四氫萘啶部分的芳環(huán)和非芳環(huán)以及含基團(tuán)Z的6元環(huán)都不帶有任何取代基B，但未被連接相鄰基團(tuán)的鍵占據(jù)的所有位置上都帶有氫原子。本發(fā)明的該優(yōu)選方案的化合物可以以式Ia表示。在本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選方案中，四氫萘啶基團(tuán)通過其2-位與含基團(tuán)Z的6元環(huán)相連，得到式Ib化合物。在式Ia和Ib中，G、X、Y和Z具有上面式I中所給出的含義。 數(shù)值n優(yōu)選是0、1或2，更優(yōu)選是1。
數(shù)值m優(yōu)選是0或1，更優(yōu)選是0。
數(shù)值i優(yōu)選是1。
數(shù)值q優(yōu)選是0或1，更優(yōu)選是0。
式I化合物中，數(shù)值n、m、i和q中的至少一個(gè)優(yōu)選不是0。
基團(tuán)A優(yōu)選是一直接鍵，即基團(tuán)(CR1R2)n和(CR1R2)m優(yōu)選是彼此直接相連的。
基團(tuán)B優(yōu)選彼此獨(dú)立地是羥基或(C1-C6)-烷基，更優(yōu)選是羥基或(C1-C4)-烷基。
基團(tuán)X優(yōu)選是氫、NR6R6’、羥基-(C1-C6)-烷基-或-NH-C(O)-R6，更優(yōu)選是氫、NR6R6’或-NH-C(O)-R6，尤其優(yōu)選是氫或NH2，更尤其優(yōu)選是氫。
基團(tuán)Y優(yōu)選是氫。
基團(tuán)Z優(yōu)選是N，即氮原子。
基團(tuán)R1和R2優(yōu)選彼此獨(dú)立地是氫或(C1-C2)-烷基，更優(yōu)選是氫或甲基，尤其優(yōu)選是氫。
基團(tuán)R3優(yōu)選彼此獨(dú)立地是R6R6’N-R7、R6OC(O)N(R5)R7、R6S(O)pN(R5)R7、R6C(O)N(R5)R7或R6N(R6’)C(O)N(R5)R7，此處p是1或2并且此處p優(yōu)選是2。R3更優(yōu)選是R6OC(O)N(R5)R7或R6S(O)pN(R5)R7，此處p是1或2并且此處p優(yōu)選是2。R3特別優(yōu)選是R6OC(O)N(R5)R7或R6S(O)2N(R5)R7。如上所述，本發(fā)明的化合物通常優(yōu)選表現(xiàn)出用于預(yù)期應(yīng)用的適宜穩(wěn)定度。因此，基團(tuán)如R6OC(O)N(R5)R7、R6S(O)pN(R5)R7和R6S(O)2N(R5)R7中的基團(tuán)R6優(yōu)選具有上述含義之一，但不是氫。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方案中，式I化合物的基團(tuán)R3中包含一個(gè)親脂性基團(tuán)。一組這類優(yōu)選的化合物，例如由基團(tuán)R6OC(O)N(R5)R7或R6S(O)2N(R5)R7中的R6和/或R6’是下列基團(tuán)的那些化合物形成(C4-C14)-烷基、(C5-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-例如芐基、(C5-C14)-環(huán)烷基或(C5-C14)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基-，此處優(yōu)選的環(huán)烷基尤其是1-金鋼烷基和2-金鋼烷基，或者(C5-C14)-芳基，該芳基被氟、氯或溴、優(yōu)選氯、三氟甲基、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基取代。
R4優(yōu)選是-C(O)-R8。R4表示的4-8元雜環(huán)基優(yōu)選是四唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基和噻二唑基之一。
基團(tuán)R5優(yōu)選彼此獨(dú)立地是氫或(C1-C4)-烷基，更優(yōu)選是氫或(C1-C2)-烷基，特別優(yōu)選是氫。
基團(tuán)R7優(yōu)選彼此獨(dú)立地是一直接鍵或(C1-C2)-亞烷基，更優(yōu)選是一直接鍵。
基團(tuán)R8和R8’優(yōu)選彼此獨(dú)立地是羥基或(C1-C8)-烷氧基，更優(yōu)選是羥基或(C1-C6)-烷氧基，尤其優(yōu)選是羥基或(C1-C4)-烷氧基。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物是那些式I化合物，其中一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)具有優(yōu)選的定義，或者具有一個(gè)或多個(gè)它們各自定義中和基團(tuán)的一般性解釋中給出的表示值中的特定示值，這類優(yōu)選定義和特定示值的所有組合也是本發(fā)明的主題。
一組優(yōu)選化合物由各基團(tuán)定義如下的式I化合物及其所有的立體異構(gòu)體和它們的各種比例的混合物，以及其生理可耐受鹽和前藥形成，其中G是式II的基團(tuán)-(CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R2)q-R4IIA是一個(gè)直接鍵、-C(O)NR5-、-NR5C(O)-、-C(O)-、-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、(C2-C4)-炔二基、(C2-C4)-鏈烯二基、(C5-C14)-亞芳基，其中亞芳基中的一、二、三、四或五個(gè)環(huán)碳原子可被選自氮、氧和硫的雜原子替代，或者3-7元飽和或不飽和環(huán)的二價(jià)基團(tuán)，該環(huán)可包含一或兩個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子并且可被選自＝O、＝S和R3的基團(tuán)一取代或二取代；B是(C1-C12)-烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-芳基、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-雜芳基、(C5-C14)-雜芳基-(C1-C8)-烷基-、氟、氯、溴、羥基、氰基、三氟甲基、硝基、羥基羰基-、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基-、(C1-C6)-烷基羰基-、(C5-C14)-芳基羰基-、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基羰基-、(C1-C6)-烷基氨基羰基、(C1-C6)鏈烷酰氨基-、(C1-C6)-烷基磺?；被?、(C5-C14)-芳基磺?；被?、(C1-C6)-烷基氨基-、二-((C1-C6)-烷基)氨基-、(C1-C6)-烷基磺?；?、(C5-C14)-芳基磺?；?、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基磺酰基-、(C5-C14)-芳基或(C5-C14)-雜芳基，其中所有基團(tuán)B彼此獨(dú)立并且可以相同或不同；X是氫、NH2、-NH-C(O)-R6或OH；Y是氫；Z是N；R1和R2彼此獨(dú)立地是氫、氟、氯、氰基、硝基、(C1-C10)-烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-芳基、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-雜芳基、(C5-C14)-雜芳基-(C1-C8)-烷基-、R6-O-R7、R6S(O)2NHR7、R6OC(O)NHR7或R6R6’N-R7，其中所有基團(tuán)R1和R2彼此獨(dú)立并且可以相同或不同；R3是氫、氟、氯、氰基、硝基、(C1-C18)-烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-芳基、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-雜芳基、(C5-C14)-雜芳基-(C1-C8)-烷基-、R6-O-R7、R6R6’N-R7、R6C(O)-O-R7、R6C(O)R7、R6OC(O)R7、R6N(R6’)C(O)OR7、R6S(O)pN(R5)R7、R6OC(O)N(R5)R7、R6C(O)N(R5)R7、R6N(R6’)C(O)N(R5)R7、R6N(R6’)S(O)pN(R5)R7、R6S(O)pR7、R6SC(O)N(R5)R7、R6N(R6’)C(O)R7或R6N(R6’)S(O)pR7，其中烷基可以是單-不飽和的或多-不飽和的并且其中烷基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基可以是被下列取代基單取代的或多取代的R6、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、R6R6’NR7、硝基、R6OC(O)R7、R6C(O)R7、R6N(R6’)C(O)R7、R6N(R6’)S(O)pR7或R6-O-R7，并且其中所有基團(tuán)R3彼此獨(dú)立且可以相同或不同；R4是-C(O)R8或-P(O)R8R8’；R5是氫、(C1-C10)-烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-或(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-，其中所有的基團(tuán)R5彼此獨(dú)立并且可以相同或不同；R6和R6’是氫、(C1-C12)-烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-芳基、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-雜芳基或(C5-C14)-雜芳基-(C1-C8)-烷基-，其中芳基、雜芳基、環(huán)烷基和烷基可被相同的或不同的選自下列的取代基取代一、二或三次氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、硝基、羥基羰基-、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基-、(C5-C14)-芳基羰基-、(C5-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基羰基-、(C1-C6)-鏈烷酰氨基-、(C5-C14)-芳基磺?