專利名稱：作為黃體酮受體調(diào)制劑的喹唑啉酮和苯并噁嗪衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為黃體酮受體促效劑和拮抗劑的化合物，以及它們的制備和用途。
背景技術(shù)：
細胞內(nèi)受體(IR)形成一類結(jié)構(gòu)相關(guān)的基因調(diào)節(jié)劑，稱為“配體依賴性轉(zhuǎn)錄因子”(R.M.Evans，Science，240，889，1988)。類固醇受體家族是IR家族的一個亞類，包括黃體酮受體(PR)、雌激素受體(ER)、雄激素受體(AR)、糖皮質(zhì)激素受體(GR)和鹽皮質(zhì)激素受體(MR)。
對PR而言，天然激素或配體是類固醇黃體酮，但也制備了合成化合物如甲羥孕酮醋酸酯或左炔諾孕酮，它們可作為配體。一旦細胞周圍的液體中存在配體，配體就通過被動擴散穿過膜，并與IR結(jié)合產(chǎn)生受體/配體復(fù)合物。這種復(fù)合物與細胞DNA中存在的特異性基因啟動子結(jié)合。一旦結(jié)合于DNA，復(fù)合物就調(diào)節(jié)mRNA和該基因編碼的蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。
將結(jié)合于IR且模擬天然激素作用的化合物稱為促效劑，而抑制激素作用的化合物稱為拮抗劑。
已知，PR促效劑(天然的和合成的)在婦女健康中起重要作用。PR促效劑可用于生育控制制劑，通常在存在ER促效劑時。ER促效劑可用于治療絕經(jīng)期綜合癥，但是伴有子宮增生的作用，這會導(dǎo)致患子宮癌危險的上升。同時施用PR促效劑可降低或消除這種危險。
PR拮抗劑可用于避孕。在這種情況下，它們可以單獨給予(Ulmann等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.，261，248，1995)，也可與PR促效劑聯(lián)用(Kekkonen等人，F(xiàn)ertilityand Sterility，60，610，1993)或與部分ER拮抗劑(如他莫昔芬)聯(lián)用(WO 96/19997A1，1996年7月4日)。
PR拮抗劑可以用于治療激素依賴性乳腺癌(Horwitz等人，Horm.Cancer，283，出版商Birkhaeuser，Boston，Mass.，編者Vedeckis)，以及子宮癌和卵巢癌。PR拮抗劑還可用于治療非惡性慢性病如纖維瘤(Murphy等人，J.Clin.Endo.Metab.，76，513，1993)和子宮內(nèi)膜異位(Kettel等人，F(xiàn)ertility and Sterility，56，402，1991)。
PR拮抗劑還可用于激素替代治療，與部分ER拮抗劑(如他莫昔芬)聯(lián)用治療絕經(jīng)后的患者(美國專利5719136)。
已顯示，在激素依賴性前列腺癌模型中，PR拮抗劑(如米非司酮和奧那司酮(onapristone))是有效的，表明它們可用于治療男性的這類疾病(Michna等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.，761，224，1995)。
Jones等人(美國專利No.5,688,810)描述了PR拮抗劑二氫喹啉1。 Jones等人描述了作為PR配體的烯醇醚2(美國專利No.5,693,646)。 Jones等人描述了作為PR配體的化合物3(美國專利No.5,696,127)。 Zhi等人描述了作為PR拮抗劑的內(nèi)酯4，5和6(J.Med.Chem.，41，291，1998)。 Zhi等人描述了作為PR拮抗劑的醚7(J.Med.Chem.，41，291，1998)。 Combs等人公開了作為PR配體的酰胺8(J.Med.Chem.，38，4880，1995)。 Perlman等人描述了作為PR配體的維生素D類似物9(Tet.Letters，35，2295，1994)。 Hamann等人描述了PR拮抗劑10(Ann.N.Y.Acad.Sci.，761，383，1995)。 Chen等人描述了PR拮抗劑11(Chen等人，POI-37，16thInt.Cong.Het.Chem.，Montana，1997)。 Kurihari等人描述了PR配體12(J.Antibiotics，50，360，1997)。 大量出版物報道了苯并二嗪酮(benzodiazinones)和苯并噁嗪的制法和用途。然而，在該文獻中沒有例子含有使化合物成為有活性的黃體酮受體調(diào)制劑所需的取代基。在該文獻中包括Kubla等人的專利(US 4666913)，其中聲稱諸如A和B之類的化合物可用作強心藥。Ning等人報道了諸如C之類的喹唑啉酮的合成。 與本發(fā)明有關(guān)的其他現(xiàn)有技術(shù)是公開苯并噁嗪的文獻。在這些文獻中，Gromachevskaya等人(Chem.Heterocycl.Compd.(N.Y.)，33(10)，1209-1214(1998))研究了某些苯并噁嗪如化合物D的溴化過程。Kobzina等人(美國專利No.3,917,592)要求保護諸如E之類化合物作為除草劑的用途。 Pflegel等人(Pharmazie，37(10)，714-717(1982))在雜環(huán)化合物的極譜學(xué)研究中公開了喹唑啉-2-硫酮，如化合物F。沒有提及化合物F的活性。
發(fā)明詳述本發(fā)明的化合物也表現(xiàn)出可作為結(jié)合于PR的黃體酮的競爭性抑制劑，且無論在體外和體內(nèi)的功能性模型中都可作為促效劑和/或拮抗劑起作用。這些化合物可用于避孕，治療纖維瘤、子宮內(nèi)膜異位、乳腺癌、子宮癌、卵巢癌和前列腺癌中，以及用于絕經(jīng)后激素代替療法。
本發(fā)明的化合物含有芳族取代側(cè)基。這些芳族取代基已證明對于使形成的化合物具有黃體酮受體調(diào)制劑活性是至關(guān)重要的，且有廣范的結(jié)構(gòu)多樣性，可以包括芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基基團。
本發(fā)明提供了式I化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽 式中R1，R2是選自下組的獨立取代基H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，取代的C2-C6鏈烯基，C2-C6炔基，取代的C2-C6炔基，C3-C8環(huán)烷基，取代的C3-C8環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，CORA，或NRBCORA；或R1和R2稠合形成a)任選取代的3-8元螺環(huán)烷基環(huán)；b)任選取代的3-8元螺環(huán)鏈烯基；或c)任選取代的3-8元雜環(huán)，它含有1-3個選自下組的雜原子O、S和N；a)，b)和c)的螺環(huán)，它可任選地被選自下組的1-4個基團取代氟，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，-CF3，-OH，-CN，NH2，-NH(C1-C6烷基)，或-N(C1-C6烷基)2；RA是H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，芳基，取代的芳基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基，取代的C1-C3氨烷基，RB是H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，R3是H，OH，NH2，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C6鏈烯基，取代的C1-C6鏈烯基，炔基，或取代的炔基，CORC，RC是H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，芳基，取代的芳基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基，取代的C1-C3氨烷基，R4是H，鹵素，CN，NO2，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，炔基，或取代的炔基，C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基，氨基，C1-C6氨烷基，取代的C1-C6氨烷基，R5是如下所示含有取代基X、Y、和Z的三取代苯環(huán) X選自下組鹵素，CN，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，炔基，或取代的炔基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3硫代烷氧基，取代的C1-C3硫代烷氧基，氨基，C1-C3氨烷基，取代的C1-C3氨烷基，NO2，C1-C3全氟烷基，含1-3個雜原子的5或6元環(huán)，CORD，OCORD，或NRECORD；RD是H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，芳基，取代的芳基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基，或取代的C1-C3氨烷基；RE是H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基；Y和Z是選自下組的獨立取代基H，鹵素，CN，NO2，氨基，氨烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3烷基，或C1-C3硫代烷氧基；或者R5是含1、2或3個選自下組的雜原子的5或6元環(huán)O，S，SO，SO2或NR6，并且含1-2個選自下組的獨立取代基H，鹵素，CN，NO2，氨基，和C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基，CORF，或NRGCORF；RF是H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，芳基，取代的芳基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基，或取代的C1-C3氨烷基；RG是H，C1-C3烷基，或取代的C1-C3烷基；R6是H或C1-C3烷基；G1是O，NR7，或CR7R8；G2是CO，CS，或CR7R8；條件是當G1是O時，G2是CR7R8，并且G1和G2不能同時是CR7R8；R7和R8是選自下組的獨立取代基H或任選取代的烷基，芳基，或雜環(huán)部分。
