專利名稱：2,1－苯并異噻唑啉2,2－二氧化物的制作方法
背景技術(shù)：
細(xì)胞內(nèi)受體(IR)形成一類結(jié)構(gòu)相關(guān)的基因調(diào)節(jié)劑，稱為“配體依賴性轉(zhuǎn)錄因子”(R.M.Evans，Science，240，889，1988)。類固醇受體家族是IR家族的一個(gè)亞類，包括黃體酮受體(PR)、雌激素受體(ER)、雄激素受體(AR)、糖皮質(zhì)激素受體(GR)和鹽皮質(zhì)激素受體(MR)。
對(duì)PR而言天然激素或配體是類固醇黃體酮，但也合成了化合物如甲羥孕酮醋酸酯或左炔諾孕酮作為配體。一旦細(xì)胞周圍的液體中存在配體，配體就通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散穿過(guò)膜，并與IR結(jié)合產(chǎn)生受體/配體復(fù)合物。這種復(fù)合物與細(xì)胞DNA中存在的特異性基因啟動(dòng)子結(jié)合。一旦結(jié)合于DNA，該復(fù)合物就調(diào)節(jié)mRNA和該基因編碼的蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。
將結(jié)合于IR且模擬天然激素作用的化合物稱為促效劑，而抑制激素作用的化合物稱為拮抗劑。
已知PR促效劑(天然和合成的)在婦女健康中起到重要作用。在計(jì)劃生育制劑中，通常在ER促效劑存在下使用PR促效劑。用ER促效劑治療絕經(jīng)，但已和子宮的增生作用聯(lián)系起來(lái)，可導(dǎo)致子宮癌的危險(xiǎn)增加。聯(lián)合施用PR促效劑減少或解除了這種危險(xiǎn)。
PR拮抗劑還可用于避孕。在這種情況下它們可以單獨(dú)給予(Ulmann等人，Ann.N.Y. Acad.Sci.，261，248，1995)，也可與PR促效劑聯(lián)用(Kekkonen等人，F(xiàn)ertility and Sterility，60，610，1993)或與部分ER拮抗劑(如他莫昔芬)聯(lián)用(WO96/19997 A1 1996年7月4日)。
PR拮抗劑可以用于治療激素依賴性乳腺癌(Horwitz等人，Horm.Cancer，283，出版商Birkhaeuser，Boston，Mass編著Vedeckis)和子宮和卵巢癌。PR拮抗劑還可用于治療非惡性慢性病如纖維瘤(Murphy等人，J.Clin.Endo.Metab.，76，513，1993)和子宮內(nèi)膜異位(Kettel等人，F(xiàn)ertility and Sterility，56，402，1991)。
PR拮抗劑還可用于激素替代治療，與部分ER拮抗劑(如他莫昔芬)聯(lián)用治療絕經(jīng)后的患者(美國(guó)專利號(hào)5719136)。
已顯示在激素依賴性前列腺癌模型中，PR拮抗劑(如米非司酮和奧那司酮)是有效的，表明它們可用于治療男性的這類疾病(Michna等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.，761，224，1995)。
Jones等(美國(guó)專利號(hào)5,688,810)描述的是PR拮抗劑二氫喹啉A。 Jones等描述了作為PR配體的烯醇醚B(US 5,693,646)。 Jones等人描述了作為PR配體的化合物C(US 5,696,127)。 Zhi等人描述了作為PR拮抗劑的內(nèi)酯D、E和F(J.Med.Chem.，41，291，1998)。 Zhi等人描述了作為PR拮抗劑的醚G(J.Med.Chem.，41，291，1998)。 Combs等人公開了作為PR配體的酰胺H(J.Med.Chem.，38，4880，1995)。 Perlman等人描述了作為PR配體的維生素D類似物I(Tetrahedron Letters，35，2295，1994)。 Hamann等人描述了PR拮抗劑J(Ann.N.Y.Acad.Sci.，761，383，1995)。 Chen等人描述了PR拮抗劑K(Chen等人POI-37，16thInt.Cong.Het.Chem.，Montana，1997)。 Kurihari等人描述了PR配體L(J.Antibiotics，50，360，1997)。 在化學(xué)和專利文獻(xiàn)中有幾個(gè)2，1-苯并異噻唑啉2，2-二氧化物(‘磺內(nèi)酰胺’)，它們沒(méi)有提到任何黃體酮活性，沒(méi)有PR調(diào)節(jié)劑活性的正確取代模式。
Chiarino等描述了母體的2，1-苯并異噻唑啉2，2-二氧化物，即M(和衍生物，如N)的制備，用于本發(fā)明(J.Heterocycl.Chem.23(6)，1645-9，、986)。 Skorcz等描述了一系列5-(2-嗎啉基)-2，1-苯并異噻唑啉，如O，它用作中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑(U.S.3,635,964)。 Kamireddy等公開了一系列環(huán)磺酰胺，如P和Q，用于控制不良贅生(WO9533746)。 發(fā)明描述本發(fā)明提供了式1的黃體酮受體拮抗劑，具有結(jié)構(gòu) 其中R1和R2分別是氫、烷基、取代的烷基、羥基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、芳烷基、雜芳烷基和炔基；或R1和R2合起來(lái)形成環(huán)，一起構(gòu)成-CH2(CH2)nCH2-，-CH2CH2CMe2CH2CH2-，-O(CH2)pCH2-，O(CH2)pO-，-CH2CH2OCH2CH2-，-CH2CH2NR7CH2CH2-；或R1和R2是雙鍵，所述雙鍵具有兩個(gè)和末端鍵合的甲基，具有與末端鍵合的環(huán)烷基，具有與末端鍵合的氧，或具有與末端鍵合的環(huán)醚；R7是氫或1-6個(gè)碳原子的烷基；n＝1-5；p＝1-4；
