專利名稱：作為離子通道調(diào)節(jié)劑的新的苯并咪唑啉酮一、苯并噁唑酮一或苯并噻唑啉酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及離子通道調(diào)節(jié)劑。更具體地，本發(fā)明涉及一類特殊的化合物，它們已被證明是有用的SKCa，IKCa和/或BKCa｀通道調(diào)節(jié)劑。進一步地，本發(fā)明涉及使用這些SK/IK/BK通道調(diào)節(jié)劑制備藥物及含有SK/IK/BK通道調(diào)節(jié)劑的藥物組合物。
本發(fā)明SK/IK/BK通道調(diào)節(jié)劑可用于治療或緩解與SK/IK/BK通道有關(guān)的疾病或癥狀。
離子通道是透膜蛋白質(zhì)，其可以催化無機離子的跨膜轉(zhuǎn)運。離子通道參與該過程的許多方面，包括動作電位的生成和定時、突觸傳導(dǎo)、激素分泌以及肌肉收縮等。
許多藥物通過離子通道的調(diào)節(jié)發(fā)揮作用。這種例子有抗癲癇化合物如苯妥英和拉莫三嗪，它們能夠阻斷腦中的電位依賴Na+-通道，抗高血壓藥物如硝苯吡啶和硫氮酮，它們能夠阻斷平滑肌細胞中的電位依賴Ca2+-通道，胰島素釋放刺激劑如優(yōu)降糖和甲磺丁脲，其可以阻斷胰腺中ATP調(diào)節(jié)的K+-通道。
所有的哺乳動物細胞在它們的細胞膜上表達K+-通道，該通道在調(diào)節(jié)膜電位中起著主要的作用。在神經(jīng)和肌肉細胞中，它們可以調(diào)節(jié)動作電位的頻率和形成，神經(jīng)遞質(zhì)的釋放以及支氣管和血管的舒張程度。
從分子的觀點來看，K+-通道代表了一個最大和最多樣性的離子通道家族?？偟膩碚f它們又可再分為五個大的亞家族電位活化的K+-通道(KV)，長QT有關(guān)的K+-通道(KVLQT)，內(nèi)部調(diào)整(KIP)，兩孔K+-通道(KTP)，以及Ca2+活化K+-通道(KCa)。
在后一組中，Ca2+活化K+-通道由三個細分的亞型組成SK通道，IK通道和BK通道。SK、IK和BK是指單通道傳導(dǎo)(小、中、和大傳導(dǎo)K通道)。SK、IK和BK通道在電位、鈣敏感性、藥理學(xué)活性、分布和功能方面均有所不同。
在許多中樞神經(jīng)和神經(jīng)節(jié)中存在Ca2+活化SK通道，它們的基本作用是在一或幾個動作電位后使神經(jīng)細胞超極化，以防止致癲癇活動的長鏈接反應(yīng)發(fā)生。SK通道還存在于幾種外周細胞中，包括骨骼肌、腺體、肝細胞和T-淋巴細胞中。
在正常的骨骼肌細胞中SK通道并不顯著，但它們的數(shù)量在去神經(jīng)肌肉中卻顯著地增加，患有肌強直性肌肉營養(yǎng)障礙患者的肌肉內(nèi)具有大量SK通道的事實提示人們它在疾病形成方面的作用。
存在一些SK通道阻斷劑，，例如蜂毒明肽、苯磺阿曲庫銨、雙哌雄雙酯和筒箭毒堿，它們均為帶正電荷的分子，用作孔阻斷劑。
Ca2+活化的IK通道與Ca2+活化的SK通道具有許多共同的特征，由于其具高度的K選擇性，可被低于微摩爾濃度的Ca2+活化，并具有內(nèi)部調(diào)整傳導(dǎo)作用。然而，它們也存在許多不同點，IK通道的單位傳導(dǎo)比SK通道的單位傳導(dǎo)高4-5倍，IK通道的分布嚴格限制在血液和脈管系統(tǒng)中。因此IK通道在神經(jīng)系統(tǒng)和肌肉中沒有表達，但在內(nèi)皮細胞和內(nèi)皮起源的細胞及紅細胞中卻有表達。
在紅細胞中(其中IK通道被稱為Gardos通道)，細胞內(nèi)Ca2+濃度的升高打開了通道并引起鉀的流失和細胞脫水，這種情況在鐮刀型貧血中有所加劇。對于鐮刀型貧血而言，保證的治療方法涉及特定的IK通道的阻斷。
IK通道還與腎的微脈管系統(tǒng)有關(guān)，它們對緩激肽的血管擴張作用負有責(zé)任。膿毒性休克期間血壓降低是由于內(nèi)皮細胞NO生成的增加所致，這些細胞中的IK通道對Ca2+外流的保持負有責(zé)任，因為Ca2+外流活化了對Ca2+敏感的NO-合成酶。
在腦毛細內(nèi)皮細胞中，被內(nèi)皮素(其由神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)生成)活化的IK通道分流過量的K+進入血液。嗜中性粒細胞(即可使身體抵抗入侵微生物的移動吞噬細胞)在緊張的刺激之后經(jīng)歷大量的去極化作用，已經(jīng)證明IK通道與刺激的粒細胞去極化作用有關(guān)。Ca2+活化BK通道存在于許多細胞中，例如大多數(shù)中樞和外周神經(jīng)細胞、紋狀肌肉細胞、心細胞、呼吸道平滑肌細胞，脈管系統(tǒng)，胃腸道和膀胱細胞，包括胰腺b-細胞和腎小管細胞在內(nèi)的內(nèi)-和外分泌腺體細胞。
根據(jù)本發(fā)明，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，具體組的化合物具有有價值的SKCa，IKCa和/或BKCa｀通道調(diào)節(jié)劑活性。
本發(fā)明的第一個方面涉及由下列通式表示的新化合物 其中X代表N，O或S；并且R1代表氫；烷基；環(huán)烷基；羥基；烷氧基；酰基；苯基或芐基，所述的苯基或芐基可被下列取代基一或多次取代，它們是鹵素，-NO2，-CN，CF3，烷基，環(huán)烷基，羥基，烷氧基；式-CH2CN基團；式-CH2CO2R’基團，其中R’代表氫或烷基；式-CH2CONRIVRV基團，其中RIV和RV各自獨立地代表氫或烷基；或式-CH2C(＝NOH)NH2基團；R2代表氫；烷基；環(huán)烷基；苯基或芐基，所述的苯基或芐基可被下列取代基一或多次取代鹵素，-NO2，-CN，CF3，烷基，環(huán)烷基，羥基和烷氧基；并且R3，R4和R5各自獨立地代表氫，鹵素，-NO2，-CN，CF3；烷基；烷氧基；苯基或芐基，所述苯基或芐基可被下列取代基一或多次取代鹵素，-NO2，-CN，CF3，烷基，環(huán)烷基，羥基和烷氧基；式-SO2NR”R基團，其中R”和R各自獨立地代表氫或烷基；或R5如上所定義，并且R3和R4一起形成另外的4-7元稠合環(huán)，該稠合環(huán)可以是芳香的或部分飽和的，并且該稠合環(huán)可被下列取代基一或多次任意取代鹵素，-NO2，-CN，CF3，或式-SO2NR”R基團，其中R”和R各自獨立地代表氫或烷基。
本發(fā)明第二個方面提供了包含治療有效量本發(fā)明化合物或其制藥上可接受的加成鹽類以及至少一種制藥上可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物，該組合物可用來治療或緩解對SKCa，IKCa和/或BKCa｀通道的調(diào)節(jié)有反應(yīng)的疾病或失調(diào)或癥狀。