優(yōu)選化合物是那些式I化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽 式中R1是H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C8環(huán)烷基，取代的C3-C8環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，CORA，或NRBCORA；R2是H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，取代的C2-C6鏈烯基，C3-C8環(huán)烷基，取代的C3-C8環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，CORA，或NRBCORA；或者R1和R2稠合形成任選取代的3-8元螺環(huán)烷基，鏈烯基或含有1-3個選自下組的雜原子的雜環(huán)O、S和N，如上所述；RA是H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，芳基，取代的芳基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基，或取代的C1-C3氨烷基；RB是H，C1-C3烷基，或取代的C1-C3烷基，R3是H，OH，NH2，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C6鏈烯基，取代的C1-C6鏈烯基，炔基，或取代的炔基，CORC；RC是H，C1-C4烷基，取代的C1-C4烷基，芳基，取代的芳基，C1-C4烷氧基，取代的C1-C4烷氧基，C1-C4氨烷基，或取代的C1-C4氨烷基；R4是H，鹵素，CN，NO2，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基，氨基，C1-C6氨烷基，取代的C1-C6氨烷基，R5是如下所示的含取代基X、Y和Z的三取代苯環(huán) X選自鹵素，CN，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3硫代烷氧基，取代的C1-C3硫代烷氧基，氨基，C1-C3氨烷基，取代的C1-C3氨烷基，NO2，C1-C3全氟烷基，含1-3個雜原子的5元雜環(huán)，CORD，OCORD，或NRECORD；RD是H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，芳基，取代的芳基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基，或取代的C1-C3氨烷基；RE是H，C1-C3烷基，或取代的C1-C3烷基；Y和Z是選自下組的獨立取代基H，鹵素，CN，NO2，C1-C3烷氧基，C1-C3烷基，或C1-C3硫代烷氧基；或者R5是含1、2或3個選自下組的雜原子的5或6元環(huán)O，S，SO，SO2或NR6，并且含1-2個選自下組的獨立取代基H，鹵素，CN，NO2，氨基，和C1-C3烷基，C1-C3烷氧基；R6是H，或C1-C3烷基；G1是O，NR7，或CR7R8G2是CO，CS，或CR7R8，條件是當G1是O時，G2是CR7R8，并且G1和G2不能都是CR7R8；其中R7和R8是選自下組的獨立取代基H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，或取代的雜環(huán)。
另外，更優(yōu)選的化合物是那些式I化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽 式中R1＝R2并且選自C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，或通過稠合R1和R2形成3-6元螺環(huán)所構(gòu)成的螺環(huán)烷基；R3是H，OH，NH2，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，-COH，-CO(C1-C4烷基)或-CO(C1-C4烷氧基)；R4是H，鹵素，NO2，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，R5是如下所示含取代基X和Y的二取代苯環(huán) X選自下組鹵素，CN，C1-C3烷氧基，C1-C3烷基，NO2，C1-C3全氟烷基，含1-3個雜原子的5元雜環(huán)，C1-C3硫代烷氧基，Y是在4′或5′位上的選自下組的取代基H，鹵素，CN，NO2，C1-C3烷氧基，C1-C4烷基，C1-C3硫代烷氧基，或者R5是具有下式結(jié)構(gòu)的5元環(huán) U是O，S，或NR6，R6是H，或C1-C3烷基，C1-C4CO2烷基，X′選自下組鹵素，CN，NO2，C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；Y′選自下組H和C1-C4烷基或者R5是具有下式結(jié)構(gòu)的6元環(huán) X1是N或CX2，X2是鹵素，CN，烷氧基，或NO2，G1是O，NR7，或CR7R8G2是CO，CS，或CR7R8條件是當G1是O時，G2是CR7R8，并且G1和G2不能都是CR7R8；其中R7和R8是選自下組的獨立取代基H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，或取代的雜環(huán)。
另外，更優(yōu)選的化合物是那些式I化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽 式中
R1＝R2并且選自下組CH3和通過稠合R1和R2形成6元螺環(huán)而構(gòu)成的螺環(huán)烷基，R3是H，OH，NH2，CH3，取代的甲基，CORC，RC是H，C1-C3烷基，C1-C4烷氧基，R4是H，鹵素，C1-C3烷基，R5是如下所示含取代基X和Y的二取代苯環(huán) X選自下組鹵素，CN，甲氧基，NO2，2-噻唑，Y是在4′或5′位上的選自下組的取代基H和F，或者R5是具有下式結(jié)構(gòu)的5元環(huán) U是O，S，或NH，X′選自下組鹵素，CN，NO2，Y′選自下組H和C1-C4烷基G1是O，NR7，或CR7R8G2是CO，CS，或CR7R8條件是當G1是O時，G2是CR7R8，并且G1和G2不能都是CR7R8；R7和R8是選自下組的獨立取代基H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，或取代的雜環(huán)。
本發(fā)明的化合物可含有不對稱碳原子，且本發(fā)明的一些化合物可含有一個或多個不對稱中心，并因此可以有光學(xué)異構(gòu)體和非對映體。雖然式I并未以立體化學(xué)顯示，但本發(fā)明包括這些光學(xué)異構(gòu)體和非對映體；以及外消旋的和拆解的對映體純R和S的立體異構(gòu)體；以及R和S立體異構(gòu)體的其他混合物和它們藥學(xué)上可接受的鹽。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，在通過稠合R1和R2而形成螺環(huán)或雜螺環(huán)中所列出的取代基的數(shù)目，可以由螺環(huán)的大小而確定。
本文所用的術(shù)語“烷基”指直鏈或支鏈飽和的、含有1-8個碳原子的脂族烴類基團；“鏈烯基”包括含有至少一個碳碳雙鍵和2-8個碳原子的直鏈和支鏈烴基；“炔基”包括含有至少一個碳碳三鍵和2-8個碳原子的直鏈和支鏈烴基。
術(shù)語“取代的烷基”、“取代的鏈烯基”和“取代的炔基”指被一個或多個選自下組的取代基所取代的上述烷基、鏈烯基和炔基鹵素、CN、OH、NO2、氨基、芳基、雜環(huán)、取代的芳基、取代的雜環(huán)、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基、芳硫基。這些取代基可連接于烷基、鏈烯基或炔基基團的任何碳原子上，但條件是這種連接構(gòu)成穩(wěn)定的化學(xué)結(jié)構(gòu)部分。
本文的術(shù)語“芳基”指芳族體系，可以是單環(huán)或原本稠合的或連接在一起的多芳環(huán)，從而使至少一部分稠合或連接環(huán)的形成共軛的芳系。芳基基團包括(但不限制于)苯基、萘基、聯(lián)苯基、蒽基、四氫萘基、菲基。
術(shù)語“取代的芳基”指被1-4個選自下組的基團所取代的上述芳基鹵素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基或芳硫基。
本文所用的術(shù)語“雜環(huán)”指穩(wěn)定的4-7元單環(huán)或穩(wěn)定的多環(huán)雜環(huán)，該雜環(huán)可以是飽和的、部分不飽和的或不飽和的，且由碳原子和選自以下的1-4個雜原子構(gòu)成N、O和S原子。N和S原子可以被氧化。雜環(huán)還可包括任何多環(huán)，其中任一上述雜環(huán)可稠合于芳環(huán)。該雜環(huán)還可連接于任何雜原子或碳原子，但條件是所生成的結(jié)構(gòu)必須是化學(xué)穩(wěn)定的。這些雜環(huán)基團包括例如，四氫呋喃、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌啶基、吖庚因基、吡咯烷基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、異噁唑基、嗎啉基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞砜和異喹啉基。