q＝1-4；R3是氫、羥基、NH2、烷基、取代的烷基、鏈烯基、炔基、或CORA；RA是氫、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基或取代的氨烷基；R4是氫、鹵素、-CN、-NH2、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；R5是三取代的苯環(huán)，具有結(jié)構(gòu) X是鹵素、OH、-CN、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、烷硫基、取代的烷硫基、S(O)烷基、S(O)2烷基、氨烷基、取代的氨烷基、-NO2、全氟烷基、含有1-3個(gè)雜原子的5或6元雜環(huán)、硫代烷氧基、-CORB、-OCORB、或-NRCCORB；RB是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；RC是氫、烷基、或取代的烷基；Y和Z分別選自H、鹵素、-CN、-NO2、烷氧基、烷基、或烷硫基；或R5是5或6元雜芳環(huán)，含有1、2、或3個(gè)選自O(shè)、S、SO、SO2或NR6的雜原子，所述環(huán)上碳可任選的被1或2個(gè)各選自氫、鹵素、CN、NO2、烷基、烷氧基、氨烷基、CORD、和NRECORD的取代基取代；RD是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；RE是氫、烷基、或取代的烷基；R6是氫、烷基、烷氧基羰基，或當(dāng)NR6的氮與環(huán)上雙鍵鍵合時(shí)，不存在；或其藥物學(xué)上可接受的鹽，用于避孕，治療纖維瘤、子宮內(nèi)膜異位、乳腺癌、子宮癌、卵巢癌和前列腺癌，和絕經(jīng)期后激素置換治療。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物是具有下列結(jié)構(gòu)的化合物 其中R1和R2合起來(lái)形成環(huán)，一起構(gòu)成-CH2(CH2)nCH2-；n＝2-3；R3是氫；R4是氫；R5是三取代的苯基，具有結(jié)構(gòu) X是鹵素、OH、-CN、烷基、烷氧基、烷硫基、取代的硫代氨基、S(O)烷基、S(O)2烷基、氨烷基、取代的氨烷基、-NO2、全氟烷基、含有1-3個(gè)雜原子的5或6元的雜環(huán)，或硫代烷氧基；Y和Z分別是氫、鹵素、-CN、-NO2、烷氧基、烷基或烷硫基；或R5是含有1，2，或3個(gè)選自O(shè)、S和NR6的雜原子的5或6元雜芳環(huán)，所述環(huán)上碳原子可任選的被一個(gè)或兩個(gè)分別選自氫、鹵素、CN、NO2、烷基或烷氧基的取代基取代；R6是氫、烷基、烷氧基羰基，或當(dāng)NR6的氮與環(huán)上雙鍵鍵合時(shí)，不存在；或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明更優(yōu)選的化合物具有結(jié)構(gòu) 其中R1和R2合起來(lái)形成環(huán)，一起構(gòu)成-CH2(CH2)nCH2-；n＝2-3；
R3是氫；R4是氫；R5是二取代的苯環(huán)，具有結(jié)構(gòu) X是鹵素、-CN、或-NO2；Y是氫、鹵素、-CN、-NO2、烷氧基、烷基或烷硫基；或R5是含有1，2，或3個(gè)選自O(shè)、S和NR6的雜原子的5或6元雜芳環(huán)，所述環(huán)上碳原子可任選的被一個(gè)或兩個(gè)分別選自氫、鹵素、CN或NO2的取代基取代；R6是氫，或當(dāng)NR6的氮與環(huán)上雙鍵鍵合時(shí)，不存在；或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的化合物可含有不對(duì)稱碳原子，且本發(fā)明的一些化合物可含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心，并因此可以有光學(xué)異構(gòu)體和非對(duì)映體。雖然式1并未以立體化學(xué)顯示，但本發(fā)明包括此類光學(xué)異構(gòu)體和非對(duì)映體；以及外消旋的和拆解的對(duì)映體純R和S立體異構(gòu)體；以及R和S立體異構(gòu)體的其他混合物和它們藥學(xué)上可接受的鹽。
本文所用術(shù)語(yǔ)“烷基”指直鏈或支鏈飽和的含有1-6個(gè)碳原子的脂族烴類基團(tuán)；“鏈烯基”包括含有至少1個(gè)碳碳雙鍵和2-6個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烴基；“炔基”包括含有至少1個(gè)碳碳三鍵并含有2-6個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烴基。
術(shù)語(yǔ)“取代的烷基”、“取代的鏈烯基”和“取代的炔基”指含有一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代的烷基、鏈烯基和炔基，包括鹵素、CN、OH、NO2、氨基、芳基、雜環(huán)、取代的芳基、取代的雜環(huán)、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基、芳硫基。這些取代基可連接于烷基、鏈烯基或炔基基團(tuán)的任何碳原子上，但條件是這種連接構(gòu)成穩(wěn)定的化學(xué)部分。
本文的術(shù)語(yǔ)“芳基”指6-14個(gè)碳原子的芳族體系，可以是單環(huán)或稠合的或連接在一起的單或多芳環(huán)，從而稠合或連接環(huán)的至少一個(gè)部分形成共軛的芳系。芳基基團(tuán)可包括(但不限制于)苯基、萘基、聯(lián)苯基、蒽基、四氫萘基、菲基。