本發(fā)明另一個方面涉及本發(fā)明化合物用于制備用于治療或緩解哺乳動物(包括人類)的一些失調(diào)或疾病或癥狀的藥物組合物的用途，所述的失調(diào)或疾病或狀況對SKCa，IKCa和/或BKCa｀通道的調(diào)節(jié)有反應(yīng)。
本發(fā)明的最后一個方面涉及治療或緩解有生命體動物(包括人類)的一些失調(diào)或疾病或狀況的方法，所述的失調(diào)或疾病或狀況對SKCa，IKCa和/或BKCa｀通道的調(diào)節(jié)有反應(yīng)，其包括給予需要治療的有生命體動物(包括人類)治療有效量的本發(fā)明化合物。
根據(jù)本發(fā)明，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)具體的一些化合物具有有價值的作為SKCa，IKCa和/或BKCa｀通道調(diào)節(jié)劑活性。SK/IK/BK調(diào)節(jié)劑在本發(fā)明中，能夠影響SKCa，IKCa和/或BKCa｀通道的化合物被指定為SK/IK/BK通道調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明SK/IK/BK通道調(diào)節(jié)劑可以通過開放(活化)通道或抑制(阻斷)通道來影響離子通道。
本發(fā)明SK/IK/BK通道調(diào)節(jié)劑屬于由下列通式表示的特定類型化合物 其中X代表N，O或S；并且R1代表氫；烷基；環(huán)烷基；羥基；烷氧基；?；?；苯基或芐基，所述的苯基或芐基可被下列取代基一或多次取代，它們是鹵素，-NO2，-CN，CF3，烷基，環(huán)烷基，羥基，烷氧基；式-CH2CN基團；式-CH2CO2R’基團，其中R’代表氫或烷基；式-CH2CONRIVRV基團，其中RIV和RV各自獨立地代表氫或烷基；或式-CH2C(＝NOH)NH2基團；R2代表氫；烷基；環(huán)烷基；苯基或芐基，所述的苯基或芐基可被下列取代基一或多次取代鹵素，-NO2，-CN，CF3，烷基，環(huán)烷基，羥基和烷氧基；并且R3，R4和R5各自獨立地代表氫，鹵素，-NO2，-CN，CF3；烷基；烷氧基；苯基或芐基，所述的苯基或芐基可被下列取代基一或多次取代鹵素，-NO2，-CN，CF3，烷基，環(huán)烷基，羥基和烷氧基；式-SO2NR”R基團，其中R”和R各自獨立地代表氫或烷基；或R5如上所定義，并且R3和R4一起形成另外的4-7元稠合環(huán)，該稠合環(huán)可以是芳香或部分飽和的，并且該稠合環(huán)可被下列取代基一或多次任意取代鹵素，-NO2，-CN，CF3，或式-SO2NR”R基團，其中R”和R各自獨立地代表氫或烷基。
在優(yōu)選的實施方案中，R1代表氫或烷基。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，R2代表氫或烷基。
在第三個優(yōu)選的實施方案中，R3，R4和R5各自獨立地代表氫或烷基。
在最優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明化合物為1-乙基-4，5-二氯苯并咪唑啉酮；1，3-二乙基-4，5-二氯苯并咪唑啉酮；3-乙基-5-氯苯并噁唑酮；或其制藥上可接受的鹽類或其氧化物或水合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，R3和R4一起形成5-或6-元稠合環(huán)，該稠合環(huán)可為可為雜環(huán)，其可是芳香、飽和或部分飽和的，其可被下列取代基一或多次任意取代鹵素，-NO2，-CN，CF3或式-SO2NR”R基團，其中R”和R各自獨立地代表氫或烷基。
在更優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明化合物可由下列通式代表 其中R1，R2，R5和X定義同上；并且Y代表氫，鹵素，-NO2，-CN，CF3，或式-SO2NR”R基團，其中R”和R各自獨立地代表氫或烷基。
在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明化合物為式II化合物，其中R1代表氫或烷基。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明化合物為式II化合物，其中R2代表氫或烷基。
在第三個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明化合物為式II化合物，其中Y代表氫。
在最優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明化合物為1，3-二乙基-5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]咪唑啉酮；或1-乙基-5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]咪唑啉酮；或其制藥上可接受的鹽類或其氧化物或水合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明化合物可由下列通式代表 其中R1，R2，R5和X定義同上；并且Y代表氫，鹵素，-NO2，-CN，CF3，或式-SO2NR”R基團，其中R”和R各自獨立地代表氫或烷基。
在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明化合物為式III化合物，其中R1代表氫或烷基。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明化合物為式III化合物，其中R2代表氫或烷基。
在第三個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明化合物為式III化合物，其中Y代表氫。
在最優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明化合物為3-乙基-萘并[1，2-d]噁唑啉酮；3-乙基-萘并[1，2-d]咪唑啉酮；或3-乙基-喹諾啉并[5，6-d]咪唑啉酮；或其制藥上可接受的鹽類或其氧化物或水合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明化合物由式I表示，其中R3和R4一起形成5元稠合雜環(huán)，該稠合環(huán)可被下列取代基一或多次任意取代鹵素，-NO2，-CN，CF3。在更優(yōu)選的實施方案中，雜環(huán)為1，2或4-咪唑基，1，2，3，4-或2，1，3，4-四唑基，噻二唑基-3，4或5-基，噻唑-2，4或5-基，或者為2或3-噻吩基。