本文所用的術(shù)語“取代的雜環(huán)”指被以下1-4個取代基所取代的上述雜環(huán)鹵素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基、或芳硫基。術(shù)語“烷氧基”指OR基團，其中R是烷基或取代的烷基。術(shù)語“芳氧基”指OR基團，其中R是芳基或取代的芳基。術(shù)語“烷基羰基”指RCO基團，其中R是烷基或取代的烷基。術(shù)語“烷基羧基”指COOR基團，其中R是烷基或取代的烷基。術(shù)語“氨烷基”指仲胺或叔胺，其中含有1-8個碳原子的烷基或取代的烷基，可以是相同或不同的，且連接點是在氮原子上。術(shù)語“鹵素”指Cl、Br、F和I元素。
本發(fā)明的化合物按下列所示流程進行制備流程I 如流程I所示，通常可通過利用合適的偶聯(lián)反應(yīng)作為關(guān)鍵步驟來制備本發(fā)明的化合物。在惰性氣氛如氬氣或氮氣中，在-78℃至室溫下，適當取代的鄰-氨基苯甲酸或其衍生物，如乙酯(X＝Br，I，Cl，或潛在的偶聯(lián)前體，如烷氧基，它能轉(zhuǎn)化為偶聯(lián)反應(yīng)中合適的OTf基團)，用合適的有機金屬試劑(如Grignard試劑)，在合適的非質(zhì)子性溶劑(nonprotic solvents)(包括但并不限于THF或乙醚)中進行處理，形成鄰-氨基甲醇2。用各種偶聯(lián)反應(yīng)包括Suzuki反應(yīng)和Stille反應(yīng)，可實現(xiàn)氨基甲醇2的芳基化，從而形成化合物3。這些反應(yīng)通常在過渡金屬催化劑存在下進行，例如，通常與膦配基(如Ph3P，dppf，dppe)形成的鈀和鎳復(fù)合物，或諸如乙酸鈀之類的催化劑。在這種催化條件下，適當取代的親核試劑(如芳基硼酸、芳基錫烷或芳基鋅化合物)與氨基甲醇2偶聯(lián)，生成3。如果反應(yīng)中需要堿，通常使用的堿包括(但不限制于)碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸鉀、碳酸鋇、氟化銫或乙酸鉀。在這些反應(yīng)中最常用的溶劑包括苯、DMF、異丙醇、乙醇、DME、乙醚、丙酮或任一上述溶劑與水的混合物。通常在惰性氣氛(如氮氣或氬氣)中，在從室溫到95℃的溫度下，進行偶聯(lián)反應(yīng)。可在合適的酸催化劑(如對甲苯磺酸)存在下，在合適的溶劑如甲苯、苯中，在惰性氣氛(如氬氣或氮氣)中在室溫至回流溫度下，用合適的酮處理氨基甲醇3，從而制得本發(fā)明的化合物4。
流程II描述了在4位具有兩個不同取代基的苯并噁嗪的制備程序。當在質(zhì)子性溶劑(如乙醇或異丙醇)中，在惰性氣氛(如氬氣或氮氣)和回流溫度下，用N-，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽處理時，可從合適取代的N-羧氨基苯甲酸酐制得Weinreb酰胺6。將酰胺6與芳基親電子試劑如芳基硼酸或芳基錫烷偶聯(lián)以形成7，可以通過采用典型的偶聯(lián)反應(yīng)(如Suzuki，Stille偶聯(lián)程序)，按與制備化合物3中所述的類似方式進行。在惰性氣氛(如氬氣或氮氣)下，在-78℃到室溫的溫度范圍，在非質(zhì)子性溶劑(如THF或乙醚)中，用有機金屬化合物(如烷基鋰、炔基鋰、芳基鋰，或它們的Grignard對應(yīng)物)處理Weinreb酰胺7，生成氨基酮8。在惰性氣氛(如氬氣或氮氣)下，-78℃至室溫的溫度范圍，在非質(zhì)子性溶劑(如THF或乙醚)中，用有機金屬試劑(如烷基、炔基或芳基Grignard試劑)處理8，可將酮8轉(zhuǎn)化成甲醇9。也可在惰性氣氛下，0℃至溶劑沸點的溫度范圍，在合適的溶劑(如THF、乙醚或無水乙醇)中，用適當?shù)倪€原劑(如氫化鋁鋰、硼氫化鈉)將8的酮基團還原成9的甲醇部分，從而將酮8轉(zhuǎn)化成甲醇9。還可如流程I中制備化合物4那樣，將9轉(zhuǎn)變?yōu)楸景l(fā)明化合物。
流程II 或者，如流程III所示，還可在惰性氣氛(如氬氣或氮氣)下，-78℃至室溫的溫度范圍，在合適溶劑(THF或乙醚)中，用有機金屬化合物(如有機鋰試劑或Grignard試劑)處理鄰-氨基芐腈11，從而制得鄰氨基酮8。按與制備Weinreb酰胺7相似的方式，用合適的偶聯(lián)反應(yīng)(如Stille或Suzuki流程)，從適當取代的芐腈(如溴代芐腈10)可輕易制得芐腈11。
流程III 流程IV描述了3，4-二氫喹唑啉-2-酮的合成。在惰性氣氛(如氬氣或氮氣)下，-78℃至室溫的溫度范圍，在非質(zhì)子性溶劑(如THF或乙醚)中，用有機金屬化合物如有機鋰或Grignard試劑處理取代的2-氨基芐腈11，從而形成亞氨基中間體，該中間體再在0-60℃，用合適的碳酸酯(如碳酸二乙酯或碳酸二甲酯)進行原位處理，形成喹唑啉-2-酮12。在惰性氣氛(如氬氣或氮氣)下，0℃至室溫的溫度范圍，在合適溶劑(如DMF，或THF和DMF溶劑的混合物)中，通過用合適的堿如氫化鉀、叔丁醇鉀或氫化鈉處理12，然后加入保護劑如對甲氧基芐基氯化物，可以用合適的保護基團(如對-甲氧基芐基部分)，實現(xiàn)對喹唑啉-2-酮12的保護?？梢栽诙栊詺夥?如氬氣或氮氣)下，0℃至室溫的溫度范圍，在非質(zhì)子性溶劑(如THF或乙醚)中，在合適的路易斯酸如三氟甲磺酸鎂存在下，將合適的有機金屬化合物如有機鋰或Grignard試劑，按Michael方式加入到受保護的喹唑啉-2-酮12中，以產(chǎn)生13。
流程IV 除去保護基團，可以通過用合適的去保護劑處理而實現(xiàn)，例如，對于對-甲氧基芐基保護基團，可以在惰性氣氛(如氬氣或氮氣)，0℃至室溫下，在合適溶劑(如二氯甲烷)中，用質(zhì)子酸如TFA，或用硝酸鈰銨(ceric ammonium nitrate)處理13而將其除去。在去除保護基團之前，可以用在合適溶劑(如DMF)中的合適堿如氫化鈉、氫化鉀、或叔丁醇鉀處理13，然后在惰性氣氛(如氬氣或氮氣)，0℃至室溫下，用有機碘化物或有機三氟甲磺酸酯(triflate)如碘代甲烷淬滅反應(yīng)溶液，從而實現(xiàn)3-氮的烷基化。當保護基團被合適試劑去除，就可制得本發(fā)明的化合物14，例如對于對-甲氧基芐基保護基團，可以在惰性氣氛(如氬氣或氮氣)，0℃至室溫下，在合適溶劑(如二氯甲烷)中，用質(zhì)子酸如TFA，或用硝酸鈰銨(ceric ammoniumnitrate)處理13而將其除去。
將化合物14轉(zhuǎn)變?yōu)?，4-二氫喹唑啉-2-硫酮15，可以通過在惰性氣氛(如氬氣或氮氣)，在回流下，在非質(zhì)子性溶劑(如鄰二甲苯、氯苯或甲苯)中，用合適的硫試劑如Lawesson試劑處理14而實現(xiàn)。
如流程V所示，通過多種方法可使化合物14或15在1位進一步衍生，導(dǎo)致形成各種新的衍生物，其中包括1-烷基、取代的1-烷基、1-羰基、取代的1-羰基、1-羧基、取代的1-羧基衍生物。例如，惰性氣氛(如氬氣或氮氣)下，在適當溶劑(如DMF)中，通過用適當堿(如氫化鈉)處理氨基甲酸酯14或15，然后加入適當?shù)挠H電子試劑(如烷基或取代的烷基，溴化物、碘化物或三氟甲磺酸酯)，可制得烷基或取代的烷基，衍生物16或17。還可用流程V所示的雙相條件，在1位將14或15轉(zhuǎn)化成16或17，其中在適當溶劑(如乙腈)中使用雙相催化劑(如溴化三丁基銨)進行烷基化。這種1位修飾的另一個實例包括(但不限制于)如流程V所示的例子，其中將14或15與原甲酸三乙酯一起加熱，從而生成14或15的1-取代的衍生物。
流程V
惰性氣氛(如氬氣或氮氣)下，在適當?shù)娜軇?如乙腈)中存在合適的堿性催化劑(如DMAP)時，用合適的酰化劑或羧化劑(如焦碳酸二叔丁酯)處理14或15，易在化合物14或15的1-位實現(xiàn)酰化或羧化，從而生成化合物18或19。在適宜的溶劑(如THF或二乙醚)中，在存在合適的堿如氫化鈉時，用合適的胺化劑(如氯化胺)，按參考文獻中所述的流程(Metlesics等人.J.Org.Chem.30，1311(1965))，可將化合物14或15的1位胺化，生成化合物20或21。
根據(jù)流程VI，在合適的非質(zhì)子性溶劑中，在存在堿時，可將合適的苯胺(如4-溴苯胺22)與丙烯酰氯23反應(yīng)，形成酰胺24。堿宜為強堿如氫化鈉或六甲基二甲硅烷基酰胺鈉(sodium hexamethyldisilylamide)或六甲基二甲硅烷基酰胺鉀，在惰性氣氛(氬氣或氮氣)，0℃至溶劑的回流溫度下，采用THF作為溶劑。
流程VI 然后，在惰性氣氛(如氬氣或氮氣)，0℃至溶劑回流溫度下，在強酸條件下，酰胺24與硫酸、三氟化硼醚合物、或更佳地與氯化鋁(或者作為熔融體，或在在惰性溶劑(二氯苯)中)反應(yīng)，形成環(huán)酰胺25。然后，化合物25與芳基或雜芳基硼酸、硼酸酐或三烷基錫烷反應(yīng)，產(chǎn)生所需聯(lián)芳基化合物26。反應(yīng)可在惰性氣氛(如氬氣或氮氣)中，0℃至溶劑回流溫度下，在溶劑如丙酮、乙醇、苯、甲苯或THF中，在鈀催化劑如四(三苯基膦)合鈀(O)或乙酸鈀存在下進行，并且可能需要諸如碳酸鈉、氟化銫或磷酸鉀之類的添加劑。
將化合物26轉(zhuǎn)變?yōu)榱虼０?7，可以在惰性氣氛(如氬氣或氮氣)中，在回流下，在非質(zhì)子性溶劑(如鄰二甲苯、氯苯或甲苯)中，用合適的硫試劑如Lawesson試劑處理而實現(xiàn)。
流程VII 根據(jù)流程VII，讓合適的環(huán)酰胺(如25)與THF中的氫化鈉反應(yīng)，形成陰離子物質(zhì)，然后加入芐基鹵，將原料轉(zhuǎn)變?yōu)镹-受保護的酰胺產(chǎn)物28。在鈀催化劑如四(三苯基膦)合鈀(O)或乙酸鈀存在下，28與芳基硼酸(boronic acid)反應(yīng)，從而使兩種芳族物質(zhì)偶聯(lián)形成29。該反應(yīng)通常在雙相條件下進行。即，水通常與合適的有機溶劑如甲苯或DMF一起使用。鈀催化劑通常是最后加入，并且反應(yīng)混合物在惰性氣體如氮氣存在下回流。產(chǎn)物用Grignard試劑，烷基鎂鹵化物在THF中處理，然后加入氯化銨溶液以形成烯胺衍生物30。30中雙鍵的還原以及去除保護基團，可以在單個步驟中實現(xiàn)，即在Parr氫化設(shè)備中，用活性炭承載的鈀進行催化還原反應(yīng)，從而形成目標化合物31。