術(shù)語(yǔ)“取代的芳基”指被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代的芳基鹵素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基或芳硫基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”指穩(wěn)定的4-14元單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)，可以是飽和的、部分不飽和的或不飽和的，且由碳原子和選自N、O和S原子的1-4個(gè)雜原子構(gòu)成。N和S原子可以被氧化，如N-氧化物、亞砜或砜。雜環(huán)還可包括任何多環(huán)，其中任一上述雜環(huán)可稠合于芳環(huán)。該雜環(huán)可連接于任何雜原子或碳原子，但所生成的結(jié)構(gòu)必須是化學(xué)穩(wěn)定的。這些雜環(huán)基包括如四氫呋喃、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌啶基、吖庚因基、吡咯烷基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、異噁唑基、嗎啉基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞砜和異喹啉基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“取代的雜環(huán)”指被包括以下一個(gè)或多個(gè)取代基取代的雜環(huán)鹵素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基、或芳基硫。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷硫基”指SR基團(tuán)，其中R是烷基或取代的烷基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基”指OR基團(tuán)，其中R是烷基或取代的烷基。
本文的術(shù)語(yǔ)“芳氧基”指OR基團(tuán)，其中R是芳基或取代的芳基。
本文的術(shù)語(yǔ)“烷基羰基”指RCO基團(tuán)，其中R是烷基或取代的烷基。
本文的術(shù)語(yǔ)“烷基羧基”指COOR基團(tuán)，其中R是烷基或取代的烷基。這個(gè)術(shù)語(yǔ)也被稱作烷氧基羰基。
術(shù)語(yǔ)“氨烷基”指仲胺或叔胺，其中烷基或取代的烷基可以是相同或不同的，連接點(diǎn)是在氮原子上。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”指Cl、Br、F或I。
可從有機(jī)酸和無(wú)機(jī)酸，例如乙酸、丙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來(lái)酸、丙二酸、扁桃酸、蘋果酸、鄰苯二甲酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟腦磺酸和類似的已知可接受的酸形成藥學(xué)上可接受的鹽。還可從無(wú)機(jī)堿形成鹽，優(yōu)選堿金屬鹽，如鈉、鋰或鉀和有機(jī)堿，如銨、單-、二和三甲基銨、單-、二-和三乙基銨(異和正)、乙基二甲基銨、芐基二甲基銨、環(huán)己基銨、芐基銨、二芐基銨、哌啶鎓、嗎啉鎓、吡咯鎓、哌嗪鎓、1-甲基哌啶鎓、4-乙基嗎啉鎓、1-異丙基吡咯鎓、1，4-二甲基哌嗪鎓、1-正丁基哌啶鎓、2-甲基-哌啶鎓、1-乙基-2-甲基哌啶鎓、一-、二-和三乙醇銨、乙基二乙醇銨、正丁基一乙醇銨、三(羥甲基)甲基銨、苯基一乙醇銨等。
可按如下流程用商品購(gòu)得的起始材料或用文獻(xiàn)方法制備的起始材料制備本發(fā)明的化合物。這些流程顯示本發(fā)明代表化合物的制備。 流程1根據(jù)流程1所示，如文獻(xiàn)所述(Chiarino等，J.Heterocycl.Chem.23(6)，1645-9，1986)，通過(guò)磺酰胺5將商品購(gòu)得的磺酰氯4轉(zhuǎn)化成2，1-苯并異噻唑啉2，2-二氧化物6。然后用合適的保護(hù)基團(tuán)，如三甲基硅烷基乙基保護(hù)磺內(nèi)酰胺6的氮原子。
然后在惰性溶劑(如THF、二乙醚)中，在氮?dú)夂偷蜏?約-20℃)下用強(qiáng)有機(jī)-金屬堿(如丁基鋰、二異丙基酰胺鋰、六甲基二甲硅烷基疊氮化鉀(potassiumhexamethyldisilylazide))處理已保護(hù)的磺內(nèi)酰胺7(Kende等，Synth.Commun.12，1，1982)。然后用過(guò)量親電試劑，如鹵代烷，優(yōu)選碘化物處理得到的二價(jià)陰離子。如果R1和R2要連接，即產(chǎn)物在3位含有螺環(huán)，那么親電試劑必須是雙功能的，如二碘化物。然后在室溫下，在乙酸鈉存在下用溴的乙酸溶液(如需要可加入有機(jī)共溶劑，如二氯甲烷)在室溫下區(qū)域選擇性溴化磺內(nèi)酰胺8，得到芳基溴9。明智的選擇反應(yīng)條件可促使在這一步同時(shí)除去保護(hù)基團(tuán)。
然后使溴9與鈀鹽(如四(三苯膦)合鈀(0))在合適的溶劑(如THF、二甲氧基乙烷、乙醇、甲苯)中，惰性氣氛(氬氣、氮?dú)?下反應(yīng)。然后用芳基溴酸或芳基溴酸酯和堿(碳酸鈉、三乙胺、磷酸鉀)在水中或無(wú)水的氟化物源(氟化銫)中，在升溫下處理混合物，得到二苯基磺內(nèi)酰胺10。最后，在合適的條件下除去保護(hù)基團(tuán)，分離終產(chǎn)物11并用標(biāo)準(zhǔn)方法純化。
如果R1和R2不同，則通過(guò)7的二價(jià)陰離子與一當(dāng)量的親電試劑R1-X(X＝離去基團(tuán)，如碘化物)反應(yīng)，制備中間物。然后可分離得到的一-烷基化的化合物，并重新在反應(yīng)條件下用R2-X，或在原位使用R2-X第二次烷基化。另外，如果所需的產(chǎn)物含有R2＝H，那么將分離的一-烷基化中間物用于下面的步驟。 流程2還可用其他方法將芳基、Ar與磺內(nèi)酰胺平臺(tái)偶聯(lián)例如，使溴化物9與芳基錫烷、芳基鋅或芳基鹵化鎂在鈀或鎳催化劑的存在下反應(yīng)(流程2)。通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)形成所需的芳基金屬。另外，可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法(用正丁基鋰處理，然后加入硼酸三甲酯，然后是硼酸酯水解劑)將溴化物9轉(zhuǎn)化成芳基硼酸，然后與合適的芳基溴經(jīng)歷之前所述的偶聯(lián)方法。