在最優(yōu)選的實施方案中，化合物為3-芐基-(2，1，3-噻二唑并)[4，5-g]苯并咪唑啉酮或其制藥上可接受的鹽類或其氧化物或水合物。取代基的定義在本發(fā)明中，鹵素代表氟、氯、溴或碘原子。
在本發(fā)明中，烷基代表-價的飽和直鏈或支鏈烴鏈。優(yōu)選烴鏈含有1-12個碳原子(C1-12-烷基)，更優(yōu)選含有1-6個碳原子(C1-6-烷基，低級烷基)，包括戊基，異戊基，新戊基，叔戊基，己基和異己基。在優(yōu)選的實施方案中，烷基代表C1-4-烷基，包括丁基，異丁基，仲丁基以及叔丁基。在最優(yōu)選的實施方案中，烷基代表C1-3-烷基，特別是甲基，乙基，丙基或異丙基。
在本發(fā)明中，環(huán)烷基代表環(huán)烷基，優(yōu)選含有3-7個碳原子(C3-7-環(huán)烷基)，包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基。
在本發(fā)明中，烷氧基代表“烷基-O”基團，其中烷基如上定義。在本發(fā)明中，?；眙然蛲榛驶?，其中烷基如上定義。本發(fā)明優(yōu)選的酰基包括甲?；?，乙酰基和丙?；?。
在本發(fā)明中，雜環(huán)烷基為環(huán)烷基，在其環(huán)結(jié)構(gòu)中含有一或多個雜原子。優(yōu)選的雜原子包括氮(N)，氧(O)，和硫(S)。環(huán)結(jié)構(gòu)中的一或多個可以是芳香環(huán)(即雜芳基)，且飽和或部分飽和。本發(fā)明優(yōu)選的雜環(huán)單環(huán)基團包括5-和6-元雜環(huán)單環(huán)基團。
本發(fā)明優(yōu)選的芳香雜環(huán)單環(huán)基團的實例包括1，3，2，4-或1，3，4，5-二噁二唑基，二噁三嗪基，二噁嗪基，1，2，3-，1，2，4-，1，3，2-或1，3，4-二噁唑基，1，3，2，4-或1，3，4，5-二噻二唑基，二噻三嗪基，二噻嗪基，1，2，3-二噻唑基，2-或3-呋喃基，呋咱基，1，2或4-咪唑基，異吲唑基，異噻唑-3，4-或5-基，1，2，3-，1，2，4-，1，2，5-或1，3，4-噁二唑基-3，4-或5-基，異噁唑-3，4-或5-基，1，2，3-，1，2，4-，1，2，5-或1，3，4-噁二唑基-3，4-或5-基，噁四嗪基，噁三嗪基，1，2，3，4-或1，2，3，5-噁三唑基，噁唑基-2，4-或5-基，2或3-吡嗪基，1，3-或4-吡唑基，3或4-噠嗪基，2，3或4-吡啶基，2，4或5-嘧啶基，1，2或3-吡咯基(吡咯基)，1，2，3，4-或2，1，3，4-四唑基，噻二唑3，4-或5-基，噻唑-2，4-或5-基，2或3-噻吩基，1，2，3-，1，2，4-，1，3，5-三嗪基，以及，1，2，3-，1，2，4-，2，1，3-或4，1，2-三唑基。最優(yōu)選的雜環(huán)基團是1，2或4-咪唑基，1，2，3，4-或2，1，3，4-四唑基，噻二唑基-3，4或5-基，噻唑-2，4-或5-基以及2-或3-噻吩基。
本發(fā)明優(yōu)選的飽和或部分飽和雜環(huán)單環(huán)基團包括，1，3，5，6，2-二噁二嗪基，1，2，3，4，5-，1，2，3，5，4-二噁二唑基，二噁烷基，1，3-二間二氧雜環(huán)戊烯基，1，3，5，6，2-二噻二嗪基，1，2，3，4，5-或1，2，3，5，4-二噻二唑基，2-異咪唑基，異吡咯基，異四唑基，1，2，3-或1，2，4-異三唑基，嗎啉基，噁二嗪基，1，2，4-，1，2，6-，1，3，2-，1，3，6-或1，4，2-噁秦基，哌嗪基，高哌嗪基，哌啶基，1，2-，1，3-或1，4-吡喃基以及1，2，3-吡咯烷基。制藥上可接受的鹽類本發(fā)明SK/IK/BK通道調(diào)節(jié)劑可以任意適合給藥的形式提供。合適的形式包括制藥上可接受的鹽類以及本發(fā)明化合物的前藥形式。
制藥上可接受的酸加成鹽類的實例包括(但不限于)非毒性無機和有機酸加成鹽類，例如衍生自乙酸的乙酸鹽，衍生自阿康酸的阿康酸鹽，衍生自抗壞血酸的抗壞血酸鹽，衍生自苯磺酸的苯磺酸鹽，衍生自苯甲酸的苯甲酸鹽，衍生自肉桂酸的肉桂酸鹽，衍生自檸檬酸的檸檬酸鹽，衍生自4，4’-甲撐雙(3-羥基-2-萘酸)的4，4’-甲撐雙(3-羥基-2-萘酸)鹽，衍生自庚酸的庚酸鹽，衍生自甲酸的甲酸鹽，衍生自富馬酸的富馬酸鹽，衍生自谷氨酸的谷氨酸鹽，衍生自馬來酸的馬來酸鹽衍生自乙醇酸的乙醇酸鹽，衍生自鹽酸的鹽酸鹽，衍生自氫溴酸的氫溴酸鹽，衍生自乳酸的乳酸鹽，衍生自丙二酸的丙二酸鹽，衍生自扁桃酸的扁桃酸鹽，衍生自甲磺酸的甲磺酸鹽，衍生自萘-2-磺酸的萘-2-磺酸鹽，衍生自硝酸的硝酸鹽，衍生自高氯酸的高氯酸鹽，衍生自磷酸的磷酸鹽，衍生自鄰苯二甲酸的鄰苯二甲酸鹽，衍生自水楊酸的水楊酸鹽，衍生自山梨酸的山梨酸鹽，衍生自硬脂酸的硬脂酸鹽，衍生自琥珀酸的琥珀酸鹽，，衍生自硫酸的硫酸鹽，，衍生自酒石酸的酒石酸鹽，，衍生自甲苯-對-磺酸的對-甲苯磺酸鹽等等。這些鹽類可用本領(lǐng)域已知的方法來制備。
其它被認為不是制藥上可接受的酸(例如草酸)也可用于鹽類制備過程，所述鹽類在獲得本發(fā)明化合物及其制藥上可接受酸加成鹽的過程中可用作中間體。
本發(fā)明化合物的金屬鹽類包括堿金屬鹽類，例如含有羧基的本發(fā)明化合物的鈉鹽。
本發(fā)明化合物可以非溶劑合物形式或以帶有制藥上可接受的溶劑(例如水、乙醇等)的溶劑合物形式提供。溶劑合物形式也包括水合物形式，例如單水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物等。對于本發(fā)明而言，通常認為溶劑合物形式等價于非溶劑合物形式。立體異構(gòu)體本發(fā)明SK/IK/BK通道調(diào)節(jié)劑可以(+)和(-)以及外消旋體形式存在。這些異構(gòu)體的外消旋體以及單獨的異構(gòu)體本身也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
通過已知的方法和技術(shù)可將外消旋體拆分為光學(xué)對映體。分離非對映體鹽的一種方法是利用光學(xué)活性的酸，并用堿處理釋放出光學(xué)活性的胺化合物。另一個將外消旋體拆分為光學(xué)對映體的方法是基于在光學(xué)活性的基質(zhì)上進行層析。因此本發(fā)明外消旋化合物可以拆分為它們的光學(xué)對映體，例如通過d-或l-(酒石酸、扁桃酸或樟腦磺酸)鹽的分步結(jié)晶。