；被?、(C1-C6)-烷基磺?；被?、(C1-C6)-烷基氨基-、二-((C1-C6)-烷基)氨基-、(C1-C6)-烷基磺?；?、(C5-C14)-芳基和(C5-C14)-雜芳基，并且其中所有的基團(tuán)R6和R6’彼此獨(dú)立且可以相同或不同；R7是(C1-C4)-鏈烷二基或一個(gè)直接鍵，其中所有的基團(tuán)R7彼此獨(dú)立并且可以相同或不同；R8和R8’是羥基、(C1-C8)-烷氧基、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基-、(C1-C8)-烷基羰氧基-(C1-C4)-烷氧基-或NR6R6’，其中所有的基團(tuán)R8和R8’彼此獨(dú)立并且可以相同或不同；n是0、1、2、3、4或5；m是0、1、2、3、4或5；i是0或1；q是0、1或2；r是0、1或2；s是0、1、2或3；t是0、1、2、3、4、5、6、7或8；p是0、1或2，其中所有的數(shù)值p彼此獨(dú)立并且可以相同或不同；該組化合物中，不包括具有3-脫氮嘌呤結(jié)構(gòu)、7-脫氮嘌呤結(jié)構(gòu)或7-脫氮-8-氮雜嘌呤結(jié)構(gòu)的式I化合物的類似物。
一組更優(yōu)選的化合物由各基團(tuán)定義如下的式I化合物及其所有的立體異構(gòu)體和它們的各種比例的混合物，以及其生理可耐受鹽和前藥形成，其中G是式II的基團(tuán)-(CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R2)q-R4IIA是一個(gè)直接鍵、-C(O)NR5、-NR5C(O)-、-C(O)-、-NR5-、-O-、-S(O)2-、(C2-C4)-炔二基、(C2-C4)-鏈烯二基、(C5-C14)-亞芳基，其中亞芳基中的一、二或三個(gè)環(huán)碳原子可被選自氮、氧和硫的雜原子替代；B是(C1-C6)-烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基-、(C5-C14)-芳基、(C5-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-、(C5-C14)-雜芳基、(C5-C14)-雜芳基-(C1-C4)-烷基-、氟、氯、溴、羥基、氰基、三氟甲基、羥基羰基-、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基羰基-、(C5-C14)-芳基羰基-、(C1-C6)鏈烷酰氨基-、(C1-C6)-烷基氨基-、二-((C1-C6)-烷基)氨基-、(C5-C14)-芳基或(C5-C14)-雜芳基，其中所有基團(tuán)B彼此獨(dú)立并且可以相同或不同；X是氫、NH2或NH-C(O)-R6；Y是氫；Z是N；R1和R2是氫、氟、氯、氰基、(C1-C4)-烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基-、(C5-C14)-芳基、(C5-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-、(C5-C14)-雜芳基、(C5-C14)-雜芳基-(C1-C4)-烷基-、R6S(O)2NHR7或R6OC(O)NHR7，其中所有基團(tuán)R1和R2彼此獨(dú)立并且可以相同或不同；R3是氫、氟、氯、氰基、硝基、(C1-C18)-烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-芳基、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-雜芳基、(C5-C14)-雜芳基-(C1-C8)-烷基-、R6R6’N-R7、R6C(O)R7、R6N(R6’)C(O)OR7、R6S(O)pN(R5)R7、R6OC(O)N(R5)R7、R6C(O)N(R5)R7、R6N(R6’)C(O)N(R5)R7、R6N(R6’)S(O)pN(R5)R7、R6S(O)pR7、R6N(R6’)C(O)R7或R6N(R6’)S(O)pR7，其中烷基可以是單-不飽和的或多-不飽和的并且其中烷基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基可以是被下列取代基單取代的或多取代的R6、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、R6R6’NR7、R6C(O)R7、R6N(R6’)C(O)R7、R6N(R6’)S(O)pR7或R6-O-R7；R4是-C(O)R8；R5是氫或(C1-C4)-烷基，其中所有的基團(tuán)R5彼此獨(dú)立并且可以相同或不同；R6和R6’是氫、(C1-C12)-烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-芳基、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-雜芳基或(C5-C14)-雜芳基-(C1-C8)-烷基-，其中芳基、雜芳基、環(huán)烷基和烷基可被相同的或不同的選自下列的取代基取代一、二或三次氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基氨基-、二-((C1-C6)-烷基)氨基-、(C5-C14)-芳基和(C5-C14)-雜芳基，并且其中所有的基團(tuán)R6和R6’彼此獨(dú)立且可以相同或不同；R7是(C1-C2)-鏈烷二基或一個(gè)直接鍵，其中所有的基團(tuán)R7彼此獨(dú)立并且可以相同或不同；R8是羥基或(C1-C8)-烷氧基；n是0、1、2、3、4或5；m是0或1；i是0或1；q是0或1；r是0、1或2；s是0、1或2；t是0、1、2、3或4；p是0、1或2，其中所有的數(shù)值p彼此獨(dú)立并且可以相同或不同；該組化合物中，不包括具有3-脫氮嘌呤結(jié)構(gòu)、7-脫氮嘌呤結(jié)構(gòu)或7-脫氮-8-氮雜嘌呤結(jié)構(gòu)的式I化合物的類似物。
一組特別優(yōu)選的化合物由各基團(tuán)定義如下的式I化合物及其所有的立體異構(gòu)體和它們的各種比例的混合物，以及其生理可耐受鹽和前藥形成，其中G是式II的基團(tuán)-(CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R2)q-R4IIA是一個(gè)直接鍵，-C(O)NR6-，-NR5C(O)-，-C(O)-，-NR5-或(C5-C14)-亞芳基，其中亞芳基中的一或二個(gè)碳原子可被選自氮、氧和硫的雜原子替代；B是(C1-C6)-烷基、氯、羥基、氰基、三氟甲基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基羰基-、(C1-C6)鏈烷酰氨基-、(C1-C6)-烷基氨基-或二-((C1-C6)-烷基)氨基-，其中所有基團(tuán)B彼此獨(dú)立并且可以相同或不同；X是氫；Y是氫；Z是N；R1和R2是氫、(C1-C4)-烷基、R6S(O)2NHR7或R6OC(O)NHR7，其中所有基團(tuán)R1和R2彼此獨(dú)立并且可以相同或不同；R3是氫、(C1-C12)-烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基-、(C5-C14)-芳基、(C5-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基-、(C5-C14)-雜芳基、(C5-C14)-雜芳基-(C1-C6)-烷基-、R6R6’N-R7、R6S(O)2N(R5)R7、R6OC(O)N(R5)R7或R6C(O)N(R5)R7，其中烷基可以是單-不飽和的或多-不飽和的并且其中烷基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基可以是被下列取代基單取代的或多取代的R6、氟、氯、三氟甲基、R6C(O)R7或R6-O-R7；R4是-C(O)R8；R5是氫或(C1-C4)-烷基，其中所有的基團(tuán)R5彼此獨(dú)立并且可以相同或不同；R6和R6’是氫、(C1-C12)-烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-芳基、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-雜芳基或(C5-C14)-雜芳基-(C1-C8)-烷基-，其中芳基、雜芳基、環(huán)烷基和烷基可被相同的或不同的選自下列的取代基取代一、二或三次氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基氨基-、二-((C1-C6)-烷基)氨基-、(C5-C14)-芳基和(C5-C14)-雜芳基，并且其中所有的基團(tuán)R6和R6’彼此獨(dú)立且可以相同或不同；R7是(C1-C2)-鏈烷二基或一個(gè)直接鍵，其中所有的基團(tuán)R7彼此獨(dú)立并且可以相同或不同；R8是羥基或(C1-C6)-烷氧基；n是0、1、2、3、4或5；m是0或1；i是0或1；q是0或1；r是0或1；s是0、1或2；t是0、1、2、3或4；該組化合物中，不包括具有3-脫氮嘌呤結(jié)構(gòu)、7-脫氮嘌呤結(jié)構(gòu)或7-脫氮-8-氮雜嘌呤結(jié)構(gòu)的式I化合物的類似物。