在體外標(biāo)準(zhǔn)藥物測(cè)試法中證明了本發(fā)明化合物的抗孕活性。該方法通過(guò)測(cè)量本發(fā)明代表性化合物在用人PR和PRE-熒光素酶質(zhì)粒共轉(zhuǎn)染的CV-1細(xì)胞中，對(duì)PRE-熒光素酶報(bào)道基因活性的作用來(lái)評(píng)價(jià)抗孕能力。下文實(shí)施例2描述了所用的方法和獲得的結(jié)果。
該標(biāo)準(zhǔn)藥物學(xué)測(cè)試方法獲得的結(jié)果證明，本發(fā)明的化合物是促孕拮抗劑，因此用于口服避孕藥(男性或女性)，激素替代治療(尤其是與雌激素一起使用)，治療子宮內(nèi)膜異位、黃體期缺陷、良性乳腺和前列腺疾病和前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宮癌和子宮內(nèi)膜癌。
本發(fā)明的化合物可作為單獨(dú)的治療藥物單獨(dú)使用，或聯(lián)合其他藥物，如其他雌激素、孕激素或雄激素使用。
本發(fā)明的化合物可制備成純的，或和給藥的藥物學(xué)載體一起配制，其比例由化合物的溶解度和化學(xué)性質(zhì)，給藥選擇的途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥物學(xué)實(shí)踐決定。藥物載體可以是固體或液體。
固態(tài)載體可包括一種或多種物質(zhì)，這些物質(zhì)還可用作調(diào)味劑、潤(rùn)滑劑、增溶劑、懸浮劑、填充劑、助流劑、壓縮輔助劑、粘合劑或片劑崩解劑；還可作為膠囊化材料。粉末狀的載體是極細(xì)固體，與極細(xì)活性成分混合。片劑狀的活性成分與具有所需要的壓縮性質(zhì)的比例合適的載體混合，并壓縮成所需的形狀和大小。粉末和片劑最好含有達(dá)99％的活性成分。合適的固態(tài)載體包括例如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯基吡咯烷、低熔點(diǎn)石蠟和離子交換樹脂。
液態(tài)載體可用于制備溶液、懸液、乳液、糖漿、酏劑和加壓組合物?？蓪⒒钚猿煞秩芙饣驊腋≡谒幬飳W(xué)可接受的液態(tài)載體，如水，有機(jī)溶劑，兩者的混合物或藥物學(xué)上可接受的油或脂肪中。液態(tài)載體可含有其他合適的藥物添加劑，如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、調(diào)味劑、懸浮劑、增稠劑、色素、粘度調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑或滲摩調(diào)節(jié)劑?？谇缓臀改c外給藥的液態(tài)載體的例子包括水(特別含有上述添加劑，如纖維素衍生物，優(yōu)選羧甲基纖維素鈉溶液)、醇(包括一羥基醇和多羥基醇，如二醇類)及其衍生物，lethicin和油(如級(jí)分過(guò)的椰子油和花生油)。對(duì)于胃腸外施藥，載體也可是一種油酯，如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。消毒液體載體還可用于胃腸外施藥的無(wú)菌液態(tài)組合物。加壓組合物的液態(tài)載體可以是鹵化烴類或其他藥物學(xué)上可接受的推進(jìn)劑。
可通過(guò)肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下注射利用無(wú)菌溶液或懸液形式的液態(tài)藥物組合物。還可靜脈內(nèi)施用無(wú)菌溶液。還可口服液態(tài)或固態(tài)組合物形式的本發(fā)明的化合物。
可用常規(guī)栓劑的形式在直腸或陰道內(nèi)施用本發(fā)明的化合物。對(duì)于鼻內(nèi)或支氣管內(nèi)吸入或吹入給藥，可將本發(fā)明的化合物配制成水或部分水溶液，然后可以氣溶膠形式使用。還可用透皮膏藥透皮施用本發(fā)明的化合物，該透皮膏藥含有活性化合物和對(duì)活性化合物惰性，對(duì)皮膚無(wú)毒的載體，并使該藥物通過(guò)皮膚傳遞，全身性吸收入血管。載體可采用任何數(shù)量的形式，如霜和軟膏、糊、凝膠和閉合裝置。霜和軟膏可以是粘性液體或水包油或油包水型的半固態(tài)乳劑。由分散在石油或親水石油中，含有活性成分的吸收性粉末組成的糊也是合適的?？捎酶鞣N閉合裝置將活性成分釋放入血管中，如覆蓋含有活性成分和載體(或沒(méi)有載體)的儲(chǔ)器的半透膜，或含有活性成分的基質(zhì)。其他閉合裝置是文獻(xiàn)中已知的。
劑量要求隨使用的具體組合物、給藥途徑、存在的癥狀輕重和具體治療個(gè)體決定?；跇?biāo)準(zhǔn)藥物學(xué)測(cè)試法中獲得的結(jié)果，活性化合物的預(yù)定每日劑量是0.02微克/公斤-750微克/公斤。治療通常從比最佳化合物劑量小的小劑量開始。然后增加劑量，直到達(dá)到該情況下的最佳效果；由醫(yī)生根據(jù)對(duì)治療病人的經(jīng)驗(yàn)確定口服、胃腸外、鼻內(nèi)或支氣管內(nèi)給藥的精確劑量。優(yōu)選的，藥物組合物是單劑形式，如片劑或膠囊。以這種形式，組合物細(xì)分成含有合適數(shù)量活性成分的單位劑量，單位劑型可以是包裝的組合物，例如包裝的粉末、小藥瓶、安瓿、預(yù)填充的注射器或含有液體的囊劑。單位劑型可以是例如膠囊或片劑本身，或可以是合適數(shù)量的任何包裝形式的這些組合物。
下面提供了本發(fā)明的代表性化合物的制備方法。
