專利名稱：含有2,1－苯并異噻唑啉2,2－二氧化物和促孕藥的避孕組合物的制作方法
背景技術(shù)：
細(xì)胞內(nèi)受體(IR)形成一類結(jié)構(gòu)相關(guān)的基因調(diào)節(jié)劑，稱為“配體依賴性轉(zhuǎn)錄因子”(R.M.Evans，Science，240，889，1988)。類固醇受體家族是IR家族的一個(gè)亞類，包括黃體酮受體(PR)、雌激素受體(ER)、雄激素受體(AR)、糖皮質(zhì)激素受體(GR)和鹽皮質(zhì)激素受體(MR)。
對(duì)PR而言天然激素或配體是類固醇黃體酮，但也合成了化合物如甲羥孕酮醋酸酯或左炔諾孕酮作為配體。一旦細(xì)胞周圍的液體中存在配體，配體就通過被動(dòng)擴(kuò)散穿過膜，并與IR結(jié)合產(chǎn)生受體/配體復(fù)合物。這種復(fù)合物與細(xì)胞DNA中存在的特異性基因啟動(dòng)子結(jié)合。一旦結(jié)合于DNA，該復(fù)合物就調(diào)節(jié)mRNA和該基因編碼的蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。
將結(jié)合于IR且模擬天然激素作用的化合物稱為促效劑，而抑制激素作用的化合物稱為拮抗劑。
已知PR促效劑(天然和合成的)在婦女健康中起到重要作用。在節(jié)育制劑中，通常在ER促效劑存在下使用PR促效劑。用ER促效劑治療絕經(jīng)，但已和子宮的增殖作用聯(lián)系起來，可導(dǎo)致子宮癌的危險(xiǎn)增加。聯(lián)合施用PR促效劑減少或解除了這種危險(xiǎn)。
PR拮抗劑還可用于避孕。在這種情況下它們可以單獨(dú)給予(Ulmann等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.，261，248，1995)，也可與PR促效劑聯(lián)用(Kekkonen等人，F(xiàn)ertility and Sterility，60，610，1993)或與部分ER拮抗劑(如他莫昔芬)聯(lián)用(WO96/19997 A1 960704)。
PR拮抗劑可以用于治療激素依賴性乳腺癌(Horwitz等人，Horm.Cancer，283，出版商Birkhaeuser，Boston，Mass編著Vedeckis)和子宮和卵巢癌。PR拮抗劑還可用于治療非惡性慢性病如纖維瘤(Murphy等人，J.Clin.Endo.Metab.，76，513，1993)和子宮內(nèi)膜異位(Kettel等人，F(xiàn)ertility and Sterility，56，402，1991)。
PR拮抗劑還可用于激素替代治療，與部分ER拮抗劑(如他莫昔芬)聯(lián)用治療絕經(jīng)后的患者(美國(guó)專利號(hào)5719136)。
已顯示在激素依賴性前列腺癌模型中，PR拮抗劑(如米非司酮和奧那司酮)是有效的，表明它們可用于治療男性的這類疾病(Michna等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.，761，224，1995)。
Jones等(美國(guó)專利號(hào)5,688,810)是PR拮抗劑二氫喹啉A。 Jones等描述了作為PR配體的烯醇醚B(US 5,693,646)。 Jones等人描述了作為PR配體的化合物C(US 5,696,127)。 Zhi等人描述了作為PR拮抗劑的內(nèi)酯D、E和F(J.Med.Chem.，41，291，1998)。 Zhi等人描述了作為PR拮抗劑的醚G(J.Med.Chem.，41，291，1998)。 Combs等人公開了作為PR配體的酰胺H(J.Med.Chem.，38，4880，1995)。 Perlman等人描述了作為PR配體的維生素D類似物I(Tetrahedron Letters，35，2295，1994)。 Hamann等人描述了PR拮抗劑J(Ann.N.Y.Acad.Sci.，761，383，1995). Chen等人描述了PR拮抗劑K(Chen等人POI-37，16thInt.Cong.Het.Chem.，Montana，1997)。 Kurihari等人描述了PR配體L(J.Antibiotics，50，360，1997)。 在化學(xué)和專利文獻(xiàn)中有幾個(gè)2，1-苯并異噻唑啉2，2-二氧化物(‘磺內(nèi)酰胺’)，它們沒有提到任何黃體酮活性，沒有PR調(diào)節(jié)劑活性的取代模式。
Chiarino等描述了母體2，1-苯并異噻唑啉2，2-二氧化物，即M(和衍生物，如N)的制備，用于本發(fā)明(J.Heterocycl.Chem.23(6)，1645-9，986)。 Skorcz等描述了一系列5-(2-嗎啉基)-2，1-苯并異噻唑啉，如O，它是用于抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)(U.S.3,635,964)。 Kamireddy等公開了一系列環(huán)磺酰胺，如P和Q，用于控制不良贅生(WO9533746)。 發(fā)明描述本發(fā)明提供了利用抗孕藥聯(lián)合一種或多種促孕藥的組合治療和劑量方案。該方法還提供了治療和劑量方案，進(jìn)一步聯(lián)合這些抗孕激素和孕激素、雌激素(如乙炔雌二醇)的方法。
可將這些療法和組合給予哺乳動(dòng)物，以引起避孕或治療和/或預(yù)防繼發(fā)性閉經(jīng)、功能失調(diào)性出血、子宮平滑肌瘤、子宮內(nèi)膜異位；多囊性卵巢綜合征，子宮粘膜、卵巢、乳腺、結(jié)腸、前列腺的癌和腺癌。本發(fā)明的其他用途包括刺激食物攝取。本文用于治療和/或預(yù)防上述情況或疾病的用途包括，根據(jù)本發(fā)明連續(xù)施用或定期不連續(xù)施用，使得有效劑量最小或副作用或周期性經(jīng)血最少。
本發(fā)明的避孕用途包括，將抗孕素與雌激素或孕激素或兩者聯(lián)用，一起施給(優(yōu)選口服)育齡婦女。這些給藥方案宜連續(xù)進(jìn)行28天，在該周期的最終期間不施用孕激素、雌激素或抗孕素。
在周期頭14-24日，這些組合中的孕激素可單獨(dú)給予或聯(lián)合雌激素給予，給予的孕激素劑量范圍在促孕活性上相當(dāng)于每日約35-150微克左炔諾孕酮，較佳的相當(dāng)于每日約35-100微克左炔諾孕酮。然后在第14-24日之間的周期日開始單獨(dú)給予抗孕素或聯(lián)合雌激素給予抗孕激素，持續(xù)1-11日。這些組合中的抗孕激素可以每日約2-50微克的劑量給予，雌激素可以每日約10-35微克的劑量給予。在口服給藥中，含有28片片劑的包裝或藥盒將包括在不給予抗孕激素或孕激素或雌激素的那些日子所給予的安慰劑片劑。
在本發(fā)明的一個(gè)較佳實(shí)施方案中，可在28日周期的頭18-21日單獨(dú)或聯(lián)合雌激素給予本發(fā)明的孕激素，然后單獨(dú)或聯(lián)合雌激素給予抗孕激素，持續(xù)1-7日。