一組更特別優(yōu)選的化合物由各基團(tuán)定義如下的式I化合物及其所有的立體異構(gòu)體和它們的各種比例的混合物，以及其生理可耐受鹽和前藥形成，其中G是式II的基團(tuán)-(CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R2)q-R4IIA是一個(gè)直接鍵；B是(C1-C6)-烷基或羥基，其中所有基團(tuán)B彼此獨(dú)立并且可以相同或不同；X是氫；Y是氫；Z是N；R1和R2是氫、(C1-C4)-烷基、R6S(O)2NHR7或R6OC(O)NHR7、其中所有基團(tuán)R1和R2彼此獨(dú)立并且可以相同或不同；R3是氫、(C1-C12)-烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基-、(C5-C14)-芳基、(C5-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基-、(C5-C14)-雜芳基、(C5-C14)-雜芳基-(C1-C6)-烷基-、R6R6’N-R7、R6S(O)2N(R5)R7、R6OC(O)N(R5)R7或R6C(O)N(R5)R7，其中烷基可以是單-不飽和的或多-不飽和的并且其中烷基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基可以是被下列取代基單取代的或多取代的R6、氟、氯、三氟甲基、R6C(O)R7或R6-O-R7；R4是-C(O)R8；R5是氫或(C1-C4)-烷基；R6和R6’是氫、(C1-C12)-烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-芳基、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-雜芳基或(C5-C14)-雜芳基-(C1-C8)-烷基-，其中芳基、雜芳基、環(huán)烷基和烷基可被相同的或不同的選自下列的取代基取代一、二或三次氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基氨基-、二-((C1-C6)-烷基)氨基-、(C5-C14)-芳基和(C5-C14)-雜芳基，并且其中所有的基團(tuán)R6和R6’彼此獨(dú)立且可以相同或不同；R7是一直接鍵；R8是羥基或(C1-C4)-烷氧基；n是0、1或2；m是0或1；i是0或1；q是0或1；r是0或1；s是0、1或2；t是0；該組化合物中，不包括具有3-脫氮嘌呤結(jié)構(gòu)、7-脫氮嘌呤結(jié)構(gòu)或7-脫氮-8-氮雜嘌呤結(jié)構(gòu)的式I化合物的類似物。
一組特別優(yōu)選的化合物由各基團(tuán)定義如下的式I化合物及其所有的立體異構(gòu)體和它們的各種比例的混合物，以及其生理可耐受鹽和前藥形成，其中G是式II的基團(tuán)-(CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R2)q-R4IIA是一直接鍵；X是氫；Y是氫；Z是N；R1和R2是氫或(C1-C2)-烷基，其中所有基團(tuán)R1和R2彼此獨(dú)立并且可以相同或不同；R3是R6R6’N-R7，R6S(O)2N(R5)R7，R6OC(O)N(R5)R7或R6C(O)N(R5)R7；R4是-C(O)R8；R5是氫或(C1-C2)-烷基；R6和R6’是氫、(C1-C12)-烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-芳基、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-雜芳基或(C5-C14)-雜芳基-(C1-C8)-烷基-，其中芳基、雜芳基、環(huán)烷基和烷基可被相同的或不同的選自下列的取代基取代一、二或三次氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基氨基-、二-((C1-C6)-烷基)氨基-、(C5-C14)-芳基和(C5-C14)-雜芳基，并且其中所有的基團(tuán)R6和R6’彼此獨(dú)立且可以相同或不同；R7是一直接鍵；R8是羥基或(C1-C4)-烷氧基；n是0、1或2；m是0或1；i是0或1；q是0或1；r是0；s是0；t是0；該組化合物中，不包括具有3-脫氮嘌呤結(jié)構(gòu)、7-脫氮嘌呤結(jié)構(gòu)或7-脫氮-8-氮雜嘌呤結(jié)構(gòu)的式I化合物的類似物。
一組更特別優(yōu)選的化合物由各基團(tuán)定義如下的式I化合物及其所有的立體異構(gòu)體和它們的各種比例的混合物，以及其生理可耐受鹽和前藥形成，其中G是式II的基團(tuán)-(CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R2)q-R4IIA是一直接鍵；X是氫；Y是氫；Z是N；R1和R2是氫；R3是R6S(O)2N(R5)R7或R6OC(O)N(R5)R7；R4是-C(O)R8；R5是氫；R6是(C1-C12)-烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-芳基、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-雜芳基或(C5-C14)-雜芳基-(C1-C8)-烷基-，其中芳基、雜芳基、環(huán)烷基和烷基可被相同的或不同的選自下列的取代基取代一、二或三次氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基氨基-、二-((C1-C6)-烷基)氨基-、(C5-C14)-芳基和(C5-C14)-雜芳基；R7是一直接鍵；R8是羥基或(C1-C4)-烷氧基；n是1；m是0；i是1；q是0；r是0；s是0；t是0；該組化合物中，不包括具有3-脫氮嘌呤結(jié)構(gòu)、7-脫氮嘌呤結(jié)構(gòu)或7-脫氮-8-氮雜嘌呤結(jié)構(gòu)的式I化合物的類似物。
此外，優(yōu)選的式I化合物是那些化合物及其生理可耐受的鹽和前藥，其中在i是1的情況下，基團(tuán)(CR1R3)i中的R1是氫并且基團(tuán)R3是氨基或被取代的氨基，帶有R3的手性碳原子具有S構(gòu)型，對(duì)于其它立體異構(gòu)體中心，這些化合物可以以其各種立體異構(gòu)體形式和它們的各種比例的混合物形式存在。可存在于這些優(yōu)選的式I化合物中的基團(tuán)R3的實(shí)例是基團(tuán)R6R6’N-R7、R6S(O)2N(R5)R7、R6OC(O)N(R5)R7或R6C(O)N(R5)R7，其中R7是一直接鍵。特別地，在其中數(shù)值m和q是0的式I化合物中，數(shù)值i和n是1，A是一直接鍵，R1和R2是氫，R3是R6R6’N-R7、R6S(O)2N(R5)R7、R6OC(O)N(R5)R7或R6C(O)N(R5)R7，并且R7是一直接鍵，即例如在形成上面定義的更尤其優(yōu)選的化合物組中的化合物中，帶有基團(tuán)R3的手性碳原子優(yōu)選具有S構(gòu)型。
本發(fā)明還涉及可獲得式I化合物的制備方法，該方法包括進(jìn)行下述的一個(gè)或多個(gè)合成步驟。式I化合物通?？桑缤ㄟ^連接兩個(gè)或多個(gè)片段的會(huì)聚性合成過程制備，所述片段可由式I化合物逆合成衍化。在式I化合物的制備中，在合成過程中引入前體形式的官能團(tuán)(該前體形式隨后可轉(zhuǎn)化為需要的官能團(tuán))或者采用適于合成的保護(hù)基策略暫時(shí)地阻斷官能團(tuán)是有益的或需要的，因?yàn)樵诟骱铣刹襟E中所述官能團(tuán)會(huì)導(dǎo)致不期望的反應(yīng)或副反應(yīng)。這類策略是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的(參見，例如Greene和Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，Wiley，1991)。可提及的前體基團(tuán)的實(shí)例是硝基和氰基，它們隨后可通過還原，如催化氫化分別轉(zhuǎn)化為氨基和氨基甲基。上面舉例提及的關(guān)于式I化合物中存在的氨基酸殘基中官能團(tuán)的保護(hù)基相應(yīng)地也可用作式I化合物合成期間官能團(tuán)的保護(hù)基。