實(shí)施例15-(3-氯苯基)螺[2，1-苯并異噻唑-3(1H)，1’-環(huán)己烷]2，2-二氧化物在1，3-二氫-2，1-苯并異噻唑啉2，2-二氧化物(Chiarino等，J.Heterocycl.Chem.23(6)，1645-9-1986)(0.74克，4.4毫摩爾)的無(wú)水二氯甲烷(最小量)的溶液中，室溫下依次加入N，N-二異丙基乙基胺(0.76毫升，4.4毫摩爾)和2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(0.77毫升，4.4毫摩爾)。30分鐘后，將反應(yīng)物倒入水(50毫升)，分層，用乙酸乙酯(2×50毫升)抽提水相。合并有機(jī)層，用鹽水(30毫升)洗滌，在硫酸鎂上干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到米色固態(tài)的1，3-二氫-1-(2’-三甲基甲硅烷基乙基)-2，1-苯并異噻唑啉2，2-氧化物(1.3克，99％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.02(s，9H)，0.97(dd，2H，J＝8.3，8.2Hz)，3.73(dd，2H，J＝8.2，8.3Hz)，4.40(s，2H)，5.08(s，2H)，7.05(d，1H，J＝7.4 Hz)，7.07(dd，1H)，7.26(d，1H，J＝7.4Hz)，7.35(‘t’，1H，J＝7.6，7.6Hz).MS((+)APCI m/z 317[M+NH4]+。
在1，3-二氫-1-(2’-三甲基甲硅烷基乙基)-2，1-苯并異噻唑啉2，2-二氧化物(1.3克，4.3毫摩爾)的無(wú)水四氫呋喃(13毫升)溶液中在室溫下加入1，5-二碘戊烷(1.29毫升，8.6毫摩爾)。將混合物冷至-78℃加入雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰(1.0M四氫呋喃溶液，17.3毫升，17毫摩爾)。15分鐘后，將反應(yīng)混合物倒入水(50毫升)中，分層，用乙酸乙酯(3×50毫升)抽提水相。合并有機(jī)層，用鹽水(30毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮。用快速柱層析(5％乙酸乙酯/己烷)在硅膠上純化得到米色固態(tài)的1，3-二氫-3-螺環(huán)己基-1-(2′-三甲基甲硅烷基乙基)-2，1-苯并異噻唑啉(0.8克，51％)2，2-二氧化物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.00(s，9H)，0.95(dd，2H，J＝8.3，8.2Hz)，1.18-2.36(m，10H)，3.72(dd，2H，J＝8.2，8.3Hz)，5.06(s，2H)，7.03(‘t’，1H，J＝7.8Hz)，7.06(dd，1H，J＝1，7.6Hz)，7.18(dd，1H，J＝1.1，7.6Hz)，7.28(dt，1H，J＝1.3，7.7Hz).MS(EI)m/z367[M]+。
在攪拌好的1，3-二氫-3-螺環(huán)己基-1-(2′-三甲基甲硅烷基乙基)-2，1-苯并異噻唑啉2，2-二氧化物(0.8克，2.2毫摩爾)的冰醋酸(5毫升)溶液中室溫下滴加溴(0.11毫升，2.2毫摩爾)的冰醋酸(2.2毫升)溶液。攪拌10分鐘后，加入無(wú)水乙酸鈉(0.18克，2.2毫摩爾)，真空濃縮溶液。將剩余物溶于乙醚(50毫升)，依次用水(50毫升)，飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)，水(50mL)和鹽水(30mL)洗滌。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過(guò)濾并真空濃縮。用快速柱層析(20％乙酸乙酯/己烷)在硅膠上純化得到產(chǎn)物(0.56g)的白色泡沫狀復(fù)雜混合物，具有相同的TLC特征。不經(jīng)進(jìn)一步純化使用混合物。
在氮?dú)饬飨聰嚢?-溴-1，3-二氫-3-螺環(huán)己基-1-(2’-三甲基甲硅烷基乙基)-2，1-苯并異噻唑啉2，2-二氧化物(0.56g，1.25mmol)和四(三苯膦)合鈀(0)(100mg)的甲苯(25mL)溶液25分鐘。在溶液中依次加入3-氯苯基硼酸(0.4g，2.5mmol)的無(wú)水乙醇(5mL)溶液和碳酸鉀(0.35g，2.5mmol)的水(5mL)溶液。加熱混合物至80℃16小時(shí)，然后冷卻。將混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)中，分層。用乙酸乙酯(3×50mL)抽提水相。合并有機(jī)層，用水(50mL)和鹽水(30mL)洗滌并用硫酸鎂干燥。過(guò)濾溶液，真空濃縮，用快速柱層析在硅膠(2％乙酸乙酯/己烷)上純化剩余物，然后用HPLC得到低熔點(diǎn)黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物(65毫克)。HPLC條件Zorbax PRO，C18，10u，15A，50×250mm；流動(dòng)相組合物和梯度程序，70％水/30％ AcCN；流速，100mL/min；注射體積，120mg/3mLMeOH；檢測(cè)波長(zhǎng)，280nm，500 PSI；溫度，環(huán)境溫度。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)，δ1.47-2.19(m，10H)，6.87(d，1H，J＝8.2Hz)，7.38(‘d’，1H，J＝8.1Hz)，7.46(‘t’，1H，J＝7.9，7.7Hz)，7.56(dd，1H，J＝1.7，8.2Hz)，7.62(‘d’，1H，J＝7.7Hz)，7.71，(‘d’，1H，J＝1.7Hz)，7.75(bs，1H)，10.55(bs，1H).MS(EI)m/z347[M]+.C18H18ClNO2S的分析計(jì)算值C，62.15；H，5.22；N，4.03.實(shí)測(cè)值C，59.84；H，5.30；N，3.57。
實(shí)施例2-生物活性在常規(guī)藥物學(xué)試驗(yàn)中證明了實(shí)施例1化合物的抗孕活性。
試劑生長(zhǎng)培養(yǎng)基含有10％(v/v)胎牛血清(熱滅活)、0.1mM MEM非必需氨基酸、100U/ml青霉素、100mg/ml鏈霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)的DMEM(BioWhittaker)。