本發(fā)明的組合物和制劑中使用的雌激素優(yōu)選是乙炔雌二醇。
本發(fā)明中有用的促孕藥包括，但不限于左炔諾孕酮、炔諾孕酮、去氧孕烯、3-酮去氧孕烯、炔諾酮、孕二烯酮、乙酸炔諾酮、諾孕酯、奧沙孕酮(osaterone)、乙酸環(huán)丙孕酮、曲美孕酮(trimegestone)、地諾孕素、屈螺利酮(drospirenone)、諾美孕酮或(17-脫乙酰基)諾孕酯。用于本發(fā)明組合中的較佳孕激素是左炔諾孕酮、孕二烯酮和曲美孕酮。
本發(fā)明的在28日周期內(nèi)經(jīng)口給藥的方案例子包括，在前21日單獨(dú)給予促孕藥，其日劑量在促孕活性上相當(dāng)于約35-100微克的左炔諾孕酮。然后在第22-24日以日劑量為約2-50毫克給予本發(fā)明的抗孕激素化合物，然后在第25-28日不給藥或給予安慰劑。最佳的是，將日劑量的各有關(guān)活性組分合并成組合的單個(gè)日劑量單位中，28日周期每日一個(gè)單位，共28個(gè)日單位。
在另一方案中，前21日可共同給予促孕藥(日劑量在促孕活性上相當(dāng)于約35-150微克左炔諾孕酮，較佳的是相當(dāng)于約35-100微克左炔諾孕酮)和雌激素(如乙炔雌二醇，日劑量范圍約10-35微克)。在這之后可如上所述在第22-24日給予日劑量約2-50毫克的抗孕激素，然后在第25-28日不給藥或給予安慰劑。
本發(fā)明范圍中的其他方案包括在第1-21日聯(lián)合給予促孕藥和雌激素，所述促孕藥宜為左炔諾孕酮，其日劑量的促孕活性相當(dāng)于約35-100微克左炔諾孕酮，所述雌激素(如乙炔雌二醇)的日劑量范圍約為10-35微克。然后，在第22-24日聯(lián)合給予抗孕激素(2-50毫克/日)和雌激素(如乙炔雌二醇，其日劑量是約10-35微克)。在第25-28日，不給藥或給予安慰劑。
本發(fā)明還包括設(shè)計(jì)用于本發(fā)明所述方案的藥物制劑的藥盒或包裝。這些藥盒宜設(shè)計(jì)成用于在28日周期內(nèi)每日經(jīng)口給藥，較佳的是每日經(jīng)口給藥一次，并組織起來，以表明在28日周期的每日要服用的單份口服制劑或口服制劑的組合。較佳的是，各藥盒包括在指定的每日要服用的口服片劑，較佳的是一片口服片劑將含有標(biāo)明的各種組合的日劑量。
根據(jù)上述方案，一種28日藥盒可含有a)用于第一階段的14-21個(gè)日劑量單位的促孕藥，其促孕活性相當(dāng)于約35-150微克左炔諾孕酮，較佳的是促孕活性相當(dāng)于約35-100微克左炔諾孕酮；b)用于第二階段的1-11個(gè)日劑量單位的本發(fā)明抗孕激素化合物，各日劑量單位含有日劑量約為2-50毫克的抗孕激素化合物；和c)可任選的，用于第三階段的周期剩余日的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑，其中未給予抗孕激素、孕激素或雌激素。
該藥盒的較佳實(shí)施方案可包括a)用于第一階段的21個(gè)日劑量單位的促孕藥，其促孕活性相當(dāng)于約35-150微克左炔諾孕酮，較佳的是促孕活性相當(dāng)于約35-100微克左炔諾孕酮；b)用于第二階段第22-24日的3個(gè)日劑量的本發(fā)明抗孕激素化合物，各日劑量單位含有日劑量約2-50毫克的抗孕激素化合物；和c)可任選的用于第三階段的4個(gè)日劑量單位的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑，用于第25-28日。
本發(fā)明另一種28日周期包裝方案或藥盒包含a)用于第一階段的18-21個(gè)含促孕藥和雌激素的日劑量單位，促孕藥的促孕活性相當(dāng)于約35-150微克左炔諾孕酮，較佳的是促孕活性相當(dāng)于約35-100微克左炔諾孕酮，作為雌激素的乙炔雌二醇的日劑量范圍約為10-35微克；和b)用于第二階段的有1-7個(gè)日劑量約為2-50毫克的本發(fā)明抗孕激素化合物的日劑量單位；和c)可任選的，用于28日周期剩余0-9日中每日的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑，其中未給予抗孕激素、孕激素或雌激素。
上述藥盒的一個(gè)較佳實(shí)施方案可包括a)用于第一階段的21個(gè)日劑量單位的促孕藥和雌激素，促孕藥的促孕活性相當(dāng)于約35-150微克左炔諾孕酮，較佳的是相當(dāng)于約35-100微克左炔諾孕酮，作為雌激素的乙炔雌二醇日劑量范圍約為10-35微克；和b)用于第二階段第22-24日的3個(gè)日劑量單位的抗孕激素，其每日給予劑量約為2-50毫克；和c)可任選的，用于第三階段第25-28日中每日的4個(gè)日劑量單位的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑。
本發(fā)明另一種28日包裝方案或藥盒包含a)用于第一階段的18-21個(gè)日劑量單位，各單位含有本發(fā)明的促孕藥和乙炔雌二醇，促孕藥的日劑量在促孕活性上相當(dāng)于約35-150微克左炔諾孕酮，較佳的是相當(dāng)于約35-100微克左炔諾孕酮，乙炔雌二醇日劑量范圍約為10-35微克；和b)用于第二階段的1-7個(gè)日劑量單位，各日劑量單位含有濃度約2-50毫克的本發(fā)明抗孕激素化合物和濃度為約10-35微克的乙炔雌二醇；和c)可任選的，用于28日周期剩余0-9日中每日的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑，其中未給予促孕激素、雌激素或抗孕激素。
上述包裝或藥盒的一個(gè)較佳實(shí)施方案包含a)用于第一階段的21個(gè)日劑量單位，各單位含有本發(fā)明的促孕藥和乙炔雌二醇，促孕藥的日劑量相當(dāng)于約35-150微克，優(yōu)選約35-100微克左炔諾孕酮的促孕活性，乙炔雌二醇的日劑量范圍是約10-35微克；和b)用于第二階段第22-24日的3個(gè)日劑量單位，各劑量單位含有濃度約2-50毫克的本發(fā)明抗孕激素以及濃度約10-35微克的乙炔雌二醇；和c)可任選的，用于第三階段第25-28日中每日的4個(gè)日劑量單位的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑。
在上述各方案和藥盒中，較佳的是，各方案中藥物活性成分的日劑量在每個(gè)特定給藥階段中是固定的。還應(yīng)理解，所述的日劑量單位以所述順序給予，第一階段后依次是第二和第三階段。為了與各方案一致，另外較佳的是藥盒還含有在周期最后幾日使用的所述安慰劑。另外，每個(gè)包裝或藥盒宜有藥物學(xué)上可接受的包裝，它具有對(duì)應(yīng)于28日周期每日的標(biāo)志，如本領(lǐng)域內(nèi)已知的帶標(biāo)記的泡罩包裝或帶刻度的給藥器包裝。