例如，為制備式I化合物，可采用式IV的結(jié)構(gòu)單元 其中L1是通常的可親核性取代的離去基團(tuán)。適宜的離去基團(tuán)L1是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的，可以是，例如氯、溴、碘或磺酰氧基，如對(duì)甲苯磺酰氧基(-OTos)、甲磺酰氧基(-OMes)或三氟甲磺酰氧基(-OTf)，優(yōu)選是氯或溴。式IV化合物中的X和Y定義如上，但官能團(tuán)也可任選地以前體基團(tuán)的形式存在或者可采用常規(guī)保護(hù)基保護(hù)。將式IV化合物與式V的結(jié)構(gòu)單元反應(yīng)L2-(CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R2)q-R4V其中R1、R2、R3、R4、A、n、m、i和q定義如上，但其中的官能團(tuán)也可任選地以前體基團(tuán)的形式存在或者可采用常規(guī)保護(hù)基保護(hù)。式V化合物中的基團(tuán)R4尤其可以是存在于所制備的式I目的化合物中的最終基團(tuán)R4的前體基團(tuán)或被保護(hù)的形式。例如在式I化合物中表示羥基羰基-(-COOH)的基團(tuán)R4優(yōu)選以叔丁基酯、甲酯或乙酯形式存在于式V化合物中。式V化合物中的基團(tuán)L2是羥基或常規(guī)的可親核性取代的離去基團(tuán)。適宜的離去基團(tuán)L2是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的，并且可以是，例如氯、溴、碘、-OTos、-OMes或-OTf。由式IV和V化合物可獲得式VI化合物 其中G、X、Y和L1定義如上，但其中的官能團(tuán)也可任選地以前體基團(tuán)的形式存在或者可采用常規(guī)保護(hù)基保護(hù)。式IV化合物與式V化合物的反應(yīng)可按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行(參見，例如，J.March，Advanced Organic Chemistry，F(xiàn)ourth Edition，Wiley，1992，該文獻(xiàn)引入本文)。該反應(yīng)優(yōu)選在適宜的有機(jī)溶劑或稀釋劑，例如二氯甲烷(DCM)、氯仿、四氫呋喃(THF)、乙醚、正庚烷、正己烷、正戊烷、環(huán)己烷、二異丙基醚、甲基叔丁基醚、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亞砜(DMSO)、二氧六環(huán)、甲苯、苯、乙酸乙酯或這些溶劑的混合物，如果合適，可加入堿，例如丁基鋰、二異丙基氨基鋰(LDA)、氫化鈉、氨基鈉、叔丁醇鉀、碳酸鈣、碳酸銫、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺或配合堿(例如氨基鈉與醇化物R25ONa，其中R25是(C2-C6)-烷基或CH3CH2OCH2CH2-)。對(duì)于其中L2是羥基的式V化合物，該反應(yīng)在羥基活化后進(jìn)行，例如通過在熟知的Mitsunobu反應(yīng)條件下在THF中與三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)反應(yīng)活化羥基。
為制備其中Z是氮的式I化合物，然后將式VI化合物與式VIIa化合物反應(yīng)， 其中B、r、s和t定義如上，但其中的官能團(tuán)也可任選地以前體基團(tuán)的形式存在或者可采用常規(guī)保護(hù)基保護(hù)。式VI化合物與式VIIa化合物的反應(yīng)可按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行(參見，例如，J.March，Advanced Organic Chemistry，F(xiàn)ourth Edition，Wiley，1992，該文獻(xiàn)引入本文)。在式VI化合物與式VIIa化合物的反應(yīng)中，如同式IV化合物與式V化合物的反應(yīng)那樣，一種反應(yīng)物中的可親核性取代的離去基團(tuán)被另一種反應(yīng)物中的親核性氮原子替換。因此上面對(duì)適用于式IV化合物與式V化合物的反應(yīng)的溶劑和堿的說明相應(yīng)地也適用于式VI化合物與式VIIa化合物的反應(yīng)。也可使用過量的式VIIa化合物作為式VI化合物與式VIIa化合物的反應(yīng)中的堿。
為制備其中Z是CH的式I化合物，將式VI化合物與式VIIb化合物反應(yīng)， 其中B、r、s和t定義如上，但其中的官能團(tuán)也可任選地以前體基團(tuán)的形式存在或者可采用常規(guī)保護(hù)基保護(hù)。式VI化合物與式VIIb化合物的反應(yīng)可在如Langli等在Tetrahedron 52(1996)5625或Gundersen在Tetrahedron Lett.35(1994)3153中描述的Stille偶聯(lián)條件下，或者在Koyama等在Nucleic Acids Res.，Symp.Ser.11(1982)41中描述的Heck偶聯(lián)條件下進(jìn)行，所有這些文獻(xiàn)均引入本文以供參考。
式VI化合物分別與式VIIa或VIIb化合物的反應(yīng)可得到式VIII化合物， 其中B、G、X、Y、Z、r、s和t定義如上，但其中的官能團(tuán)也可任選地以前體基團(tuán)的形式存在或者可采用常規(guī)保護(hù)基保護(hù)。然后通過標(biāo)準(zhǔn)方法除去仍任選地存在于式VIII化合物中的保護(hù)基。例如叔丁酯基，尤其是式VIII化合物的基團(tuán)G中R4表示的叔丁酯基，和式I的目的化合物中表示R4的羥基羰基的保護(hù)形式的叔丁酯基通過用三氟乙酸處理可轉(zhuǎn)化為羧基。芐基可通過氫化除去。芴基甲氧基羰基可通過仲胺除去。如果需要，之后可通過標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行進(jìn)一步的反應(yīng)，例如氨基的?；磻?yīng)或磺?；磻?yīng)或者酯化反應(yīng)。另外，例如嘌蛉結(jié)構(gòu)2-位的取代基X也可以在上述式I化合物合成結(jié)束時(shí)通過例如下列文獻(xiàn)中描述的已知方法引入D.A.Nugiel，J.Org.Chem.62(1997)201或N.S.Gray，Tetrahedron Lett.38(1997)1161，這些文獻(xiàn)引入本文；8位的取代基Y可通過例如下列文獻(xiàn)中描述的已知方法引入E.J.Reist等，J.Org.Chem.33(1968)1600；J.L.Kelley等，J.Med.Chem.33(1990)196或E.Vanotti等，Eur.J.Chem.29(1994)287，這些文獻(xiàn)均引入本文以供參考。此外，如果需要，式VIII化合物或由式VIII化合物獲得的化合物可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員先前已知的方法轉(zhuǎn)化為生理可耐受的鹽或前藥。
在式I化合物的合成中，也可以首先將式IV化合物與式VIIa或VIIb化合物反應(yīng)，使式IV中的基團(tuán)L1被萘啶-取代的6元環(huán)替代，隨后將所得中間體與式V化合物反應(yīng)。
用于制備式I化合物的式IV、V、VIIa和VIIb的原料化合物是市售的或者可通過下述的或文獻(xiàn)中描述的方法或這些方法的類似方法制備。
式I化合物是有價(jià)值的藥理活性化合物，它們適于，例如治療和預(yù)防骨骼疾病、腫瘤疾病、心血管疾病或炎性病癥。式I化合物及其生理可耐受鹽和前藥可以作為治療或預(yù)防用藥物施用于動(dòng)物，優(yōu)選施用于哺乳動(dòng)物，尤其是人。它們可以其自身或彼此的混合物形式或者以藥物組合物或藥物制劑形式施用，它們可以通過胃腸或非胃腸給藥并且包含有效劑量的作為活性成分的至少一種式I化合物和/或其生理可耐受鹽和/或其前藥，以及常規(guī)的可藥用載體物質(zhì)和/或添加劑。
本發(fā)明還涉及用作藥物的式I化合物和/或其生理可耐受鹽和/或其前藥；涉及式I化合物和/或其生理可耐受鹽和/或其前藥用于制備治療和預(yù)防上述或下述疾病，例如治療和預(yù)防骨骼疾病的藥物的用途；還涉及式I化合物和/或其生理可耐受鹽和/或其前藥用于治療和預(yù)防這些疾病的用途以及此類治療和預(yù)防的方法。本發(fā)明還涉及藥物組合物(或藥物制劑)，它們包含有效劑量的至少一種式I化合物和/或其生理可耐受鹽和/或其前藥，以及常規(guī)的可藥用載體物質(zhì)。
藥物可例如以丸劑、片劑、涂漆片、包衣片、顆粒、硬和軟明膠膠囊、溶液、糖漿、乳液、懸浮液或氣溶膠混合物形式口服。然而，也可例如以栓劑形式通過直腸給藥；或者以注射液或輸液、微囊、植入劑或棒形式經(jīng)非胃腸，例如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下給藥；或者以例如軟膏、溶液、乳液或酊劑形式透皮或局部給藥；或者例如以氣溶膠或噴鼻劑形式通過其它途徑給藥。
本發(fā)明的藥物組合物以本身已知的并且本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方式制備，將一種或多種式I化合物和/或其生理可耐受鹽和/或其前藥與一種或多種可藥用的惰性無機(jī)和/或有機(jī)載體物質(zhì)和/或添加劑混合，并且如果需要，還可加入一種或多種其它的藥物活性化合物制成人用藥或獸藥形式的適宜給藥形式和劑型。對(duì)于丸劑、片劑、包衣片和硬明膠膠囊的制備，可使用，例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等。用于軟明膠膠囊和栓劑的載體是，例如脂肪、蠟、半固體和液體多元醇、天然油或硬化油等。用于制備溶液如注射液、乳液和糖漿的適宜載體物質(zhì)是，例如水、乙醇、甘油、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化的糖、葡萄糖、植物油等。用于微囊、植入劑或棒的適宜載體是，例如乙醇酸和乳酸的共聚物。藥物組合物一般含有約0.5-90％(重量)的式I化合物和/或其生理可耐受鹽和/或其前藥。藥物組合物中的式I活性成分和/或其生理可耐受鹽和/或其前藥的量通常為約0.2mg-約500mg，優(yōu)選約1mg-約200mg。