還可以使本發(fā)明化合物與光學(xué)活性的活化羧酸(例如衍生自(+)和(-)苯基丙氨酸、(+)和(-)苯基甘氨酸、(+)和(-)樟腦酸)進行反應(yīng)形成非對映體酰胺或使本發(fā)明化合物與光學(xué)活性的氯代甲酸酯或類似物進行反應(yīng)形成氨基甲酸酯非對映體來制備本發(fā)明化合物。
其它拆分光學(xué)異構(gòu)體的方法在本領(lǐng)域內(nèi)是已知。這類方法包括Iaques JCollet A & Wilen S“對映體、外消旋體及其拆分”，John Wiley和Sons，New York(1981)中所描述的。生物活性根據(jù)本發(fā)明，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明靛紅衍生物具有有價值的SKCa、IKCa和/或BKCa通道調(diào)節(jié)劑的活性。
采用常規(guī)的電生理方法(例如斑貼夾技術(shù)(Patch-clamp))或常規(guī)的分光鏡方法(例如FLIPR分析，即熒光圖象平面讀數(shù)器，可從MolecularDevices購得)可以測定SK/IK/BK通道調(diào)節(jié)活性。這些方法通常包含使本發(fā)明化合物作用于含有SKCa、IKCa或BKCa的細胞，接著測定含有SKCa、IKCa或BKCa細胞的膜電位，以便確定由本發(fā)明化合物引起的膜電位的變化。
在實施例6中，用電生理斑貼夾技術(shù)(Patch-clamp)證明了本發(fā)明化合物的生物活性。
基于本發(fā)明化合物的生物活性，認為它們可以用于治療或緩解對SKCa，IKCa和/或BKCa｀通道的調(diào)節(jié)有反應(yīng)的疾病或癥狀。這些疾病或狀況包括呼吸道疾病，例如哮喘、囊纖維化、慢性阻塞性肺疾病和鼻溢，驚厥，血管痙攣，冠狀動脈痙攣，腎失調(diào)，多囊性腎疾病，膀胱痙攣，尿失禁，膀胱外流阻塞，敏感性腸綜合癥，胃腸道功能失調(diào)，分泌性腹瀉，局部缺血，大腦局部缺血，局部缺血性心臟病，心絞痛，冠心病，創(chuàng)傷性腦損傷，精神病，焦慮，抑郁，癡呆，記憶力和注意力減弱，Alzheimer’s疾病，痛經(jīng)，發(fā)作性睡眠，Reynaud’s疾病，間歇性破行，Sjorgren’s綜合癥，偏頭疼，心律失常，高血壓，失神發(fā)作，肌強直性肌營養(yǎng)不良，口腔干燥，II型糖尿病，高胰島素血癥，早產(chǎn)，禿頂，癌癥以及免疫抑制。
本發(fā)明化合物被認為特別適合用來降低或抑制不需要的免疫調(diào)節(jié)作用。因此在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明化合物可用來治療或緩解與免疫功能失調(diào)有關(guān)的疾病、失調(diào)或癥狀，或者可用于在需要的個體身上獲得免疫抑制作用。
另外，在更優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及聯(lián)合使用本發(fā)明化合物及已知的免疫抑制劑來治療或緩解與免疫功能失調(diào)有關(guān)的疾病、失調(diào)或癥狀，或者獲得免疫抑制作用。優(yōu)選的可與本發(fā)明化合物合用的免疫抑制劑包括鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(即蛋白質(zhì)磷酸酶2B抑制劑)，特別是環(huán)孢菌素及FK506。
可從此治療中受益的情況有(但不限于)以下疾病、失調(diào)或癥狀，例如自身免疫疾病，如Addison’s疾病，簇狀脫發(fā)，Ankylosing脊髓炎，溶血性貧血，惡性貧血，口瘡，口瘡性口炎，關(guān)節(jié)炎，動脈粥樣硬化失調(diào)，骨關(guān)節(jié)炎，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，精子生成缺乏，哮喘性支氣管，自身免疫性哮喘，自身免疫性溶血，Bechet’s疾病，Boeck’s疾病，炎癥腸疾病，Burkitt’s淋巴瘤，Chron’s疾病，脈絡(luò)膜炎，結(jié)腸性潰瘍，Coeliac疾病，冷球蛋白血癥，皰疹樣皮炎，皮膚肌炎，胰島素依賴I型糖尿病，幼稚型糖尿病，自發(fā)性糖尿病，胰島素依賴型糖尿病，自身免疫脫髓鞘疾病，Dupuytren’s攣縮，腦脊髓炎，過敏性腦脊髓炎，晶體過敏性肉眼炎，過敏性腸炎，自身免疫腸病綜合癥，紅斑結(jié)節(jié)性麻風(fēng)，自發(fā)面部麻痹，慢性疲勞綜合癥，風(fēng)濕性發(fā)熱，腎小球腎炎，Goodpasture’s綜合癥，Graves’疾病，Hamman-Rich’s疾病，Hashimoto’s疾病，Hashimoto’s甲狀腺炎，突發(fā)性聽力喪失，感覺神經(jīng)聽力喪失，慢性肝炎，Hodgkin’s疾病，血紅蛋白尿發(fā)作，性腺機能減退，區(qū)域性回腸炎，虹膜炎，白細胞減少癥，白血病，紅斑狼瘡，播散，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，皮膚紅斑狼瘡，惡性淋巴肉芽腫，傳染性單核細胞增多癥，重癥肌無力，橫切脊髓炎，初級自發(fā)性粘液水腫，腎病，眼炎，睪丸肉芽腫瘤，胰腺炎，天皰瘡，普通天皰瘡，結(jié)節(jié)性多動脈炎，初級慢性多關(guān)節(jié)炎，多肌炎，急性多發(fā)性脊神經(jīng)根炎，牛皮癬，紫癜，膿皮性壞疽，Quervain’s甲狀腺炎，Reiter’s綜合癥，肉樣瘤病，運動失調(diào)性硬化，進行性系統(tǒng)硬化，鞏膜炎，韌帶硬化，多發(fā)性硬化，播散硬化，獲得性spenic萎縮，由于抗精子抗體的存在導(dǎo)致的不育癥，血小板減少癥，自發(fā)性血小板減少性紫癜，胸腺瘤，急性前眼色素層炎，白斑，AIDS，HIV，SCID以及與Epstein Barr病毒有關(guān)的疾病，例如Sjorgren’s綜合癥，與B細胞淋巴瘤有關(guān)的病毒(AIDS或EBV)，例如Lesihmania，以及免疫抑制疾病狀態(tài)，例如同種移植后的病毒感染，移植物抵抗宿主綜合癥，移植排斥或AIDS，癌，慢性活動性肝炎糖尿病，毒性休克綜合癥，食物中毒以及移植排斥。藥物組合物本發(fā)明的另一個方面提供了新的含治療有效量且具SKCa、IKCa和/或BKCa調(diào)節(jié)活性的化合物的藥物組合物。
盡管本發(fā)明化合物在治療中可以化合物的原料藥形式給藥，但優(yōu)選的還是以任意生理上可接受的鹽類形式以及與一或多種輔助劑、賦形劑、載體、緩沖劑、稀釋劑和或其它常規(guī)的藥物輔料組成的藥物組合物形式給予活性成分。