在該文中，術(shù)語抗孕藥、抗孕激素和黃體酮受體拮抗劑應(yīng)理解成同義詞。類似的，孕激素、促孕藥和黃體酮受體激動(dòng)劑理解成具有相同活性的化合物。
這些劑量方案可作調(diào)節(jié)，以提供最佳的治療反應(yīng)。例如，根據(jù)治療情況，可每日以幾個(gè)分開的劑量給予每種成分，或按比例增加或減少劑量。在本文的描述中，所謂“日劑量單位”還可包括在周期每日過程中分開給予的劑量單位。
發(fā)明描述本發(fā)明提供了式1的黃體酮受體拮抗劑，具有結(jié)構(gòu) 其中R1和R2分別是氫、烷基、取代的烷基、羥基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、芳烷基、雜芳烷基和炔基；或R1和R2合起來形成環(huán)，一起構(gòu)成-CH2(CH2)nCH2-，-CH2CH2CMe2CH2CH2-，-O(CH2)pCH2-，O(CH2)pO-，-CH2CH2OCH2CH2-，-CH2CH2NR7CH2CH2-；或R1和R2是雙鍵，所述雙鍵具有兩個(gè)和末端鍵合的甲基，具有與末端鍵合的環(huán)烷基，具有與末端鍵合的氧，或具有與末端鍵合的環(huán)醚；R7是氫或1-6個(gè)碳原子的烷基；n＝1-5；p＝1-4；q＝1-4；R3是氫、羥基、NH2、烷基、取代的烷基、鏈烯基、炔基、或CORA；RA是氫、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基或取代的氨烷基；R4是氫、鹵素、-CN、-NH2、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；R5是三取代的苯環(huán)，具有結(jié)構(gòu)
X是鹵素、OH、-CN、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、烷硫基、取代的烷硫基、S(O)烷基、S(O)2烷基、氨烷基、取代的氨烷基、-NO2、全氟烷基、含有1-3個(gè)雜原子的5或6元雜環(huán)、硫代烷氧基、-CORB、-OCORB、或-NRCCORB；RB是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；RC是氫、烷基、或取代的烷基；Y和Z分別選自H、鹵素、-CN、-NO2、烷氧基、烷基、或烷硫基；或R5是5或6元雜芳環(huán)，含有1、2、或3個(gè)選自O(shè)、S、SO、SO2或NR6的雜原子，所述環(huán)上碳可任選的被1或2個(gè)各選自氫、鹵素、CN、NO2、烷基、烷氧基、氨烷基、CORD、和NRECORD的取代基取代；RD是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；RE是氫、烷基、或取代的烷基；R6是氫、烷基、烷氧基羰基，或當(dāng)NR6的氮與環(huán)上雙鍵鍵合時(shí)，不存在；或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明優(yōu)選的與方法和療法一起使用的抗孕激素化合物具有結(jié)構(gòu) 其中R1和R2合起來形成環(huán)，一起構(gòu)成-CH2(CH2)nCH2-；n＝2-3；R3是氫；R4是氫；R5是三取代的苯基，具有結(jié)構(gòu) X是鹵素、OH、-CN、烷基、烷氧基、烷硫基、取代的硫代氨基、S(O)烷基、S(O)2烷基、氨烷基、取代的氨烷基、-NO2、全氟烷基、含有1-3個(gè)雜原子的5或6元的雜環(huán)，或硫代烷氧基；Y和Z分別是氫、鹵素、-CN、-NO2、烷氧基、烷基或烷硫基；或R5是含有1，2，或3個(gè)選自O(shè)、S和NR6的雜原子的5或6元雜芳環(huán)，所述環(huán)上碳原子可任選的被一個(gè)或兩個(gè)分別選自氫、鹵素、CN、NO2、烷基或烷氧基的取代基取代；R6是氫、烷基、烷氧基羰基，或當(dāng)NR6的氮與環(huán)上雙鍵鍵合時(shí)，不存在；或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明更優(yōu)選的化合物具有結(jié)構(gòu) 其中R1和R2合起來形成環(huán)，一起構(gòu)成-CH2(CH2)nCH2-；n＝2-3；R3是氫；R4是氫；R5是二取代的苯環(huán)，具有結(jié)構(gòu) X是鹵素、-CN、或-NO2；Y是氫、鹵素、-CN、-NO2、烷氧基、烷基或烷硫基；或R5是含有1，2，或3個(gè)選自O(shè)、S和NR6的雜原子的5或6元雜芳環(huán)，所述環(huán)上碳原子可任選的被一個(gè)或兩個(gè)分別選自氫、鹵素、CN或NO2的取代基取代；R6是氫，或當(dāng)NR6的氮與環(huán)上雙鍵鍵合時(shí)，不存在；或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的抗孕激素化合物可含有不對(duì)稱碳原子，且本發(fā)明的一些化合物可含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心，并因此可以有光學(xué)異構(gòu)體和非對(duì)映體。雖然式1并未以立體化學(xué)顯示，但本發(fā)明包括此類光學(xué)異構(gòu)體和非對(duì)映體；以及外消旋的和拆解的對(duì)映體純R和S立體異構(gòu)體；以及R和S立體異構(gòu)體的其他混合物和它們藥學(xué)上可接受的鹽。
本文所用術(shù)語“烷基”指直鏈或支鏈飽和的含有1-6個(gè)碳原子的脂族烴類基團(tuán)；“鏈烯基”包括含有至少1個(gè)碳碳雙鍵和2-6個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烴基；“炔基”包括含有至少1個(gè)碳碳三鍵并含有2-6個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烴基。
術(shù)語“取代的烷基”、“取代的鏈烯基”和“取代的炔基”指含有一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代的烷基、鏈烯基和炔基，包括鹵素、CN、OH、NO2、氨基、芳基、雜環(huán)、取代的芳基、取代的雜環(huán)、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基、芳硫基。這些取代基可連接于烷基、鏈烯基或炔基基團(tuán)的任何碳原子上，但條件是這種連接構(gòu)成穩(wěn)定的化學(xué)部分。
