專(zhuān)利名稱(chēng)：含有2－苯基苯并噻唑啉衍生物的κ－阿片樣物質(zhì)受體激動(dòng)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及由2-苯基苯并噻唑啉衍生物或其鹽得到的κ-阿片樣物質(zhì)受體激動(dòng)劑以及新型的2-苯基苯并噻唑啉衍生物或其鹽。本發(fā)明的κ-阿片樣物質(zhì)受體激動(dòng)劑作為疼痛、搔癢等的治療藥特別有效。
背景技術(shù)：
疼痛作為一種生體警告反應(yīng)，會(huì)使人知覺(jué)危險(xiǎn)狀況，在生理方面起著很大的作用。另一方面，疼痛也成為患者生活質(zhì)量(QOL)降低的主要原因。再有，以風(fēng)濕病為代表的各種疾病所伴隨的疼痛，也是引發(fā)生體機(jī)能障礙的原因之一。所以，控制疼痛可以說(shuō)在醫(yī)療上是極為重要的(實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)，18(17)，2332-2337(2000)、藥學(xué)會(huì)雜志，120(12)，1291-1307(2000))。
現(xiàn)在常用的控制疼痛藥物，例如有嗎啡等麻醉藥性鎮(zhèn)痛藥，或消炎痛、雙氯芬酸鈉等非甾體類(lèi)抗炎藥(NSAIDs)等非麻醉藥性鎮(zhèn)痛藥。
但在具有強(qiáng)力鎮(zhèn)痛作用的同時(shí)，麻醉藥性鎮(zhèn)痛藥具有藥物依賴(lài)性副作用，其使用受到嚴(yán)格限制。另外，NSAIDs雖然作為對(duì)起因于前列腺素等炎癥性介質(zhì)合成的疼痛的治療藥物十分有效，但卻不具有麻醉藥性鎮(zhèn)痛藥那樣強(qiáng)力的鎮(zhèn)痛作用。
近年來(lái)，作為阿片樣物質(zhì)受體的亞型，提出了μ型、κ型以及δ型3種受體，目前已經(jīng)清楚了嗎啡的藥物依賴(lài)等副作用是通過(guò)μ-阿片樣物質(zhì)受體表達(dá)的。另外還發(fā)現(xiàn)鎮(zhèn)痛作用可通過(guò)μ-阿片樣物質(zhì)受體、κ-阿片樣物質(zhì)受體以及δ-阿片樣物質(zhì)受體中的任一種來(lái)表達(dá)。
該發(fā)現(xiàn)暗示了選擇性地作用于κ-阿片樣物質(zhì)受體或δ-阿片樣物質(zhì)受體的藥物有可能用作解決作用于μ-阿片樣物質(zhì)受體的藥物所存在問(wèn)題的鎮(zhèn)痛藥。
目前，作為選擇性地作用于κ-阿片樣物質(zhì)受體的藥物，據(jù)報(bào)道有以U50488H為代表的具有苯基乙酸酰胺骨架的化合物，以Thifuadom為代表的具有苯并二氮卓骨架的化合物，以Apadoline為代表的具有吩噻嗪骨架的化合物，以TRK-820為代表的具有4，5-環(huán)氧嗎啡喃骨架的化合物等(株式會(huì)社Mix發(fā)行，阿片樣物質(zhì)大全，222-229(1999))。
另外，還有報(bào)道說(shuō)通過(guò)使κ-阿片樣物質(zhì)受體活化可以緩解疼痛，κ-阿片樣物質(zhì)受體激動(dòng)劑作為鎮(zhèn)痛藥有效(株式會(huì)社Mix發(fā)行，阿片樣物質(zhì)大全，25-36(1999))。另外，最近有報(bào)道說(shuō)κ-阿片樣物質(zhì)受體激動(dòng)劑具有止癢作用(WO98/23290)。
另一方面，在特開(kāi)昭58-46079、特開(kāi)昭59-67276、特開(kāi)昭60-139679及特開(kāi)昭62-221679號(hào)公報(bào)中報(bào)道了2-苯基苯并噻唑啉衍生物具有鈣拮抗作用和血小板凝集作用，作為高血壓、血栓癥、心絞痛、心律不齊等循環(huán)系統(tǒng)疾病的治療藥有效。
但是該2-苯基苯并噻唑啉衍生物對(duì)κ-阿片樣物質(zhì)受體的作用還屬未知，更何況對(duì)于其是作為激動(dòng)劑起作用還是作為拮抗劑起作用完全無(wú)法推測(cè)。另外關(guān)于其鎮(zhèn)痛作用和止癢作用也完全沒(méi)有報(bào)道。
發(fā)現(xiàn)作為藥物有效的公知的2-苯基苯并噻唑啉衍生物的新藥理作用，以及合成作為其類(lèi)似物的新的2-苯基苯并噻唑啉衍生物并發(fā)現(xiàn)其有用的藥理作用是非常有意義的課題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人等為發(fā)現(xiàn)2-苯基苯并噻唑啉衍生物的新的藥理作用，經(jīng)深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)2-苯基苯并噻唑啉衍生物對(duì)人κ-阿片樣物質(zhì)受體具有優(yōu)良的激動(dòng)劑作用，作為疼痛或搔癢的治療藥有效。再有，通過(guò)在2-苯基苯并噻唑啉衍生物的氨基亞烷基的氮原子上導(dǎo)入羥基、烷氧基或-A2-R6等各種新的取代基，可以得到多種新型2-苯基苯并噻唑啉衍生物，并發(fā)現(xiàn)這些物質(zhì)也具有κ-阿片樣物質(zhì)受體激動(dòng)劑作用，從而完成了本發(fā)明。
本發(fā)明涉及含有以通式[I]表示的化學(xué)結(jié)構(gòu)作為基本骨架的化合物或其鹽的κ-阿片樣物質(zhì)受體激動(dòng)劑。即，在2-苯基苯并噻唑啉的苯基上帶有烷基，該烷基帶有氨基組作為取代基，并且在2-苯基苯并噻唑啉的氮原子上帶有?；?，對(duì)κ-阿片樣物質(zhì)受體激動(dòng)劑作用的表達(dá)極為重要。
式中，R表示帶有氨基組作為取代基的烷基；R1表示?；?br> 具體而言，提供了由通式[II]表示的化合物或其鹽得到的κ-阿片樣物質(zhì)受體激動(dòng)劑。
式中，R1表示酰基；R2以及R3可以相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、烷基、環(huán)烷基、芳基、羥基或其酯、烷氧基、芳氧基、羧基或其酯、烷基羰基、芳基羰基、氨基、烷氨基、芳基氨基、氰基或硝基，該烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、烷基羰基、芳基羰基、烷氨基或芳基氨基可以被鹵素原子、烷基、環(huán)烷基、芳基、羥基或其酯、烷氧基、芳氧基、羧基或其酯、烷基羰基、芳基羰基、氨基、烷氨基、芳基氨基、氰基或硝基所取代；R4以及R5可以相同或不同，表示氫原子、烷基、環(huán)烷基、芳基、羥基或其酯、烷氧基、芳氧基或?；?，該烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、芳氧基或?；梢员畸u素原子、烷基、環(huán)烷基、芳基、羥基或其酯、烷氧基、芳氧基、羧基或其酯、烷基羰基、芳基羰基、氨基、烷氨基、芳基氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、氰基、硝基或雜環(huán)所取代，并且上述的烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、烷基羰基、芳基羰基、烷氨基、芳基氨基、烷硫基、芳硫基或雜環(huán)可以被芳基、羥基或其酯、烷氧基、芳氧基、烷氧基烷氧基或羧基或其酯所取代；R4與R5結(jié)合可以形成雜環(huán)，該雜環(huán)可以被鹵素原子、烷基、環(huán)烷基、芳基、羥基或其酯、烷氧基、芳氧基或羧基或其酯所取代，并且上述的烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基或芳氧基可以被芳基、羥基或其酯、烷氧基、芳氧基、烷氧基烷氧基或羧基或其酯所取代；A1表示亞烷基。
另外，在通式[I]以及[II]表示的化合物中，通式[III]表示的化合物或其鹽是以往文獻(xiàn)中未知的新型化合物。
式中，R1表示?；籖2表示氫原子、鹵素原子或烷基，該烷基可以被鹵素原子所取代；R3表示鹵素原子或烷氧基；R4表示烷基或環(huán)烷基，該烷基可以被環(huán)烷基、芳基、羥基或其酯或烷氧基所取代；
R4與R5結(jié)合可以形成被羥基或其酯、烷氧基或烷氧基烷基所取代的吡咯烷環(huán)；R5表示羥基或其酯、烷氧基或-A2-R6；R6表示羥基或其酯、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷氧基、巰基或烷硫基；A1以及A2可以相同或不同，表示亞烷基。
但是在R4與R5結(jié)合形成被羥基或其酯所取代的吡咯烷環(huán)時(shí)，R2表示鹵素原子；R4與R5結(jié)合形成被烷氧基烷基所取代的吡咯烷環(huán)時(shí)，R2表示氫原子；R6表示羥基或其酯時(shí)，R4表示異丙基。
對(duì)上面規(guī)定的各基團(tuán)進(jìn)行如下詳細(xì)說(shuō)明。
帶有氨基組作為取代基的烷基，是指以取代或未取代的氨基作為取代基的烷基，具體如下面通式[II]所示。
烷基是指甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基等碳原子數(shù)1～6的直鏈或支鏈烷基。
?；侵溉〈蛭慈〈聂人峤Y(jié)構(gòu)中的甲酰基、烷基羰基或芳基羰基的結(jié)構(gòu)部分，表示甲?；?、乙?；?、丙?；?、丁酰基、異丁?；⑽祯；?、異戊?；?、三甲基乙?；温纫阴；⑷纫阴；⑷阴；?、苯甲?；忍荚訑?shù)1～12的?；?。
鹵素原子是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
環(huán)烷基是指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等碳原子數(shù)3～8的環(huán)狀環(huán)烷基。
芳基是指苯基、甲苯基、二甲苯基、2，4，6-三甲苯基等單環(huán)芳香烴基、茚基、萘基、菲基、蒽基、芘基等稠環(huán)芳香烴基。
烷氧基是指甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、正己氧基等碳原子數(shù)1～6的直鏈或支鏈的烷氧基。
雜環(huán)是指環(huán)內(nèi)含有1～4個(gè)相同或不同的氮原子、氧原子或硫原子的飽和或不飽和單環(huán)雜環(huán)或稠和多環(huán)雜環(huán)。
作為飽和的單環(huán)雜環(huán)的具體例，例如環(huán)內(nèi)含有氮原子的吡咯烷、哌啶、高哌啶、哌嗪等；環(huán)內(nèi)含有氧原子的四氫呋喃、四氫吡喃等；環(huán)內(nèi)含有硫原子的四氫噻吩、四氫硫代吡喃等；環(huán)內(nèi)含有氮原子和氧原子的嗎啉等；環(huán)內(nèi)含有氮原子和硫原子的硫代嗎啉等。
飽和的單環(huán)雜環(huán)可以與苯環(huán)等縮合形成四氫喹啉、四氫異喹啉等稠和多環(huán)雜環(huán)。
作為不飽和的單環(huán)雜環(huán)的具體例，例如環(huán)內(nèi)含有氮原子的吡啶、嘧啶、吡咯、咪唑等；環(huán)內(nèi)含有氧原子的呋喃等；環(huán)內(nèi)含有硫原子的噻吩等；環(huán)內(nèi)含有氮原子和氧原子的噁唑等；環(huán)內(nèi)含有氮原子和硫原子的噻唑等單環(huán)雜環(huán)。
不飽和單環(huán)雜環(huán)可以與苯環(huán)等縮合形成吲哚、喹啉、菲啶、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑等稠和多環(huán)雜環(huán)。
亞烷基是指亞甲基、亞乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、甲基亞甲基、二甲基亞甲基、乙基亞甲基、丙基亞甲基、異丙基亞甲基、丁基亞甲基、異丁基亞甲基、仲丁基亞甲基、叔丁基亞甲基、二甲基亞乙基、乙基亞乙基、丙基亞乙基、異丙基亞乙基、甲基三亞甲基等碳原子數(shù)1～6的直鏈或支鏈的亞烷基。
如無(wú)特殊限定，則以下將通式[I]表示的化合物組、更具體的說(shuō)是通式[II]表示的化合物組稱(chēng)為本化合物。
羥基的酯是指與烷基羧酸、芳基羧酸等形成的酯。烷基羧酸例如乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、2，2-二甲基丙酸等，芳基羧酸例如苯甲酸、苯乙酸等。
羧基的酯，是指與烷基醇、芳基醇等形成的酯。烷基醇例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等，芳基醇例如苯酚、甲酚、萘酚等。
本化合物帶有羧基取代基時(shí)，其羧基可以與烷基胺、芳基胺等形成酰胺。烷基胺例如甲胺、乙胺、乙基甲胺、二甲胺、二乙胺等，芳基胺例如苯胺、二苯基胺、乙基苯基胺等。
在本化合物中，羥基、巰基、氨基、烷氨基、芳基氨基或雜環(huán)的氮原子可以用保護(hù)基保護(hù)。
羥基的保護(hù)基，是指常用的芐氧基甲基、烯丙基、芐基、對(duì)甲氧基芐基、三苯甲基、四氫吡喃基、四氫呋喃基等取代或未取代的烷基；甲氧基羰基、乙氧基羰基、異丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、芐氧基羰基、對(duì)甲氧基芐氧基羰基等取代或未取代的酯基；三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等取代或未取代的甲硅烷基等羥基的保護(hù)基。
巰基的保護(hù)基，是指常用的甲氧基甲基、異丁氧基甲基、芐硫基甲基、苯硫基甲基、芐基、對(duì)甲氧基芐基、叔丁基、三苯甲基、四氫吡喃基等取代或未取代的烷基；乙酰基、丙?；?、丁?；?、三甲基乙酰基、苯甲酰基等、噻吩甲?；热〈蛭慈〈孽；?；甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、芐氧基羰基等取代或未取代的酯基；乙硫基、叔丁硫基、苯硫基等取代硫基等巰基的保護(hù)基。
氨基、烷氨基、芳基氨基或雜環(huán)的氮原子保護(hù)基，是指常用的烯丙基、芐基、三苯甲基、(4-甲氧基苯基)二苯基甲基、二苯基甲基等取代或未取代的烷基；甲?；?、乙?；⑷纫阴；?、三氟乙?；⑦拎ぜ柞；?、苯甲?；热〈蛭慈〈孽；患籽趸驶惗⊙趸驶⑹宥⊙趸驶?、2，2，2-三氯乙氧基羰基、芐氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、苯氧基羰基等酯基；甲磺?；⒈交酋；?、甲苯磺酰基、2，4，6-三甲基苯磺?；热〈蛭慈〈幕酋；劝被?、烷氨基、芳基氨基或雜環(huán)的氮原子的保護(hù)基。
本發(fā)明中的“鹽類(lèi)”只要是藥學(xué)允許的鹽則沒(méi)有特別的限制，例如與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等無(wú)機(jī)酸成的鹽；與乙酸、富馬酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、檸檬酸、酒石酸、己二酸、乳酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸等有機(jī)酸成的鹽；與鋰、鈉、鉀等堿金屬成的鹽；與鈣、鎂等堿土金屬成的鹽；與氨、碘甲烷等成的季鹽等。
本化合物中存在幾何異構(gòu)體或光學(xué)異構(gòu)體時(shí)，這些異構(gòu)體也包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
另外，本化合物也可以采用水合物或溶劑合物的形式。
本發(fā)明優(yōu)選的例子如下所示。
(1)κ-阿片樣物質(zhì)受體激動(dòng)劑，含有通式[II]的化合物或其鹽作為有效成分，其中通式[II]規(guī)定的各基團(tuán)是從以下的基團(tuán)中選擇的、或由這些基團(tuán)組合而成1)R2以及R3相同或不同，為氫原子、鹵素原子、烷基或烷氧基，該烷基可以被鹵素原子取代。
2)R4以及R5相同或不同，為氫原子、烷基、環(huán)烷基、羥基或其酯或烷氧基，該烷基可以被烷基、環(huán)烷基、芳基、羥基或其酯、烷氧基、羧基或其酯、巰基、烷硫基或雜環(huán)所取代，并且上述的烷基或烷氧基可以被羥基或其酯、烷氧基或烷氧基烷氧基所取代。
3)R4以及R5R4與R5結(jié)合可以形成吡咯烷環(huán)或哌啶環(huán)，該吡咯烷環(huán)或哌啶環(huán)可以被烷基、羥基或其酯、烷氧基或羧基或其酯所取代，另外上述的烷基可以被羥基或其酯或烷氧基所取代。
另外，更優(yōu)選含有通式[II]規(guī)定的各基團(tuán)為以下基團(tuán)的化合物或其鹽的κ-阿片樣物質(zhì)受體激動(dòng)劑R1?；?、R2為氫原子、鹵素原子或烷基，該烷基可以被鹵素原子所取代，R3為鹵素原子或烷氧基、R4為氫原子、烷基、環(huán)烷基，該烷基可以被烷基、環(huán)烷基、芳基、羥基或其酯或烷氧基所取代，上述的烷基可以被羥基或其酯或烷氧基所取代，R4與R5R4與R5結(jié)合可以形成吡咯烷環(huán)或哌啶環(huán)，該吡咯烷環(huán)或哌啶環(huán)可以被烷基、羥基或其酯、烷氧基或羧基或其酯所取代，上述的烷基可以被羥基或其酯或烷氧基所取代，R5為烷基、羥基或其酯或烷氧基，該烷基可以被環(huán)烷基、芳基、羥基或其酯、烷氧基、羧基或其酯、巰基、烷硫基或雜環(huán)所取代，上述的烷氧基可以被羥基、烷氧基或烷氧基烷氧基所取代，A1亞烷基。