除了式I的活性成分和/或其生理可耐受鹽和/或其前藥和載體外，藥物組合物還可包含添加劑(或輔助物質(zhì))，例如填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、潤濕劑、穩(wěn)定劑、乳化劑、防腐劑、甜味劑、著色劑、調(diào)味劑、芳香劑、增稠劑、稀釋劑、緩沖物質(zhì)、溶劑、增溶劑、以獲得貯存效果的物質(zhì)、改變滲透壓的鹽、包衣劑或抗氧劑。它們還可包含兩種或兩種以上的式I化合物和/或其生理可耐受鹽和/或其前藥。此外，除至少一種式I化合物和/或其生理可耐受鹽和/或其前藥外，它們還可包含一種或多種其它的治療性或預(yù)防性活性成分。
式I化合物是玻璃粘連蛋白受體的拮抗劑和細(xì)胞粘附抑制劑。它們例如具有抑制破骨細(xì)胞與骨表面結(jié)合的能力，由此抑制破骨細(xì)胞的骨再吸收。式I化合物的作用可以通過例如分析來證明，在所述分析中測定分離的玻璃粘連蛋白受體或包含玻璃粘連蛋白受體的細(xì)胞與玻璃粘連蛋白受體的配體結(jié)合的抑制。下面給出這種分析的詳細(xì)說明。作為玻璃粘連蛋白受體拮抗劑，式I化合物及其生理可耐受鹽和其前藥通常適于治療和預(yù)防疾病，所述疾病是基于細(xì)胞-細(xì)胞或細(xì)胞-基質(zhì)相互作用過程中玻璃粘連蛋白受體與其配體之間的相互作用，或者可通過抑制這類相互作用來影響，或者所述疾病的預(yù)防、緩解或治愈需要抑制這類相互作用。正如在開始時(shí)解釋的那樣，這類相互作用在骨再吸收、血管生成或血管平滑肌細(xì)胞的增殖中起著作用。因此式I化合物及其生理可耐受鹽和其前藥適于預(yù)防、緩解或治愈至少部分是由于不期望的骨再吸收、血管生成或血管平滑肌細(xì)胞的增殖引起的疾病。
可使用本發(fā)明的式I化合物治療和預(yù)防的骨骼疾病尤其是骨質(zhì)疏松、血鈣過多、骨質(zhì)減少，例如由絕經(jīng)引起的骨質(zhì)減少、牙齒疾患、甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)周邊磨蝕和佩吉特病。此外，式I化合物還可用于緩解、預(yù)防或治療由于糖皮質(zhì)激素、類固醇或皮質(zhì)類固醇的治療或者由于缺乏性激素引起的骨骼病癥。所有這些疾病的特征都在于基于骨形成與骨破壞失衡的骨損失，通過抑制破骨細(xì)胞的骨再吸收可有益地影響這些疾病。式I化合物和/或其生理可耐受鹽和/或其前藥也可有益地用作骨再吸收的抑制劑，與常規(guī)的骨質(zhì)疏松治療方案聯(lián)合，例如用于治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松，例如與藥物如二膦酸鹽(酯)、雌激素、雌激素/孕激素、雌激素激動(dòng)劑/拮抗劑、降鈣素、維生素D類似物、甲狀旁腺激素、生長激素促分泌劑或氟化鈉聯(lián)合。式I化合物和/或其生理可耐受鹽和/或其前藥與有效治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松的其它活性成分，如上面列出的那些活性成分可同時(shí)或順序地以任何次序服用，并且可共同地或單獨(dú)地服用。在用于這類聯(lián)合治療或預(yù)防中，式I化合物和/或其生理可耐受鹽和/或其前藥與一種或多種其它活性成分，如上面列出的那些活性成分可同時(shí)存在于同一種藥物組合物，例如片劑、膠囊或顆粒中，或者可存在于兩種或兩種以上單獨(dú)的藥物組合物中，這些組合物可包括于同一包裝中或者兩個(gè)或兩個(gè)以上獨(dú)立的包裝中。式I化合物和/或其生理可耐受鹽和/或其前藥在這類聯(lián)合治療或預(yù)防中的應(yīng)用以及它們?cè)谥苽溥@類聯(lián)合治療或預(yù)防的藥物中的用途也是本發(fā)明的主題。本發(fā)明還涉及包含有效量的至少一種式I化合物和/或其生理可耐受鹽和/或其前藥與至少一種有效治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松或有效抑制骨再吸收的其它活性成分如上面列出的那些活性成分以及常規(guī)藥用載體的藥物組合物。上面對(duì)藥物組合物的說明相應(yīng)地適用于這類藥物組合物。
除了用作破骨細(xì)胞的骨再吸收抑制劑外，式I化合物及其生理可耐受鹽和其前藥還可用作腫瘤生長和腫瘤轉(zhuǎn)移的抑制劑，作為抗炎劑，用于治療或預(yù)防類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，用于治療牛皮癬，用于治療或預(yù)防心血管疾病如動(dòng)脈硬化或再狹窄，用于治療或預(yù)防腎病或視網(wǎng)膜病如糖尿病性視網(wǎng)膜病。作為腫瘤生長或腫瘤轉(zhuǎn)移的抑制劑，式I化合物和/或其生理可耐受鹽和/或其前藥也可有益地與常規(guī)的癌癥治療方案聯(lián)合。常規(guī)癌癥治療方案的實(shí)例可見于Bertino(編輯)，Encyclopedia of Cancer，Academic Press，1997，該文獻(xiàn)引入本文以供參考。所有關(guān)于式I化合物在與常規(guī)骨質(zhì)疏松治療方案聯(lián)合中的應(yīng)用的描述，例如可能的給藥方式和藥物聯(lián)合組合物，相應(yīng)地也適用于式I化合物在與常規(guī)癌癥治療方案聯(lián)合中的應(yīng)用。
當(dāng)使用式I化合物時(shí)，其劑量可在寬限范圍內(nèi)變化并且同常規(guī)一樣，對(duì)各個(gè)病例的劑量也適用個(gè)別條件。其劑量取決于，例如使用的化合物、所治療的疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重性、或取決于所治療的疾病是急性病或慢性病或是否進(jìn)行預(yù)防。在口服情況下，為對(duì)體重約75kg的成人產(chǎn)生效果，每日劑量通常為約0.01-約100mg/kg，優(yōu)選約0.1-約50mg/kg，尤其是約0.1-約5mg/kg(在各自情況下均指每kg體重的mg數(shù))。在靜脈給藥的情況下，每日劑量通常為約0.01-約100mg/kg，優(yōu)選約0.05-約10mg/kg(在各自情況下均指每kg體重的mg數(shù))。尤其是在服用相對(duì)較大量時(shí)，每日劑量可分為數(shù)份，例如2、3或4份服用。通常，根據(jù)個(gè)體情況，也可能需要偏離所示每日劑量下限或上限的劑量。
除了用作藥物活性成分外，為將活性成分特定地遞送到作用部位，式I化合物還可用作其它活性成分的賦形劑或載體(＝靶向藥物；參見，例如，Targeted Drug Delivery，R.C.Juliano，Handbookof Experimental Pharmacology，Vol.100，Ed.Born，G.V.R.等，Springer Verlag，該文獻(xiàn)引入本文以供參考)。被遞送的活性成分尤其是可用于治療上述疾病的那些藥物。
式I化合物及其鹽還可用于診斷目的，例如用于體外診斷，以及作為需要阻斷玻璃粘連蛋白受體或者影響細(xì)胞-細(xì)胞或細(xì)胞-胞外基質(zhì)相互作用的生化研究的輔助物質(zhì)。它們還可用作制備其它化合物，尤其是其它藥物活性成分的合成中間體，所述活性成分可以式I化合物為原料，例如通過引入取代基或修飾官能團(tuán)獲得。
按照EP-A-853084(該文獻(xiàn)引入本文以供參考)中描述的方法，(2S)-2-芐氧羰基氨基-3-(6-氯-嘌呤-9-基)-丙酸叔丁酯可在三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯的存在下由6-氯嘌呤和N-芐氧羰基-L-絲氨酸叔丁酯制備。e)(2S)-2-芐氧羰基氨基-3-(6-(4-(5，6，7，8-四氫-[1，8]萘啶-2-基)-哌啶-1-基)-嘌呤-9-基)-丙酸將219mg步驟d)的化合物溶于12ml二氯甲烷并在室溫?cái)嚢柘录尤?ml三氟乙酸。6小時(shí)后，反應(yīng)完全。真空除去溶劑。將殘余物與甲苯混合，并再次蒸發(fā)該混合物。將所得樹脂樣物質(zhì)用乙醚研制。過濾后分離出210mg微黃色固體。MS(ES+)m/e＝557.2(M+H)+。
類似于實(shí)施例2中描述的方法，制備實(shí)施例3-6的化合物。
在該試驗(yàn)中，測定本發(fā)明化合物對(duì)293細(xì)胞與人玻璃粘連蛋白(Vn)結(jié)合的抑制(在試驗(yàn)結(jié)果表中，該試驗(yàn)方法縮寫為Vn/293細(xì)胞試驗(yàn))。人玻璃粘連蛋白的純化按照Yatohgo等，Cell Structure and Function 23(1988)281的方法從人血漿分離并通過親和色譜純化人玻璃粘連蛋白。細(xì)胞試驗(yàn)按照FACS方法，選擇293細(xì)胞(一種人胚胎腎細(xì)胞系)進(jìn)行高效率表達(dá)(＞500,000 αvβ3受體/細(xì)胞)，該細(xì)胞是用玻璃粘連蛋白受體αvβ3的αv和β3兩種亞基的DNA序列共同轉(zhuǎn)染的。為獲得具有＞1,000,000 αvβ3/細(xì)胞表達(dá)率的穩(wěn)定細(xì)胞系(15D)，通過FACS對(duì)所選擇的細(xì)胞進(jìn)行再次培養(yǎng)和分類。