本文的術(shù)語“芳基”指6-14個(gè)碳原子的芳族體系，可以是單環(huán)或稠合的或連接在一起的單或多芳環(huán)，從而稠合或連接環(huán)的至少一個(gè)部分形成共軛的芳系。芳基基團(tuán)可包括(但不限制于)苯基、萘基、聯(lián)苯基、蒽基、四氫萘基、菲基。
術(shù)語“取代的芳基”指被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代的芳基鹵素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基或芳硫基。
本文所用的術(shù)語“雜環(huán)”指穩(wěn)定的4-14元單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)，可以是飽和的、部分不飽和的或不飽和的，且由碳原子和選自N、O和S原子的1-4個(gè)雜原子構(gòu)成。N和S原子可以被氧化，如N-氧化物、亞砜或砜。雜環(huán)還可包括任何多環(huán)，其中任一上述雜環(huán)可稠合于芳環(huán)。該雜環(huán)可連接于任何雜原子或碳原子，但所生成的結(jié)構(gòu)必須是化學(xué)穩(wěn)定的。這些雜環(huán)基包括如四氫呋喃、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌啶基、吖庚因基、吡咯烷基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、異噁唑基、嗎啉基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞砜和異喹啉基。
本文所用的術(shù)語“取代的雜環(huán)”指被包括以下一個(gè)或多個(gè)取代基取代的雜環(huán)鹵素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基、或芳基硫。
本文所用的術(shù)語“烷硫基”指SR基團(tuán)，其中R是烷基或取代的烷基。
本文所用的術(shù)語“烷氧基”指OR基團(tuán)，其中R是烷基或取代的烷基。
本文的術(shù)語“芳氧基”指OR基團(tuán)，其中R是芳基或取代的芳基。
本文的術(shù)語“烷基羰基”指RCO基團(tuán)，其中R是烷基或取代的烷基。
本文的術(shù)語“烷基羧基”指COOR基團(tuán)，其中R是烷基或取代的烷基。這個(gè)術(shù)語也被稱作烷氧基羰基。
術(shù)語“氨烷基”指仲胺或叔胺，其中烷基或取代的烷基可以是相同或不同的，連接點(diǎn)是在氮原子上。
術(shù)語“鹵素”指Cl、Br、F和I。
可從有機(jī)酸和無機(jī)酸，例如乙酸、丙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、丙二酸、扁桃酸、蘋果酸、鄰苯二甲酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟腦磺酸和類似的已知可接受的酸形成藥學(xué)上可接受的鹽。還可從無機(jī)堿形成鹽，優(yōu)選堿金屬鹽，如鈉、鋰或鉀和有機(jī)堿，如銨、單-、二和三甲基銨、單-、二-和三乙基銨(異和正)、乙基二甲基銨、芐基二甲基銨、環(huán)己基銨、芐基銨、二芐基銨、哌啶鎓、嗎啉鎓、吡咯鎓、哌嗪鎓、1-甲基哌啶鎓、4-乙基嗎啉鎓、1-異丙基吡咯鎓、1，4-二甲基哌嗪鎓、1-正丁基哌啶鎓、2-甲基-哌啶鎓、1-乙基-2-甲基哌啶鎓、一-、二-和三乙醇銨、乙基二乙醇銨、正丁基一乙醇銨、三(羥甲基)甲基銨、苯基一乙醇銨等。
可按如下流程用商品購(gòu)得的起始材料或用文獻(xiàn)方法制備的起始材料制備本發(fā)明的化合物。這些流程顯示本發(fā)明代表化合物的制備。 流程I根據(jù)流程1所示，如文獻(xiàn)所述(Chiarino等，J.Heterocycl.Chem.23(6)，1645-9，1986)，通過磺酰胺5將商品購(gòu)得的磺酰氯4轉(zhuǎn)化成2，1-苯并異噻唑啉2，2-二氧化物6。然后用合適的保護(hù)基團(tuán)，如三甲基硅烷基乙基保護(hù)磺內(nèi)酰胺6的氮原子。
然后在惰性溶劑(如THF、二乙醚)中，在氮?dú)夂偷蜏?約-20℃)下用強(qiáng)有機(jī)-金屬堿(如丁基鋰、二異丙基酰胺鋰、六甲基二甲硅烷基疊氮化鉀(potassiumhexamethyldisilylazide))處理已保護(hù)的磺內(nèi)酰胺7(Kende等，Synth.Commun.12，1，1982)。然后用過量親電試劑，如鹵代烷，優(yōu)選碘化物處理得到的二價(jià)陰離子。如果R1和R2要連接，即產(chǎn)物在3位含有螺環(huán)，那么親電試劑必須是雙功能的，如二碘化物。然后在室溫下，在乙酸鈉存在下用溴的乙酸溶液(如需要可加入有機(jī)共溶劑，如二氯甲烷)在室溫下區(qū)域選擇性溴化磺內(nèi)酰胺8，得到芳基溴9。明智的選擇反應(yīng)條件可促使在這一步同時(shí)除去保護(hù)基團(tuán)。
然后使溴9與鈀鹽(如四(三苯膦)合鈀(0))在合適的溶劑(如THF、二甲氧基乙烷、乙醇、甲苯)中，惰性氣氛(氬氣、氮?dú)?下反應(yīng)。然后用芳基溴酸或芳基溴酸酯和堿(碳酸鈉、三乙胺、磷酸鉀)在水中或無水的氟化物源(氟化銫)中，在升溫下處理混合物，得到二苯基磺內(nèi)酰胺10。最后，在合適的條件下除去保護(hù)基團(tuán)，分離終產(chǎn)物11并用標(biāo)準(zhǔn)方法純化。
如果R1和R2不同，則通過7的二價(jià)陰離子與一當(dāng)量的親電試劑R1-X(X＝離去基團(tuán)，如碘化物)反應(yīng)，制備中間物。然后可分離得到的一-烷基化的化合物，并重新在反應(yīng)條件下用R2-X，或在原位使用R2-X第二次烷基化。另外，如果所需的產(chǎn)物含有R2＝H，那么將分離的一-烷基化中間物用于下面的步驟。 流程2還可用其他方法將芳基、Ar與磺內(nèi)酰胺平臺(tái)偶聯(lián)例如，使溴化物9與芳基錫烷、芳基鋅或芳基鹵化鎂在鈀或鎳催化劑的存在下反應(yīng)(流程2)。通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)形成所需的芳基金屬。另外，可通過標(biāo)準(zhǔn)方法(用正丁基鋰處理，然后加入硼酸三甲酯，然后是硼酸酯水解劑)將溴化物9轉(zhuǎn)化成芳基硼酸，然后與合適的芳基溴經(jīng)歷之前所述的偶聯(lián)方法。
在體外標(biāo)準(zhǔn)藥物測(cè)試法中證明了本發(fā)明化合物的抗孕活性。該方法通過測(cè)量本發(fā)明代表性化合物在用人PR和PRE-熒光素酶質(zhì)粒共轉(zhuǎn)染的CV-1細(xì)胞中，對(duì)PRE-熒光素酶報(bào)道基因活性的作用來評(píng)價(jià)抗孕能力。下文實(shí)施例2描述了所用的方法和獲得的結(jié)果。