流程VIII 3-氟-5-(2，4，4-三甲基-1，2，3，4-氫-喹啉基)-芐腈(化合物35)可以通過流程VIII制備，這是一個與流程VII相似的流程。根據(jù)流程VIII，化合物28與Grignard試劑，烷基鎂鹵化物在THF中反應(yīng)，然后加入氯化銨溶液以形成烯胺衍生物32。用氰基氫硼化鈉還原雙鍵可形成還原的衍生物33。將保護基團用強酸(如三氟甲磺酸(triflic acid)或硫酸)去除，形成去保護的化合物34，然后在鈀催化劑如四(三苯基膦)合鈀(O)或乙酸鈀存在下，化合物34與適當取代的苯基硼酸偶聯(lián)，從而使兩種芳族物質(zhì)偶聯(lián)形成35。該反應(yīng)通常在雙相條件下進行。即，水通常與合適的有機溶劑如甲苯或DMF一起使用。
本發(fā)明的化合物可以以藥學(xué)上或生理學(xué)可接受的酸或堿衍生的鹽形式使用。這些鹽包括(但不限于)與如下無機酸形成的鹽如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸，以及與有機酸形成的鹽，而有機酸則指乙酸、草酸、丁二酸和馬來酸。其他鹽包括與堿金屬或堿土金屬(如鈉、鉀、鈣或鎂)形成的鹽，以酯、氨基甲酸酯或其他常規(guī)的“前體藥物”的形式(當以這種形式給藥時，在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化成活性部分)。
本發(fā)明還包括藥物組合物以及治療方法，它包括給哺乳動物施用藥物有效量的一種或多種作為黃體酮受體拮抗劑的上述化合物，其中G2是C＝O。本發(fā)明還提供了類似的方法和組合物，它們采用本文的一種或多種化合物作為黃體酮受體的促效劑，其中G2是C＝S。此外，本發(fā)明還提供了類似的方法和組合物，它們采用本文的一種或多種化合物，其中G1＝O且G2＝CR7CR8時是黃體酮受體的促效劑，當G1＝CR7CR8且G2＝CR7CR8是黃體酮受體的促效劑。
單用或聯(lián)用本發(fā)明的黃體酮受體拮抗劑，可用于避孕和治療和/或預(yù)防良性和惡性腫瘤的方法。本發(fā)明的化合物和藥物組合物的具體用途包括治療和/或預(yù)防子宮肌層纖維瘤、子宮內(nèi)膜異位、良性前列腺肥大；子宮粘膜、卵巢、乳腺、結(jié)腸、前列腺、垂體腺的癌和腺癌，腦膜瘤和其他激素依賴性腫瘤。本發(fā)明黃體酮受體拮抗劑的其他用途包括家畜發(fā)情的同步化。當本發(fā)明的黃體酮受體拮抗劑用于避孕時，可以單獨地以每天1-500毫克的連續(xù)給藥方式施用，或者用于不同的方案，該方案在施用21天孕激素后用黃體酮受體拮抗劑治療2-4天。在該方案中，先用每天0.1-500毫克劑量的孕激素(例如，左炔諾孕酮，曲美孕酮(trimegestone)，孕二烯酮，炔諾酮醋酸酯，肟炔諾酮或環(huán)丙黃體酮醋酸酯)，然后用每天0.1-500毫克劑量的本發(fā)明的黃體酮受體拮抗劑。
單用或聯(lián)用本發(fā)明的黃體酮受體拮抗劑，還可用于治療和/或預(yù)防良性和惡性腫瘤的方法。本發(fā)明的化合物和藥物組合物的具體用途包括治療和/或預(yù)防子宮肌層纖維瘤、子宮內(nèi)膜異位、良性前列腺肥大；子宮粘膜、卵巢、乳腺、結(jié)腸、前列腺、垂體腺的癌和腺癌，腦膜瘤和其他激素依賴性腫瘤。本發(fā)明黃體酮受體拮抗劑的其他用途包括家畜發(fā)情的同步化。
單用或聯(lián)用本發(fā)明的黃體酮受體促效劑，可用于避孕和治療和/或預(yù)防功能失調(diào)性出血、子宮平滑肌瘤、子宮內(nèi)膜異位；多囊性卵巢綜合癥，子宮粘膜、卵巢、乳腺、結(jié)腸、前列腺的癌和腺癌。本發(fā)明黃體酮受體促效劑的其他用途包括促進攝食。
當用于避孕時，本發(fā)明的黃體酮受體促效劑宜與雌激素促效劑(如乙炔基雌二醇)聯(lián)用，或依次使用。黃體酮受體促效劑的優(yōu)選劑量為0.01-500毫克/天。
當化合物用于上述用途時，它們可與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑混合，如溶劑、稀釋劑等，而且可以用如下形式口服給藥片劑、膠囊、可分散的粉末、顆?；驊腋∫?含有如約0.05-5％懸浮劑)、糖漿(含有如約10-50％糖)、和酏劑(含有約20-50％乙醇)，或者以無菌可注射溶液或懸浮液形式(在等滲介質(zhì)中含有約0.05-5％懸浮劑)進行非腸胃給藥。例如，這些藥物制劑可含有與載體混合的約25-90％，通常約為5％-60％(重量)的活性成分。
所用的活性成分的有效劑量可隨所用的特定化合物、給藥的模式和待治療的疾病的嚴重程度而變化。然而，通常當本發(fā)明的化合物每天以約0.5-500mg/kg動物體重的劑量給予時，能得到令人滿意的效果，較佳地每天以2-4次分開的劑量給予，或以緩釋形式給藥。對大部分大型哺乳動物而言，每天的總劑量約為1-100mg，較佳地約為2-80mg。適用于內(nèi)服的劑量形式，包含與藥學(xué)上可接受的固態(tài)或液態(tài)載體混合的約0.5-500mg的活性化合物?？烧{(diào)節(jié)此劑量方案以提供最佳治療應(yīng)答。例如，由治療狀況的迫切要求，可每天給予若干次分開的劑量，或?qū)┝堪幢壤販p少。
這些活性化合物可通過口服以及靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下途徑給藥。固態(tài)載體包括淀粉、乳糖、磷酸二鈣、微晶纖維素、蔗糖和白陶土，而液態(tài)載體包括無菌水、聚乙二醇、非離子型表面活性劑和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油)，只要適合活性成分的特性和所需的特定給藥方式。在制備藥物組合物中通常使用的佐劑也可有利地被包括，例如調(diào)味劑、色素、防腐劑和抗氧化劑，如維生素E、維生素C、BHT和BHA。
從易于制備和給藥的立場看，優(yōu)選的藥物組合物是固態(tài)組合物，尤其是片劑和固體填充或液體填充的膠囊?；衔锏目诜o藥是優(yōu)選的。
這些活性化合物也可腸胃外或腹腔內(nèi)給藥。也可在適當混合有表面活性劑(如羥丙基纖維素)的水中制備這些活性化合物(作為游離堿或藥學(xué)上可接受的鹽)的溶液或懸浮液。還可在甘油、液體、聚乙二醇及其在油中的混合物中制備分散液。在常規(guī)儲存和使用條件下，這些制劑中含有防腐劑以防止微生物生長。
適應(yīng)于注射的藥物形式包括無菌水溶液或分散液和無菌粉(用于臨時制備無菌注射溶液或分散液)。在所有情況中，這些形式必須是無菌的且必須是流體以易于注射器排出流體。在制造和儲存條件下必須是穩(wěn)定的，且必須能防止微生物(如細菌和真菌)的污染影響。載體可以是溶劑或分散介質(zhì)，其中含有如水、醇(如甘油、丙二醇和液態(tài)聚乙二醇)、它們的適當混合物和植物油。
下列不起限定作用的實施例闡述了本發(fā)明化合物的制備。
實施例11-(4-氨基-3′-氯-聯(lián)苯基-3-基)-乙烷酮對2-氨基-5-溴-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(7.78g，30mmol)，3-氯苯基硼酸(5.63g，36mmol)，四(三苯基膦)合鈀(O)(1.73g，1.5mmol)，和碳酸鈉(7.63g，72mmol)，在DME和水(150mL/30mL)混合溶劑中的混合物，進行脫氣以去除氧氣，然后在氮氣下在85℃加熱3小時。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并用鹽水(30mL)和乙酸乙酯(100mL)處理。分離有機層，水層用乙酸乙酯(3×40mL)萃取?；旌系挠袡C層用鹽水洗滌并用硫酸鎂干燥。去除溶劑后，殘留物用快速色譜法純化(硅膠，已烷∶乙酸乙酯/1∶1)，得到5-(3-氯苯基)-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，為棕色油(5g，57％)。在氮氣下，于-78℃，向該苯甲酰胺(5g，17.2mmol)的無水THF溶液滴加甲基鋰的乙醚溶液(1.4M，28.6mL，40mL)。攪拌30分鐘后，反應(yīng)混合物用飽和的氯化銨水溶液(50mL)在-78℃處理。加入乙酸乙酯(100mL)，分離有機層，水層用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有機層經(jīng)洗滌(鹽水)和干燥(MgSO4)。去除溶劑后，殘留物用快速色譜法純化(硅膠，己烷∶乙酸乙酯/2∶1)，得到1-(4-氨基-3′-氯-聯(lián)苯基-3-基)-乙烷酮(ethanone)，為黃色固體(2g，47％)mp 89-90℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.89(d，1H，J＝2.0Hz)，7.51(m，2H)，7.25-7.40(m，3H)，6.73(d，1H，J＝8.6Hz)，6.38(br，2H)，2.65(s，3H)；MS(EI)m/z 268([M+Na]+，60％)；C14H12ClNO的分析值C，68.44，H，4.92，N，5.70.實測值C，68.40，H，4.89，N，5.61.
實施例21-(4-氨基-3′-氯-聯(lián)苯基3-基)-二甲基-甲醇向1-(4-氨基-3′-氯-聯(lián)苯基-3-基)-乙烷酮(.55g，2.2mmol)的無水THF溶液，在氮氣和0℃下，加入溴化甲基鎂(3.0M，在乙醚中，1mL，3mmol)?；旌衔锞徛郎刂潦覝夭⒃诘獨庀鲁掷m(xù)攪拌18小時。混合物用10毫升飽和的氯化銨水溶液處理，加入乙酸乙酯(50mL)。分離有機層，水層用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。合并的有機層用鹽水(20mL)洗滌，并干燥(MgSO4)。去除溶劑后，殘留物通過快速色譜法純化(硅膠，己烷∶乙酸乙酯/2∶1)，得到標題化合物，為米色固體186-188℃(鹽酸鹽).C15H17Cl2NO的分析值C，60.42，H，5.75，N，4.7.實測值C，60.51，H，5.62，N，4.56.