特別優(yōu)選含有通式[II]規(guī)定的各基團(tuán)為以下基團(tuán)的化合物或其鹽的κ-阿片樣物質(zhì)受體激動(dòng)劑R1?；2為氫原子、鹵素原子或烷基，該烷基可以被鹵素原子所取代，R3為鹵素原子或烷氧基、R4為烷基或環(huán)烷基，該烷基可以被烷基、環(huán)烷基、芳基、羥基或其酯或烷氧基所取代，R4與R5結(jié)合可以形成吡咯烷環(huán)，該吡咯烷環(huán)可以被烷基、羥基或其酯或烷氧基所取代，再有上述的烷基可以被羥基或其酯或烷氧基所取代，R5為烷基、羥基或其酯或烷氧基，該烷基可以被羥基或其酯、烷氧基、巰基或烷硫基所取代，再有上述的烷氧基可以被烷氧基或烷氧基烷氧基所取代，A1為亞烷基。
本發(fā)明特別優(yōu)選的具體例，例如是含有下述化合物以及其鹽的κ-阿片樣物質(zhì)受體激動(dòng)劑。
3-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N-(2-羥基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉
3-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N-(2-羥基乙基)-N-(2-甲基丙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 3-乙?；?6-氯-2-[2-(3-((2S)-2-羥基甲基氧化偶氮苯-1-基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 3-乙?；?6-氯-2-[2-(3-((3S)-羥基氧化偶氮苯-1-基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 3-乙酰基-6-氯-2-[2-(3-(N-異丙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉
3-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N-(2-乙氧基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 3-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N-(呋喃-2-基甲基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 3-乙?；?2-[2-(3-(N-(2-羥基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]-5-三氟甲基苯并噻唑啉
3-乙酰基-5-氯-2-[2-(3-(N-(2-羥基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 3-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N-(2-羥基乙基)-N-異丙基氨基)-1-甲基丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 3-乙?；?2-[2-(3-(N-異丙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉
(+)-3-乙酰基-6-氯-2-[2-(3-(N-異丙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 (+)-3-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N-(2-羥基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 (+)-3-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N-(2-乙氧基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉
(+)-3-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N-異丙基-N-(噻吩-2-基甲基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 (+)-3-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N-(呋喃-2-基甲基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 (+)-3-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N-乙基-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉
(+)-3-乙酰基-6-氯-2-[2-(3-(N，N-二異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 (+)-3-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N-異丙基-N-甲基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 (+)-3-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N-(2-羥基乙基)-N-甲基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉
(-)-3-乙酰基-6-氯-2-[2-(3-(N-異丙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 (-)-3-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N-(2-羥基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 (-)-3-乙酰基-6-氯-2-[2-(3-(N-(2-乙氧基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉
(+)-3-乙?；?2-[2-(3-(N-(2-乙氧基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 (+)-3-乙?；?2-[2-(3-(N-(2-羥基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 3-乙酰基-6-氯-2-[2-(3-(N-異丙基-(N-(2-甲氧基甲基氧乙基))氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉
3-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N-異丙基-N-(2-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 2-[2-(3-(N-(2-乙酸基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]-3-乙?；?6-氯苯并噻唑啉 3-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N-異丙基-N-(2-苯基羧基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉
3-乙酰基-6-氯-2-[2-(3-(N-羥基-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 3-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N-環(huán)己基-N-(2-羥基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 3-乙酰基-6-氯-2-[2-(3-(N-乙基-N-(2-羥基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉
3-乙?；?2-[2-(3-(N-(2-乙氧基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 (+)-3-乙?；?2-[2-(3-(N-異丙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 式[III]表示的化合物的優(yōu)選例如下所示。
(1)通式[III]規(guī)定的各基團(tuán)為以下基團(tuán)的化合物或其鹽R1?；?、R2氫原子、R3烷氧基、R4烷基、R4與R5R4與R5結(jié)合可以形成被烷氧基或烷氧基烷基所取代的吡咯烷環(huán)、R5羥基或其酯、烷氧基或-A2-R6、R6烷氧基、烷氧基烷氧基或烷氧基烷氧基烷氧基、A1以及A2為相同或不同的亞烷基。
(2)通式[III]規(guī)定的各基團(tuán)為以下基團(tuán)的化合物或其鹽R1?；2鹵素原子、R3烷氧基、R4為烷基、R4與R5R4與R5結(jié)合可以形成被羥基或其酯或烷氧基所取代的吡咯烷環(huán)、R5羥基或其酯、烷氧基、或-A2-R6、R6烷氧基、烷氧基烷氧基或烷氧基烷氧基烷氧基、A1以及A2相同或不同的亞烷基。
(3)通式[III]規(guī)定的各基團(tuán)為以下基團(tuán)的化合物或其鹽R1酰基、R2氫原子或鹵素原子、R3烷氧基、R4異丙基、R5-A2-R6、R6羥基或其酯、A1以及A2相同或不同的亞烷基。
式[III]表示的化合物的特別優(yōu)選的具體例為下述化合物以及其鹽類(lèi)。
3-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N-(2-羥基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉
3-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N-羥基-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 3-乙酰基-6-氯-2-[2-(3-(N-異丙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 3-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N-(2-乙氧基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉
3-乙?；?5-氯-2-[2-(3-(N-(2-羥基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 3-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N-(2-羥基乙基)-N-異丙基氨基)-1-甲基丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 3-乙?；?2-[2-(3-(N-(2-乙氧基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉
(+)-3-乙酰基-6-氯-2-[2-(3-(N-異丙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 (+)-3-乙酰基-6-氯-2-[2-(3-(N-(2-羥基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 (+)-3-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N-(2-乙氧基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉
(+)-3-乙酰基-2-[2-(3-(N-(2-乙氧基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 3-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N-異丙基-(N-(2-甲氧基甲基氧乙基))氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 3-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N-異丙基-N-(2-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉
2-[2-(3-(N-(2-乙酸基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]-3-乙酰基-6-氯苯并噻唑啉 3-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N-異丙基-N-(2-苯基羧基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 本化合物可以按照特開(kāi)昭58-46079、特開(kāi)昭59-67276、特開(kāi)昭60-139679或特開(kāi)昭62-221679公報(bào)中記載的方法制備，但新化合物的制備方法說(shuō)明如下。這些化合物并不限于按下述方法制備，可以按照各種常用的制造方法制備。另外，本化合物的詳細(xì)制備方法在后述的實(shí)施例中進(jìn)行說(shuō)明(本化合物的制造例部分)。
本化合物[II]可以按照合成路線(xiàn)1合成。即，在氫化鈉等堿的存在下、0℃到80℃的溫度范圍內(nèi)，將化合物[IV]與鹵代烷[V]在二甲基甲酰胺(DMF)等有機(jī)溶劑中反應(yīng)30分鐘至24小時(shí)合成化合物[VI]后，將化合物[VI]與胺衍生物[VII]在DMF等有機(jī)溶劑中，在碳酸鉀等堿的存在下、室溫至80℃的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)30分鐘至24小時(shí)，可以得到本化合物[II]。
合成路線(xiàn)1 上述化合物[IV]可以按照合成路線(xiàn)2合成。即，將氨基硫代苯酚衍生物[VIII]與醛衍生物[IX]在甲苯等有機(jī)溶劑中、室溫至80℃下反應(yīng)30分鐘至24小時(shí)后，通過(guò)用N-乙?；溥虻萊1導(dǎo)入活性體[X]將苯并噻唑啉環(huán)的氮原子進(jìn)行酰基化，可以得到化合物[IV]。
合成路線(xiàn)2
另外化合物[IV]可以按照合成路線(xiàn)3進(jìn)行光學(xué)拆分，分別合成光學(xué)活性體。即，將化合物[IV]與羧酸衍生物[XI]在DMF等有機(jī)溶劑中，在二甲基氨基吡啶等催化劑存在下用雙環(huán)己基碳化二亞胺等縮合劑進(jìn)行脫水縮合得到化合物[XII]后，將得到的化合物[XII]用乙醇等溶劑分離結(jié)晶，可以得到具有非對(duì)映異構(gòu)體關(guān)系的光學(xué)活性體[XII-A]以及光學(xué)活性體[XII-B]。再有通過(guò)將光學(xué)活性體[XII-A]以及光學(xué)活性體[XII-B]分別進(jìn)行堿水解，可以得到具有旋光性為正的光學(xué)活性體[IV-A]以及旋光性為負(fù)的光學(xué)活性體[IV-B]。使用該化合物[IV-A]和化合物[IV-B]作為合成路線(xiàn)1所示方法中的起始原料，可以得到具有旋光異構(gòu)體關(guān)系的化合物[VI-A]以及化合物[VI-B]，另外通過(guò)與式表示的胺衍生物反應(yīng)，可以分別得到作為光學(xué)活性體的式[II-A]與式[II-B]表示的化合物。
合成路線(xiàn)3
[XII-A]→[IV-A]→[VI-A]→[II-A](+)-型 (+)-型[XII-B]→[IV-B]→[VI-B]→[II-B](-)-型 (-)-型上述合成路線(xiàn)3使用的羧酸衍生物[XI]，可以通過(guò)合成路線(xiàn)4合成。即，將具有光學(xué)活性的氨基硫醇衍生物[XIII]在水等溶劑中，在0℃至室溫與苯甲醛反應(yīng)1小時(shí)至24小時(shí)后，將得到的結(jié)晶在水等溶劑中，在乙酸酐等存在下，室溫至80℃下反應(yīng)30分鐘至12小時(shí)，可以得到羧酸衍生物[XI]。
合成路線(xiàn)4 上述合成路線(xiàn)1使用的胺衍生物[VII]可以按照文獻(xiàn)(特開(kāi)2000-344821、Tetrahedron 1996，52，(10)，3473-86、J.Med.Chem.1973，16，736-9、J.Am.Chem.Soc.1946，68，1582)中記載的方法、合成路線(xiàn)5、合成路線(xiàn)6、合成路線(xiàn)7、合成路線(xiàn)8或合成路線(xiàn)9合成。
即，在合成路線(xiàn)5中，將化合物[XIV]與鹵代烷在DMF等有機(jī)溶劑中，在碳酸鉀等堿存在下，室溫至80℃反應(yīng)30分鐘至24小時(shí)反應(yīng)，可以得到胺衍生物[VII]。
合成路線(xiàn)5 [XV]在合成路線(xiàn)6中，將化合物[XVI]與二碳酸二丁酯在四氫呋喃等有機(jī)溶劑中，0℃至室溫反應(yīng)30分鐘至24小時(shí)，將得到的化合物[XVII]與鹵代烷在DMF等有機(jī)溶劑中，在氫化鈉等堿存在下，0℃至室溫反應(yīng)30分鐘至24小時(shí)后，將得到的化合物[XVIII]用氯化氫乙酸乙酯溶液等脫保護(hù)，可以得到胺衍生物[VII]。