該標(biāo)準(zhǔn)藥物學(xué)測(cè)試方法獲得的結(jié)果證明，本發(fā)明的化合物是促孕拮抗劑，因此用于口服避孕藥(男性或女性)，激素替代治療(尤其是與雌激素一起使用)，治療子宮內(nèi)膜異位、黃體期缺陷、良性乳腺和前列腺疾病和前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宮癌和子宮內(nèi)膜癌。
本發(fā)明的化合物可作為單獨(dú)的治療藥物單獨(dú)使用，或聯(lián)合其他藥物，如其他雌激素、孕激素或雄激素使用。
本發(fā)明的化合物可制備成純的，或和給藥的藥物學(xué)載體一起配制，其比例由化合物的溶解度和化學(xué)性質(zhì)，給藥選擇的途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥物學(xué)實(shí)踐決定。藥物載體可以是固體或液體。
固態(tài)載體可包括一種或多種物質(zhì)，這些物質(zhì)還可用作調(diào)味劑、潤(rùn)滑劑、增溶劑、懸浮劑、填充劑、助流劑、壓縮輔助劑、粘合劑或片劑崩解劑；還可作為膠囊化材料。粉末狀的載體是極細(xì)固體，與極細(xì)活性成分混合。片劑狀的活性成分與具有所需要的壓縮性質(zhì)的比例合適的載體混合，并壓縮成所需的形狀和大小。粉末和片劑最好含有達(dá)99％的活性成分。合適的固態(tài)載體包括例如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯基吡咯烷、低熔點(diǎn)石蠟和離子交換樹脂。
液態(tài)載體可用于制備溶液、懸液、乳液、糖漿、酏劑和加壓組合物。可將活性成分溶解或懸浮在藥物學(xué)可接受的液態(tài)載體，如水，有機(jī)溶劑，兩者的混合物或藥物學(xué)上可接受的油或脂肪中。液態(tài)載體可含有其他合適的藥物添加劑，如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、調(diào)味劑、懸浮劑、增稠劑、色素、粘度調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑或滲摩調(diào)節(jié)劑?？谇缓臀改c外給藥的液態(tài)載體的例子包括水(特別含有上述添加劑，如纖維素衍生物，優(yōu)選羧甲基纖維素鈉溶液)、醇(包括一羥基醇和多羥基醇，如二醇類)及其衍生物，lethicin和油(如級(jí)分過的椰子油和花生油)。對(duì)于胃腸外施藥，載體也可是一種油酯，如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。消毒液體載體還可用于胃腸外施藥的無菌液態(tài)組合物。加壓組合物的液態(tài)載體可以是鹵化烴類或其他藥物學(xué)上可接受的推進(jìn)劑。
可通過肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下注射利用無菌溶液或懸液形式的液態(tài)藥物組合物。還可靜脈內(nèi)施用無菌溶液。還可口服液態(tài)或固態(tài)組合物形式的本發(fā)明的化合物。
可用常規(guī)栓劑的形式在直腸或陰道內(nèi)施用本發(fā)明的化合物。對(duì)于鼻內(nèi)或支氣管內(nèi)吸入或吹入給藥，可將本發(fā)明的化合物配制成水或部分水溶液，然后可以氣溶膠形式使用。還可用透皮膏藥透皮施用本發(fā)明的化合物，該透皮膏藥含有活性化合物和對(duì)活性化合物惰性，對(duì)皮膚無毒的載體，并使該藥物通過皮膚傳遞，全身性吸收入血管。載體可采用任何數(shù)量的形式，如霜和軟膏、糊、凝膠和閉合裝置。霜和軟膏可以是粘性液體或水包油或油包水型的半固態(tài)乳劑。由分散在石油或親水石油中，含有活性成分的吸收性粉末組成的糊也是合適的。可用各種閉合裝置將活性成分釋放入血管中，如覆蓋含有活性成分和載體(或沒有載體)的儲(chǔ)器的半透膜，或含有活性成分的基質(zhì)。其他閉合裝置是文獻(xiàn)中已知的。
劑量要求隨使用的具體組合物、給藥途徑、存在的癥狀輕重和具體治療個(gè)體決定?；跇?biāo)準(zhǔn)藥物學(xué)測(cè)試法中獲得的結(jié)果，活性化合物的預(yù)定每日劑量是0.02微克/公斤-750微克/公斤。治療通常從比最佳化合物劑量小的小劑量開始。然后增加劑量，直到達(dá)到該情況下的最佳效果；由醫(yī)生根據(jù)對(duì)治療病人的經(jīng)驗(yàn)確定口服、胃腸外、鼻內(nèi)或支氣管內(nèi)給藥的精確劑量。優(yōu)選的，藥物組合物是單劑形式，如片劑或膠囊。以這種形式，組合物細(xì)分成含有合適數(shù)量活性成分的單位劑量，單位劑型可以是包裝的組合物，例如包裝的粉末、小藥瓶、安瓿、預(yù)填充的注射器或含有液體的囊劑。單位劑型可以是例如膠囊或片劑本身，或可以是合適數(shù)量的任何包裝形式的這些組合物。
下面提供了本發(fā)明的代表性化合物的制備方法。
實(shí)施例15-(3-氯苯基)螺[2，1-苯并異噻唑-3(1H)，1′-環(huán)己烷]2，2-二氧化物在1，3-二氫-2，1-苯并異噻唑啉2，2-二氧化物(Chiarino等，J.Heterocycl.Chem.23(6)，1645-9-1986)(0.74克，4.4毫摩爾)的無水二氯甲烷(最小量)的溶液中，室溫下依次加入N，N-二異丙基乙基胺(0.76毫升，4.4毫摩爾)和2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(0.77毫升，4.4毫摩爾)。30分鐘后，將反應(yīng)物倒入水(50毫升)，分層，用乙酸乙酯(2×50毫升)抽提水相。合并有機(jī)層，用鹽水(30毫升)洗滌，在硫酸鎂上干燥，過濾并真空濃縮，得到米色固態(tài)的1，3-二氫-1-(2′-三甲基甲硅烷基乙基)-2，1-苯并異噻唑啉2，2-氧化物(1.3克，99％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.02(s，9H)，0.97(dd，2H，J＝8.3，8.2Hz)，3.73(dd，2H，J＝8.2，8.3Hz)，4.40(s，2H)，5.08(s，2H)，7.05(d，1H，J＝7.4 Hz)，7.07(dd，1H)，7.26(d，1H，J＝7.4Hz)，7.35(‘t’，1H，J＝7.6，7.6Hz).MS((+)APCI m/z 317[M+NH4]+。