實(shí)驗(yàn)培養(yǎng)基含有10％(v/v)炭解吸的胎牛血清(熱滅活)、0.1mM MEM非必需氨基酸、100U/ml青霉素、100mg/ml鏈霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)的無(wú)酚紅DMEM(BioWhittaker)。
實(shí)驗(yàn)程序?qū)V-1細(xì)胞原液維持在生長(zhǎng)培養(yǎng)基中。用1.2×107個(gè)細(xì)胞、5mg pLEM質(zhì)粒(在Sph1和BamH1位點(diǎn)插入hPR-B)、10mg pGL3質(zhì)粒(在熒光素酶序列上游有兩個(gè)PRE)，和50mg超聲處理過(guò)的小牛胸腺DNA作為載體DNA(250ml)，進(jìn)行共轉(zhuǎn)染。用Biorad Gene Pulser II在260V和1,000mF進(jìn)行電穿孔。電穿孔后，將細(xì)胞重懸浮于生長(zhǎng)培養(yǎng)基，并在96孔板上以40,000個(gè)細(xì)胞/孔(200μl)接種。培養(yǎng)過(guò)夜后，將培養(yǎng)基換成試驗(yàn)培養(yǎng)基。然后在試驗(yàn)培養(yǎng)基中用對(duì)照或測(cè)試化合物處理這些細(xì)胞。在3nM黃體酮的存在下測(cè)定化合物的抗孕活性。處理24小時(shí)后，棄去培養(yǎng)基，用D-PBS(GIBCO，BRL)洗滌這些細(xì)胞3次。各孔加入50μl細(xì)胞裂解緩沖液(Promega，Madison，WI)，平板在滴定平板振蕩器(Lab Line Instrument，Inc)上振蕩15分鐘。用Promega的熒光素酶試劑測(cè)定熒光素酶的活性。
當(dāng)在上述實(shí)驗(yàn)方法中評(píng)估時(shí)，實(shí)施例1的化合物具有900nM的IC50。IC50是測(cè)試化合物的3nM黃體酮誘導(dǎo)的PRE一熒光素酶活性比最大值下降一半的濃度。
本文將所有本說(shuō)明書中引用的出版物都納入作為參考。雖然本發(fā)明是以優(yōu)選實(shí)施例進(jìn)行描述的，但可以理解不脫離本發(fā)明的精神還可以作一些改進(jìn)。這些改進(jìn)是在本發(fā)明所附的權(quán)利要求范圍內(nèi)的。
權(quán)利要求
1.一種化合物，其特征在于，該化合物具有式1的結(jié)構(gòu) 其中R1和R2分別是氫、烷基、取代的烷基、羥基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、芳烷基、雜芳烷基和炔基；或R1和R2合起來(lái)形成環(huán)，一起構(gòu)成-CH2(CH2)nCH2-，-CH2CH2CMe2CH2CH2-，-O(CH2)pCH2-，O(CH2)qO-，-CH2CH2OCH2CH2-，-CH2CH2NR7CH2CH2-；或R1和R2是雙鍵，所述雙鍵具有兩個(gè)和末端鍵合的甲基，具有與末端鍵合的環(huán)烷基，具有與末端鍵合的氧，或具有與末端鍵合的環(huán)醚；R7是氫或1-6個(gè)碳原子的烷基；n＝1-5；p＝1-4；q＝1-4；R3是氫、羥基、NH2、烷基、取代的烷基、鏈烯基、炔基、或CORA；RA是氫、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基或取代的氨烷基；R4是氫、鹵素、-CN、-NH2、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；R5是三取代的苯環(huán)，具有結(jié)構(gòu) X是鹵素、OH、-CN、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、烷硫基、取代的烷硫基、S(O)烷基、S(O)2烷基、氨烷基、取代的氨烷基、-NO2、全氟烷基、含有1-3個(gè)雜原子的5或6元雜環(huán)、硫代烷氧基、-CORB、-OCORB、或-NRCCORB；RB是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；RC是氫、烷基、或取代的烷基；Y和Z分別選自氫、鹵素、-CN、-NO2、烷氧基、烷基、或烷硫基；或R5是5或6元雜芳環(huán)，含有1、2、或3個(gè)選自O(shè)、S、SO、SO2或NR6的雜原子，所述環(huán)上碳可任選的被1或2個(gè)各選自氫、鹵素、CN、NO2、烷基、烷氧基、氨烷基、CORD、或NRECORD的取代基取代；RD是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；RE是氫、烷基、或取代的烷基；R6是氫、烷基、烷氧基羰基，或當(dāng)NR6的氮與環(huán)上雙鍵鍵合時(shí)，不存在；或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R1和R2合起來(lái)形成環(huán)，一起構(gòu)成-CH2(CH2)nCH2-；n＝2-3；R3是氫；R4是氫；R5是三取代的苯基，具有結(jié)構(gòu) X是鹵素、OH、-CN、烷基、烷氧基、烷硫基、取代的硫代氨基、S(O)烷基、S(O)2烷基、氨烷基、取代的氨烷基、-NO2、全氟烷基、含有1-3個(gè)雜原子的5或6元的雜環(huán)，或硫代烷氧基；Y和Z分別是氫、鹵素、-CN、-NO2、烷氧基、烷基或烷硫基；或R5是含有1，2，或3個(gè)選自O(shè)、S和NR6的雜原子的5或6元雜芳環(huán)，所述環(huán)上碳原子可任選的被一個(gè)或兩個(gè)分別選自氫、鹵素、CN、NO2、烷基或烷氧基的取代基取代；R6是氫、烷基、烷氧基羰基，或當(dāng)NR6的氮與環(huán)上雙鍵鍵合時(shí)，不存在；或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，R5是二取代的苯環(huán)，具有結(jié)構(gòu) X是鹵素、-CN、或-NO2；Y是氫、鹵素、-CN、-NO2、烷氧基、烷基或烷硫基；或R5是含有1，2，或3個(gè)選自O(shè)、S和NR6的雜原子的5或6元雜芳環(huán)，所述環(huán)上碳原子可任選的被一個(gè)或兩個(gè)分別選自氫、鹵素、CN、NO2的取代基取代；R6是氫，或當(dāng)NR6的氮與環(huán)上雙鍵鍵合時(shí)，不存在；或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于，所述R5選自