合成路線(xiàn)6 在合成路線(xiàn)7中，將化合物[XIX]與化合物[XX]在DMF等有機(jī)溶劑中，在碳酸鉀等堿存在下，室溫至80℃下反應(yīng)30分鐘至24小時(shí)，可以得到胺衍生物[VII]。
合成路線(xiàn)7 [XX]在合成路線(xiàn)8中，將胺衍生物[XIX]與醛衍生物[XXI]在苯等有機(jī)溶劑中，在無(wú)水硫酸鈉等存在下，室溫至60℃下反應(yīng)1小時(shí)至24小時(shí)，然后用硼氫化鈉等還原劑還原，可以得到胺衍生物[VII]。
合成路線(xiàn)8
在合成路線(xiàn)9中，將胺衍生物[XIX]與羰基化合物[XXII]在二氯甲烷等有機(jī)溶劑中，在N-甲基嗎啉等堿存在下，0℃至室溫反應(yīng)30分鐘至24小時(shí)，然后將得到的酰胺化合物[XXIII]在乙醚等有機(jī)溶劑中，用氫化鋁鋰等還原劑在0℃至40℃下反應(yīng)30分鐘至24小時(shí)，可以得到胺衍生物[VII]。
合成路線(xiàn)9 本發(fā)明的化合物[II]，可以按照與合成路線(xiàn)2不同的合成路線(xiàn)10合成。即，將化合物[IV]與醇衍生物[XXIV]在四氫呋喃等有機(jī)溶劑中，在三苯基鏻、偶氮二羧酸二異丙酯等縮合劑存在下，在0℃至40℃下反應(yīng)30分鐘至24小時(shí)，可以得到化合物[II]。
合成路線(xiàn)10 本發(fā)明的化合物[II]，可以按照與合成路線(xiàn)2不同的合成路線(xiàn)11合成。即，將化合物[XXV](包括在由合成路線(xiàn)1合成的化合物[III]中的化合物)與?；u[XXVI]或烷基鹵[XXVII]在二氯甲烷等有機(jī)溶劑中，在吡啶等堿存在下，在0℃至40℃下反應(yīng)30分鐘至24小時(shí)反應(yīng)，可以得到化合物[II]。
合成路線(xiàn)11 本發(fā)明的化合物[II]，可以按照與合成路線(xiàn)2不同的合成路線(xiàn)12合成。即，將化合物[XXVIII](包括在由合成路線(xiàn)1合成的化合物[III]中的化合物)與烷基鹵[XXIX]在DMF等有機(jī)溶劑中，在碳酸鉀存在下，室溫至80℃下反應(yīng)30分鐘至24小時(shí)，可以得到化合物[II]。
合成路線(xiàn)12 通過(guò)上述合成路線(xiàn)制造的本化合物，可以使用常用的技術(shù)得到上述的鹽。
為了發(fā)現(xiàn)本化合物的新的藥理作用，在本化合物的GTP結(jié)合活性測(cè)定體系中實(shí)施了對(duì)κ-阿片樣物質(zhì)受體的激動(dòng)劑活性試驗(yàn)，對(duì)在這些試驗(yàn)中的本化合物效果進(jìn)行了評(píng)價(jià)研究。其具體情況在后述的實(shí)施例(藥理試驗(yàn)項(xiàng))中進(jìn)行說(shuō)明，結(jié)果發(fā)現(xiàn)本化合物具有優(yōu)良的κ-阿片樣物質(zhì)受體激動(dòng)劑活性(作用)。另外，為確認(rèn)該具有κ-阿片樣物質(zhì)受體激動(dòng)劑作用的本化合物具有鎮(zhèn)痛效果，采用小鼠乙酸上升(rising)法實(shí)施抗侵害刺激作用試驗(yàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)本化合物具有優(yōu)良的鎮(zhèn)痛效果。
如上所述，對(duì)κ-阿片樣物質(zhì)受體的激動(dòng)劑作用與鎮(zhèn)痛或止癢作用密切相關(guān)，可以期待作為控制基于以下疾病產(chǎn)生的疼痛或搔癢的藥物，這些疾病包括風(fēng)濕性疾病如慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、変形性關(guān)節(jié)病、痛風(fēng)、風(fēng)濕熱等。
本化合物可以經(jīng)口或非經(jīng)口給藥。給藥劑型為片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、注射劑、滴眼劑等，可以使用常用的技術(shù)制成制劑。
例如在制備片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑等經(jīng)口制劑時(shí)，可以根據(jù)需要添加乳糖、甘露糖醇、淀粉、結(jié)晶纖維素、輕質(zhì)無(wú)水硅酸、碳酸鈣、磷酸氫鈣等賦形劑；硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石等潤(rùn)滑劑；淀粉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等粘合劑；羧甲基纖維素、低取代度羥丙基纖維素、檸檬酸鈣等崩解劑；羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、硅酮樹(shù)脂等包衣劑；對(duì)羥基苯甲酸乙酯、苯甲醇等穩(wěn)定化劑；甜味劑、酸味劑、香料等矯味矯臭劑等進(jìn)行調(diào)劑。
另外在制備注射劑、滴眼劑等非經(jīng)口劑時(shí)，可以根據(jù)需要使用氯化鈉、濃甘油等等張化劑，磷酸鈉、乙酸鈉等緩沖劑；吐溫80、聚乙二醇40、聚氧乙烯硬化蓖麻油等表面活性劑、檸檬酸鈉、依地酸鈉等穩(wěn)定化劑；氯芐烷銨、對(duì)羥基苯甲酸酯類(lèi)等防腐劑等進(jìn)行調(diào)劑。
本化合物的給藥量，可以根據(jù)癥狀、年齡、劑型等進(jìn)行適當(dāng)選擇。例如經(jīng)口制劑通常1日給藥0.1～5000mg、優(yōu)選1～1000mg，1次或分?jǐn)?shù)次給藥。
具體實(shí)施例方式
下面是本化合物的制造例、制劑例以及藥理試驗(yàn)的結(jié)果。另外，這些例子的目的是為了更好地理解本發(fā)明，但本發(fā)明的范圍并不局限于此。
參考例13-乙?；?6-氯-2-(2-羥基-5-甲氧基苯基)苯并噻唑啉(參考化合物1-1) 在氮?dú)鈿饬飨?，?-氨基-5-氯硫代苯酚(67.7g，427mmol)的甲苯(117ml)、甲醇(13ml)溶液中，在室溫添加2-羥基-5-甲氧基苯甲醛(65.0g，427mmol)的甲苯(59ml)甲醇(7ml)溶液，50～70℃下攪拌40分鐘?；謴?fù)至室溫后，加入N-乙?；溥?100g，908mmol)，追加甲苯(65ml)。在室溫?cái)嚢枰灰购?，在反?yīng)液中加入氯仿(2000ml)、1N-鹽酸(650ml×2)萃取。將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液(650ml×2)、飽和食鹽水(650ml)洗滌，用無(wú)水硫酸鎂脫水后，過(guò)濾減壓濃縮濾液。將殘留物在氯仿(650ml)中懸濁，在室溫靜置一夜。濾取析出的結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物76.1g(53％)。
IR(KBr)3296，3072，1636，1502，1456，1444，1374，1320，1272，1195，1037，799cm-1參考例23-乙?；?2-(2-羥基-5-甲氧基苯基)-5-三氟甲基苯并噻唑啉(參考化合物2-1)
按參考例1同樣反應(yīng)，用2-氨基-4-三氟甲硫基苯酚(3.3g)得到標(biāo)題化合物2.2g(47％)。
IR(KBr)3362，1660，1506，1429，1332cm-1參考例33-乙酰基-2-(2-羥基-5-甲氧基苯基)苯并噻唑啉(參考化合物3-1) 按參考例1同樣反應(yīng)，用2-氨基硫代苯酚(50.0g)得到標(biāo)題化合物92.9g(77％)。
參考例43-乙?；?5-氯-2-(2-羥基-5-甲氧基苯基)苯并噻唑啉(參考化合物4-1)
在在氮?dú)鈿饬飨?，?-氨基4-氯硫代苯酚(10.5g，65.7mmol)的甲醇(20ml)溶液中，在室溫添加2-羥基-5-甲氧基苯甲醛(10.0g，65.7mmol)的甲醇(20ml)溶液，在室溫?cái)嚢?0分鐘后，濾取析出的結(jié)晶。在得到的結(jié)晶中加入乙酸酐(20ml，212mmol)室溫?cái)嚢枰灰购?，將反?yīng)液減壓濃縮。在殘留物中加入甲醇(60ml)、水(10ml)、碳酸鉀(5.0g)，在室溫?cái)嚢枰灰购?，將反?yīng)液減壓濃縮。殘留物中加入乙酸乙酯(300ml)、1N-鹽酸(200ml)萃取。將有機(jī)層用飽和食鹽水(150ml)洗滌，用無(wú)水硫酸鎂脫水后，過(guò)濾、減壓濃縮濾液。將殘留物通過(guò)硅膠柱色譜法(流動(dòng)相己烷/乙酸乙酯＝3/1)純化，得到標(biāo)題化合物7.7g(60％)。
IR(neat)3307，2953，1650，1505，1464，1434，1409，1383，1284，1042，809，756cm-1參考例5(+)-3-乙酰基-6-氯-2-(2-羥基-5-甲氧基苯基)苯并噻唑啉(參考化合物5-1)
(a)(2R，4R)-3-乙酰基-2-苯基-4-噻唑烷羧酸(參考化合物5-1a) 在L-半胱氨酸(400g，2.28mol)的水(1500ml)溶液中，在室溫依次加入氫氧化鈉(91.2g，2.28mol)的水(1500ml)溶液、苯甲醛(232ml)的甲醇(1500ml)溶液，攪拌15分鐘。在室溫放置一夜后，濾取析出的結(jié)晶，干燥。在所得到的結(jié)晶的水(1200ml)溶液中，60℃下用25分鐘滴加乙酸酐(1000ml，11.4mol)。在同樣的溫度下攪拌15分鐘后，冰冷卻下放置一夜。濾取析出的結(jié)晶，干燥，得到標(biāo)題化合物261.2g(46％)。
IR(KBr)cm-11717，1603，1419，1281，1236，1214(b)(2S，4S)-3-乙?；?5，5-二甲基-2-苯基-4-噻唑烷羧酸(參考化合物5-1b) 在D-青霉胺(150g，1.01mol)的水(900ml)溶液中，室溫加入苯甲醛(102ml，1.01mol)的乙醇(300ml)溶液。在室溫?cái)嚢?5分鐘、冰冷卻下攪拌1.5小時(shí)后，濾取析出的結(jié)晶，干燥。在所得到的結(jié)晶的水(700ml)溶液中60℃下用15分鐘滴加乙酸酐(480ml，5.05mol)。在同樣的溫度下攪拌15分鐘后，室溫?cái)嚢?5分鐘、冰冷卻下攪拌1.5小時(shí)，濾取析出的結(jié)晶，干燥，得到標(biāo)題化合物252.3g(89％)。
IR(neat)3392，2920，1730，1618，1411，1196，1178，732cm-1(c)(+)-3-乙?；?2-[2-((2R，4R)-3-乙?；?2-苯基噻唑烷-4-基羰基氧)-5-甲氧基苯基]-6-氯苯并噻唑啉(參考化合物5-1c) 在3-乙?；?6-氯-2-(2-羥基-5-甲氧基苯基)苯并噻唑啉(5.24g，1.56mmol)的無(wú)水DMF(60ml)溶液中，室溫加入(2R，4R)-3-乙酰基-2-苯基-4-噻唑烷羧酸(5.87g，2.34mmol)、N，N-二甲基氨基吡啶(290mg，2.34mol)。冰冷卻后，加入雙環(huán)己基碳化二亞胺(3.54g，1.71mmol)，在冰冷卻下攪拌1小時(shí)、室溫?cái)嚢?小時(shí)。冰冷卻后，加入水(1ml)在室溫?cái)嚢?，然后減壓餾去反應(yīng)液，在殘留物中加入氯仿(30ml)。濾除不溶物，在母液中加入水(120ml)，用氯仿(50ml)萃取。將有機(jī)層用10％檸檬酸水溶液(120ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(120ml)、飽和食鹽水(100ml)依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂脫水。減壓餾去氯仿，在殘留物中加入氯仿(15ml)，濾除不溶物，減壓餾去母液。在殘留物中加入乙醇(600ml)，加熱溶解后，在室溫靜置一夜。濾取析出的結(jié)晶，干燥，得到標(biāo)題化合物3.87g(43％)。
IR(KBr)3425，1765，1673，1654，1576，1492，1463 1142cm-1(d-1)(+)-3-乙酰基-2-[2-((2S，4S)-3-乙?；?5，5-二甲基-2-苯基噻唑烷-4-基羰基氧)-5-甲氧基苯基]-6-氯苯并噻唑啉(參考化合物5-1d-1)
在3-乙?；?6-氯-2-(2-羥基-5-甲氧基苯基)苯并噻唑啉(127g，0.38mol)的無(wú)水DMF(500ml)溶液中，室溫加入(2S，4S)-3-乙酰基-5，5-二甲基-2-苯基-4-噻唑烷羧酸(102g，0.38mol)的無(wú)水DMF(500ml)溶液。在氮?dú)夥諊?，室溫邊攪拌邊加入N，N-二甲基氨基吡啶(5.58g，45.7mmol)。冰冷卻后加入偶氮二羧酸二乙酯(87g，0.50mol)后，冰冷卻下攪拌15分鐘、室溫?cái)嚢?小時(shí)后，再在內(nèi)溫約40℃下攪拌3天。將反應(yīng)液減壓濃縮后，在殘留物中加入10％檸檬酸水溶液(1000ml)，用乙酸乙酯(1000ml)萃取。將有機(jī)層用水(1000ml)、飽和食鹽水(1000ml)洗滌，用硫酸鎂脫水。減壓餾去乙酸乙酯后，在殘留物中加入混合溶劑(乙醇/二異丙醚＝200ml/1000ml)，加熱溶解后，在室溫靜置一夜。濾除析出的非對(duì)映異構(gòu)體的另一方后，減壓餾去母液。將殘留物通過(guò)硅膠柱色譜法(流動(dòng)相己烷/乙酸乙酯＝1/1)純化，得到標(biāo)題化合物78.0g(43％)。
IR(neat)3009，1679，1650，1495，1464，1380，1322，1176，1140，757cm-1(d-2)(+)-3-乙?；?2-[2-((2S，4S)-3-乙酰基-5，5-二甲基-2-苯基噻唑烷-4-基羰基氧)-5-甲氧基苯基]-6-氯苯并噻唑啉(參考化合物5-1d)
在3-乙?；?6-氯-2-(2-羥基-5-甲氧基苯基)苯并噻唑啉(5g，14.9mmol)的無(wú)水DMF(20ml)溶液中，室溫加入(2S，4S)-3-乙?；?5，5-二甲基-2-苯基-4-噻唑烷羧酸(6.2g，22.2mmol)。在氮?dú)夥諊?，室溫邊攪拌邊加入N，N-二甲基氨基吡啶(270mg，2.21mmol)。冰冷卻后，加入雙環(huán)己基碳化二亞胺(3.1g，15.0mmol)，冰冷卻下攪拌15分鐘，室溫?cái)嚢?天后在反應(yīng)液中加入乙酸乙酯(100ml)、水(100ml)，在室溫?cái)嚢?。濾除析出的不溶物后，母液用10％檸檬酸(100ml)、水(100ml)、飽和食鹽水(100ml)依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂脫水。減壓餾去乙酸乙酯后，在殘留物中加入乙醇(50ml)，加熱溶解后，在室溫靜置一夜。濾除析出的非對(duì)映異構(gòu)體的另一方后，減壓下濃縮母液，將殘留物通過(guò)硅膠柱色譜法(流動(dòng)相己烷/乙酸乙酯＝1/1)純化，得到標(biāo)題化合物4.2g(47％)。
(e)(+)-3-乙酰基-6-氯-2-(2-羥基-5-甲氧基苯基)苯并噻唑啉(參考化合物5-1) 在(+)-3-乙?；?2-[2-((2S，4S)-3-乙酰基-5，5-二甲基-2-苯基噻唑烷-4-基羰基氧)-5-甲氧基苯基]-6-氯苯并噻唑啉(193g，0.32mol)的DMF(2000ml)溶液中，冰冷卻下滴加1N-氫氧化鈉水溶液(970ml)，攪拌30分鐘。同樣的溫度下在反應(yīng)液中加入1N-鹽酸成酸性后，用乙酸乙酯(4000ml)萃取。將有機(jī)層用飽和食鹽水(4000ml)洗滌，用無(wú)水硫酸鎂脫水。減壓餾去乙酸乙酯后，在殘留物中加入氯仿(400ml)，濾取析出的結(jié)晶，干燥，得到標(biāo)題化合物55.9g。減壓濃縮母液，重復(fù)同樣的操作，得到最終的標(biāo)題化合物79.5g(74％)。
IR(neat)3068，1644，1466，1384，1277，1257，1196，1091，808cm-1參考例6(+)-3-乙?；?2-(2-羥基-5-甲氧基苯基)苯并噻唑啉(參考化合物6-1) (a)(+)-3-乙酰基-2-[2-((2R，4R)-3-乙?；?2-苯基噻唑烷-4-基羰基氧)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉(參考化合物6-1a) 按參考例5的(c)同樣反應(yīng)，用3-乙?；?2-(2-羥基-5-甲氧基苯基)苯并噻唑啉(27.4g)得到標(biāo)題化合物20.0g(83％)。
IR(KBr)3039，2933，1765，1674，1657，1587，1491，1465cm-1
(b)(+)-3-乙?；?2-(2-羥基-5-甲氧基苯基)苯并噻唑啉(參考化合物6-1) 按參考例5的(e)同樣反應(yīng)，用(+)-3-乙?；?2-[2-((2R，4R)-3-乙?；?2-苯基噻唑烷-4-基羰基氧)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉(19.9g)得到標(biāo)題化合物10.6g(95％)。
參考例7(-)-3-乙酰基-6-氯-2-(2-羥基-5-甲氧基苯基)苯并噻唑啉(參考化合物7-1) (a)(-)-3-乙?；?2-[2-((2S，4S)-3-乙酰基-5，5-二甲基-2-苯基噻唑烷-4-基羰基氧)-5-甲氧基苯基]-6-氯苯并噻唑啉(參考化合物7-1a)