在1，3-二氫-1-(2′-三甲基甲硅烷基乙基)-2，1-苯并異噻唑啉2，2-二氧化物(1.3克，4.3毫摩爾)的無水四氫呋喃(13毫升)溶液中在室溫下加入1，5-二碘戊烷(1.29毫升，8.6毫摩爾)。將混合物冷至-78℃加入雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰(1.0M四氫呋喃溶液，17.3毫升，17毫摩爾)。15分鐘后，將反應(yīng)混合物倒入水(50毫升)中，分層，用乙酸乙酯(3×50毫升)抽提水相。合并有機(jī)層，用鹽水(30毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。用快速柱層析(5％乙酸乙酯/己烷)在硅膠上純化得到米色固態(tài)的1，3-二氫-3-螺環(huán)己基-1-(2′-三甲基甲硅烷基乙基)-2，1-苯并異噻唑啉(0.8克，51％)2，2-二氧化物。1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ0.00(s，9H)，0.95(dd，2H，J＝8.3，8.2Hz)，1.18-2.36(m，10H)，3.72(dd，2H，J＝8.2，8.3Hz)，5.06(s，2H)，7.03(‘t’，1H，J＝7.8Hz)，7.06(dd，1H，J＝1，7.6Hz)，7.18(dd，1H，J＝1.1，7.6Hz)，7.28(dt，1H，J＝1.3，7.7Hz).MS(EI)m/z367[M]+。
在攪拌好的1，3-二氫-3-螺環(huán)己基-1-(2′-三甲基甲硅烷基乙基)-2，1-苯并異噻唑啉2，2-二氧化物(0.8克，2.2毫摩爾)的冰醋酸(5毫升)溶液中室溫下滴加溴(0.11毫升，2.2毫摩爾)的冰醋酸(2.2毫升)溶液。攪拌10分鐘后，加入無水乙酸鈉(0.18克，2.2毫摩爾)，真空濃縮溶液。將剩余物溶于乙醚(50毫升)，依次用水(50毫升)，飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)，水(50mL)和鹽水(30mL)洗滌。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾并真空濃縮。用快速柱層析(20％乙酸乙酯/己烷)在硅膠上純化得到產(chǎn)物(0.56g)的白色泡沫狀復(fù)雜混合物，具有相同的TLC特征。不經(jīng)進(jìn)一步純化使用混合物。
在氮?dú)饬飨聰嚢?-溴-1，3-二氫-3-螺環(huán)己基-1-(2′-三甲基甲硅烷基乙基)-2，1-苯并異噻唑啉2，2-二氧化物(0.56g，1.25mmol)和四(三苯膦)合鈀(0)(100mg)的甲苯(25mL)溶液25分鐘。在溶液中依次加入3-氯苯基硼酸(0.4g，2.5mmol)的無水乙醇(5mL)溶液和碳酸鉀(0.35g，2.5mmol)的水(5mL)溶液。加熱混合物至80℃16小時(shí)，然后冷卻。將混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)中，分層。用乙酸乙酯(3×50mL)抽提水相。合并有機(jī)層，用水(50mL)和鹽水(30mL)洗滌并用硫酸鎂干燥。過濾溶液，真空濃縮，用快速柱層析在硅膠(2％乙酸乙酯/己烷)上純化剩余物，然后用HPLC得到低熔點(diǎn)黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物(65毫克)。HPLC條件Zorbax PRO，C18，10u，15A，50×250mm；流動(dòng)相組合物和梯度程序，70％水/30％AcCN；流速，100mL/min；注射體積，120mg/3mLMeOH；檢測(cè)波長(zhǎng)，280nm，500PSI；溫度，環(huán)境溫度。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)，δ1.47-2.19(m，10H)，6.87(d，1H，J＝8.2Hz)，7.38(‘d’，1H，J＝8.1Hz)，7.46(‘t’，1H，J＝7.9，7.7Hz)，7.56(dd，1H，J＝1.7，8.2Hz)，7.62(‘d’，1H，J＝7.7Hz)，7.71，(‘d’，1H，J＝1.7Hz)，7.75(bs，1H)，10.55(bs，1H).MS(EI)m/z 347[M]+.C18H18ClNO2S的分析計(jì)算值C，62.15；H，5.22；N，4.03.實(shí)測(cè)值C，59.84；H，5.30；N，3.57。
實(shí)施例2-生物活性生長(zhǎng)培養(yǎng)基含有10％(v/v)胎牛血清(熱滅活)、0.1mM MEM非必需氨基酸、100U/ml青霉素、100mg/ml鏈霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)的DMEM(BioWhittaker)。
實(shí)驗(yàn)培養(yǎng)基含有10％(v/v)炭解吸的胎牛血清(熱滅活)、0.1mM MEM非必需氨基酸、100U/ml青霉素、100mg/ml鏈霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)的無酚紅DMEM(BioWhittaker)。
實(shí)驗(yàn)程序?qū)V-1細(xì)胞原液維持在生長(zhǎng)培養(yǎng)基中。用1.2×107個(gè)細(xì)胞、5mg pLEM質(zhì)粒(在Sph1和BamH1位點(diǎn)插入hPR-B)、10mg pGL3質(zhì)粒(在熒光素酶序列上游有兩個(gè)PRE)，和50mg超聲處理過的小牛胸腺DNA作為載體DNA(250ml)，進(jìn)行共轉(zhuǎn)染。用Biorad Gene Pulser II在260V和1,000mF進(jìn)行電穿孔。電穿孔后，將細(xì)胞重懸浮于生長(zhǎng)培養(yǎng)基，并在96孔板上以40,000個(gè)細(xì)胞/孔(200μl)接種。培養(yǎng)過夜后，將培養(yǎng)基換成試驗(yàn)培養(yǎng)基。然后在試驗(yàn)培養(yǎng)基中用對(duì)照或測(cè)試化合物處理這些細(xì)胞。在3nM黃體酮的存在下測(cè)定化合物的抗孕活性。處理24小時(shí)后，棄去培養(yǎng)基，用D-PBS(GIBCO，BRL)洗滌這些細(xì)胞3次。各孔加入50μl細(xì)胞裂解緩沖液(Promega，Madison，WI)，平板在滴定平板振蕩器(Lab Line Instrument，Inc)上振蕩15分鐘。用Promega的熒光素酶試劑測(cè)定熒光素酶的活性。
當(dāng)在上述實(shí)驗(yàn)方法中評(píng)估時(shí)，實(shí)施例1的化合物具有900nM的IC50。IC50是測(cè)試化合物的3nM黃體酮誘導(dǎo)的PRE-熒光素酶活性比最大值下降一半的濃度。
本文將所有本說明書中引用的出版物都納入作為參考。雖然本發(fā)明是以優(yōu)選實(shí)施例進(jìn)行描述的，但可以理解不脫離本發(fā)明的精神還可以作一些改進(jìn)。這些改進(jìn)是在本發(fā)明所附的權(quán)利要求范圍內(nèi)的。
權(quán)利要求