在4℃下，用人玻璃粘連蛋白在磷酸鹽緩沖的鹽水溶液(PBS)中的溶液(0.01mg/ml，0.05ml/孔)包被Linbro 96-孔平底組織培養(yǎng)板，然后用0.5％強(qiáng)度BSA(牛血清白蛋白)阻斷。以10-10mol/l-2×10-3mol/l濃度制備試驗(yàn)物質(zhì)在含葡萄糖的DMEM培養(yǎng)基中的溶液并以0.05ml/孔的量將該溶液加到培養(yǎng)板的各個(gè)孔中。將高水平表達(dá)αvβ3(例如15D)的細(xì)胞懸浮于含葡萄糖的DEME培養(yǎng)基中并將該懸浮液調(diào)整到25,000個(gè)細(xì)胞/0.05ml培養(yǎng)基的水平。將0.05ml該細(xì)胞懸浮液加到各孔中并使培養(yǎng)板在37℃培養(yǎng)90分鐘。為除去未結(jié)合的細(xì)胞，將培養(yǎng)板用溫?zé)酨BS洗滌3次。使結(jié)合的細(xì)胞在含0.25％Triton X-100的檸檬酸鹽緩沖液(25mM，pH5.0)中溶胞。然后加入己糖酰胺酶(hexoseamidase)底物即對(duì)硝基苯基-N-乙酰-β-D-氨基葡糖苷并將該培養(yǎng)板在37℃下保溫90分鐘。用甘油(50mM)/EDTA(5mM)緩沖液(pH10.4)使反應(yīng)停止，并在405-650nm測定各孔的吸收。按照標(biāo)準(zhǔn)方法分析數(shù)據(jù)。3)Pit Assay可例如，借助如類似于WO-A-95/32710(該文獻(xiàn)引入本文以供參考)中的破骨細(xì)胞再吸收試驗(yàn)(“Pit Assay”)測定本發(fā)明化合物對(duì)骨再吸收的抑制。獲得下列試驗(yàn)結(jié)果(抑制濃度IC50)。
權(quán)利要求
1.式I化合物及其所有的立體異構(gòu)體和它們的各種比例的混合物，以及其生理可耐受鹽和前藥， 其中G是式II的基團(tuán)-(CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R2)q-R4IIA是一個(gè)直接鍵、-C(O)NR5-、-NR5C(O)-、-C(O)-、-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、(C2-C4)-炔二基、(C2-C4)-鏈烯二基、(C5-C14)-亞芳基，其中亞芳基中的一、二、三、四或五個(gè)碳原子可被選自氮、氧和硫的雜原子替代，或者3-7元飽和或不飽和環(huán)的二價(jià)基團(tuán)，該環(huán)包含一或兩個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子并且可被選自＝O、＝S和R3的基團(tuán)一取代或二取代；B是(C1-C18)-烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-芳基、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-雜芳基、(C5-C14)-雜芳基-(C1-C8)-烷基-、氟、氯、溴、羥基、氰基、三氟甲基、硝基、羥基羰基-、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基-、(C1-C6)-烷氧羰基-、(C1-C6)-烷基羰基-、(C5-C14)-芳基羰基-、(C1-C6)-烷基氨基羰基-、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷氧基-、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基羰基-、(C1-C6)-鏈烷酰氨基-、(C1-C6)-烷基磺?；被?、(C5-C14)-芳基磺酰基氨基-、(C1-C6)-烷基氨基-、二-((C1-C6)-烷基)氨基-、(C1-C6)-烷基磺?；?、氨基磺?；?、(C5-C14)-芳基磺?；?、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基磺?；?、(C5-C14)-芳基或(C5-C14)-雜芳基，其中所有基團(tuán)B彼此獨(dú)立并且可以相同或不同；X是氫、NR6R6’、氟、氯、溴、OR6、SR6、羥基-(C1-C6)-烷基-NH-、(羥基-(C1-C6)-烷基)2N-、氨基-(C1-C6)-烷基-NH-、(氨基-(C1-C6)-烷基)2N-、羥基-(C1-C6)-烷基-O-、羥基-(C1-C6)-烷基-S-或-NH-C(O)-R6；Y是R6、氟、氯、溴、氰基、NR6R6’、OR6、SR6或羥基-(C1-C6)-烷基-NH-；Z是N或CH；R1和R2是氫、氟、氯、氰基、硝基、(C1-C10)-烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-芳基、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-雜芳基、(C5-C14)-雜芳基-(C1-C8)-烷基-、R6-O-R7、R6-S(O)p-R7、R6S(O)2NHR7、R6OC(O)NHR7或R6R6’N-R7，其中所有基團(tuán)R1和R2彼此獨(dú)立并且可以相同或不同；R3是氫、氟、氯、氰基、硝基、(C1-C18)-烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-芳基、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-雜芳基、(C5-C14)-雜芳基-(C1-C8)-烷基-、R6-O-R7、R6R6’N-R7、R6C(O)-O-R7、R6C(O)R7、R6OC(O)R7、R6N(R6’)C(O)OR7、R6S(O)pN(R5)R7、R6OC(O)N(R5)R7、R6C(O)N(R5)R7、R6N(R6’)C(O)N(R5)R7、R6N(R6’)S(O)pN(R5)R7、R6S(O)pR7、R6SC(O)N(R5)R7、R6N(R6’)C(O)R7或R6N(R6’)S(O)pR7，其中烷基可以是單-不飽和的或多-不飽和的并且其中烷基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基可以是被下列取代基單取代的或多取代的R6、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、R6R6’NR7、硝基、R6OC(O)R7、R6C(O)R7、R6N(R6’)C(O)R7、R6N(R6’)S(O)pR7或R6-O-R7，并且其中所有基團(tuán)R3彼此獨(dú)立且可以相同或不同；R4是-C(O)R8、-C(S)R8、-S(O)pR8、-P(O)R8R8’或4-8元飽和的或不飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)包含1、2、3或4個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子；R5是氫、(C1-C10)-烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-芳基或(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-，其中所有的基團(tuán)R5彼此獨(dú)立并且可以相同或不同；R6和R6’是氫、(C1-C18)-烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-芳基、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-雜芳基或(C5-C14)-雜芳基-(C1-C8)-烷基-，其中芳基、雜芳基、環(huán)烷基和烷基可被相同的或不同的選自下列的取代基取代一、二或三次氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、硝基、羥基羰基-、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基-、(C1-C6)-烷氧羰基-、(C1-C6)-烷基羰基-、(C1-C6)-烷基氨基羰基-、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷氧基-、(C5-C14)-芳基羰基-、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基羰基-、(C1-C6)-鏈烷酰氨基-、(C5-C14)-芳基磺酰基氨基-、(C1-C6)-烷基磺?；被?、(C1-C6)-烷基氨基-、二-((C1-C6)-烷基)氨基-、(C1-C6)-烷基磺?；?、(C1-C6)-烷基氨基磺?；?、(C5-C14)-芳基氨基磺?；?、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基氨基磺?；?、(C5-C14)-芳基磺?；?、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基磺?；?、(C5-C14)-芳基和(C5-C14)-雜芳基，并且其中所有的基團(tuán)R6和R6’彼此獨(dú)立且可以相同或不同；R7是(C1-C4)-鏈烷二基或一個(gè)直接鍵，其中所有的基團(tuán)R7彼此獨(dú)立并且可以相同或不同；R8和R8’是羥基、(C1-C8)-烷氧基、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基-、(C5-C14)-芳氧基、(C1-C8)-烷基羰氧基-(C1-C4)-烷氧基-、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基羰氧基-(C1-C8)-烷氧基-、NR6R6’、(二-((C1-C8)-烷基)氨基)羰基甲氧基-、(二-((C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基)-氨基)羰基甲氧基-、(C5-C14)-芳基氨基-、氨基酸殘基、N-((C1-C4)-烷基)-哌啶-4-基氧基-、2-甲基磺酰基乙氧基-、1，3-噻唑-2-基甲基氧基-、3-吡啶基甲基氧基-、2-(二-((C1-C4)-烷基)氨基)-乙氧基或基團(tuán)Q(CH3)3N+-CH2-CH2-O-，其中Q-是一種生理可耐受的陰離子；其中所有的基團(tuán)R8和R8’彼此獨(dú)立并且可以相同或不同；n是0、1、2、3、4或5；m是0、1、2、3、4或5；i是0或1；q是0、1或2；r是0、1或2；s是0、1、2或3；t是0、1、2、3、4、5、6、7或8；p是0、1或2，其中所有的數(shù)值p彼此獨(dú)立并且可以相同或不同；其中，代替式I所示的嘌呤結(jié)構(gòu)，還可存在3-脫氮嘌呤結(jié)構(gòu)、7-脫氮嘌呤結(jié)構(gòu)或7-脫氮-8-氮雜嘌呤結(jié)構(gòu)。