在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了含有本發(fā)明SK/IK/BK通道調(diào)節(jié)劑或其制藥上可接受的鹽或衍生物以及一或多種制藥上可接受的載體及任意其它本領(lǐng)域內(nèi)已知的治療和/或預(yù)防成分的藥物組合物。載體必須是“可接受”的含義是指其可與配方中的其它成分配伍并對接受者無害。
本發(fā)明藥物組合物可采用那些適合通過以下途徑給藥的劑型口服、直腸、支氣管、鼻腔、局部(包括頰和舌下)、皮透、陰道或非腸道(包括皮膚、皮下、肌內(nèi)、和靜脈注射)，或采用那些適合通過吸入給藥的劑型。
因此，可將本發(fā)明化合物與常規(guī)輔助劑、載體、稀釋劑一起制成藥物組合物及其單位劑量。這類劑型包括用于口服給藥固體特別是片劑、填充膠囊、粉劑和丸劑，液體特別是水或非水溶液，懸浮液，乳劑，馳劑以及用同樣物質(zhì)填充的膠囊，用于直腸給藥的栓劑，以及用于非腸道給藥的無菌注射溶液。這類藥物組合物及其單位劑型可以常規(guī)比例含有常規(guī)成分，同時可以帶有或不帶其它活性化合物或成分，并且這類單位劑型可以含有任意治療有效量的活性成分，其含量應(yīng)與每日欲使用的劑量相當(dāng)。
本發(fā)明化合物可以各種口服或非腸道形式進行給藥。對于本領(lǐng)域內(nèi)的專家來說，顯而易見下列劑型可包含本發(fā)明化合物或其制藥上可接受的鹽類作為活性成分。
對于從本發(fā)明化合物制備藥物組合物來說，制藥上可接受的載體既可以是固體也可以是液體。固體劑型包括粉劑、片劑、藥丸、膠囊、扁囊劑、栓劑和分散顆粒。固體載體可以是一或多種物質(zhì)，它們還可用作稀釋劑、調(diào)味劑、助溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包裹物質(zhì)。
在粉劑中，載體是細分的固體，其與細分的活性成分組成混合物。
在片劑中，活性成分以合適的比例與具有必需結(jié)合容量的載體混合并壓制成需要的形狀和大小。
優(yōu)選地，粉劑和片劑含有5或10-約70％的活性化合物。合適的載體是碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。術(shù)語“制劑”包括活性成分與作為載體的包裹物質(zhì)的配方，該配方提供了一種膠囊，其中活性成分(帶有或不帶載體)被載體包裹，從而使載體與之發(fā)生聯(lián)系。相似地，也包括扁囊劑和錠劑。片劑、粉末、膠囊、藥丸、扁囊劑和錠劑可以用作適合口服給藥的固體劑型。
對于制備栓劑來說，首先將低熔點蠟(例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物)熔化并將活性成分均勻地(例如通過攪拌)分散于其中。然后將熔融的均勻混合物傾入合適大小的模子中，使之冷卻并固化。
適合于陰道給藥的組合物可以陰道環(huán)、棉塞、霜劑、凝膠、膏劑、泡沫或噴霧劑等形式來提供，其中除含有活性成分之外還含有載體，所述載體本領(lǐng)域內(nèi)人士認為合適即可。
液體制劑包括溶液、懸浮液和乳劑。例如水或水-丙二醇溶液，非腸道注射液體制劑可以用水性聚乙二醇來配制。
因此本發(fā)明化合物可以配制成用于非腸道給藥的制劑(例如通過注射，如一次性注射或持續(xù)的滴注)并且可以單位劑型的形式來提供，例如采取安瓿、預(yù)填充的注射器、小體積滴注或帶有添加防腐劑的多劑量容器等。組合物可以采取油性或水性懸浮液、溶液或乳劑，并可以含有配方用制劑，例如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。另外，活性成分可采取粉末形式，其可以通過無菌固體的無菌分離或由溶液進行冷凍干燥而獲得。使用前，用合適的載體(例如無菌無熱原質(zhì)的水)進行配制。
將活性成分溶于水中并根據(jù)需要加入合適的著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑可以制備得到適合口服的水溶液。
將細分的活性成分分散于帶有粘性物質(zhì)的水中，例如天然或合成膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或其它熟知的懸浮劑，可以制備得到適合口服的懸浮水溶液。還包括固體劑型的制劑，它們可在使用前轉(zhuǎn)化為用于口服給藥的液體制劑。這類液體制劑包括溶液、懸浮液和乳劑。除了活性成分之外，這些制劑還可以含有著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人工或天然甜味劑、分散劑、增稠劑、助溶劑等。
對于表皮局部給藥來說，可將本發(fā)明化合物配制成軟膏劑、霜劑或洗劑，或制成皮透貼。例如可用水性或油性基質(zhì)配制軟膏劑或霜劑，并加入合適的增稠劑和/或凝膠劑?？捎盟曰蛴托曰|(zhì)配制洗劑，其通常含有一或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。
適合于口腔局部給藥的組合物包括含有處于調(diào)味基質(zhì)中的活性成分的錠劑，調(diào)味劑通常為糖和金合歡或黃蓍膠；含有處于惰性基質(zhì)(例如明膠和甘油或糖及金合歡)中活性成分的錠劑；含有處于合適液體載體中活性成分的漱口液。
溶液和懸浮液可采用常規(guī)的方法直接應(yīng)用于鼻腔，例如滴劑、滴管或噴霧。組合物可以單或多劑量形提供。在滴劑或滴管的多劑量形式中，其可以通過患者自己給予合適的預(yù)定體積的溶液或懸浮液來實現(xiàn)。在噴霧情況下，其可以通過計量霧化噴霧泵來實現(xiàn)采用氣溶膠配方可以實現(xiàn)呼吸道給藥，其中活性成分借助合適的推進劑以加壓包裝的形式提供，合適的推進劑有氯代氟碳，例如二氯代二氟甲烷、三氯代氟甲烷或二氯代四氟乙烷，二氧化碳或其它合適的氣體。氣溶膠還可以方便地含有表面活性劑，例如卵磷脂。藥物劑量由計量閥來控制。
另外活性成分還可以干燥的粉末形式來提供，例如處于合適粉末基質(zhì)中的化合物的粉末混合物，上述基質(zhì)例如有乳糖、淀粉、淀粉衍生物，例如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。粉末載體將在鼻腔中方便地形成凝膠。粉末混合物可以單位劑型提供，例如膠囊或藥筒，如明膠或水泡眼包裝，從中可以通過吸入的方法給予粉末。
在欲通過呼吸道給藥的組合物(包括鼻內(nèi)組合物)中，化合物通常具有較小的顆粒粒徑，例如5微米或更小。如此大小的顆?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)來獲得，例如微粉化技術(shù)。
如有所需，組合物可以采取活性成分的緩釋劑型。