1.一種避孕方法，其特征在于，該方法包括將下列物質(zhì)給予育齡婦女連續(xù)28天a)第一階段，給予14-24個(gè)日劑量單位的促孕藥，促孕藥的促孕活性相當(dāng)于35-100微克左炔諾孕酮；b)第二階段，給予1-11個(gè)日劑量單位的式1抗孕化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，日劑量單位為2-50毫克 其中R1和R2分別是氫、烷基、取代的烷基、羥基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、芳烷基、雜芳烷基和炔基；或R1和R2合起來形成環(huán)，一起構(gòu)成-CH2(CH2)nCH2-，-CH2CH2CMe2CH2CH2-，-O(CH2)pCH2-，O(CH2)qO-，-CH2CH2OCH2CH2-，-CH2CH2NR7CH2CH2-；或R1和R2是雙鍵，所述雙鍵具有兩個(gè)和末端鍵合的甲基，具有與末端鍵合的環(huán)烷基，具有與末端鍵合的氧，或具有與末端鍵合的環(huán)醚；R7是氫或1-6個(gè)碳原子的烷基；n＝1-5；p＝1-4；q＝1-4；R3是氫、羥基、NH2、烷基、取代的烷基、鏈烯基、炔基、或CORA；RA是氫、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基或取代的氨烷基；R4是氫、鹵素、-CN、-NH2、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；R5是三取代的苯環(huán)，具有結(jié)構(gòu) X是鹵素、OH、-CN、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、烷硫基、取代的烷硫基、S(O)烷基、S(O)2烷基、氨烷基、取代的氨烷基、-NO2、全氟烷基、含有1-3個(gè)雜原子的5或6元雜環(huán)、硫代烷氧基、-CORB、-OCORB、或-NRCCORB；RB是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；RC是氫、烷基、或取代的烷基；Y和Z分別選自氫、鹵素、-CN、-NO2、烷氧基、烷基、或烷硫基；或R5是5或6元雜芳環(huán)，含有1、2、或3個(gè)選自O(shè)、S、SO、SO2或NR6的雜原子，所述環(huán)上碳可任選的被1或2個(gè)各選自氫、鹵素、CN、NO2、烷基、烷氧基、氨烷基、CORD、或NRECORD的取代基取代；RD是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；RE是氫、烷基、或取代的烷基；R6是氫、烷基、烷氧基羰基，或當(dāng)NR6的氮與環(huán)上雙鍵鍵合時(shí)，不存在；或其藥物學(xué)上可接受的鹽；c)任選的，給予用于28個(gè)連續(xù)日的剩余日的第三階段的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑，其中不施用抗孕激素、孕激素或雌激素；其中第一、第二和第三階段的日劑量單位總數(shù)等于28。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述促孕藥是左炔諾孕酮和權(quán)利要求1的抗孕激素化合物，其中所述R1和R2合起來形成環(huán)，一起構(gòu)成-CH2(CH2)nCH2-；n＝2-3；R3是氫；R4是氫；R5是三取代的苯基，具有結(jié)構(gòu) X是鹵素、OH、-CN、烷基、烷氧基、烷硫基、取代的硫代氨基、S(O)烷基、S(O)2烷基、氨烷基、取代的氨烷基、-NO2、全氟烷基、含有1-3個(gè)雜原子的5或6元的雜環(huán)，或硫代烷氧基；Y和Z分別是氫、鹵素、-CN、-NO2、烷氧基、烷基或烷硫基；或R5是含有1，2，或3個(gè)選自O(shè)、S和NR6的雜原子的5或6元雜芳環(huán)，所述環(huán)上碳原子可任選的被一個(gè)或兩個(gè)分別選自氫、鹵素、CN、NO2、烷基或烷氧基的取代基取代；R6是氫、烷基、烷氧基羰基，或當(dāng)NR6的氮與環(huán)上雙鍵鍵合時(shí)，不存在；或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述促孕藥是左炔諾孕酮，權(quán)利要求1的抗孕激素化合物，其中R5是二取代的苯基，具有結(jié)構(gòu) X是鹵素、-CN、-NO2；Y是氫、鹵素、-CN、-NO2、烷氧基、烷基或烷硫基；或R5是含有1，2，或3個(gè)選自O(shè)、S和NR6的雜原子的5或6元雜芳環(huán)，所述環(huán)上碳原子可任選的被一個(gè)或兩個(gè)分別選自氫、鹵素、CN或NO2的取代基取代；R6是氫，或當(dāng)NR6的氮與環(huán)上雙鍵鍵合時(shí)，不存在；或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗孕激素化合物是5-(3-氯苯基)-螺[2，1-苯并異噻唑-3(1H)，1’-環(huán)己烷]2，2-二氧化物或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述促孕藥選自左炔諾孕酮、炔諾孕酮、去氧孕烯、3-酮去氧孕烯、炔諾酮、孕二烯酮、乙酸炔諾酮、炔諾肟酯、奧沙孕酮、乙酸環(huán)丙孕酮、曲美孕酮、地諾孕素、屈螺利酮、諾美孕酮或(17-脫乙酰基)諾孕酯。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，該方法包括在28日周期內(nèi)連續(xù)給予育齡女性下列物質(zhì)a)第一階段，給予21個(gè)日劑量單位的促孕藥，促孕藥的促孕活性相當(dāng)于35-100微克左炔諾孕酮；b)第二階段，給予3個(gè)日劑量單位的權(quán)利要求1所述的抗孕激素化合物，每個(gè)日劑量單位含有日劑量為2-50毫克的抗孕激素化合物；和c)可任選地給予4個(gè)日劑量單位的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑，在28日周期中第一和第二階段后的每一日給予。
7.一種避孕方法，其特征在于，該方法包括在連續(xù)的28日內(nèi)給予育齡女性下列物質(zhì)a)第一階段，給予18-21個(gè)日劑量單位的促孕藥和乙炔雌二醇，促孕藥的促孕活性相當(dāng)于35-150微克左炔諾孕酮，乙炔雌二醇的日劑量范圍為10-35微克；和b)第二階段，給予1-7個(gè)日劑量單位的權(quán)利要求1所述的抗孕激素，其日劑量為2-50毫克；和c)可任選的在連續(xù)28日中剩余的每一日給予藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的避孕方法，其特征在于，該方法包括在連續(xù)28天的時(shí)間內(nèi)給予育齡婦女下列物質(zhì)a)第一階段，給予21個(gè)日劑量單位的促孕藥和乙炔雌二醇，促孕藥的促孕活性相當(dāng)于35-100微克左炔諾孕酮，乙炔雌二醇日劑量范圍為10-35微克；和b)第二階段，給予3個(gè)日劑量單位的權(quán)利要求1所述的抗孕激素，其日劑量為2-50毫克；和c)可任選的第三階段，給予4個(gè)日劑量單位的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑。