2.權(quán)利要求1的式I化合物及其所有的立體異構(gòu)體和它們的各種比例的混合物，以及其生理可耐受鹽和前藥，其中G是式II的基團(tuán)-(CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R2)q-R4IIA是一個(gè)直接鍵、-C(O)NR5-、-NR5C(O)-、-C(O)-、-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、(C2-C4)-炔二基、(C2-C4)-鏈烯二基、(C5-C14)-亞芳基，其中亞芳基中的一、二、三、四或五個(gè)環(huán)碳原子可被選自氮、氧和硫的雜原子替代，或者3-7元飽和或不飽和環(huán)的二價(jià)基團(tuán)，該環(huán)可包含一或兩個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子并且可被選自＝O、＝S和R3的基團(tuán)一取代或二取代；B是(C1-C12)-烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-芳基、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-雜芳基、(C5-C14)-雜芳基-(C1-C8)-烷基-、氟、氯、溴、羥基、氰基、三氟甲基、硝基、羥基羰基-、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基-、(C1-C6)-烷基羰基-、(C5-C14)-芳基羰基-、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基羰基-、(C1-C6)-烷基氨基羰基、(C1-C6)鏈烷酰氨基-、(C1-C6)-烷基磺酰基氨基-、(C5-C14)-芳基磺?；被?、(C1-C6)-烷基氨基-、二-((C1-C6)-烷基)氨基-、(C1-C6)-烷基磺?；?、(C5-C14)-芳基磺?；?、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基磺酰基-、(C5-C14)-芳基或(C5-C14)-雜芳基，其中所有基團(tuán)B彼此獨(dú)立并且可以相同或不同；X是氫、NH2、-NH-C(O)-R6或OH；Y是氫；Z是N；R1和R2彼此獨(dú)立地是氫、氟、氯、氰基、硝基、(C1-C10)-烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-芳基、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-雜芳基、(C5-C14)-雜芳基-(C1-C8)-烷基-、R6-O-R7、R6S(O)2NHR7、R6OC(O)NHR7或R6R6’N-R7，其中所有基團(tuán)R1和R2彼此獨(dú)立并且可以相同或不同；R3是氫、氟、氯、氰基、硝基、(C1-C18)-烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-芳基、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-雜芳基、(C5-C14)-雜芳基-(C1-C8)-烷基-、R6-O-R7、R6R6’N-R7、R6C(O)-O-R7、R6C(O)R7、R6OC(O)R7、R6N(R6’)C(O)OR7、R6S(O)pN(R5)R7、R6OC(O)N(R5)R7、R6C(O)N(R5)R7、R6N(R6’)C(O)N(R5)R7、R6N(R6’)S(O)pN(R5)R7、R6S(O)pR7、R6SC(O)N(R5)R7、R6N(R6’)C(O)R7或R6N(R6’)S(O)pR7，其中烷基可以是單-不飽和的或多-不飽和的并且其中烷基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基可以是被下列取代基單取代的或多取代的R6、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、R6R6’NR7、硝基、R6OC(O)R7、R6C(O)R7、R6N(R6’)C(O)R7、R6N(R6’)S(O)pR7或R6-O-R7，并且其中所有基團(tuán)R3彼此獨(dú)立且可以相同或不同；R4是-C(O)R8或-P(O)R8R8’；R5是氫、(C1-C10)-烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-或(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-，其中所有的基團(tuán)R5彼此獨(dú)立并且可以相同或不同；R6和R6’是氫、(C1-C12)-烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-芳基、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-雜芳基或(C5-C14)-雜芳基-(C1-C8)-烷基-，其中芳基、雜芳基、環(huán)烷基和烷基可被相同的或不同的選自下列的取代基取代一、二或三次氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、硝基、羥基羰基-、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基-、(C5-C14)-芳基羰基-、(C5-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基羰基-、(C1-C6)-鏈烷酰氨基-、(C5-C14)-芳基磺?；被?、(C1-C6)-烷基磺?；被?、(C1-C6)-烷基氨基-、二-((C1-C6)-烷基)氨基-、(C1-C6)-烷基磺?；?、(C5-C14)-芳基和(C5-C14)-雜芳基，并且其中所有的基團(tuán)R6和R6’彼此獨(dú)立且可以相同或不同；R7是(C1-C4)-鏈烷二基或一個(gè)直接鍵，其中所有的基團(tuán)R7彼此獨(dú)立并且可以相同或不同；R8和R8’是羥基、(C1-C8)-烷氧基、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基-、(C1-C8)-烷基羰氧基-(C1-C4)-烷氧基-或NR6R6’，其中所有的基團(tuán)R8和R6’彼此獨(dú)立并且可以相同或不同；n是0、1、2、3、4或5；m是0、1、2、3、4或5；i是0或1；q是0、1或2；r是0、1或2；s是0、1、2或3；t是0、1、2、3、4、5、6、7或8；p是0、1或2，其中所有的數(shù)值p彼此獨(dú)立并且可以相同或不同。
3.權(quán)利要求1和/或2的式I化合物及其所有的立體異構(gòu)體和它們的各種比例的混合物，以及其生理可耐受鹽和前藥，其中G是式II的基團(tuán)-(CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R2)q-R4IIA是一個(gè)直接鍵，-C(O)NR5-，-NR5C(O)-，-C(O)-，-NR5-或(C5-C14)-亞芳基，其中亞芳基中的一或二個(gè)碳原子可被選自氮、氧和硫的雜原子替代；B是(C1-C6)-烷基、氯、羥基、氰基、三氟甲基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基羰基-、(C1-C6)鏈烷酰氨基-、(C1-C6)-烷基氨基-或二-((C1-C6)-烷基)氨基-，其中所有基團(tuán)B彼此獨(dú)立并且可以相同或不同；X是氫；Y是氫；Z是N；R1和R2是氫、(C1-C4)-烷基、R6S(O)2NHR7或R6OC(O)NHR7，其中所有基團(tuán)R1和R2彼此獨(dú)立并且可以相同或不同；R3是氫、(C1-C12)-烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基-、(C5-C14)-芳基、(C5-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基-、(C5-C14)-雜芳基、(C5-C14)-雜芳基-(C1-C6)-烷基-、R6R6’N-R7、R6S(O)2N(R5)R7、R6OC(O)N(R5)R7或R6C(O)N(R5)R7，其中烷基可以是單-不飽和的或多-不飽和的并且其中烷基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基可以是被下列取代基單取代的或多取代的R6、氟、氯、三氟甲基、R6C(O)R7或R6-O-R7；R4是-C(O)R8；R5是氫或(C1-C4)-烷基，其中所有的基團(tuán)R5彼此獨(dú)立并且可以相同或不同；R6和R6’是氫、(C1-C12)-烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-芳基、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-雜芳基或(C5-C14)-雜芳基-(C1-C8)-烷基-，其中芳基、雜芳基、環(huán)烷基和烷基可被相同的或不同的選自下列的取代基取代一、二或三次氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基氨基-、二-((C1-C6)-烷基)氨基-、(C5-C14)-芳基和(C5-C14)-雜芳基，并且其中所有的基團(tuán)R6和R6’彼此獨(dú)立且可以相同或不同；R7是(C1-C2)-鏈烷二基或一個(gè)直接鍵，其中所有的基團(tuán)R7彼此獨(dú)立并且可以相同或不同；R8是羥基或(C1-C6)-烷氧基；n是0、1、2、3、4或5；m是0或1；i是0或1；q是0或1；r是0或1；s是0、1或2；t是0、1、2、3或4。