在3-乙酰基-6-氯-2-(2-羥基-5-甲氧基苯基)苯并噻唑啉(127g，0.38mol)的無(wú)水DMF(500ml)溶液中，室溫加入(2S，4S)-3-乙酰基-5，5-二甲基-2-苯基-4-噻唑烷羧酸[參考例4(b)記載的的化合物](102g，0.38mol)的無(wú)水DMF(500ml)溶液。在氮?dú)夥諊惺覝剡厰嚢柽吋尤隢，N-二甲基氨基吡啶(5.58g，45.7mmol)。冰冷卻后，加入偶氮二羧酸二乙酯(87g，0.50mol)。冰冷卻下攪拌15分鐘，室溫?cái)嚢?小時(shí)后，再在內(nèi)溫約40℃下攪拌3天。將反應(yīng)液減壓濃縮后，在殘留物中加入10％檸檬酸水溶液(1000ml)，用乙酸乙酯(1000ml)萃取。將有機(jī)層用水(1000ml)、飽和食鹽水(1000ml)洗滌，用硫酸鎂脫水后，減壓餾去乙酸乙酯。在殘留物中加入混合溶劑(乙醇/二異丙醚＝200ml/1000ml)，加熱溶解后，在室溫靜置一夜。濾取析出的結(jié)晶，干燥，得到標(biāo)題化合物34.7g。
減壓濃縮母液后，將殘留物通過(guò)硅膠柱色譜法(流動(dòng)相己烷/乙酸乙酯＝1/1)純化，得到標(biāo)題化合物43.8g。(總計(jì)43％)IR(neat)3008，1680，1654，1494，1464，1383，1139，755cm-1(b)(-)-3-乙?；?6-氯-2-(2-羥基-5-甲氧基苯基)苯并噻唑啉(參考化合物7-1)
按參考例4(e)同樣反應(yīng)，用(-)-3-乙?；?2-[2-((2S，4S)-3-乙酰基-5，5-二甲基-2-苯基噻唑烷-4-基羰基氧)-5-甲氧基苯基]-6-氯苯并噻唑啉(78.3g)得到標(biāo)題化合物33.7g(77％)。
IR(KBr)3068，1643，1509，1467，1385，1350，1277，1196，1092，808cm-1參考例83-乙酰基-2-[2-(3-溴丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉(參考化合物8-1) 在3-乙?；?2-(2-羥基-5-甲氧基苯基)苯并噻唑啉(30.0g，8.93mmol)的2-丙醇溶液(200ml)中，加入碳酸鉀(27.5g，19.9mmol)、1，3-二溴丙烷(105ml，1.03mol)。加熱回流2小時(shí)，冷卻至室溫后，加入水(300ml)，用乙酸乙酯(500ml)萃取2次。乙酸乙酯層用飽和食鹽水(100ml)洗滌2次，用無(wú)水硫酸鎂脫水后，過(guò)濾濃縮。將殘留物通過(guò)硅膠柱色譜法(流動(dòng)相己烷/乙酸乙酯＝2/1)純化。在得到的油狀物中加入二異丙醚，加熱回流，溶解。放冷后，濾取析出的結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物32.1g(76％)。
IR(KBr)2952，1672，1591，1576，1499，1468，1379，1278，1210cm-1參考例93-乙?；?6-氯-2-[2-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉(參考化合物9-1) 氮?dú)夥諊性?0％氫化鈉(680mg，17.0mmol)的DMF(15ml)溶液中，冰冷卻下依次加入3-乙酰基-6-氯-2-(2-羥基-5-甲氧基苯基)苯并噻唑啉(4.68g，14.4mol)的DMF(15ml)溶液、1-溴-3-氯丙烷(4.2ml，167mmol)。在50℃下攪拌1小時(shí)后，放冷至室溫。在反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液(5ml)、水(50ml)，用乙酸乙酯(50ml)萃取2次。乙酸乙酯層用飽和食鹽水(30ml)洗滌2次，無(wú)水硫酸鎂脫水后，過(guò)濾，減壓濃縮。在得到的油狀物中加入甲醇，加熱溶解。放冷后，濾取析出的結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物5.39g(94％)。
IR(KBr)2912，1676，1458，1373，1281，1206，1026cm-1參考例103-乙?；?6-氯-2-[2-(2-溴乙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉(參考化合物10-1)
按參考例7同樣反應(yīng)，用3-乙?；?6-氯-2-(2-羥基-5-甲氧基苯基)苯并噻唑啉(2.5g)得到標(biāo)題化合物2.2g(67％)。
IR(KBr)1666，1574，1498，1464，1377，1216cm-1參考例113-乙酰基-5-氯-2-[2-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉(參考化合物11-1) 按參考例7同樣反應(yīng)，用3-乙?；?5-氯-2-(2-羥基-5-甲氧基苯基)苯并噻唑啉(3.5g)得到標(biāo)題化合物3.3g(78％)。
IR(KBr)2930，1677，1463，1380，1281，1211，1031，806cm-1參考例123-乙酰基-2-[2-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基苯基]-5-三氟甲基苯并噻唑啉(參考化合物12-1)
按參考例7同樣反應(yīng)，用3-乙?；?2-(2-羥基-5-甲氧基苯基)-5-三氟甲基苯并噻唑啉(1.8g)得到標(biāo)題化合物1.9g(89％)。
IR(KBr)2962，1680，1600，1500，1431，1388，1323cm-1參考例133-乙?；?6-氯-2-[2-(1-甲基-3-對(duì)甲苯磺酰氧基丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉(參考化合物13-1) (a)3-對(duì)甲苯磺酰氧基-1-甲基-1-丙醇(參考化合物13-1a) 在1，3-丁二醇(5.07g，56.3mmol)的無(wú)水二氯甲烷(20ml)溶液中，室溫加入吡啶(9.0ml，111mmol)。冰冷卻后，加入對(duì)甲苯磺酰氯(15.9g，83.4mmol)在室溫?cái)嚢枰灰购?，加?60ml)，用乙酸乙酯(100ml)萃取。乙酸乙酯層用1N-鹽酸(30ml)、飽和食鹽水(30ml)洗滌，用無(wú)水硫酸鎂脫水。減壓餾去乙酸乙酯后，將得到的油狀物通過(guò)硅膠柱色譜法(流動(dòng)相己烷/乙酸乙酯＝3/1)純化，得到標(biāo)題化合物7.72g(57％)。
IR(neat)3543，3413，2970，2929，1598，1356，1176，948cm-1(b)3-乙?；?6-氯-2-[2-(1-甲基-3-對(duì)甲苯磺酰氧基丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉(參考化合物13-1) 在3-乙?；?6-氯-2-(2-羥基-5-甲氧基苯基)苯并噻唑啉(2.56g，7.62mmol)、三苯基鏻(2.00g，7.61mmol)、3-對(duì)甲苯磺酰氧基-1-甲基丙醇(1.86g，7.61mmol)的無(wú)水四氫呋喃(10ml)溶液中，室溫加入偶氮二羧酸二異丙酯(1.54g，7.61mmol)的無(wú)水四氫呋喃(10ml)溶液，攪拌4小時(shí)。濃縮反應(yīng)液后，將得到的油狀物通過(guò)硅膠柱色譜法(流動(dòng)相己烷/乙酸乙酯＝4/1)純化，得到標(biāo)題化合物1.58g(37％)。
參考例14(+)-3-乙?；?6-氯-2-[2-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉(參考化合物14-1) 在60％氫化鈉(4.50g，0.11mol)的無(wú)水DMF(100ml)溶液中，冰冷卻下加入1-溴-3-氯丙烷(106ml，1.07mol)。然后滴加(+)-3-乙?；?6-氯-2-(2-羥基-5-甲氧基苯基)苯并噻唑啉(36.0g，0.11mol)的無(wú)水DMF(200ml)溶液。滴加結(jié)束后，再攪拌1小時(shí)，在反應(yīng)液中加水，用乙酸乙酯(1000ml)萃取。將有機(jī)層用飽和食鹽水(1000ml)洗滌，用無(wú)水硫酸鎂脫水。減壓餾去乙酸乙酯后，在殘留物中加入甲醇(300ml)，冰冷卻下攪拌。濾取析出的結(jié)晶，干燥，得到標(biāo)題化合物29.0g(66％)。
IR(KBr)2940，2835，1871，1755，1671，1576，1497，1464，1347cm-1參考例15(-)-3-乙?；?6-氯-2-[2-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉(參考化合物15-1) 按參考例12同樣反應(yīng)，用(-)-3-乙?；?6-氯-2-(2-羥基-5-甲氧基苯基)苯并噻唑啉(33.7g)得到標(biāo)題化合物44.0g(定量)。
IR(neat)2961，2938，1679，1498，1465，1210，1048，810cm-1參考例16(+)-3-乙?；?2-[2-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉(參考化合物16-1)
按參考例12同樣反應(yīng)，用(+)-3-乙酰基-2-(2-羥基-5-甲氧基苯基)苯并噻唑啉(3.0g)得到標(biāo)題化合物3.1g(82％)。
IR(neat)2959，2834，1675，1578，1497，1466，1379，1277，1210，1048，750cm-1參考例172-(環(huán)己基甲基氨基)乙醇鹽酸鹽(參考化合物17-1) 在溴甲基環(huán)己烷(4.50g，25.4mmol)、乙醇胺(7.76g，127mmol)的乙醇(60ml)溶液中，室溫加入碘化鈉(11.4g，76.2mmol)，加熱回流18小時(shí)。將反應(yīng)液恢復(fù)至室溫后，加入乙醚(50ml)、飽和氯化銨水溶液(80ml)。水層用4N-氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)成堿性后，用氯仿(100ml)萃取。氯仿層用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉脫水。減壓餾去氯仿，在得到的油狀物中室溫加入4N-氯化氫二噁烷溶液(10ml)。濾取析出的結(jié)晶，用乙醚洗滌，得到標(biāo)題化合物3.85g(78％)。
IR(KBr)3317，3060，2926，2851，1564，1448，1430，1079，1040cm-1同樣得到2-(環(huán)丙基甲基氨基)乙醇鹽酸鹽(參考化合物17-2)收率45％
IR(neat)3358，2957，2794，1592，1452，1077，1029cm-12-(1-乙基丙基氨基)乙醇鹽酸鹽(參考化合物17-3)收率60％IR(neat)3346，2971，1591，1459，1075cm-1參考例18N-芐基-2-(甲硫基)乙胺鹽酸鹽(參考化合物18-1) 按參考例15同樣反應(yīng)，用2-(甲硫基)乙胺(4.0g)與芐基溴(5.0g)得到標(biāo)題化合物1.3g(21％)。
IR(KBr)2940，2792，2424，1440，1439，746，702cm-1參考例19N-(2-甲氧基乙基)環(huán)丙基甲胺鹽酸鹽(參考化合物19-1) 按參考例15同樣反應(yīng)，用2-甲氧基乙胺(3.3g)與(溴甲基)環(huán)丙烷(3.0g)得到標(biāo)題化合物1.5g(41％)。
IR(neat)2949，2794，1587，1453，1122，1033cm-1參考例20N-(2-乙氧基乙基)異丙胺(參考化合物20-1)
按參考例15同樣反應(yīng)，用2-乙氧基乙胺(93.8g)與異丙基溴(142g)得到標(biāo)題化合物70.7g(51％)。
IR(neat)2970，2933，2869，2616，1469，1444，1380cm-1參考例21N-(2-芐氧基乙基)異丙胺鹽酸鹽(參考化合物21-1) (a)2-(N-叔丁氧基羰基-N-異丙基氨基)乙醇(參考化合物21-1a) 在2-(異丙基氨基)乙醇(10.0g，96.9mmol)的四氫呋喃(60ml)溶液中，冰冷卻下加入二碳酸二丁酯(25.0g，116mmol)的四氫呋喃(40ml)溶液。室溫?cái)嚢?.5小時(shí)后在反應(yīng)液中加入10％-檸檬酸水溶液(500ml)，用乙酸乙酯(500ml)萃取。將有機(jī)層用飽和食鹽水(500ml)洗滌，用無(wú)水硫酸鎂脫水。減壓餾去乙酸乙酯后，將得到的油狀物通過(guò)硅膠柱色譜法(流動(dòng)相己烷/乙酸乙酯＝1/1)純化，得到標(biāo)題化合物24.0g(定量)。
IR(neat)3438，1694，1052cm-1(c)N-(2-芐氧基乙基)-N-(叔丁氧基羰基)異丙胺(參考化合物21-1b)
在60％氫化鈉(885mg，22.1mmol)的無(wú)水四氫呋喃(20ml)溶液中，冰冷卻下加入2-(N-叔丁氧基羰基-N-異丙基氨基)乙醇(3.00g，14.8mmol)、芐基溴(2.6ml，22.1mmol)的無(wú)水四氫呋喃(30ml)溶液，在60℃攪拌4小時(shí)。在反應(yīng)液中冰冷卻下加水(100ml)，恢復(fù)至室溫后用乙酸乙酯(100ml)萃取。將有機(jī)層用飽和食鹽水(100ml)洗滌，用無(wú)水硫酸鎂脫水。減壓餾去乙酸乙酯后，將得到的油狀物通過(guò)硅膠柱色譜法(流動(dòng)相己烷/乙酸乙酯＝4/1)純化，得到標(biāo)題化合物1.30g(30％)。
IR(neat)1693，1166，1126，736，697cm-1(c)N-(2-芐氧基乙基)異丙胺鹽酸鹽(參考化合物21-1) 在N-(2-芐氧基乙基)-N-(叔丁氧基羰基)異丙胺(1.20g，4.09mmol)的乙酸乙酯(3ml)溶液中，冰冷卻下加入4N-氯化氫乙酸乙酯溶液(3ml)。室溫?cái)嚢?小時(shí)，攪拌后，將反應(yīng)液減壓濃縮。得到的固體用己烷濾取，得到標(biāo)題化合物728mg(77％)。
IR(KBr)2750-2600，1127，731，696cm-1參考例22N-(2-甲氧基芐基)異丙胺鹽酸鹽(參考化合物22-1)
在2-甲氧基苯甲醛(3.14g，23mmmol)的苯(6ml)溶液中，室溫加入異丙胺(2.0ml，24mmol)與無(wú)水硫酸鈉(6.00g，42mmol)。室溫?cái)嚢枰灰购?，濾取反應(yīng)液，減壓濃縮濾液。在得到的油狀物中加入甲醇(30ml)后，冰冷卻下加入硼氫化鈉(0.87g，23mmol)。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，在反應(yīng)液中加入飽和食鹽水(15ml)、水(30ml)，用乙酸乙酯(100ml)萃取。將有機(jī)層用飽和食鹽水(20ml)洗滌，用無(wú)水硫酸鎂脫水。減壓餾去乙酸乙酯后，在得到的油狀物中加入乙醇(25ml)，然后室溫加入6N-鹽酸(10ml)。將反應(yīng)液減壓濃縮后，在得到的油狀物中加入乙醚，濾取得到的結(jié)晶，用乙酸乙酯洗滌，得到標(biāo)題化合物3.00g(60％)。
IR(KBr)3300-2000，1606，1587，1500，1465，1444，1256cm-1同樣得到N-(1，3-噻唑-2-基甲基)異丙胺鹽酸鹽(參考化合物22-2) 收率89％IR(KBr)3352，2973，2683，2554，2413，1946，1693，1572，1476，1388，1296，1150，886，781cm-1同樣得到N-(呋喃-2-基甲基)-N-異丙胺鹽酸鹽(參考化合物22-3)IR(KBr)2952，2774，2573，2426，1587，1447，1156，937，760cm-1同樣得到
N-(噻吩-2-基甲基)-N-異丙胺 鹽酸鹽(參考化合物22-4)IR(KBr)2943，2727，2680，2458，1594，1232，986，735cm-1參考例23N-異丙基-3-環(huán)己基-1-丙基胺 鹽酸鹽(參考化合物23-1) (a)N-異丙基-3-環(huán)己基丙烷酰胺(參考化合物23-1a) 在3-環(huán)己烷丙酸(5.00g，32mmol)的氯仿(50ml)溶液中，室溫加入氯化亞硫酰(6.0ml，82mmol)，少量滴加二甲基甲酰胺。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將反應(yīng)液減壓濃縮。在得到的油狀物的二氯甲烷(25ml)溶液中，冰冷卻下加入異丙胺(1.70g，29mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液與N-甲基嗎啉(4.5ml，40mmol)。室溫?cái)嚢枰灰购螅铀?50ml)，用乙酸乙酯(120ml)萃取。將有機(jī)層用1N-鹽酸(50ml)、0.1N-氫氧化鈉水溶液(50ml)、飽和食鹽水(20ml)依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂脫水。減壓餾去乙酸乙酯，得到標(biāo)題化合物6.00g(95％)。
IR(KBr)3304，2923，2851，1637，1547，1449cm-1(b)N-異丙基-3-環(huán)己基-1-丙基胺鹽酸鹽(參考化合物23-1) 在氫化鋁鋰(1.40g，38mmol)的乙醚(75ml)溶液中，冰冷卻下滴加N-異丙基-3-環(huán)己基丙烷酰胺(5.60g，29mmol)的乙醚(50ml)溶液。室溫?cái)嚢?.5小時(shí)后，冰冷卻下依次加入水(1.3ml)、4N-氫氧化鈉水溶液(1.3ml)、水(3.9ml)，室溫?cái)嚢枰灰埂＿^(guò)濾反應(yīng)液，減壓濃縮濾液。在得到的油狀物的乙醇(100ml)溶液中，室溫加入2N-鹽酸(28ml)后，減壓濃縮。在得到的油狀物中加入乙醇、乙醚后，濾取不溶物。減壓濃縮濾液后，將所得到的油狀物進(jìn)行同樣的操作，濾取不溶物。合并得到的不溶物，用乙酸乙酯洗滌，得到標(biāo)題化合物1.20g(19％)。