9.一種避孕方法，其特征在于，該方法包括在連續(xù)28日期間給予育齡婦女下列物質(zhì)a)第一階段，給予18-21個(gè)日劑量單位的促孕藥和乙炔雌二醇，促孕藥的日劑量在促孕活性上相當(dāng)于35-150微克左炔諾孕酮，乙炔雌二醇日劑量范圍為10-35微克；和b)第二階段，給予1-7個(gè)日劑量單位，各日劑量單位含有濃度為2-50毫克的權(quán)利要求1所述的抗孕激素和濃度為10-35微克的乙炔雌二醇；和c)可任選的第三階段，給予日劑量單位的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑，日劑量單位總數(shù)為28。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，該方法包括在連續(xù)28日期間給予育齡婦女下列物質(zhì)a)第一階段，給予21個(gè)日劑量單位，每個(gè)日劑量單位含有促孕藥和乙炔雌二醇，促孕藥的日劑量在促孕活性上相當(dāng)于35-100微克左炔諾孕酮，乙炔雌二醇的日劑量范圍為10-35微克；和b)第二階段，給予3個(gè)日劑量單位，每個(gè)日劑量單位含有濃度為2-50毫克的權(quán)利要求1所述的抗孕激素和濃度為10-35微克的乙炔雌二醇；和c)可任選的第三階段，給予4個(gè)日劑量單位的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑。
11.一種適合每日口服的藥物學(xué)有用的藥盒，其特征在于，該藥盒包含a)用于第一階段的14-21個(gè)日劑量單位的促孕藥，促孕藥的促孕活性相當(dāng)于35-150微克左炔諾孕酮；b)用于第二階段的1-11個(gè)日劑量單位的權(quán)利要求1所述的抗孕激素化合物，每個(gè)日劑量單位含有日劑量為2-50毫克的抗孕激素化合物；和c)用于第三階段的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑日劑量單位；其中第一階段、第二階段和第三階段的日劑量單位總數(shù)等于28。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的適合每日口服的藥物學(xué)有用的藥盒，其特征在于，該藥盒包含a)用于第一階段的21個(gè)日劑量單位的促孕藥，促孕藥的促孕活性相當(dāng)于35-150微克左炔諾孕酮；b)用于第二階段的3個(gè)日劑量單位的權(quán)利要求1所述的抗孕激素化合物，每個(gè)日劑量單位含有日劑量為2-50毫克的抗孕激素化合物；和c)用于第三階段的4個(gè)日劑量單位的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑。
13.一種適合每日口服的藥物學(xué)有用的藥盒，它包含a)用于第一階段的18-21個(gè)日劑量單位的促孕藥和乙炔雌二醇，促孕藥的促孕活性相當(dāng)于35-150微克左炔諾孕酮，乙炔雌二醇的日劑量范圍為10-35微克；和b)用于第二階段的1-7個(gè)日劑量單位的權(quán)利要求1所述的抗孕激素化合物，其日劑量為2-50毫克；和c)用于第三階段的0-9個(gè)日劑量單位的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑；其中第一階段、第二階段和第三階段中的日劑量單位總數(shù)等于28。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的適合每日口服的藥物學(xué)有用的藥盒，它包含a)用于第一階段的21個(gè)日劑量單位的促孕藥和乙炔雌二醇，促孕藥的促孕活性相當(dāng)于35-150微克左炔諾孕酮，乙炔雌二醇的日劑量范圍為10-35微克；和b)用于第二階段的3個(gè)日劑量單位的權(quán)利要求1所述的抗孕激素，其日劑量為2-50毫克；和c)用于第三階段的4個(gè)日劑量單位的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑。
15.一種適合每日口服的藥物學(xué)有用的藥盒，它包含a)用于第一階段的18-21個(gè)日劑量單位，每個(gè)日劑量單位含有促孕藥和乙炔雌二醇，促孕藥的日劑量在促孕活性上相當(dāng)于35-150微克左炔諾孕酮，乙炔雌二醇的日劑量范圍為10-35微克；b)用于第二階段的1-7個(gè)日劑量單位，每個(gè)日劑量單位含有濃度為2-50毫克的權(quán)利要求1所述的抗孕激素和濃度為10-35微克的乙炔雌二醇；和c)用于第三階段的0-9個(gè)日劑量單位的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑；其中第一階段、第二階段和第三階段中的日劑量單位總數(shù)等于28。
16.根據(jù)權(quán)利要求21所述的適合每日口服的藥物學(xué)有用的藥盒，它包含a)用于第一階段的21個(gè)日劑量單位，每個(gè)日劑量單位含有促孕藥和乙炔雌二醇，促孕藥的日劑量在促孕活性上相當(dāng)于35-150微克左炔諾孕酮，乙炔雌二醇的日劑量范圍為10-35微克；b)用于第二階段的3個(gè)日劑量單位，每個(gè)日劑量單位含有濃度為2-50毫克的權(quán)利要求1所述的抗孕激素和濃度為10-35微克的乙炔雌二醇；和c)用于第三階段的4個(gè)日劑量單位的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及周期組合治療,利用與孕激素或雌激素,或兩者聯(lián)合的具有通用結(jié)構(gòu)(I)的黃體酮受體拮抗劑:其中取代基如本文定義;或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
文檔編號(hào)A61K31/535GK1349414SQ00807092
公開日2002年5月15日 申請(qǐng)日期2000年5月1日 優(yōu)先權(quán)日1999年5月4日
發(fā)明者G·S·格拉布, M·A·柯林斯, V·A·麥克尼, J·E·弗羅貝爾, J·P·愛德華茲, T·K·瓊斯, C·M·特格利, 智林 申請(qǐng)人:美國(guó)家庭用品有限公司, 萊加制藥公司