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是5-(3-氯苯基)-螺[2，1-苯并異噻唑-3(1H)，1’-環(huán)己烷]2，2-二氧化物或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
6.一種對(duì)需要的哺乳動(dòng)物提供促孕治療的方法，其特征在于，該方法包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物施用促孕有效量的式1的化合物，該化合物具有結(jié)構(gòu) 其中R1和R2分別是氫、烷基、取代的烷基、羥基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、芳烷基、雜芳烷基和炔基；或R1和R2合起來(lái)形成環(huán)，都含有-CH2(CH2)nCH2-，-CH2CH2CMe2CH2CH2-，-O(CH2)pCH2-，-O(CH2)pO-，O(CH2)qO-，-CH2CH2OCH2CH2-，-CH2CH2NH7CH2CH2-；或R1和R2是雙鍵，所述雙鍵具有兩個(gè)和末端鍵合的甲基，具有與末端鍵合的環(huán)烷基，具有與末端鍵合的氧，或具有與末端鍵合的環(huán)醚；R7是氫或1-6個(gè)碳原子的烷基；n＝1-5；p＝1-4；q＝1-4；R3是氫、羥基、NH2、烷基、取代的烷基、鏈烯基、炔基、或CORA；RA是氫、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基或取代的氨烷基；R4是氫、鹵素、-CN、-NH2、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；R5是三取代的苯環(huán)，具有結(jié)構(gòu) X是鹵素、OH、-CN、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、烷硫基、取代的烷硫基、S(O)烷基、S(O)2烷基、氨烷基、取代的氨烷基、-NO2、全氟烷基、含有1-3個(gè)雜原子的5或6元雜環(huán)、硫代烷氧基、-CORB、-OCORB、或-NRCCORB；RB是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；RC是氫、烷基、或取代的烷基；Y和Z分別選自H、鹵素、-CN、-NO2、烷氧基、烷基、或烷硫基；或R5是5或6元雜芳環(huán)，含有1、2、或3個(gè)選自O(shè)、S、SO、SO2或NR6的雜原子，所述環(huán)上碳可任選的被1或2個(gè)各選自氫、鹵素、CN、NO2、烷基、烷氧基、氨烷基、CORD、或NRECORD的取代基取代；RD是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；RE是氫、烷基、或取代的烷基；R6是氫、烷基、烷氧基羰基，或當(dāng)NR6的氮與環(huán)上雙鍵鍵合時(shí)，不存在；或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
7.一種治療或抑制乳腺癌、子宮癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌或前列腺癌的方法，其特征在于，該方法包括施給所述哺乳動(dòng)物式1的化合物，具有結(jié)構(gòu) 其中R1和R2分別是氫、烷基、取代的烷基、羥基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、芳烷基、雜芳烷基和炔基；或R1和R2合起來(lái)形成環(huán)，一起構(gòu)成-CH2(CH2)nCH2-，-CH2CH2CMe2CH2CH2-，-O(CH2)pCH2-，O(CH2)qO-，-CH2CH2OCH2CH2-，-CH2CH2NR7CH2CH2-；或R1和R2是雙鍵，所述雙鍵具有兩個(gè)和末端鍵合的甲基，具有與末端鍵合的環(huán)烷基，具有與末端鍵合的氧，或具有與末端鍵合的環(huán)醚；R7是氫或1-6個(gè)碳原子的烷基；n＝1-5；p＝1-4；q＝1-4；R3是氫、羥基、NH2、烷基、取代的烷基、鏈烯基、炔基、或CORA；RA是氫、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基或取代的氨烷基；R4是氫、鹵素、-CN、-NH2、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；R5是三取代的苯環(huán)，具有結(jié)構(gòu) X是鹵素、OH、-CN、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、烷硫基、取代的烷硫基、S(O)烷基、S(O)2烷基、氨烷基、取代的氨烷基、-NO2、全氟烷基、含有1-3個(gè)雜原子的5或6元雜環(huán)、硫代烷氧基、-CORB、-OCORB、或-NRCCORB；RB是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；RC是氫、烷基、或取代的烷基；Y和Z分別選自氫、鹵素、-CN、-NO2、烷氧基、烷基、或烷硫基；或R5是5或6元雜芳環(huán)，含有1、2、或3個(gè)選自O(shè)、S、SO、SO2或NR6的雜原子，所述環(huán)上碳可任選的被1或2個(gè)各選自氫、鹵素、CN、NO2、烷基、烷氧基、氨烷基、CORD、或NRECORD的取代基取代；RD是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；RE是氫、烷基、或取代的烷基；R6是氫、烷基、烷氧基羰基，或當(dāng)NR6的氮與環(huán)上雙鍵鍵合時(shí)不存在；或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