IR(KBr)3100-2530，1449cm-1實(shí)施例13-乙?；?2-[2-(3-(N-羥基-N-甲基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉鹽酸鹽(化合物1-1) 在3-乙酰基-2-[2-(3-溴丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉(497mg，1.18mmol)、N-甲基羥基胺鹽酸鹽(209mg，2.36mmol)的無(wú)水DMF溶液(6ml)中，室溫加入碳酸鉀(590mg，4.25mmol)、碘化鈉(530mg，3.54mmol)。將反應(yīng)液在60～70℃下攪拌3小時(shí)后，冷卻至室溫，加水(50ml)，用乙酸乙酯(70ml)萃取。將有機(jī)層依次用水洗滌2次，用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉脫水后，減壓餾去乙酸乙酯，將得到的油狀物通過(guò)硅膠柱色譜法(流動(dòng)相己烷/乙酸乙酯＝2/1)純化。在得到的油狀物中加入乙酸乙酯(2ml)，冰冷卻下邊攪拌邊加入4N-氯化氫乙酸乙酯溶液(5ml)。將反應(yīng)液在同樣的溫度下攪拌5分鐘后，減壓餾去溶劑。在得到的油狀物中加入己烷、乙酸乙酯攪拌，濾取析出的固體，減壓干燥，得到標(biāo)題化合物331mg(66％)。
IR(KBr)3416，1672，1499，1466，1381，1209，1041，750cm-1
同樣得到3-乙?；?2-[2-(3-(N-(2-羥基乙基)-N-甲基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉鹽酸鹽(化合物1-2)收率定量IR(neat)3325，2957，2604，1669，1497，1466，1382，1280，1211，1061，752cm-13-乙?；?2-[2-(3-(N，N-雙(2-羥基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉鹽酸鹽(化合物1-3)收率91％IR(KBr)3331，2958，2586，1664，1498，1467，1369，1318，1279，1244，1213，1049，754cm-13-乙?；?2-[2-(3-(N-芐基-N-(2-羥基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉鹽酸鹽(化合物1-4)收率94％IR(neat)3308，2955，2596，1671，1497，1466，1382，1280，1242，1211，1046，751cm-13-乙?；?2-[2-(3-(N-(環(huán)己基甲基)-N-(2-羥基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉鹽酸鹽(化合物1-5)收率76％IR(neat)3305，2930，2601，1672，1497，1466，1382，1279，1211，1052，754cm-13-乙?；?2-[2-(3-(N-(2-羥基乙基)-N-(3-苯基丙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉鹽酸鹽(化合物1-6)收率56％IR(neat)3306，2952，2588，1672，1497，1466，1280，1243，1211，1048，751cm-13-乙酰基-2-[2-(3-(N-(2-羥基乙基)-N-(2-苯基氧乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉鹽酸鹽(化合物1-7)收率53％IR(neat)3306，2955，2582，1668，1598，1497，1466，1430，1382，1280，1211，1049，752cm-13-乙?；?2-[2-(3-(N-(環(huán)丙基甲基)-N-(2-羥基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 鹽酸鹽(化合物1-8)收率73％IR(neat)3306，2957，2589，1667，1498，1467，1383，1280，1211，1045，754cm-13-乙酰基-2-[2-(3-(N-(2-羥基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉鹽酸鹽(化合物1-9)收率78％IR(neat)3307，2955，2835，1668，1497，1466，1383，1280，1211，1055，752cm-13-乙?；?2-[2-(3-(N-甲基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉鹽酸鹽(化合物1-10)收率43％IR(neat)3416，2958，2723，1672，1577，1499，1465，1429，1381，1323，1280，1242，1210，1040，cm-13-乙?；?2-[2-(3-(N-(乙氧基羰基甲基)-N-甲基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉鹽酸鹽(化合物1-11)收率80％
IR(neat)3400，2941，2460，1748，1673，1497，1467，1381，1279，1211，1048，752cm-13-乙?；?2-[2-(3-(N-(氨基羰基甲基)-N-甲基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉鹽酸鹽(化合物1-12)收率85％IR(neat)3324，3152，3010，2958，1685-1680，1498，1466，1382，1324，1279，1243，1211，1047，751cm-13-乙?；?2-[2-(3-(N-(N，N-二甲基氨基羰基甲基)-N-甲基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉鹽酸鹽(化合物1-13)收率97％IR(neat)2938，1664，1498，1465，1382，1279，1211，1046，751cm-13-乙?；?2-[2-(3-(N-甲氧基-N-甲基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉鹽酸鹽(化合物1-14)收率59％IR(KBr)2948，2300，1684，1500，1464，1384，1284，1212，1038，1013，750cm-13-乙?；?2-[2-(3-(N-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉鹽酸鹽(化合物1-15)收率59％IR(KBr)2961，2623，1668，1466，1381，1279，1242，1210，1040，750cm-13-乙?；?2-[2-(3-(N，N-二戊基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 鹽酸鹽(化合物1-16)收率91％
IR(neat)2957，2594，1672，1497，1466，1382，1324，1280，1243，1210，1046，752cm-13-乙酰基-2-[2-(3-(N-芐基-N-(2-甲硫基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉鹽酸鹽(化合物1-17)收率43％IR(neat)2952，2455，1672，1497，1466，1381，1280，1211，1044，750cm-13-乙?；?2-[2-(3-(N-(芐氧基羰基甲基)-N-甲基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉鹽酸鹽(化合物1-18)收率50％IR(neat)2581，1749，1673，1279，1211，807，751，699cm-13-乙酰基-2-[2-(3-(N-羥基-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉(化合物1-19)收率67％IR(KBr)3187，2864，1681，1574，1500，1465，1379，1217cm-1實(shí)施例23-乙酰基-2-[2-(2-(N-(乙氧基羰基甲基)-N-甲基氨基)乙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉鹽酸鹽(化合物2-1) 按實(shí)施例1同樣反應(yīng)，用3-乙酰基-2-[2-(3-溴乙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉(500mg)得到標(biāo)題化合物261mg(44％)。
IR(neat)2577，1748，1673，1282，1211，1106，809，752cm-1實(shí)施例33-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N-(2-甲氧基乙基)-N-正丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 鹽酸鹽(化合物3-1) 在3-乙?；?6-氯-2-[2-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉(451mg，1.09mmol)、N-(2-甲氧基乙基)-正丙基胺(259mg，2.18mmol)的無(wú)水二甲基甲酰胺溶液中，室溫加入碳酸鉀(229mg，1.64mmol)、碘化鈉(493mg，3.27mmol)。將反應(yīng)液在60～70℃下攪拌3.5小時(shí)后，冷卻至室溫。加水(50ml)，用乙酸乙酯(70ml)萃取。將有機(jī)層依次用水(2次)、飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉脫水后，減壓餾去乙酸乙酯，將得到的油狀物通過(guò)硅膠柱色譜法(流動(dòng)相乙酸乙酯)純化。在得到的油狀物中加入氯仿(2ml)，冰冷卻下邊攪拌邊加入4N-氯化氫乙酸乙酯溶液(5ml)。將反應(yīng)液在同樣的溫度下攪拌5分鐘后，減壓餾去溶劑。在得到的油狀物中加入乙醚、乙酸乙酯后，濾取析出的固體，減壓干燥，得到標(biāo)題化合物349mg(60％)。
IR(KBr)2937，2460，1684，1501，1464，1378，1215，1041，811cm-1同樣得到3-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N-(2-羥基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉鹽酸鹽(化合物3-2)收率66％
IR(KBr)3288，2605，1684，1420，1380，1217，1056，811，745cm-13-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N-(2-環(huán)丙基甲基)-N-(2-羥基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉鹽酸鹽(化合物3-3)收率60％IR(neat)3307，2955，2593，1674，1498，1464，1378，1210，1059，810，754cm-13-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N-環(huán)己基-N-(2-羥基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉鹽酸鹽(化合物3-4)收率48％IR(KBr)3297，2596，1685，1214，1060，1043，811cm-13-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N-乙基-N-(2-羥基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉鹽酸鹽(化合物3-5)收率48％IR(KBr)3306，2648，1684，1217，1094，1040，811cm-13-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N-(1-乙基丙基)-N-(2-羥基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 鹽酸鹽(化合物3-6)收率30％IR(KBr)3288，2971，1683，1497，1464，1378，1282，1212，1061，810cm-13-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N-(3-羥丙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉鹽酸鹽(化合物3-7)收率48％IR(KBr)3388，1684，1216，1056，811cm-1
3-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 鹽酸鹽(化合物3-8)收率63％IR(neat)3305，2973，2834，1674，1497，1464，1378，1281，1210，1057，810，754cm-13-乙酰基-6-氯-2-[2-(3-(N-(2-羥基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 鹽酸鹽(化合物3-9)收率46％IR(KBr)3368，2952，2831，1684，1500，1464，1378，1217，1042，814cm-13-乙酰基-6-氯-2-[2-(3-(N-(2-羥基乙基)-N-正丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 鹽酸鹽(化合物3-10)收率78％IR(neat)3312，2963，2619，1672，1497，1463，1377，1210，1045，810，751cm-13-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N-(2-羥基乙基)-N-(2-甲基丙基)氧基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 鹽酸鹽(化合物3-11)收率61％IR(KBr)3308，2600，1684，1213，1094，1057，811cm-13-乙?；?6-氯-2-[2-(3-((2S)-2-羥基甲基氧化偶氮苯-1-基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 鹽酸鹽(化合物3-12)收率60％IR(KBr)3346，2600-2500，1684，1215，1041，811cm-13-乙酰基-6-氯-2-[2-(3-((2S)-2-甲氧基甲基氧化偶氮苯-1-基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 鹽酸鹽(化合物3-13)收率64％IR(KBr)3424，2600-2400，1676，1210，1094，1044，810cm-13-乙?；?6-氯-2-[2-(3-((3S)-羥基氧化偶氮苯-1-基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 鹽酸鹽(化合物3-14)收率92％IR(neat)3306，2956，2594，1673，1498，1463，1378，1211，1044，810，755cm-13-乙?；?6-氯-2-[2-(3-((2S)-甲氧基羰基氧化偶氮苯-1-基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 鹽酸鹽(化合物3-15)收率82％IR(KBr)2545，1747，1678，1236，1210，1044，810cm-13-乙酰基-2-[2-(3-(N-正丁基-N-(2-羥基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]-6-氯苯并噻唑啉 鹽酸鹽(化合物3-16)收率95％IR(neat)3306，2960，2604，1673，1498，1464，1378，1210，1058，810，755cm-13-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N-環(huán)戊基-N-(2-羥基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 鹽酸鹽(化合物3-17)收率49％IR(neat)3306，2957，2594，1675，1497，1464，1377，1282，1210，1046，810，754cm-13-乙酰基-6-氯-2-[2-(3-(N-(2-羥基-1-(羥基甲基)乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 鹽酸鹽(化合物3-18)