4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物及其所有的立體異構(gòu)體和它們的各種比例的混合物，以及其生理可耐受鹽和前藥，其中G是式II的基團(tuán)-(CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R2)q-R4IIA是一個(gè)直接鍵；B是(C1-C6)-烷基或羥基，其中所有基團(tuán)B彼此獨(dú)立并且可以相同或不同；X是氫；Y是氫；Z是N；R1和R2是氫、(C1-C4)-烷基、R6S(O)2NHR7或R6OC(O)NHR7、其中所有基團(tuán)R1和R2彼此獨(dú)立并且可以相同或不同；R3是氫、(C1-C12)-烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基-、(C5-C14)-芳基、(C5-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基-、(C5-C14)-雜芳基、(C5-C14)-雜芳基-(C1-C6)-烷基-、R6R6’N-R7、R6’S(O)2N(R5)R7、R6OC(O)N(R5)R7或R6C(O)N(R5)R7，其中烷基可以是單-不飽和的或多-不飽和的并且其中烷基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基可以是被下列取代基單取代的或多取代的R6、氟、氯、三氟甲基、R6C(O)R7或R6-O-R7；R4是-C(O)R8；R5是氫或(C1-C4)-烷基；R6和R6’是氫、(C1-C12)-烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-芳基、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-雜芳基或(C5-C14)-雜芳基-(C1-C8)-烷基-，其中芳基、雜芳基、環(huán)烷基和烷基可被相同的或不同的選自下列的取代基取代一、二或三次氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基氨基-、二-((C1-C6)-烷基)氨基-、(C5-C14)-芳基和(C5-C14)-雜芳基，并且其中所有的基團(tuán)R6和R6’彼此獨(dú)立且可以相同或不同；R7是一直接鍵；R8是羥基或(C1-C4)-烷氧基；n是0、1或2；m是0或1；i是0或1；q是0或1；r是0或1；s是0、1或2；t是0。
5.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物及其所有的立體異構(gòu)體和它們的各種比例的混合物，以及其生理可耐受鹽和前藥，其中G是式II的基團(tuán)-(CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R2)q-R4IIA是一直接鍵；X是氫；Y是氫；Z是N；R1和R2是氫或(C1-C2)-烷基，其中所有基團(tuán)R1和R2彼此獨(dú)立并且可以相同或不同；R3是R6R6’N-R7、R6S(O)2N(R5)R7、R6OC(O)N(R5)R7或R6C(O)N(R5)R7；R4是-C(O)R8；R5是氫或(C1-C2)-烷基；R6和R6’是氫、(C1-C12)-烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-芳基、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-雜芳基或(C5-C14)-雜芳基-(C1-C8)-烷基-，其中芳基、雜芳基、環(huán)烷基和烷基可被相同的或不同的選自下列的取代基取代一、二或三次氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基氨基-、二-((C1-C6)-烷基)氨基-、(C5-C14)-芳基和(C5-C14)-雜芳基，并且其中所有的基團(tuán)R6和R6’彼此獨(dú)立且可以相同或不同；R7是一直接鍵；R8是羥基或(C1-C4)-烷氧基；n是0、1或2；m是0或1；i是0或1；q是0或1；r是0；s是0；t是0。
6.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物及其所有的立體異構(gòu)體和它們的各種比例的混合物，以及其生理可耐受鹽和前藥，其中G是式II的基團(tuán)-(CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R2)q-R4IIA是一直接鍵；X是氫；Y是氫；Z是N；R1和R2是氫；R3是R6S(O)2N(R5)R7或R6OC(O)N(R5)R7；R4是-C(O)R8；R5是氫；R6是(C1-C12)-烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基、(C3-C14)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-芳基、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-雜芳基或(C5-C14)-雜芳基-(C1-C8)-烷基-，其中芳基、雜芳基、環(huán)烷基和烷基可被相同的或不同的選自下列的取代基取代一、二或三次氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基氨基-、二-((C1-C6)-烷基)氨基-、(C5-C14)-芳基和(C5-C14)-雜芳基；R7是一直接鍵；R8是羥基或(C1-C4)-烷氧基；n是1；m是0；i是1；q是0；r是0；s是0；t是0。
7.一種制備權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物的方法，包括將式VI化合物與式VIIa化合物或式VIIb化合物反應(yīng) 其中L1是離去基團(tuán)并且B、G、X、Y、r、s和t如權(quán)利要求1-6中所定義，其中官能團(tuán)也可以以前體基團(tuán)形式或者被保護(hù)的形式存在。
8.一種藥物組合物，包含至少一種權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物和/或其生理可耐受鹽和/或其前藥以及可藥用載體。
9.用作玻璃粘連蛋白受體拮抗劑的權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物和/或其生理可耐受鹽和/或其前藥。
10.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物和/或其生理可耐受鹽和/或其前藥，它們用作骨再吸收抑制劑治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松，或者用作腫瘤生長或腫瘤轉(zhuǎn)移抑制劑，用作抗炎劑，或者用于治療或預(yù)防心血管疾病、再狹窄、動(dòng)脈硬化、腎病、視網(wǎng)膜病、牛皮癬或類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I化合物、它們的生理可耐受鹽和前藥,其中B、G、X、Y、Z、r、s和t具有權(quán)利要求書中所示含義。式I化合物是具有藥理學(xué)價(jià)值的活性化合物。它們是玻璃粘連蛋白受體拮抗劑和細(xì)胞粘附抑制劑,適于治療和預(yù)防疾病,所述疾病是基于細(xì)胞－細(xì)胞或細(xì)胞－基質(zhì)相互作用過程中玻璃粘連蛋白受體及其配體之間的相互作用并可通過影響這種相互作用來預(yù)防、緩解或治愈。例如它們可用于抑制破骨細(xì)胞產(chǎn)生的骨再吸收,由此治療和預(yù)防骨質(zhì)疏松,或者用于抑制不希望的血管生成或血管平滑肌細(xì)胞的增殖。本發(fā)明還涉及式I化合物的制備方法,它們的用途,尤其是作為藥物活性成分的用途,以及含有它們的藥物組合物。
文檔編號(hào)A61K31/52GK1372559SQ00812336
公開日2002年10月2日 申請(qǐng)日期2000年6月26日 優(yōu)先權(quán)日1999年7月2日
發(fā)明者A·佩曼, K·H·朔伊尼曼, T·R·加德克, J·F·古爾維斯特, J·M·魯克塞爾 申請(qǐng)人:艾文蒂斯藥品德國股份有限公司, 吉寧特有限公司