藥物制劑優(yōu)選的是采用含有適量活性成分的單位劑型。單位劑型可為包裝制劑，該包裝中含有分散量的制劑，例如包裝的片劑、膠囊和處于小瓶和安瓿中的粉末。單位劑量也可為膠囊、片劑、扁囊劑或錠劑本身或任意這些包裝形式合適的數(shù)量。
用于口服給藥的片劑或膠囊以及用于靜脈注射和持續(xù)滴注的液體是優(yōu)選的制劑。
在最新出版的Remington’s Pharmacetical Sciences(MaackPublishing Co.，Easton，PA)中可以找到有關(guān)配方和給藥技術(shù)方面進一步的細節(jié)。
治療有效量是指可以減輕疾病癥狀或狀況的活性成分的量。在細胞培養(yǎng)或?qū)嶒瀯游镏?，通過標(biāo)準(zhǔn)的藥理學(xué)方法可以測定得到治療效力和毒性，例如ED50和LD50。治療和毒性效果的劑量比為治療指數(shù)，可用LD50/ED50來表示。具有較大治療指數(shù)的藥物組合物是優(yōu)選的。
當(dāng)然，給藥劑量必須根據(jù)接受治療個體的年齡、體重和狀況以及給藥途徑、劑型、治療方案、所期望的結(jié)果來仔細調(diào)節(jié)，應(yīng)該由醫(yī)生來決定準(zhǔn)確的給藥劑量。
實際的劑量取決于疾病的性質(zhì)和嚴重程度，并在醫(yī)生的判斷之內(nèi)，劑量可以根據(jù)本發(fā)明特定的情況來變化，以獲得所需的治療效果。然而，在通常情況下藥物組合物含有約0.1-500mg活性成分/劑量，優(yōu)選的是1-100mg，最優(yōu)選的約1-10mg，并適用于治療處理。
活性成分在一天中可一次或分幾次給藥。在某些情況下，在0.1μg/Kgi.v.和1μg/kg p.o.的低劑量下可以獲得滿意的結(jié)果。劑量范圍的上限約為10mg/Kg i.v.和100mg/kg p.o.。優(yōu)選的范圍為0.1μg/Kg-10mg/kg/天i.v.及1μg/kg-100mg/kg/天p.o.。治療方法本發(fā)明的另一個方面涉及治療或緩解有生命體動物(包括人類)的一些疾病或失調(diào)或癥狀的方法，所述的疾病或失調(diào)或癥狀對SKCa，IKCa和/或BKCa｀通道的調(diào)節(jié)有反應(yīng)，該方法包括給予需要治療的有生命體動物(包括人類)治療有效量的本發(fā)明化合物。
在優(yōu)選的實施方案中，所述的疾病或失調(diào)或狀況包括哮喘、囊纖維化、慢性阻塞性肺疾病和鼻溢，驚厥，血管痙攣，冠狀動脈痙攣，腎功能失調(diào)，多囊性腎疾病，膀胱痙攣，尿失禁，膀胱外流阻塞，敏感性腸綜合癥，胃腸道功能失調(diào)，分泌性腹瀉，局部缺血，大腦局部缺血，局部缺血性心臟病，心絞痛，冠心病，創(chuàng)傷性腦損傷，精神病，焦慮，抑郁，癡呆，記憶力和注意力減弱，Alzheimer’s疾病，痛經(jīng)，發(fā)作性睡眠，Reynaud’s疾病，間歇性跛行，Sjorgren’s綜合癥，偏頭疼，心律失常，高血壓，失神發(fā)作，肌強直性肌營養(yǎng)不良，口腔干燥，II型糖尿病，高胰島素血癥，早產(chǎn)，禿頂，癌癥以及免疫抑制。
根據(jù)本發(fā)明合適的劑量范圍為0.1-1000mg/天，10-500mg/天及特別為30-100mg/天，這通常取決于給藥方式、給藥劑型、所治療疾病的狀況、患者情況及體重以及主治醫(yī)生和獸醫(yī)個人的喜好和經(jīng)驗。
實施例下列實施例將進一步說明本發(fā)明，但并不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。表1取代并稠合的咪唑啉酮和噁唑啉酮 編號XR1R2R3R4Mp. 實施例1a NEtEt-(CH2)4- 油 1，2，31b NEtH -(CH2)4-171-41，2，31c OEt- -CH＝CH-CH＝CH-137.7-138.4 1，2，41d NEtH -CH＝CH-CH＝CH- 240-2421，2a，41e NBzH＝N-S-N＝245-2472a，51f NEtH -N＝CH-CH＝CH- 258-2591，21g NEtH Cl Cl 186-8 1，2a，41h NEtEt Cl Cl 油 1，2a，41i OH - H Cl --1j OEt- H Cl 75-78 1a
按照類似的方法，用氫化鈉(1.1當(dāng)量)和溴乙烷(1.1當(dāng)量)依次處理萘并[1，2-d]噁唑啉酮，可以制備得到3-乙基-萘并[1，2-d]噁唑啉酮(1c)。柱層析后的產(chǎn)率14％。Mp.137.7-138.4℃。
按照類似的方法，用氫化鈉(1.1當(dāng)量)和溴乙烷(1.1當(dāng)量)依次處理萘并[1，2-d]咪唑啉酮，可以制備得到3-乙基-萘并[1，2-d]咪唑啉酮(1d)。柱層析后的產(chǎn)率2％。Mp.240-242℃。
按照類似的方法，用氫化鈉(1.1當(dāng)量)和溴乙烷(1.1當(dāng))依次處理喹啉并[5，6-d]咪唑啉酮，可以制備得到3-乙基-喹啉并[5，6-d]咪唑啉酮(1f)。柱層析后的產(chǎn)率12％。Mp.258-259℃。
按照類似的方法，用氫化鈉(1.1當(dāng)量)和溴乙烷(1.1當(dāng)量)依次處理4，5-二氯苯并咪唑酮，可以制備得到1-乙基-4，5-二氯苯并咪唑酮(1g)和1，3-二乙基-4，5-二氯苯并咪唑酮(1h)。用柱層析分離產(chǎn)品。1g產(chǎn)率26％，Mp.186-188℃。1h產(chǎn)率16％，油狀。
按照相似的方法，從1-(乙酰氨基)-4-溴-2-硝基萘可以制備得到1，2-二氨基萘(2b)(實施例4)。
按照相似的方法，從2，3-二氯-4-溴-6-硝基N-乙酰苯胺可以制備得到3，4-二氯苯二胺(2c)(實施例4)。5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]咪唑啉酮(2d)向1，2-二氨基-5，6，7，8-四氫萘(1.5g；9.3mmol)的二甘醇二甲醚溶液(40ml)中加入尿素(0.73g；12.04mmo1)，混合物在160℃下加熱2h。冷卻后，將混合物傾入冰水中。過濾產(chǎn)品，用水洗滌并干燥。定量得到產(chǎn)品。萘并[1，2-d]噁唑啉酮(2e)按照相似的方法，用氫氧化鈉水溶液處理1-(乙酰氨基)-4-溴-2-硝基萘，得到4-溴-2-硝基-1-萘，即取代反應(yīng)代替了水解反應(yīng)。隨后氫化反應(yīng)和用尿素處理得到了萘并[1，2-d]噁唑啉(2e)，總產(chǎn)率為44％。
通過氫化反應(yīng)和隨后在二甘醇二甲醚中用尿素進行處理，從5-氨基-6-硝基喹啉可以制備得到喹啉并[5，6-d]咪唑啉酮(2f)，總產(chǎn)率為91％。