收率72％IR(KBr)3315，2950，1680，1500，1464，1377，1211，1043，809cm-13-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N-環(huán)丙基-N-(2-羥基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 鹽酸鹽(化合物3-19)收率87％IR(neat)3326，2956，2579，2485，1674，1498，1464，1378，1211，1042，810，755cm-13-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N-(1，1-二甲基-2-羥基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 鹽酸鹽(化合物3-20)收率82％IR(KBr)3210，2958，2865，1679，1501，1463，1378，1298，1211，1049，808cm-13-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N-(2-羥基乙基)-N-(3-甲基丁基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 鹽酸鹽(化合物3-21)收率80％IR(neat)3304，2958，2596，1676，1498，1464，1378，1281，1210，1094，810，754cm-13-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N-((1S)-2-羥基-1-異丙基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 鹽酸鹽(化合物3-22)收率72％IR(neat)3334，2458，1673，1211，1058，1045，810cm-13-乙酰基-6-氯-2-[2-(3-(N-乙基-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 鹽酸鹽(化合物3-23)收率88％
IR(KBr)2943，2643，1673，1573，1498，1464，1378cm-13-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N-羥基-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉(化合物3-24)收率79％IR(KBr)3418，2943，2643，1673，1573，1498，1464，1378cm-13-乙酰基-6-氯-2-[2-(3-(N-異丙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 鹽酸鹽(化合物3-25)收率81％IR(neat)2466，1673，1210，1116，1045，810cm-13-乙?；?2-[2-(3-(N-芐基-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]-6-氯苯并噻唑啉 鹽酸鹽(化合物3-26)收率89％IR(neat)2942，2498，1674，1497，1464，1377，1210，1045，810，752cm-13-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N-環(huán)己基-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 鹽酸鹽(化合物3-27)收率57％IR(neat)2939，2487，1674，1497，1464，1377，1210，1052，810，752cm-13-乙酰基-6-氯-2-[2-(3-(N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 鹽酸鹽(化合物3-28)收率71％IR(KBr)2964，2776，2450，1680，1499，1462，1377，1211，1054，811cm-1
3-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N-異丁基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 鹽酸鹽(化合物3-29)收率79％IR(neat)2592，1674，1210，1117，1043，810cm-13-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 鹽酸鹽(化合物3-30)收率81％IR(neat)2600-2400，1674，1210，1114，1046，810cm-13-乙?；?2-[2-(3-(N-(2-芐氧基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]-6-氯苯并噻唑啉 鹽酸鹽(化合物3-31)收率73％IR(neat)2500-2400，1674，1210，1106，1046，810，751，700cm-13-乙酰基-6-氯-2-[2-(3-(N-(3-環(huán)己基丙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 鹽酸鹽(化合物3-32)收率61％IR(KBr)2922，2608，1676，1498，1464，1378，1210cm-13-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N-(2-乙氧基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 鹽酸鹽(化合物3-33)IR(neat)2600-2400(b)，1675，1210，1108，1046，810cm-13-乙酰基-6-氯-2-[2-(3-(N-(環(huán)丙基甲基)-N-(2-甲氧基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 鹽酸鹽(化合物3-34)收率73％IR(neat)2936，2588，1676，1499，1464，1377，1210，1040，810cm-1
3-乙?；?2-[2-(3-(N，N-雙(2-乙氧基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]-6-氯苯并噻唑啉 鹽酸鹽(化合物3-35)收率99％IR(neat)2973，2878，2459，1674，1498，1464，1378，1210，1118，1047，810，754cm-13-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N-異丙基-N-(2-甲氧基芐基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 鹽酸鹽(化合物3-36)收率45％IR(neat)2941，2506，1675，1605，1590，1498，1464，1378，1282，1050，754cm-13-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N-異丙基-N-(吡啶基-2-基甲基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 鹽酸鹽(化合物3-37)收率64％IR(neat)2961，2457，2062，1674，1618，1497，1464，1379，1282，1212，1056，754cm-13-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N-(呋喃-2-基甲基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 鹽酸鹽(化合物3-38)收率67％IR(neat)2943，2495，1675，1574，1498，1464，1378，1211，810，751cm-13-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N-異丙基-N-(1，3-噻唑-2-基甲基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 鹽酸鹽(化合物3-39)收率38％IR(neat)2941，2496，1668，1574，1498，1465，1378，1282，1210，1054，809cm-1實(shí)施例43-乙?；?2-[2-(3-(N-羥基-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]-5-三氟甲基苯并噻唑啉(化合物4-1) 按實(shí)施例3同樣反應(yīng)，用3-乙酰基-2-[2-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基苯基]-5-三氟甲基苯并噻唑啉(400mg)得到標(biāo)題化合物231mg(53％)。
IR(KBr)3200，2972，1675，1596，1501cm-1同樣得到3-乙?；?2-[2-(3-(N-(2-羥基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]-5-三氟甲基苯并噻唑啉 鹽酸鹽(化合物4-2)收率50％IR(KBr)3338，2970，2632，1680，1595，1499，1430，1323cm-1實(shí)施例53-乙?；?5-氯-2-[2-(3-(N-羥基-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉鹽酸鹽(化合物5-1)
按實(shí)施例3同樣反應(yīng)，用3-乙?；?5-氯-2-[2-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉(551mg)得到標(biāo)題化合物376mg(58％)。
IR(neat)2944，2834，1680，1497，1463，1408，1379，1282，1211，754cm-1同樣得到3-乙?；?5-氯-2-[2-(3-(N-異丙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 鹽酸鹽(化合物5-2)收率87％IR(neat)2937，2619，2494，1682，1497，1463，1408，1380，1323，1282，1240，1106，1043，754cm-13-乙酰基-5-氯-2-[2-(3-(N-(2-羥基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 鹽酸鹽(化合物5-3)收率92％IR(neat)3304，2953，2624，1678，1498，1463，1380，1282，1211，1055，754cm-13-乙?；?5-氯-2-[2-(3-(N-(2-羥基乙基)-N-正丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 鹽酸鹽(化合物5-4)收率65％IR(KBr)3347，2965，2624，1680，1499，1464，1379，1283，1211，1053，807cm-1
實(shí)施例63-乙酰基-6-氯-2-[2-(2-(N-羥基-N-異丙基氨基)乙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉(化合物6-1) 按實(shí)施例3同樣反應(yīng)，用3-乙酰基-6-氯-2-[2-(2-溴乙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉(400mg)得到標(biāo)題化合物234mg(59％)。
IR(KBr)3233，2971，1679，1592，1574，1495，1463，1378，1210，1052，810，756cm-13-乙酰基-6-氯-2-[2-(2-(N-(2-羥基乙基)-N-異丙基氨基)乙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 鹽酸鹽(化合物6-2)收率76％IR(neat)3306，2951，2614，1676cm-13-乙?；?6-氯-2-[2-(2-(N-((1S)-2-羥基-1-異丙基乙基)氨基)乙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 鹽酸鹽(化合物6-3)收率75％IR(neat)3322，2800-2600，1674，1210，1095，810cm-1實(shí)施例73-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N-羥基-N-異丙基氨基)-1-甲基丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉(化合物7-1)
按實(shí)施例3同樣反應(yīng)，用3-乙酰基-6-氯-2-[2-(1-甲基-3-對(duì)甲苯磺酰氧基丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉(1.70g)得到標(biāo)題化合物397mg(28％)。
IR(KBr)3280，2975，2935，2835，1679，1573，1494，1465，1377，1210，810，756cm-1同樣得到3-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N-(2-羥基乙基)-N-異丙基氨基)-1-甲基丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 鹽酸鹽(化合物7-2)收率40％IR(neat)3317，2975，2630，1677，1574，1495，1465，1377，1209，1040，810cm-1實(shí)施例83-乙酰基-2-[2-(3-(N-異丙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 鹽酸鹽(化合物8-1) 按實(shí)施例3同樣反應(yīng)，用3-乙?；?2-[2-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉(500mg)得到標(biāo)題化合物474mg(81％)。
IR(neat)2934，2834，2454，1674，1577，1498，1466，1380，1279，1210，1116，1044，751cm-1同樣得到3-乙?；?2-[2-(3-(N-(2-乙氧基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 鹽酸鹽(化合物8-2)收率76％IR(neat)2968，2871，2479，1674，1592，1577，1497，1466 1322cm-1實(shí)施例9(+)-3-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N-異丙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 鹽酸鹽(化合物9-1) 按實(shí)施例3同樣反應(yīng)，用(+)-3-乙?；?6-氯-2-[2-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉(1.50g)得到標(biāo)題化合物1.53g(80％)。
IR(KBr)2938，2835，2607，2495，1677，1499，1465cm-1同樣得到(+)-3-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N-(2-羥基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 鹽酸鹽(化合物9-2)收率78％IR(neat)3307，2939，2609，1687，1497，1465，1376，1211，1061，810cm-1
(+)-3-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N-(2-乙氧基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 鹽酸鹽(化合物9-3)收率49％IR(neat)2973，2940，2881，2602，2479，1675，1592，1574，1498，1464cm-1(+)-3-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N-異丙基-N-(噻吩-2-基甲基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 鹽酸鹽(化合物9-4)收率14％IR(neat)2937，2478，1675，1499，1464，1377，1238，1043，809，711cm-1(+)-3-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N-(呋喃-2-基甲基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 鹽酸鹽(化合物9-5)收率62％IR(neat)2970，2471，1677，1499，1465，1347，1210，1043，809，747cm-1(+)-3-乙?；?6-氯-2-[2-(3-((2S)-2-羥基甲基氧化偶氮苯-1-基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 鹽酸鹽(化合物9-6)收率36％IR(neat)3331，2951，2619，1674，1465，1348，1239，1043，810cm-1(+)-3-乙?；?2-[2-(3-((2S)-2-氨基羰基氧化偶氮苯-1-基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]-6-氯苯并噻唑啉 鹽酸鹽(化合物9-7)收率60％IR(neat)3376，2958，1681，1577，1465，1378，1211，1044，810cm-1