實施例36-(3-氯-苯基)-2，4，4-三甲基-2-三氟甲基-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪在氮氣覆蓋層下，攪拌(4-氨基-3′-氯-聯(lián)苯基-3-基)-二甲基-甲醇(0.25g，0.95mmol)，三氟甲基丙酮(0.16g，1.43mmol)，和對甲苯磺酸(0.01g，0.05mmol)在無水甲苯(5mL)中的混合物48小時。反應(yīng)結(jié)束后，除去甲苯，殘留物通過快速色譜法純化(硅膠，10％乙酸乙酯/己烷)，形成6-(3-氯-苯基)-2，4，4-三甲基-2-三氟甲基-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]-噁嗪(0.22g，65％)，為透明油。將該油溶解在乙醚(-78℃)中，然后用1N HCl的乙醚溶液處理，形成標題化合物的鹽酸鹽，為白色固體1H-NMR(DMSO-d6)δ7.67(bs，1H)，7.58(d，1H，J＝7.88Hz)，7.42(m，3H)，7.32(d，1H，J＝7.96Hz)，6.84(d，1H，J＝8.03Hz)，1.52(s，3H)，1.5(s，6H)；MS(APCI)m/z 354([M-H]-，100％)；C18H17ClF3NO的分析值C，55.12；H，4.62；N，3.57.實測值C，54.97；H，4.59；N，3.41.
實施例46-(3-氯-苯基)-2，2，4，4-四甲基-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪(4-氨基-3′-氯-聯(lián)苯基-3-基)-二甲基-甲醇(0.46g，1.8mmol)，丙酮(0.16g，2.7mmol)，和對甲苯磺酸(0.017g，0.09mmol)在無水甲苯(6mL)中的混合物，在33℃，于氮氣覆蓋層下加熱過夜。反應(yīng)結(jié)束后，除去甲苯，化合物通過快速色譜法純化(硅膠，15％乙酸乙酯/己烷)，形成6-(3-氯-苯基)-2，2，4，4-四甲基-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪(0.36g，68％)，為黃色油。該油溶解在乙醚(-78℃)中，然后用1N HCl的乙醚溶液處理，形成標題化合物的鹽酸鹽，為黃色固體1H-NMR(DMSO-d6)δ7.70(bs，1H)，7.61(d，1H，J＝7.82Hz)，7.52(bs，1H)，7.44(m，2H)，7.33(d，1H，J＝8.21Hz)，6.87(d，1H，J＝7.85Hz)，1.5(s，6H)，1.4(s，6H)；MS(ESI)m/z 302([M+H]+，100％)；C18H20ClNO的分析值C，63.91；H，6.26；N，4.14.實測值C，64.08；H，6.43；N，4.14.
實施例56-(3-硝基-苯基)-2，2，4，-三甲基-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪按實施例4相同方式，用1-(4-氨基-3′-硝基-聯(lián)苯基-3-基)-乙醇和丙酮制備。黃色固體mp 188-189℃；C17H18N2O3·0.35H2O的分析值C，67.02；H，6.19；N，9.20.實測值C，66.7；H，5.89；N，9.03。
實施例64-氨基-3′-氯-聯(lián)苯基-3-甲腈對2-氨基-5-溴芐腈(10g，50mmol)，3-氯苯基硼酸(9.5g，60mmol)，四(三苯基膦)合鈀(0)(3.5g，3mmol)，和碳酸鈉(13g，120mmol)在DME和水(100mL/25mL)混合溶劑中的混合物，進行脫氣，以去除氧氣，然后在氮氣覆蓋層下加熱至85℃，5小時。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并用飽和的氯化銨水溶液(80mL)淬滅。加入乙酸乙酯(200mL)，分離有機層，水層用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。合并的有機層用鹽水洗滌并用硫酸鎂干燥。真空去除溶劑，殘留物用硅膠快速色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯/4∶1)得到4-氨基-3′-氯-聯(lián)苯基-3-甲腈，為米色固體(8g，87％)mp 118-119℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.80(d，1H，J＝2.3Hz)，7.65-7.72(m，2H)，7.57(d，1H，J＝8.0Hz)，7.42(t，1H，J＝7.9Hz)，7.31(m，1H)，6.87(d，1H，J＝8.7Hz)，6.29(br，2H)；C13H9ClN2的分析值C，68.28，H，3.97，N，12.25.實測值C，67.68，H，4.06，N，11.89.
實施例76-(3-氯苯基)-4-環(huán)丙基-1H-喹唑啉-2-酮用文獻中所述的類似程序(Tucker等人J.Med.Chem.，1994，37，2437-2444)制備。在氮氣和50℃下，向用鎂(0.9g，37mmol)和環(huán)丙基溴(3.2mL，40mmol)制得的溴化環(huán)丙基鎂的無水THF溶液中，加入4-氨基-3′-氯-聯(lián)苯基-3-甲腈(2.3g，10mmol)的無水THF溶液。加入后，反應(yīng)混合物在50℃于氮氣下保持30分鐘，然后以滴加方式用碳酸二甲酯處理。在氮氣下，反應(yīng)溶液于50℃攪拌30分鐘，然后冷卻至室溫。加入飽和的氯化銨水溶液(30mL)，然后加入乙酸乙酯(80mL)。分離有機層，水層用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。合并的有機層用鹽水洗滌并用硫酸鎂干燥。去除溶劑后，殘留物通過快速色譜法純化(硅膠，二氯甲烷∶甲醇/25∶1)，形成6-(3-氯苯基)-4-環(huán)丙基-1H-喹唑啉-2-酮，為淺黃色固體(0.55g，18％)mp 189-190℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ11.71(s，1H，D2O可交換的)，8.56(d，1H，J＝1.3Hz)，8.09(dd，1H，J＝8.6，1.6Hz)，7.92(s，1H)，7.77(d，1H，J＝7.7Hz)，7.52(t，1H，J＝7.9Hz)，7.45(d，1H，J＝8.1Hz)，7.36(d，1H，J＝8.6Hz)，3.15(m，1H)，1.20(m，4H)；MS(CI)m/z 297([M+H]+，100％)；C17H13ClN2O的分析值C，69.98，H，4.49，N，9.23.實測值C，67.98，H，4.46，N，9.10.
實施例86-(3-氯苯基)-4-環(huán)丙基-1-(4-甲氧基芐基)-1H-喹唑啉-2-酮在室溫和氮氣下，向6-(3-氯苯基)-4-環(huán)丙基-1H-喹唑啉-2-酮(0.5g，1.68mmol)在無水DMF中的懸浮液，加入六甲基甲硅烷基酰胺鉀(0.45g，2.1mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘，用對-甲氧基芐基氯(0.35mL，2.5mmol)處理，然后在55℃加熱5小時。然后，混合物冷卻至室溫，然后用飽和的氯化銨水溶液(10mL)淬滅。加入二氯甲烷(50mL)，分離有機層。水層用二氯甲烷(2×20mL)萃取，合并的有機層用鹽水洗滌，并干燥(MgSO4)。去除溶劑后，殘留物用快速色譜法(硅膠，己烷∶乙酸乙酯/1∶1)分離，得到6-(3-氯苯基)-4-環(huán)丙基-1-(4-甲氧基芐基)-1H-喹唑啉-2-酮，為米色固體mp 173-174℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.65(d，1H，J＝1.8Hz)，8.10(dd，1H，J＝8.9，1.8Hz)，7.93(d，1H，J＝1.6Hz)，7.79(d，1H，J＝7.6Hz)，7.53(d，2H，J＝8.4Hz)，7.46(t，1H，J＝8.1Hz)，7.21(d，2H，J＝8.6Hz)，6.88(d，2H，J＝8.6Hz)，5.41(s，2H)，3.73(s，3H)，3.18(m，1H)，1.18-1.27(m，4H)；MS(CI)m/z 417([M+H]+，100％)；C25H21ClN2O2的分析值C，72.02，H，5.08，N，6.72.實測值C，71.88，H，4.91，N，6.70.
獲得作為副產(chǎn)物的6-(3-氯苯基)-4-環(huán)丙基-2-(4-甲氧基芐基氧)喹唑啉，為米色固體mp 158-159℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.75(d，1H，J＝1.7Hz)，8.26(dd，1H，J＝8.8，1.8Hz)，8.01(s，1H)，7.84(m，2H)，7.56(t，1H，J＝7.9Hz)，7.45(m，3H)，6.96(d，2H，J＝8.6Hz)，5.38(s，2H)，3.75(s，3H)，3.24(m，1H)，1.25(m，4H)；MS(CI)m/z417([M+H]+，100％)；C25H21ClN2O2的分析值C，72.02，H，5.08，N，6.72.實測值C，72.19，H，4.91，N，6.65.
實施例96-(3-氯苯基)-4-環(huán)丙基-4-甲基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮在室溫和氮氣下，向6-(3-氯苯基)-4-環(huán)丙基-1-(4-甲氧基芐基)-1H-喹唑啉-2-酮(0.25g，0.6mmol)的無水乙醚溶液中，加入三氟甲磺酸鎂(magnesium triflate)(0.78g，2.4mmol)。混合物攪拌30分鐘，用溴化甲基鎂的乙醚溶液(3.0M，1.0mL，3.0mmol)處理。反應(yīng)混合物在氮氣下在室溫放置3小時，然后用飽和的氯化銨水溶液(10mL)和1N鹽酸水溶液(5mL)混合物淬滅?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0分鐘，加入乙酸乙酯(40mL)。分離有機層，水層用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，并干燥(MgSO4)。去除溶劑，一半殘留物溶解在TFA(3mL)，然后在氮氣于室溫下攪拌72小時。將溶液倒在冰水上，過濾收集白色沉淀物。固體用水洗滌，然后用快速色譜法(二氯甲烷∶甲醇/25∶1，硅膠)純化，形成6-(3-氯苯基)-4-環(huán)丙基-4-甲基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮，為米色固體(40mg，43％)mp 125-127℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.21(s，1H)，7.71(s，1H)，7.61(d，1H，J＝7.8Hz)，7.55(d，1H，J＝1.6Hz)，7.47(dd，1H，J＝8.3，1.8Hz)，7.45(t，1H，J＝7.8Hz)，7.36(d，1H，J＝8.1Hz)，6.84(d，1H，J＝8.2Hz)，6.79(s，1H)，1.54(s，3H)，1.11(m，1H)，0.42(m，1H)，0.15-0.20(m，3H)；MS(ESI)m/z 313([M+H]+，100％).