相似地，從4-氨基-(芐基氨基)苯并-2，1，3-噻二唑(實施例5)可以制備得到3-芐基-(2，1，3-噻二唑并)[4，5-g]苯并咪唑啉酮(1e)。產(chǎn)品用二氯甲烷研制。產(chǎn)率21％，Mp.245-247℃。
相似地，從3，4-苯二胺(實施例4)可以制備得到4，5-二氯苯并咪唑啉酮(2h)。
將此產(chǎn)品(60g；0.23mmol)懸浮于乙酸酐中(600ml)，并用冰浴冷卻。加入濃硫酸(10m1)，接著在劇烈攪拌下，于10-15℃下，滴加冷硝酸(9.5ml，65％)的乙酸酐溶液(100ml)。加入結(jié)束后(1.5小時)，混合物再攪拌1小時。將生成的混合物傾入冰水(1L)中，濾集產(chǎn)品，用水洗滌，干燥。用無水乙醇重結(jié)晶(1.3L)，得到1-(乙酰氨基)-4-溴-2-硝基萘(29.1g，41％)。
相似地，從2，3-二氯苯胺可以制備得到2，3-二氯-4-溴-6-硝基N-乙酰苯胺(4b)。
從人類胎盤中克隆了中間傳導(dǎo)Ca2+活化K+-通道(IK通道)，并在HEK293細胞中穩(wěn)定表達。在斑貼夾技術(shù)的全細胞方式下記錄通過通道的離子流。IK在HEK293細胞中的穩(wěn)定表達采用EcoR1和Not1從pT3T7(Genbank Acc.No.N568l9)上切除人類IK(hIK)，并將其單克隆至哺乳動物表達載體pNS1Z(NeuroSearch)上，這是一種常規(guī)的pcDNA3Zeo(InVitrogen)設(shè)計衍生物，得到pNS1Z-hIK的質(zhì)粒結(jié)構(gòu)。
在37℃及5％CO2下，使HEK293組織培養(yǎng)細胞在補充有10％FCS(胎兒牛血清)的DMEM(Dulbeccos Modified Eagle Medium)中進行生長。在轉(zhuǎn)染前一天，將106細胞平鋪于細胞培養(yǎng)基T25燒瓶中。接下來的一天，用脂轉(zhuǎn)染(20μl LipofectaminTM，Life Teehnologies，在540μl的總體積中含有2.5μg的質(zhì)粒pNS1Z-hIK)對細胞進行轉(zhuǎn)染。
將脂轉(zhuǎn)染混合物平鋪在細胞上，并在37℃下培養(yǎng)5小時。用常規(guī)的介質(zhì)淋洗細胞，并在37℃及5％CO2下，于DMEM，10％FCS中使之生長72小時。
轉(zhuǎn)染72小時后，在補充有0.25mg/ml Zeocin的介質(zhì)中，選擇被pNS1Z-hIK轉(zhuǎn)染的細胞。挑出單克隆的，并使之在選擇的介質(zhì)中進行繁殖，直至獲得足夠用于冷凍的細胞為止。此后，細胞在常規(guī)的不含選擇試劑的介質(zhì)中進行培養(yǎng)。全細胞記錄在幾個斑貼夾裝置之中的一個上進行實驗。將平鋪于載玻片上的細胞置于15μl的灌注室中(流速約為1ml/分鐘)，將其升至配備有Normarski或Hoffmann光學(xué)的IMT-2顯微鏡下。將顯微鏡置于處于落地Faraday骨架中可自由振動的桌面上。所有的實驗均在室溫(20-22℃)下進行。通過ITC16界面使EPC-9斑夾放大器(HEKA-電子，Lambrect，Germany)與Macintosh計算機連接。數(shù)據(jù)直接儲存在硬盤上，并用IGOR軟件(WaveMetrics。Lack Oswega，USA)分析。
應(yīng)用斑貼夾技術(shù)的全細胞構(gòu)型。將硼硅酸移液管頂部(電阻為2-4MΩ)溫和地(遙控系統(tǒng))置于細胞膜上。輕抽吸導(dǎo)致了大封口(移液管的電阻增至大于1GΩ)，然后用更強的抽吸使細胞破裂。對細胞的電容進行電補償，測量移液管和細胞內(nèi)(系列電阻，Rs)之間的電阻和補償。通常細胞電容的范圍為5-20pF(取決于細胞的大小)，系列電阻的范圍為3-6MΩ。在實驗期間更新Rs以及電容補償(在每次刺激之前)。
取消帶有漂移Rs-值的所有實驗，不進行Leak-subtrations實驗。溶液表1中所述的所有化合物均進行此項實驗。
細胞外溶液(浴)含有144mM KCl，2mM CaCl2，1mM MgCl2，lmM HEPES(pH＝7.4)。將受試化合物溶于來自儲備液的DMS0中，然后在細胞外液中稀釋至終濃度約為10μM。CaCl2的濃度為7.6Mm，MgCl2的濃度為1.2mM，相應(yīng)地給出300nM和1mm的計算游離濃度。定量在建立了全細胞構(gòu)型后，將電壓-ramps(通常為-100至+100mV)每隔5分鐘應(yīng)用于細胞。在100-300秒內(nèi)得到了一根穩(wěn)定的基線電流，然后通過將細胞外液換成含有化合物的溶液加入化合物。在這些情況下，天然HEK293細胞中非常小的內(nèi)源電流(100mV下＜200pA，與2-20 nA IK電流比較)被活化。結(jié)果在終濃度約為10μM下，所有的受試化合物均顯示出活性，因此這些化合物是SK/IK/BK通道調(diào)節(jié)劑。
權(quán)利要求
1.具有下列通式的化合物或其制藥上可接受的鹽類或其氧化物或水合物 其中X代表N，O或S；并且R1代表氫；烷基；環(huán)烷基；羥基；烷氧基；酰基；苯基或芐基，所述的苯基或芐基可被下列取代基一或多次取代，它們是鹵素，-NO2，-CN，CF3，烷基，環(huán)烷基，羥基，烷氧基；式-CH2CN基團；式-CH2CO2R’基團，其中R’代表氫或烷基；式-CH2CONRIVRV基團，其中RIV和RV各自獨立地代表氫或烷基；或式-CH2C(＝NOH)NH2基團；R2代表氫；烷基；環(huán)烷基；苯基或芐基，所述的苯基或芐基可被下列取代基一或多次取代鹵素，-NO2，-CN，CF3，烷基，環(huán)烷基，羥基和烷氧基；并且R3，R4和R5各自獨立地代表氫，鹵素，-NO2，-CN，CF3；烷基；烷氧基；苯基或芐基，所述苯基或芐基可被下列取代基一或多次取代鹵素，-NO2，-CN，CF3，烷基，環(huán)烷基，羥基和烷氧基；式-SO2NR”R基團，其中R”和R各自獨立地代表氫或烷基；或R5如上所定義，并且R3和R4一起形成另外的4-7元稠合環(huán)，該稠合環(huán)可以是芳香的或部分飽和的，并且該稠合環(huán)可被下列取代基一或多次任意取代鹵素，-NO2，-CN，CF3，或式-SO2NR”R基團，其中R”和R各自獨立地代表氫或烷基。
2.權(quán)利要求1中所述的化合物，其中R1代表氫或烷基。
3.權(quán)利要求1-2中所述的化合物，其中R2代表氫或烷基。
4.權(quán)利要求1-3中所述的化合物，其中R3，R4和R5各自獨立地代表氫或烷基。
5.權(quán)利要求1中所述的化合物，其為2-乙基-4，5-二氯苯并咪唑啉酮；1，3-二乙基-4，5-二氯苯并咪唑啉酮；3-乙基-5-氯苯并噁唑酮；或其制藥上可接受的鹽類或其氧化物或水合物。