(+)-3-乙?；?6-氯-2-[2-(3-((2S)-2-甲氧基羰基氧化偶氮苯-1-基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 鹽酸鹽(化合物9-8)收率71％IR(neat)2955，2855，2554，1747，1679，1574，1465，1348，1210，1045，810cm-1(+)-3-乙?；?6-氯-2-[2-(3-((2S)-2-甲氧基甲基氧化偶氮苯-1-基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 鹽酸鹽(化合物9-9)收率70％IR(neat)2940，2836，2610，1676，1574，1465，1348，1238，1041，810cm-1(+)-3-乙酰基-6-氯-2-[2-(3-(N-乙基-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 鹽酸鹽(化合物9-10)收率19％IR(KBr)2962，2640，2492，1677，1500，1465，1377，1210，1045，810cm-1(+)-3-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N，N-二異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 鹽酸鹽(化合物9-11)收率10％IR(KBr)2964，2653，1679，1499，1465，1377，1210，1047，810cm-1(+)-3-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N-異丙基-N-甲基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 鹽酸鹽(化合物9-12)收率74％IR(neat)2965，1681，1498，1465，1376，1211，1047，810cm-1(+)-3-乙?；?6-氯-2-[2-(3-((2S)-2-二甲基氨基羰基氧化偶氮苯-1-基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 鹽酸鹽(化合物9-13)收率67％IR(KBr)2954，1656，1574，1464，1379，1159，1042，809cm-1(+)-3-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 鹽酸鹽(化合物9-14)收率35％IR(KBr)3331，2957，2639，1676，1499，1465，1379，1210，1056，810cm-1(+)-3-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N-羥基-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 鹽酸鹽(化合物9-15)收率16％IR(KBr)3347，2942，1678，1499，1465，1378，1210，1044，810cm-1(+)-3-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N-(2-羥基乙基)-N-甲基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 鹽酸鹽(化合物9-16)收率51％IR(KBr)3319，2957，2633，1676，1500，1465，1377，1210，1050，810cm-1實(shí)施例10(-)-3-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N-異丙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 鹽酸鹽(化合物10-1)
按實(shí)施例3同樣反應(yīng)，用(-)-3-乙?；?6-氯-2-[2-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉(1.09g)得到標(biāo)題化合物790mg(56％)。
IR(neat)2939，2487，1675，1498，1464，1210，1116，1042，810cm-1同樣得到(-)-3-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N-(2-羥基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 鹽酸鹽(化合物10-2)收率60％IR(KBr)3294，2936，2591，1688，1497，1465，1374，1283，1211，1061，810cm-1(-)-3-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N-(2-乙氧基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 鹽酸鹽(化合物10-3)收率61％IR(neat)2973，2936，2881，2617，2486，1717，1676，1592，1573，1498，1464cm-1實(shí)施例11(+)-3-乙?；?2-[2-(3-(N-(2-乙氧基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 鹽酸鹽(化合物11-1)
按實(shí)施例3同樣反應(yīng)，用(+)-3-乙?；?2-[2-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉(966mg)得到標(biāo)題化合物677mg(52％)。
IR(neat)2968，2611，1967，1675，1592，1577，1497，1466，1380，1278，1210，1160，1107，1046，750cm-1同樣得到(+)-3-乙?；?2-[2-(3-(N-異丙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 鹽酸鹽(化合物11-2)收率95％IR(neat)2968，2611，1967，1675，1592，1577，1497，1466，1380，1211，1117，1046，751cm-1(+)-3-乙?；?2-[2-(3-(N-(2-羥基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 鹽酸鹽(化合物11-3)收率37％IR(neat)3321，2963，2621，1672，1592，1497，1382，1211，1047，752cm-1實(shí)施例123-乙?；?2-[2-(3-(N，N-二乙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 鹽酸鹽(化合物12-1)
在3-乙酰基-2-(3-羥基-5-甲氧基苯基)苯并噻唑啉(700mg，2.32mmol)三苯基鏻(609mg，2.32mmol)的無(wú)水四氫呋喃(4ml)溶液中，室溫依次加入偶氮二羧酸二異丙酯(470mg，2.32mmol)的無(wú)水四氫呋喃(1ml)溶液、3-二甲基氨基-1-丙醇(0.35ml，2.32mmol)的無(wú)水四氫呋喃(1ml)溶液，攪拌2天。濃縮反應(yīng)液后，將得到的油狀物通過(guò)硅膠柱色譜法(流動(dòng)相乙酸乙酯/甲醇＝20/1)純化。在得到的油狀物中加入乙酸乙酯(2ml)，冰冷卻下邊攪拌邊加入4N-氯化氫乙酸乙酯溶液(5ml)。將反應(yīng)液在同樣的溫度下攪拌10分鐘后，減壓餾去溶劑，得到標(biāo)題化合物775mg(74％)。
IR(neat)2944，2581，2468，1672，1498，1466，1382，1279，1244，1210，1044，752cm-13-乙?；?2-[2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉鹽酸鹽(化合物12-2)收率62％IR(KBr)2967，2370，1676，1496，1464，1382，1351，1283，1210，1030，754cm-1實(shí)施例133-乙?；?5-氯-2-[2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 鹽酸鹽(化合物13-1)
按實(shí)施例7同樣反應(yīng)，用3-乙?；?5-氯-2-(3-羥基-5-甲氧基苯基)苯并噻唑啉(600mg)得到標(biāo)題化合物407mg(50％)。
IR(KBr)2961，2572，2510，2449，1683，1496，1464，1376，1315，1211，1042，842cm-1實(shí)施例143-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N-乙氧基羰基甲基-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 鹽酸鹽(化合物14-1) 在3-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉(實(shí)施例3記載的化合物)(474mg，1.08mmol)的無(wú)水二甲基甲酰胺溶液中，室溫加入碳酸鉀(299mg，2.16mmol)、溴乙酸乙酯(0.13ml，1.13mmol)。將反應(yīng)液在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)后，加水(30ml)，用乙醚(50ml)萃取。將有機(jī)層依次用水(2次)、飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂脫水。減壓餾去乙醚，將得到的油狀物通過(guò)硅膠柱色譜法(流動(dòng)相己烷/乙酸乙酯＝1/1)純化。在得到的油狀物中加入甲醇(2ml)，冰冷卻下邊攪拌邊加入10％-氯化氫甲醇溶液(5ml)。將反應(yīng)液在同樣的溫度下攪拌5分鐘后，減壓餾去溶劑，得到標(biāo)題化合物542mg(90％)IR(neat)3406，2942，2458，1747，1674，1498，1464，1378，1210，1042，810，753cm-1實(shí)施例152-[2-(3-(N-(2-乙酸基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]-3-乙?；?6-氯苯并噻唑啉 鹽酸鹽(化合物15-1) 在3-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N-(2-羥基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 鹽酸鹽(300mg，0.58mmol)的吡啶(0.47ml，5.80mmol)溶液中，冰冷卻下加入乙酸酐(0.26ml，2.91mmol)后，室溫?cái)嚢?小時(shí)。在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)，用乙酸乙酯(50ml)萃取。將乙酸乙酯層用飽和食鹽水(50ml)洗滌，用無(wú)水硫酸鎂脫水后，減壓餾去乙酸乙酯。將得到的油狀物溶解在乙酸乙酯(1ml)中，冰冷卻下加入4N-氯化氫乙酸乙酯溶液(0.5ml)。反應(yīng)液減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物277mg(92％)。
IR(neat)2604，1745，1676，1211，1050，810cm-1實(shí)施例163-乙?；?6-氯-2-[2-(3-((2S)-2-乙酸基甲基氧化偶氮苯-1-基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 鹽酸鹽(化合物16-1)
按實(shí)施例15同樣反應(yīng)，用3-乙?；?6-氯-2-[2-(3-((2S)-2-羥基甲基氧化偶氮苯-1-基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉(500mg)得到標(biāo)題化合物556mg(95％)。
IR(KBr)2594，1745，1676，1210，1045，810cm-1實(shí)施例172-[2-(3-(N-乙酸基-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]-3-乙?；?6-氯苯并噻唑啉 對(duì)甲苯磺酸鹽(化合物17-1) 按實(shí)施例15同樣反應(yīng)，用3-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N-羥基-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉(300mg)得到標(biāo)題化合物266mg(60％)。
IR(KBr)3700-2000，1805，1722，1679，1573，1499，1464cm-1實(shí)施例183-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N-異丙基-N-(2-苯基羧基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 鹽酸鹽(實(shí)施例18-1)
在3-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N-(2-羥基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 鹽酸鹽(300mg，0.58mmol)、吡啶(0.39ml，4.70mmol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液中，冰冷卻下加入苯甲酰氯(0.20ml，1.20mmol)。在同樣的溫度下攪拌2小時(shí)后，在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)，用乙酸乙酯(50ml)萃取。乙酸乙酯層用10％檸檬酸水溶液(50ml)洗滌，無(wú)水硫酸鎂脫水后，減壓餾去乙酸乙酯。將殘留物通過(guò)硅膠柱色譜法(流動(dòng)相乙酸乙酯/甲醇＝10/1)純化。將得到的油狀物溶解在乙酸乙酯(1ml)中，冰冷卻下加入4N-氯化氫乙酸乙酯溶液(0.5ml)。將反應(yīng)液減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物211mg(62％)。
IR(neat)2456，1721，1674，1272，1210，1110，1044，810，754，712cm-1同樣得到3-乙酰基-2-[2-(3-(N-(2-叔丁基羰基氧乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]-6-氯苯并噻唑啉 鹽酸鹽(化合物18-2)收率定量IR(neat)2494，1730，1678，1465，1282，1158，1045，811cm-1實(shí)施例193-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N-異丙基-N-(2-甲氧基乙酸基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 鹽酸鹽(化合物19-1)
在3-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N-(2-羥基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 鹽酸鹽(300mg，0.58mmol)的三乙胺(0.41ml，2.90mmol)、二氯甲烷(1.0ml)溶液中，冰冷卻下加入甲氧基乙酰氯(0.08ml，0.87mmol)。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，在反應(yīng)液中加水(50ml)，用乙酸乙酯(50ml)萃取。乙酸乙酯層用飽和食鹽水(50ml)洗滌，無(wú)水硫酸鎂脫水。減壓餾去乙酸乙酯后，將殘留物通過(guò)硅膠柱色譜法(流動(dòng)相氯仿/甲醇＝50/1)純化。得到的油狀物溶解在乙酸乙酯(1ml)中，冰冷卻下加入4N-氯化氫乙酸乙酯溶液(0.2ml)。將反應(yīng)液減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物340mg(定量)。
IR(neat)2477，1757，1676，1281，1127，1043，810cm-1實(shí)施例203-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N-異丙基-(N-(2-甲氧基甲基氧乙基))氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉(化合物20-1) 在3-乙酰基-6-氯-2-[2-(3-(N-(2-羥基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉 鹽酸鹽(235mg，0.46mmol)的二氯甲烷(2.0ml)溶液中，冰冷卻下加入N，N-二異丙基乙胺(0.18ml，1.01mmol)、氯二甲醚(0.05ml，0.55mmol)。室溫?cái)嚢?.5小時(shí)后，在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)，用乙酸乙酯(50ml)萃取。乙酸乙酯層用飽和食鹽水(50ml)洗滌，無(wú)水硫酸鎂脫水后，減壓餾去乙酸乙酯。將殘留物通過(guò)硅膠柱色譜法(流動(dòng)相氯仿/甲醇＝20/1)純化，得到標(biāo)題化合物124mg(52％)。