實施例106-(3-氯苯基)-4-環(huán)丙基-3，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮在氮氣和室溫下，向?qū)嵤├?制得的一半粗加成物的無水DMF(5mL)溶液，加入氫化鈉(25mg，0.63mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0分鐘，用甲基碘(0.5mL，過量)處理。攪拌3.5小時后，將飽和氯化銨水溶液和1N鹽酸水溶液(10mL/5mL)的混合物加至反應(yīng)混合物。加入乙酸乙酯(30mL)，分離有機層。水層用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并的有機層用鹽水洗滌，和干燥(MgSO4)。除去溶劑，殘留物溶解在二氯甲烷和TFA(2mL/2mL)的混合溶劑中。攪拌3小時后，將溶液倒在冰水上，通過加入飽和的碳酸氫鈉水溶液使其中和。加入乙酸乙酯(30mL)，分離有機層。水層用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，和干燥(MgSO4)。真空去除溶劑，殘留物通過快速色譜法(硅膠，己烷∶乙酸乙酯/1∶1)純化，得到6-(3-氯苯基)-4-環(huán)丙基-3，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮，為白色固體(11mg，11％，3個步驟)mp 193-194℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.51(s，1H)，7.68(s，1H)，7.59(d，1H，J＝8.0Hz)，7.57(d，1H，J＝1.6Hz)，7.51(dd，1H，J＝8.3，1.7Hz)，7.46(t，1H，J＝7.8Hz)，735(d，1H，J＝8.1Hz)，6.87(d，1H，J＝8.3Hz)，3.02(s，3H)，1.51(s，3H)，1.25(m，1H)，0.32-0.51(m，3H)，0.25(m，1H)；MS(CI)m/z 327([M+H]+，100％).C19H19ClN2O·0.3H2O的分析值C，68.69，H，5.95，N，8.43.實測值C，68.69，H，5.70，N，8.18.
實施例116-(3-氯苯基)-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮在氮氣下，氫化鈉(1.16g，ca 29mmol，60％，在油中)用己烷(x3)洗滌，然后置于無水THF(50mL)中。向該漿料中滴加4-溴苯胺(5.0g，29mmol)的無水THF(100ml)溶液。在0.5小時后，將混合物冷卻至0℃，然后用3，3-二甲基丙烯酰氯的無水THF(30ml)溶液處理。4小時后，混合物用飽和的氯化銨水溶液淬滅，然后用乙醚萃取。有機層用水、鹽水洗滌，并干燥(Na2SO4)和蒸發(fā)。接著，殘留物用乙酸乙酯/己烷結(jié)晶，得到N-(3，3′-二甲基丙烯酰)-4-溴苯胺(3.36g，13.22mmol，46％)，為白色固體1H NMR(CDCl3)δ7.42(s，4H)，7.06(s，1H)，5.68(s，1H)，2.21(s，3H)，1.09(s，3H)；MS(EI)m/z 253[M+]。
在氮氣下加熱N-(3，3′-二甲基丙烯酰)-4-溴苯胺(4.0g，15.38mmol)至約130-140℃，使固體熔化。加入氯化鋁(3.07g，23mmol)，并繼續(xù)加熱。1小時后，冷卻混合物，小心地用水淬滅，并用二氯甲烷(3×60mL)萃取。合并的有機層用水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。然后，對殘留物進行柱層析(SiO2，乙酸乙酯/己烷梯度洗脫)，得到6-溴-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(1.69g，6.6mmol，47％)，為白色固體1H-NMR(CDCl3)δ8.82(s，1H)，7.39(d，1H，J＝2Hz)，7.29(dd，1H，J＝8.3，2.0Hz)，6.71(d，1H，J＝8.0Hz)，2.47(s，2H)，1.32(s，6H)。
在氮氣下，向上述最后提及的化合物(0.5g，1.96mmol)在二甲氧基乙烷(15mL)中的溶液，加入四(三苯基膦)合鈀(0)(0.11g，0.09mmol)。15分鐘后，加入3-氯苯基硼酸(0.6g，3.9mmol)，再加入碳酸鉀(1.62g，11.7mmol)的水溶液(7.5mL)?；亓?.5小時后，混合物被冷卻、過濾、并用乙酸乙酯萃取。有機層用水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。然后，對殘留物進行柱層析(SiO2，乙酸乙酯∶己烷/3∶1)，用二氯甲烷/己烷結(jié)晶，得到6-(3-氯苯基)-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(0.21g，0.73mmol，37％)，為白色固體；mp.211-215℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.48(s，1H)，7.53(s，1H)，7.47(d，1H，J＝2.0Hz)，7.44-7.29(m，4H)，6.87(1H，d，J＝2.0Hz)，2.54(s，2H)，1.39(s，6H)；MS((-)ES)m/z 284[M-H]-.
實施例12-藥理學(xué)將本發(fā)明的化合物用如下所述的相關(guān)試驗進行測試，在體外試驗中它們的效力范圍為0.01nM到5μM，在體內(nèi)試驗中為0.001到300mg/kg。選定的實例列于下面表1 化合物 R1R2R3hPR CV-1IC50(nM)1 MeMeCl10.02 CF3MeCl50.03 MeH NO21675 R＝H，hPR CV-1，IC50＝1075nMhPR CV-1，IC50＝1075nMR＝Me，hPR CV-1，IC50＝580nMA.體外生物學(xué)通過以下方法測定體外生物學(xué)(1)競爭性放射性配體結(jié)合用帶有黃體酮作為放射性配體的A型人黃體酮受體；(2)共轉(zhuǎn)染試驗，可提供以促效劑EC50和拮抗劑IC50值表達的功能性活力；(3)T47D細胞增殖，這是提供促效劑和拮抗劑數(shù)據(jù)的另一種功能性試驗；和(4)T47D細胞堿性磷酸酯酶試驗，這也是一種提供促效劑和拮抗劑數(shù)據(jù)的功能性試驗。
1.hPR結(jié)合試驗參考Pathirana，C.；Stein，R.B.；Berger，T.S.；Fenical，W.；Ianiro，T.；Mais，D.E.；Torres，A.；Glodman，M.E.，“來自海藻cymoplia barbata的非甾類人黃體酮受體調(diào)制劑”，J.Steroid Biochem.Mol.Biol.，1992，41，733-738進行。
2.CV-1細胞中的PRE-熒光素酶試驗本試驗的目的是基于化合物在用人PR和PRE-熒光素酶質(zhì)粒共轉(zhuǎn)染的CV-1細胞中對PRE-熒光素酶報道分子活性的影響，確定化合物的促孕或抗孕效果。本試驗中所用的材料如下a.培養(yǎng)基生長培養(yǎng)基如下含有10％(v/v)胎牛血清(熱滅活)、0.1mM MEM非必需氨基酸、100U/ml青霉素、100mg/ml鏈霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)的DMEM(BioWhittaker)。試驗培養(yǎng)基如下含有10％(v/v)活性碳解吸的胎牛血清(熱滅活)、0.1mM MEM非必需氨基酸、100U/ml青霉素、100mg/ml鏈霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)的無酚紅DMEM(BioWhittaker)。
b.細胞的培養(yǎng)、轉(zhuǎn)染、處理和熒光素酶試驗將CV-1細胞原液維持在生長培養(yǎng)基中。用1.2×107個細胞、5mg pLEM質(zhì)粒(在Sph1和BamH1位點插入hPR-B)、10mg pGL3質(zhì)粒(在熒光素酶序列上游有兩個PRE)，和50mg超聲處理過的小牛胸腺DNA作為載體DNA(250ml)，進行共轉(zhuǎn)染。用Biorad Gene Pulser II在260V和1,000mF進行電穿孔。電穿孔后，將細胞重懸浮于生長培養(yǎng)基，并在96孔板上以40,000個細胞/孔(200μl)接種。培養(yǎng)過夜后，將培養(yǎng)基換成試驗培養(yǎng)基。然后在試驗培養(yǎng)基中用對照或測試化合物處理這些細胞。在3nM黃體酮存在下測定化合物的避孕活性。處理24小時后，棄去培養(yǎng)基，用D-PBS(GIBCO，BRL)洗滌這些細胞3次。各孔加入50μl細胞裂解緩沖液(Promega，Madison，WI)，平板在滴定平板振蕩器(Lab Line Instrument，Inc)上振蕩15分鐘。用Promega的熒光素酶試劑測定熒光素酶的活性。
c.結(jié)果分析各種處理重復(fù)至少4次。用對數(shù)換算的數(shù)據(jù)分析匹配于促效劑和拮抗劑模式的方差和非線性劑量應(yīng)答曲線。用Huber加權(quán)法降低非正常值(outlier)的影響。用重新?lián)Q算的數(shù)值計算EC50或IC50。在方差和非線性應(yīng)答分析的兩個單向分析中，使用JMP軟件(SAS Institute，Inc.)。
d.對照化合物黃體酮和曲美孕酮作為對照孕激素，RU486作為對照抗孕激素。所有對照化合物都在全劑量應(yīng)答曲線中進行試驗，并計算EC50或IC50值。表2.三個獨立研究中對照孕激素的預(yù)計EC50、標準偏差(SE)和95％置信區(qū)間(CI)EC5095％CI化合物實驗(nM)SE 下限 上限黃體酮1 0.616 0.026 0.509 0.7462 0.402 0.019 0.323 0.5013 0.486 0.028 0.371 0.637曲美孕酮 1 0.00750.0002 0.00660.00852 0.00810.0003 0.00700.00943 0.00670.0003 0.00550.0082表3.三個獨立研究中抗孕激素RU486的預(yù)計IC50、標準偏差(SE)和95％置信區(qū)間(CI)IC5095％CI化合物 實驗 (nM) SE下限 上限RU48610.028 0.002 0.019 0.04220.037 0.002 0.029 0.04830.019 0.001 0.013 0.027