6.權(quán)利要求1-3任意一個中所述的化合物，其中R3和R4一起形成5-或6-元稠合環(huán)，該稠合環(huán)可以是雜環(huán)，其可為飽和或部分飽和的芳香環(huán)，并且該稠合環(huán)可被下列取代基一或多次任意取代鹵素，-NO2，-CN，CF3，或式-SO2NR”R基團，其中R”和R各自獨立地代表氫或烷基。
7.權(quán)利要求6中所述的化合物或其制藥上可接受的鹽類或其氧化物或水合物，其具有下列通式 其中X，R1，R2和R5的定義同上；并且Y代表鹵素，-NO2，-CN，CF3，或式-SO2NR”R基團，其中R”和R各自獨立地代表氫或烷基。
8.權(quán)利要求7中所述的化合物，其中R1代表氫或烷基。
9.權(quán)利要求7-8中所述的化合物，其中R2代表氫或烷基。
10.權(quán)利要求7-9中所述的化合物，其中Y代表氫。
11.權(quán)利要求7中所述的化合物，其為1，3-二乙基-5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]咪唑啉酮；或1-乙基-5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]咪唑啉酮；或其制藥上可接受的鹽類或其氧化物或水合物。
12.權(quán)利要求6中所述的化合物或其制藥上可接受的鹽類或其氧化物或水合物，其具有下列通式 其中X，R1，R2和R5的定義同上；并且Y代表氫，鹵素，-NO2，-CN，CF3，或式-SO2NR”R基團，其中R”和R各自獨立地代表氫或烷基。
13.權(quán)利要求12中所述的化合物，其中R1代表氫或烷基。
14.權(quán)利要求12-13中所述的化合物，其中R2代表氫或烷基。
15.權(quán)利要求12-14中所述的化合物，其中Y代表氫。
16.權(quán)利要求12中所述的化合物，其為3-乙基-萘并[1，2-d]噁唑啉酮；3-乙基-萘并[1，2-d]咪唑啉酮；或3-乙基-喹諾啉并[5，6-d]咪唑啉酮；或其制藥上可接受的鹽類或其氧化物或水合物。
17.權(quán)利要求6中所述的化合物，其中R3和R4一起形成5元稠合雜環(huán)，該稠合環(huán)可被下列取代基一或多次任意取代鹵素，-NO2，-CN，CF3。
18.權(quán)利要求17中所述的化合物，其中雜環(huán)為1，2或4-咪唑基，1，2，3，4-或2，1，3，4-四唑基，噻二唑基-3，4或5-基，噻唑-2，4或5-基，或者為2或3-噻吩基。
19.權(quán)利要求18中所述的化合物，其為3-芐基-(2，1，3-噻二唑并)[4，5-d]苯并咪唑啉酮；或其制藥上可接受的鹽類或其氧化物或水合物。
20.含有治療有效量權(quán)利要求1-19中所述的化合物或其制藥上可接受的加成鹽類以及至少一種制藥上可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物，該組合物可用來治療或緩解對SKCa，IKCa和/或BKCa通道的調(diào)節(jié)有反應(yīng)的疾病或失調(diào)或癥狀。
21.權(quán)利要求20中所述的藥物組合物，其可以用于治療或緩解呼吸道疾病，例如哮喘、囊纖維化、慢性阻塞性肺疾病和鼻溢，驚厥，血管痙攣，冠狀動脈痙攣，腎失調(diào)，多囊性腎疾病，膀胱痙攣，尿失禁，膀胱外流阻塞，敏感性腸綜合癥，胃腸道功能失調(diào)，分泌性腹瀉，局部缺血，大腦局部缺血，局部缺血性心臟病，心絞痛，冠心病，創(chuàng)傷性腦損傷，精神病，焦慮，抑郁，癡呆，記憶力和注意力減弱，Alzheimer’s疾病，痛經(jīng)，發(fā)作性睡眠，Reynaud’s疾病，間歇性破行，Sjorgren’s綜合癥，偏頭疼，心律失常，高血壓，失神發(fā)作，肌強直性肌營養(yǎng)不良，口腔干燥，II型糖尿病，高胰島素血癥，早產(chǎn)，禿頂，癌癥以及免疫抑制。
22.權(quán)利要求1-19任意一個中所述的化合物用于制備用于治療或緩解包括人類哺乳動物的一些失調(diào)或疾病或癥狀的藥物組合物的用途，所述的失調(diào)或疾病或癥狀對SKCa，IKCa和/或BKCa｀通道的調(diào)節(jié)有反應(yīng)。
23.權(quán)利要求22中所述的用途，其中疾病、失調(diào)或癥狀為哮喘、囊纖維化、慢性阻塞性肺疾病和鼻溢，驚厥，血管痙攣，冠狀動脈痙攣，腎功能失調(diào)，多囊性腎疾病，膀胱痙攣，尿失禁，膀胱外流阻塞，敏感性腸綜合癥，胃腸道功能失調(diào)，分泌性腹瀉，局部缺血，大腦局部缺血，局部缺血性心臟病，心絞痛，冠心病，創(chuàng)傷性腦損傷，精神病，焦慮，抑郁，癡呆，記憶力和注意力減弱，Alzheimer’s疾病，痛經(jīng)，發(fā)作性睡眠，Reynaud’s疾病，間歇性跛行，Sjorgren’s綜合癥，偏頭疼，心律失常，高血壓，失神發(fā)作，肌強直性肌營養(yǎng)不良，口腔干燥，II型糖尿病，高胰島素血癥，早產(chǎn)，禿頂，癌癥以及免疫抑制。
24.治療或緩解活體動物(包括人類)的一些疾病或失調(diào)或狀況的方法，所述的疾病或失調(diào)或狀況對SKCa，IKCa和/或BKCa｀通道的調(diào)節(jié)有反應(yīng)，其包括給予需要治療的活體動物(包括人類)治療有效量的權(quán)利要求1-19任意一個中所述的化合物。
25.權(quán)利要求24中所述的方法，其中疾病、失調(diào)或狀況為哮喘、囊纖維化、慢性阻塞性肺疾病和鼻溢，驚厥，血管痙攣，冠狀動脈痙攣，腎功能失調(diào)，多囊性腎疾病，膀胱痙攣，尿失禁，膀胱外流阻塞，敏感性腸綜合癥，胃腸道功能失調(diào)，分泌性腹瀉，局部缺血，大腦局部缺血，局部缺血性心臟病，心絞痛，冠心病，創(chuàng)傷性腦損傷，精神病，焦慮，抑郁，癡呆，記憶力和注意力減弱，Alzheimer’s疾病，痛經(jīng)，發(fā)作性睡眠，Reynaud’s疾病，間歇性跛行，Sjorgren’s綜合癥，偏頭疼，心律失常，高血壓，失神發(fā)作，肌強直性肌營養(yǎng)不良，口腔干燥，II型糖尿病，高胰島素血癥，早產(chǎn)，禿頂，癌癥以及免疫抑制。
全文摘要
本發(fā)明涉及離子通道調(diào)節(jié)劑。更具體地,本發(fā)明涉及一類特殊的化合物,它們已被證明是有用的SK
文檔編號C07D277/62GK1329601SQ99813936
公開日2002年1月2日 申請日期1999年12月3日 優(yōu)先權(quán)日1998年12月4日
發(fā)明者L·托伊博, P·克里斯托弗森, D·斯特羅貝克, B·S·詹森 申請人:神經(jīng)研究公司