IR(neat)1682，1234，1151，1108，1043，810cm-1同樣得到3-乙酰基-6-氯-2-[2-(3-(N-異丙基-N-(2-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉(化合物20-2)收率71％IR(neat)1681，1210，1161，1044，810cm-1[制劑例]本化合物的一般制劑例如下所示。
1)片劑處方1 100mg中本發(fā)明化合物 1mg乳糖 66.4mg玉米淀粉 20mg羧甲基纖維素鈣 6mg羥丙基纖維素 4mg硬脂酸鎂 0.6mg在上述處方的片劑中，用包衣劑(例如羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、硅樹(shù)脂等常用的包衣劑)2mg包衣，可以得到目的產(chǎn)物的包衣片劑(以下處方的片劑也同樣)。另外適當(dāng)改變本發(fā)明化合物以及添加物的量，可以得到所希望的片劑。
2)膠囊劑處方1 150mg中本發(fā)明化合物 5mg乳糖 145mg適當(dāng)改變本發(fā)明化合物和乳糖的混合比，可以得到所希望的膠囊劑。
1.用GTP結(jié)合活性測(cè)定系統(tǒng)進(jìn)行κ-阿片樣物質(zhì)受體激動(dòng)劑的活性試驗(yàn)Jinmin Zhu et al.在J.Pharmaco.Exp.Ter.，282，676-684(1997)中報(bào)告了藥物的κ-阿片樣物質(zhì)受體激動(dòng)劑活性的評(píng)價(jià)方法，即，使用用人κ-阿片樣物質(zhì)受體放射標(biāo)識(shí)的鳥(niǎo)苷5’-三磷酸(GTP)的方法。按照上述文獻(xiàn)記載的方法對(duì)被檢化合物的κ-阿片樣物質(zhì)受體激動(dòng)劑活性(作用)進(jìn)行評(píng)價(jià)。
(溫育用緩沖液的調(diào)制)將N-2-羥基乙基哌嗪-N’-2-乙烷磺酸(HEPES，4.77g)、氯化鎂六水合物(2.03g)、氯化鈉(5.84g)、乙二胺二乙酸二鈉鹽(EDTA2Na，0.37g)、DL-二硫蘇糖醇(DTT，0.15g)以及牛血清白蛋白(BSA，1.0g)溶解在超純水中，用氫氧化鈉調(diào)整pH至7.4后，再添加超純水至總量1L，調(diào)制成溫育用緩沖液。
(10％二甲亞砜-溫育用緩沖液的調(diào)制)相對(duì)于二甲亞砜(DMSO)1容量使用溫育用緩沖液9容量，調(diào)制成10％DMSO-溫育用緩沖液。
(50mMTris-鹽酸緩沖液的調(diào)制)將三(羥基甲基)氨基甲烷鹽酸鹽(TRIZA-HCl，66.1g)以及三(羥基甲基)氨基甲烷(TRIZA-Base，9.7g)溶解在超純水中后，添加至全量10L，調(diào)制得到50mMTris-鹽酸緩沖液(pH7.4)。
(κ受體膜標(biāo)準(zhǔn)品的調(diào)制)冰冷卻下將人κ-阿片樣物質(zhì)受體膜標(biāo)準(zhǔn)品(100unit/ml)在溫育用緩沖液中稀釋60倍。另外，將該膜標(biāo)準(zhǔn)品在冰冷卻下保存。
(被檢化合物溶液的調(diào)制)將被檢化合物溶解在100％DMSO溶液中得到10-3M被檢化合物溶液后，在該10-3M被檢化合物溶液中加入溫育用緩沖液作為10-4M被檢化合物溶液。然后在該10-4M被檢化合物溶液中加入10％二甲亞砜-溫育用緩沖液，調(diào)制成10-5M、10-6M、10-7M、10-8M或10-9M的被檢化合物溶液。
(陽(yáng)性對(duì)照藥((-)-U-50488)溶液的調(diào)制)在本試驗(yàn)中使用已知的作為κ-阿片樣物質(zhì)受體激動(dòng)劑的藥物(-)-U50488(J.Pharmacol.Exp.Ther.，224，7-12(1983))作為陽(yáng)性對(duì)照藥。
將(-)-U-50488溶解在100％DMSO溶液中作為10-3M陽(yáng)性對(duì)照藥溶液后，在該10-3M陽(yáng)性對(duì)照藥溶液中加入溫育用緩沖液，作為10-4M被檢化合物溶液。然后，在該10-4M陽(yáng)性對(duì)照藥溶液中加入10％DMSO-溫育用緩沖液，調(diào)制成10-6M陽(yáng)性對(duì)照藥溶液。
(鳥(niǎo)苷5’-二磷酸(GDP)溶液的調(diào)制)將GDP溶解在超純水中作為10-3MGDP溶液，在該10-3MGDP溶液中加入溫育用緩沖液調(diào)制成10-5MGDP溶液。
(放射性標(biāo)識(shí)試劑的調(diào)制)在10-3M的[35S]GTPγS中加入溫育用緩沖液稀釋?zhuān){(diào)制成10-9M放射性標(biāo)識(shí)試劑。
(試驗(yàn)方法)1.在玻璃管中加入溫育用緩沖液(50μl)、10mMGDP溶液(50μl)、κ-阿片樣物質(zhì)受體膜標(biāo)準(zhǔn)品(300μl)、被檢化合物溶液以及[35S]GTPγS(50μl)后，30℃下溫育60分鐘。
2.在其中加入50mMTris-鹽酸緩沖液(pH7.4)使反應(yīng)停止，用GF/B過(guò)濾器真空過(guò)濾后，用50mMTris-鹽酸緩沖液(3ml)將GF/B過(guò)濾器洗滌3次。
3.將GF/B過(guò)濾器風(fēng)干后，用自動(dòng)分配器(automatic dispenser)將GF/B過(guò)濾器上的殘?jiān)糠执虼?，置于小瓶中?br> 4.在該小瓶中加入Scintisol EX-H(5ml)作為樣品溶液后，用液體閃爍計(jì)數(shù)器測(cè)定該樣品溶液中的放射活性，測(cè)定1分鐘。另外放射活性用CPM(counts per minute)表示。
(κ-阿片樣物質(zhì)受體激動(dòng)劑活性的計(jì)算式)被檢化合物對(duì)κ-阿片樣物質(zhì)受體的激動(dòng)劑活性，是以10-6M(-)-U50488的[35S]GTPγS結(jié)合作為100％時(shí)的[35S]GTPγS結(jié)合％來(lái)表示。即，可以用下式計(jì)算出[35S]GTPγS結(jié)合。
GTPγS結(jié)合％＝[被檢化合物的[35S]GTPγS結(jié)合(cpm)-溶劑的[35S]GTPγS結(jié)合(cpm)]/[陽(yáng)性對(duì)照藥(10-6M(-)-U50488)的[35S]GTPγS結(jié)合(cpm)-溶劑的[35S]GTPγS結(jié)合(cpm)]×100(試驗(yàn)結(jié)果)以下是試驗(yàn)結(jié)果之一例，被檢化合物(化合物3-2、化合物3-11、化合物3-12、化合物3-14、化合物3-25、化合物3-33、化合物3-38、化合物4-2、化合物5-3、化合物7-2、化合物8-1、化合物9-1、化合物9-2、化合物9-3、化合物9-4、化合物9-5、化合物9-10、化合物9-11、化合物9-12、化合物9-16、化合物10-1、化合物10-2、化合物10-3、化合物11-1、化合物11-3、化合物20-1以及化合物20-2)為10-9M時(shí)的[35S]GTPγS結(jié)合(κ-阿片樣物質(zhì)受體激動(dòng)劑)活性(％)如表1所示。
表1


(上述試驗(yàn)結(jié)果，是重復(fù)1次試驗(yàn)的平均值)如上述表1所示，本化合物顯示出優(yōu)良的κ-阿片樣物質(zhì)受體激動(dòng)劑活性(作用)。
2.用小鼠乙酸上升(rising)法的抗侵害刺激作用試驗(yàn)Anderson et al.通常使用小鼠乙酸上升(rising)法(Fed.Proc.，18，412(1985))作為藥物的鎮(zhèn)痛效果評(píng)價(jià)方法。此處使用這種小鼠乙酸上升(rising)法進(jìn)行被檢化合物的抗侵害刺激作用試驗(yàn)，對(duì)被檢化合物的鎮(zhèn)痛效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。
(0.7％乙酸溶液的調(diào)制)在99.7％乙酸中加入生理鹽水得到0.7％乙酸溶液。
(實(shí)驗(yàn)方法)將被檢化合物(30mg/kg)經(jīng)口給藥，20分鐘后按小鼠體重每10g給予0.1ml的比例腹腔內(nèi)給予0.7％乙酸溶液。然后在乙酸給藥后，通過(guò)計(jì)數(shù)從10分鐘開(kāi)始至20分鐘之間出現(xiàn)的上升(rising)次數(shù)，來(lái)測(cè)定抗侵害刺激作用。
抑制率用下式計(jì)算得到。
被檢化合物的抗侵害刺激作用以抑制率表示，抑制率通過(guò)Vehicle組的上升(rising)次數(shù)，通過(guò)下式計(jì)算得出。
抑制率(％)＝[1-(藥物給藥組的上升次數(shù)/Vehicle組的上升次數(shù))]×100(試驗(yàn)結(jié)果)以下作為試驗(yàn)結(jié)果之一例，被檢化合物(化合物3-2、化合物3-25、化合物3-33、化合物5-3、化合物7-2、化合物9-1、化合物9-2、化合物、化合物9-3、化合物11-1、化合物20-1以及化合物20-2)的抗侵害刺激作用(相對(duì)于Vehicle組的上升次數(shù)的抑制率(％))如表2所示。
表2


(上述試驗(yàn)結(jié)果是7例的平均値)如上述表2所示，本化合物在使用小鼠乙酸上升(rising)法的抗侵害刺激作用試驗(yàn)中顯示出優(yōu)良的抗侵害刺激作用。
本發(fā)明的2-苯基苯并噻唑啉衍生物或其鹽(本化合物)具有優(yōu)良的κ-阿片樣物質(zhì)受體激動(dòng)劑活性以及抗侵害刺激作用。由此，本化合物作為疼痛、搔癢等治療藥特別有效。
權(quán)利要求
1.通式[III]表示的化合物或其鹽， 式中，R1表示C1-C12?；?；R2表示氫原子、鹵素原子或C1-C6烷基，該烷基可以被鹵素原子所取代；R3表示鹵素原子或C1-C6烷氧基；R4表示C1-C6烷基或C3-C8環(huán)烷基，該烷基可以被C3-C8環(huán)烷基、選自苯基、甲苯基、二甲苯基、2，4，6-三甲苯基、茚基、萘基、菲基、蒽基以及芘基的芳基、羥基或其與C1-C6烷基羧酸或選自苯甲酸以及苯乙酸的芳基羧酸形成的酯或C1-C6烷氧基所取代；R4與R5結(jié)合形成可以被羥基或其與C1-C6烷基羧酸或選自苯甲酸以及苯乙酸的芳基羧酸形成的酯、C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧基C1-C6烷基所取代的吡咯烷環(huán)；R5表示羥基或其與C1-C6烷基羧酸或選自苯甲酸以及苯乙酸的芳基羧酸形成的酯、C1-C6烷氧基或-A2-R6；R6表示羥基或其與C1-C6烷基羧酸或選自苯甲酸以及苯乙酸的芳基羧酸形成的酯、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基、巰基或C1-C6烷硫基；A1以及A2可以相同或不同，表示C1-C6亞烷基。在R4與R5結(jié)合形成被羥基或其與C1-C6烷基羧酸或選自苯甲酸以及苯乙酸的芳基羧酸形成的酯所取代的吡咯烷環(huán)時(shí)，R2表示鹵素原子；R4與R5結(jié)合形成被C1-C6烷氧基C1-C6烷基所取代的吡咯烷環(huán)時(shí)，R2表示氫原子；R6表示羥基或其與C1-C6烷基羧酸或選自苯甲酸以及苯乙酸的芳基羧酸形成的酯時(shí)，R4表示異丙基。
2.權(quán)利要求1記載的化合物或其鹽，在通式[III]中，R1表示C1-C12?；籖2表示氫原子；R3表示C1-C6烷氧基；R4表示C1-C6烷基；R4與R5結(jié)合形成可以被C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧基C1-C6烷基所取代的吡咯烷環(huán)；R5表示羥基或其與C1-C6烷基羧酸或選自苯甲酸以及苯乙酸的芳基羧酸形成的酯、C1-C6烷氧基或-A2-R6；R6表示C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基；A1以及A2相同或不同，表示C1-C6亞烷基。
3.權(quán)利要求1記載的化合物或其鹽，在通式[III]中，R1表示C1-C12酰基；R2表示鹵素原子；R3表示C1-C6烷氧基；R4表示C1-C6烷基；R4與R5結(jié)合形成可以被羥基或其與C1-C6烷基羧酸或選自苯甲酸以及苯乙酸的芳基羧酸形成的酯或C1-C6烷氧基所取代的吡咯烷環(huán)；R5表示羥基或其與C1-C6烷基羧酸或選自苯甲酸以及苯乙酸的芳基羧酸形成的酯、C1-C6烷氧基或-A2-R6；R6表示C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基；A1以及A2相同或不同，表示C1-C6亞烷基。
4.權(quán)利要求1記載的化合物或其鹽，在通式[III]中，R1表示C1-C12酰基；R2表示氫原子或鹵素原子；R3表示C1-C6烷氧基；R4表示異丙基；R5表示-A2-R6；R6表示羥基或其與C1-C6烷基羧酸或選自苯甲酸以及苯乙酸的芳基羧酸形成的酯；A1以及A2相同或不同，表示C1-C6亞烷基。
5.由下列化合物組成的組中選擇的化合物或其鹽，3-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N-(2-羥基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉3-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N-羥基-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉3-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N-異丙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉3-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N-(2-乙氧基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉3-乙酰基-5-氯-2-[2-(3-(N-(2-羥基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉3-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N-(2-羥基乙基)-N-異丙基氨基)-1-甲基丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉3-乙?；?2-[2-(3-(N-(2-乙氧基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉(+)-3-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N-異丙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉(+)-3-乙酰基-6-氯-2-[2-(3-(N-(2-羥基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉(+)-3-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N-(2-乙氧基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉(+)-3-乙?；?2-[2-(3-(N-(2-乙氧基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉3-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N-異丙基-(N-(2-甲氧基甲基氧乙基))氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉3-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N-異丙基-N-(2-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉2-[2-(3-(N-(2-乙酸基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]-3-乙酰基-6-氯苯并噻唑啉3-乙?；?6-氯-2-[2-(3-(N-異丙基-N-(2-苯基羧基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯并噻唑啉。
6.κ-阿片樣物質(zhì)受體激動(dòng)劑，含有權(quán)利要求1記載的化合物或其鹽作為有效成分。
7.鎮(zhèn)痛或止癢劑，含有權(quán)利要求1記載的化合物或其鹽作為有效成分。
全文摘要
本發(fā)明提供了含有2－苯基苯并噻唑啉衍生物的κ－阿片樣物質(zhì)受體激動(dòng)劑。本發(fā)明的κ－阿片樣物質(zhì)受體激動(dòng)劑含有以通式[III]表示的化學(xué)結(jié)構(gòu)作為基本骨架的化合物或其鹽。即，在2－苯基苯并噻唑啉的苯基上帶有以氨基組作為取代基的烷基、并且在2－苯基苯并噻唑啉的氮原子上帶有?；?，對(duì)κ－阿片樣物質(zhì)受體激動(dòng)劑的作用極為重要?！?br> 文檔編號(hào)A61P43/00GK1911918SQ20061013920
公開(kāi)日2007年2月14日 申請(qǐng)日期2003年3月28日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月29日
發(fā)明者東海真樹(shù), 本田崇宏, 丹羽昌史, 大隅八重子, 藤村健一, 河野慎一 申請(qǐng)人:參天制藥株式會(huì)社