促孕活性與對照載體相比，使PRE-熒光素酶活性顯著增加(p＜0.05)的化合物認為是有活性的。
抗孕活性顯著降低3nM黃體酮誘導(dǎo)的PRE-熒光素酶的活性(p＜0.05)的化合物。
EC50能增加PRE-熒光素酶活性最大值的一半活性時，化合物的濃度(默認為“nM”)及標準偏差。
IC50能降低3nM黃體酮誘導(dǎo)的PRE-熒光素酶活性最大值的一半活性時，化合物的濃度(默認為“nM”)及標準偏差。
3.T47D細胞的增殖實驗本實驗的目的是用T47D細胞的細胞增殖實驗來測定促孕和抗孕的效力。測定化合物對T47D細胞中DNA合成的作用。以下為本實驗所用的材料和方法a.生長培養(yǎng)基補充有10％(v/v)胎牛血清(未加熱滅活)、100U/ml青霉素、100mg/ml鏈霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)的DEME∶F12(1∶1)(GIBCO，BRL)。
b.處理培養(yǎng)基補充有0.5％活性碳解吸的胎牛血清、100U/ml青霉素、200mg/ml鏈霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)的無酚紅的極限必需培養(yǎng)基(MEM)(#51200-038 GIBCO，BRL)。
c.細胞培養(yǎng)將T47D細胞原液維持在生長培養(yǎng)基中。對BrdU摻入實驗而言，將細胞以10,000個細胞/孔的量(在生長培養(yǎng)基中)接種于96孔板(Falcon，Becton DickinsonLabware)中。培養(yǎng)過夜后，將培養(yǎng)基換成處理培養(yǎng)基，在處理前再培養(yǎng)這些細胞24小時。將化合物原液溶解于適當?shù)妮d體(100％乙醇或50％乙醇/50％DMSO)中，然后用處理培養(yǎng)基稀釋，加給細胞。孕激素和抗孕激素對照化合物均以全劑量-響應(yīng)曲線方式進行試驗。載體的終濃度為0.1％。在對照孔中，細胞僅接受載體。在0.03nM曲美孕酮(對照孕激素促效劑)存在下測定抗孕激素。處理24小時后，棄去培養(yǎng)基，用10mM BrdU(Amersham Life Science，Arlington Heights，IL)在處理培養(yǎng)基中標記細胞4小時。
d.細胞增殖實驗當BrdU標記結(jié)束時，棄去培養(yǎng)基，按供應(yīng)商的說明，用細胞增殖ELISA試劑盒(#RPN 250，Amersham Life Science)測定BrdU的摻入。簡而言之，將細胞在含有固定劑的乙醇中固定30分鐘，然后在封阻緩沖液中培養(yǎng)30分鐘以降低背景。將過氧化物酶標記的抗BrdU抗體加到孔中，培養(yǎng)60分鐘。用PBS漂洗細胞3次，用3，3′，5，5′-四甲基聯(lián)苯胺(TMB)底物培養(yǎng)10-20分鐘(取決于所測試的化合物的效力)。然后在各孔中加入25μl 1M硫酸以終止顯色反應(yīng)，5分鐘內(nèi)在450nm處用平板讀數(shù)儀讀取光密度。
e.結(jié)果分析用平方根換算的數(shù)據(jù)，分析匹配于促效劑和拮抗劑模式的方差和非線性劑量應(yīng)答曲線。用Huber加權(quán)法降低非正常值的影響。由重新?lián)Q算的數(shù)值計算EC50或IC50。在方差和非線性劑量應(yīng)答分析的單劑量和劑量應(yīng)答分析中，使用JMP軟件(SAS Institute，Inc.)。
f.對照化合物曲美孕酮和甲羥孕酮醋酸酯(MPA)作為對照孕激素，RU486作為對照抗孕激素。所有對照化合物以全劑量應(yīng)答曲線方式進行試驗，并計算EC50或IC50值。
表4.各研究中的預(yù)計EC50、標準偏差(SE)和95％置信區(qū)間(CI)EC5095％CI化合物 實驗(nM)SE 下限上限曲美孕酮 1 0.017 0.003 0.007 0.0402 0.014 0.001 0.011 0.0173 0.019 0.001 0.016 0.024MPA 1 0.019 0.001 0.013 0.0272 0.017 0.001 0.011 0.024表5.抗孕激素RU486的預(yù)計IC50、標準偏差(SE)和95％置信區(qū)間(CI)IC5095％CI化合物實驗(nM)SE 下限 上限RU486 1 0.011 0.0010.0080.0142 0.016 0.0010.0140.0203 0.018 0.0010.0140.022EC50能增加BrdU摻入量最大值一半時化合物的濃度和標準偏差；IC50能使0.1曲美孕酮誘導(dǎo)的BrdU摻入量減少最大值一半時化合物的濃度和標準偏差。
4.T47D細胞堿性磷酸酶實驗本實驗的目的是通過測定化合物對T47D細胞中堿性磷酸酶酶活性的作用，來鑒定孕激素或抗孕激素。以下為本實驗所用的材料和方法。
a.培養(yǎng)基補充有5％(v/v)活性碳解吸的胎牛血清(未加熱滅活)、100U/ml青霉素、100μg/ml鏈霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)的DMEM∶F12(1∶1)(GIBCO，BRL)。
b.堿性磷酸酶實驗緩沖液I.0.1M Tris-HCl，pH9.8，含有0.2％Triton X-100II.0.1M Tris-HCl，pH9.8，含有4mM磷酸對-硝基苯酯(Sigma)c.細胞培養(yǎng)和處理將冷凍的T47D細胞在37℃水浴中解凍，并用培養(yǎng)基稀釋至280,000個細胞/ml。在96孔板(Falcon，Becton Dickinson Labware)的各孔中加入180μl稀釋的細胞懸浮液。然后在各孔中加入20μl以培養(yǎng)基稀釋的對照或測試化合物。當測試孕激素拮抗劑活性時，在1nM黃體酮存在下加入對照抗孕激素或測試化合物。在37℃，5％CO2/濕潤氣氛中培養(yǎng)這些細胞24小時。
d.堿性磷酸酶酶實驗在處理結(jié)束時，棄去平板中的培養(yǎng)基，在各孔中加入50μl實驗緩沖液I。將這些平板在滴定板振蕩器上振蕩15分鐘。然后將150μl實驗緩沖液II加到各孔中。在405nM處測試波長，以5分鐘為間隔測定光密度共30分鐘。
e.結(jié)果分析分析劑量應(yīng)答數(shù)據(jù)對參考和測試化合物，以劑量(X-軸)對酶反應(yīng)的速度(斜率)(Y-軸)繪制劑量應(yīng)答曲線。用平方根換算的數(shù)據(jù)，分析匹配于促效劑和拮抗劑模式的方差和非線性劑量應(yīng)答曲線。用Huber加權(quán)法降低非正常值的影響。由重新?lián)Q算的數(shù)值計算EC50或IC50。在方差和非線性應(yīng)答分析的單劑量和劑量應(yīng)答分析中，使用JMP軟件(SAS Institute，Inc.)。
f.對照化合物黃體酮和曲美孕酮作為對照孕激素，RU486作為對照抗孕激素。所有對照化合物都以全劑量應(yīng)答曲線方式進行試驗，并計算EC50或IC50值。表6.三次獨立實驗中對照孕激素的預(yù)計EC50、標準偏差(SE)和95％置信區(qū)間(CI)EC5095％CI化合物 實驗 (nM) SE下限 上限黃體酮 10.839 0.030 0.706 0.99620.639 0.006 0.611 0.66931.286 0.029 1.158 1.429曲美孕酮 10.084 0.002 0.076 0.09120.076 0.001 0.072 0.08030.160 0.004 0.141 0.181表7.三次獨立實驗中對照抗孕激素RU486的預(yù)計IC50、標準偏差(SE)和95％置信區(qū)間(CI)IC5095％CI化合物實驗 (nM) SE下限 上限RU486 10.103 0.002 0.092 0.11520.120 0.001 0.115 0.12630.094 0.007 0.066 0.134B.體內(nèi)生物學(xué)用大鼠蛻膜化模型進行最初的體內(nèi)實驗，它可用于測定促效劑和拮抗劑的促孕作用。二級體內(nèi)實驗是用大鼠排卵抑制模型進行，由于該模型尚還處于開發(fā)階段因此未能獲得流程。
1.大鼠蛻膜化實驗本流程的目的是評估孕激素和抗孕激素對大鼠子宮蛻膜化的作用，并對各種測試化合物的相對效力進行比較。以下為所用的材料和方法a.方法將測試化合物溶解于100％乙醇中，并與玉米油(載體)混合。然后通過加熱(～80℃)此混合物以蒸發(fā)掉乙醇，從而制備在油(MazolaTM)中的測試化合物原液。隨后在處理動物之前，用100％玉米油或10％乙醇(在玉米油中)稀釋測試化合物。當這兩種載體相比較時，未發(fā)現(xiàn)蛻膜應(yīng)答間的差異。
b.動物(RACUC流程#5002)在手術(shù)后，從Taconic(Taconic Farms，NY)得到切除卵巢的成年雌性Sprague-Dawley大鼠(～60天齡和230g)。在處理前至少10天進行卵巢切除以降低循環(huán)系統(tǒng)中的性類固醇。將這些動物關(guān)養(yǎng)在12小時光亮/黑暗循環(huán)的房間內(nèi)，并喂以標準大鼠飼料并任意給水。
c.處理在處理前將大鼠稱重并隨機分組，每組4或5只。用含有測試化合物的0.2ml載體皮下注射大鼠的頸背，或以管飼法用0.5ml載體進行。每天處理這些動物1次，共7天。在測試抗孕激素時，在處理的前3天動物接受測試化合物和EC50劑量的黃體酮(5.6mg/kg)。在蛻膜刺激后，動物依舊接受黃體酮直至4天后解剖尸體。
d.劑量按基于mg/kg平均組體重制備劑量。在所有研究中，包括僅接受載體的對照組。用半對數(shù)增加值確定劑量應(yīng)答曲線(如0.1、0.3、1.0、3.0mg/kg)。
e.蛻膜誘發(fā)第三次注射后約24小時，通過用21G針刮擦反子宮膜(antimesometrial)腔內(nèi)皮，從而在子宮的一個角誘發(fā)蛻膜。對角不進行刮擦從而作為未受刺激的對照。在最終處理約24小時后，通過CO2窒息處死大鼠，測量體重。取出子宮，清理掉脂肪。分別稱重蛻膜(D-角)和對照(C-角)子宮角。