8.一種在需要的哺乳動(dòng)物中提供避孕的方法，其特征在于，該方法包括施給所述哺乳動(dòng)物有效量的式1的化合物，具有結(jié)構(gòu) 其中R1和R2分別是氫、烷基、取代的烷基、羥基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、芳烷基、雜芳烷基和炔基；或R1和R2合起來(lái)形成環(huán)，一起構(gòu)成-CH2(CH2)nCH2-，-CH2CH2CMe2CH2CH2-，-O(CH2)pCH2-，O(CH2)qO-，-CH2CH2OCH2CH2-，-CH2CH2NR7CH2CH2-；或R1和R2是雙鍵，所述雙鍵具有兩個(gè)和末端鍵合的甲基，具有與末端鍵合的環(huán)烷基，具有與末端鍵合的氧，或具有與末端鍵合的環(huán)醚；R7是氫或1-6個(gè)碳原子的烷基；n＝1-5；p＝1-4；q＝1-4；R3是氫、羥基、NH2、烷基、取代的烷基、鏈烯基、炔基、或CORA；RA是氫、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基或取代的氨烷基；R4是氫、鹵素、-CN、-NH2、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；R5是三取代的苯環(huán)，具有結(jié)構(gòu) X是鹵素、OH、-CN、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、烷硫基、取代的烷硫基、S(O)烷基、S(O)2烷基、氨烷基、取代的氨烷基、-NO2、全氟烷基、含有1-3個(gè)雜原子的5或6元雜環(huán)、硫代烷氧基、-CORB、-OCORB、或-NRCCORB；RB是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；RC是氫、烷基、或取代的烷基；Y和Z分別選自氫、鹵素、-CN、-NO2、烷氧基、烷基、或烷硫基；或R5是5或6元雜芳環(huán)，含有1、2、或3個(gè)選自O(shè)、S、SO、SO2或NR6的雜原子，所述環(huán)上碳可任選的被1或2個(gè)各選自氫、鹵素、CN、NO2、烷基、烷氧基、氨烷基、CORD、或NRECORD的取代基取代；RD是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；RE是氫、烷基、或取代的烷基；R6是氫、烷基、烷氧基羰基，或當(dāng)NR6的氮與環(huán)上雙鍵鍵合時(shí)，不存在；或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
9.一種藥物組合物，其特征在于，該組合物含有式1的化合物和藥物學(xué)上的載體，所述式1的化合物具有結(jié)構(gòu) 其中R1和R2分別是氫、烷基、取代的烷基、羥基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、芳烷基、雜芳烷基和炔基；或R1和R2合起來(lái)形成環(huán)，一起構(gòu)成-CH2(CH2)nCH2-，-CH2CH2CMe2CH2CH2-，-O(CH2)pCH2-，O(CH2)qO-，-CH2CH2OCH2CH2-，-CH2CH2NR7CH2CH2-；或R1和R2是雙鍵，所述雙鍵具有兩個(gè)和末端鍵合的甲基，具有與末端鍵合的環(huán)烷基，具有與末端鍵合的氧，或具有與末端鍵合的環(huán)醚；R7是氫或1-6個(gè)碳原子的烷基；n＝1-5；p＝1-4；q＝1-4；R3是氫、羥基、NH2、烷基、取代的烷基、鏈烯基、炔基、取代的或CORA；RA是氫、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基或取代的氨烷基；R4是氫、鹵素、-CN、-NH2、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；R5是三取代的苯環(huán)，具有結(jié)構(gòu) X是鹵素、OH、-CN、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、烷硫基、取代的烷硫基、S(O)烷基、S(O)2烷基、氨烷基、取代的氨烷基、-NO2、全氟烷基、含有1-3個(gè)雜原子的5或6元雜環(huán)、硫代烷氧基、-CORB、-OCORB、或-NRCCORB；RB是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；RC是氫、烷基、或取代的烷基；Y和Z分別選自；氫、鹵素、-CN、-NO2、烷氧基、烷基、或烷硫基；或R5是5或6元雜芳環(huán)，含有1、2、或3個(gè)選自包括O、S、SO、SO2或NR6的雜原子，所述環(huán)上碳可任選的被1或2個(gè)各選自氫、鹵素、CN、NO2、烷基、烷氧基、氨烷基、CORD、或NRECORD的取代基取代；RD是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；RE是氫、烷基、或取代的烷基；R6是氫、烷基、烷氧基羰基，或當(dāng)NR6的氮與環(huán)上雙鍵鍵合時(shí)不存在；或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
一種式(I)的黃體酮受體拮抗劑,其中R
文檔編號(hào)C07D275/06GK1349518SQ00807091
公開日2002年5月15日 申請(qǐng)日期2000年5月1日 優(yōu)先權(quán)日1999年5月4日
發(fā)明者M·A·柯林斯, V·A·麥克尼, J·E·弗羅貝爾, J·P·愛(ài)德華茲, T·K·瓊斯, C·M·特格利, 智林 申請(qǐng)人:美國(guó)家庭用品有限公司, 萊加制藥公司