f.結(jié)果分析由D-角/C-角計算蛻膜子宮角重量的增加，并用對數(shù)轉(zhuǎn)換使方差的正態(tài)性和同質(zhì)性最大化。用Huber M-估計量來降低劑量應(yīng)答曲線擬合和方差單向分析中所觀察到的非正常的轉(zhuǎn)換值的影響。在單向ANOVA和非線性應(yīng)答分析中，使用JMP軟件(SAS Institute，Inc.)。
g.對照化合物將所有孕激素對照化合物都以全劑量應(yīng)答曲線方式進行試驗，并計算對于子宮濕重的EC50值。
表8.各實驗的預(yù)計EC50、標準偏差(SE)和95％置信區(qū)間(CI)EC5095％CI化合物 實驗(mg/kg，s.c.)SE下限上限黃體酮 1 5.50 0.77 4.217.202 6.21 1.12 4.418.763-酮去氧孕烯 1 0.11 0.02 0.070.16(3-Ketodesogestrel)2 0.10 0.05 0.110.253 0.06 0.03 0.030.14左炔諾孕酮 1 0.08 0.03 0.040.162 0.12 0.02 0.090.173 0.09 0.02 0.060.134 0.09 0.02 0.060.14MPA1 0.42 0.03 0.290.602 0.39 0.05 0.220.673 0.39 0.04 0.250.61表9.三種對照化合物的劑量應(yīng)答曲線中的預(yù)計平均EC50、標準偏差和95％置信區(qū)間EC50 95％CI化合物 (mg/kg.s.c.)SE 下限 上限黃體酮 5.62 0.624.55 7.003-酮去氧孕烯 0.10 0.020.07 0.14左炔諾孕酮 0.10 0.010.08 0.12表10.抗孕激素RU486的預(yù)計IC50、標準偏差和95％置信區(qū)間IC5095％CI化合物 實驗(mg/kg，p.o.)SE 下限 上限RU 486 1 0.210.07 0.05 0.962 0.140.02 0.08 0.27濃度實驗中化合物的濃度(默認為mg/kg體重)給藥路徑給予動物化合物的路徑。體重動物的平均總體重(默認為kg)。
D-角蛻膜化子宮角的濕重(默認為mg)。
C-角對照子宮角的濕重(默認為mg)。
蛻膜應(yīng)答[(D-C)/C]×100％促孕活性與對照載體相比，能顯著(p＜0.05)誘發(fā)蛻膜作用的化合物被認為是有活性的。
抗孕活性顯著降低EC50黃體酮所誘發(fā)的蛻膜作用的化合物(p＜0.05)。
子宮重量的EC50使蛻膜應(yīng)答最大值增加一半時的化合物濃度(默認為mg/kg)。
子宮重量的IC50使EC50黃體酮誘發(fā)的蛻膜應(yīng)答最大值減小一半時的化合物濃度(默認為mg/kg)。
實施例135-(2，4，4-三甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)噻吩-2-甲腈在氮氣和-78℃下，2-氨基-5-溴苯甲酸(10g，46mmol)的無水THF(200mL)溶液用溴化甲基鎂的乙醚溶液(3.0M，90mL，270mmol)處理。在氮氣下，反應(yīng)混合物被緩慢地升溫至室溫，持續(xù)攪拌48小時，然后倒入冷的0.5N鹽酸水溶液(300mL)。用1N氫氧化鈉水溶液中和混合物，然后加入乙酸乙酯(300mL)。分離有機層，水層用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)。真空去除溶劑后，殘留物通過硅膠快速柱層析(己烷∶乙酸乙酯/3∶2)純化，形成2-(2-氨基-5-溴苯基)丙-2-醇，為米色固體(6g，57％)mp 62-63℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.19(d，1H，J＝2.3Hz)，7.12(dd，1H，J＝8.4，2.3Hz)，6.51(d，1H，J＝8.4Hz)，4.70(s，2H)，1.82(s，1H)，1.65(s，6H)。
在氮氣覆蓋層下，于室溫，向2-(2-氨基-5-溴苯基)丙-2-醇(27g，125mmol)的無水甲苯溶液中加入乙酰醛(acetylaldehyde)(10.5mL，187mmol)。10分鐘后，混合物通過硅膠板，濾液被濃縮，產(chǎn)生6-溴-2，4，4-三甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪，為米色固體(25g，78％)1H-NMR(DMSO-d6)δ7.22(d，1H，J＝2.2Hz)，7.08(dd，1H，J＝8.6，2.3Hz)，6.51(d，1H，J＝8.6Hz)，6.36(s，1H)，4.72(m，1H)，1.45(s，3H)，1.40(s，3H)，1.25(d，3H，J＝5.5Hz)。
對6-溴-2，4，4-三甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪(3.6g，14mmol)，雙(頻哪醇酯基)二硼[bis(pinacolato)diboron](5g，19.7mmol)，乙酸鉀(4g，41mmol)，和氯化[1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]合鈀(II)(1∶1與二氯甲烷復(fù)合，0.4g，0.5mmol)在DMF(80mL)中的混合物，進行正壓氮氣吹流，以去除氧氣，然后在氮氣覆蓋層下在85℃加熱18小時。讓反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用5-溴-2-噻吩甲腈(4g，21mmol)，氯化[1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]合鈀(II)(1∶1與二氯甲烷復(fù)合，0.4g，0.5mmol)和碳酸鈉水溶液(2M，35mL，70mmol)處理，然后氮氣下在85℃加熱3小時。讓反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入鹽水(100mL)和乙酸乙酯(150mL)。分離有機層，水層用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有機層被干燥(MgSO4)，并濃縮。殘留物通過快速硅膠柱層析(THF∶己烷/1∶4)純化，得到標題化合物，為米色固體(1g，25％)mp172-173℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.88(d，1H，J＝4.0Hz)，7.47(d，1H，J＝4.0Hz)，7.43(d，1H，J＝2.0Hz)，7.32(dd，1H，J＝8.36，2.4Hz)，6.77(s，1H)，6.60(d，1H，J＝8.4Hz)，4.83(m，1H)，1.51(s，3H)，1.48(s，3H)，1.28(d，3H，J＝5.6Hz)；MS(ESI)m/z 283[M-H]-.
實施例143-氟-5-(2，4，4-三甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)芐腈根據(jù)實施例13的程序，用6-溴-2，4，4-三甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪和3-溴-5-氟芐腈制備。為白色固體mp 163-164℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.02(t，1H，J＝1.5Hz)，7.87(dt，1H，J＝10.6，2.2Hz)，7.65(m，1H)，7.55(d，1H，J＝2.2Hz)，7.44(dd，1H，J＝8.4，2.2Hz)，6.63(d，1H，J＝8.4Hz)，6.58(s，1H)，4.82(m，1H)，1.52(s，3H)，1.50(s，3H)，1.28(d，3H，J＝5.1Hz)；MS(ESI)m/z 295[M-H]-.
實施例154-(2，4，4-三甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)噻吩-2-甲腈根據(jù)實施例13的程序，用6-溴-2，4，4-三甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪和4-溴-2-噻吩甲腈制備。為米色固體mp 175-176℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.39(d，1H，J＝1.5Hz)，8.13(d，1H，J＝1.5Hz)，7.47(d，1H，J＝1.9Hz)，7.36(dd，1H，J＝8.4，1.9Hz)，6.59(d，1H，J＝8.4Hz)，6.41(s，1H)，4.78(m，1H)，1.51(s，3H)，1.47(s，3H)，1.28(d，3H，J＝5.4Hz)；MS(ESI)m/z 285[M+H]+.
實施例164-甲基-5-(2，4，4-三甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)噻吩-2-甲腈根據(jù)實施例13的程序，用6-溴-2，4，4-三甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪和5-溴-4-甲基-2-噻吩甲腈制備。為淺黃色固體mp 145-146℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.79(s，1H)，7.18(d，1H，J＝2.0Hz)，7.13(dd，1H，J＝8.4，2.0Hz)，6.68(s，1H)，6.54(d，1H，J＝8.3Hz)，4.83(m，1H)，2.26(s，3H)，1.49(s，3H)，1.46(s，3H)，1.28(d，3H，J＝5.5Hz)；MS(ESI)m/z 299[M+H]+.
實施例173-[(2R，4S)-2，4-二甲基-4-苯基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基]-5-氟芐腈在氮氣下和0℃，向2-氨基-4-溴芐腈(5g，25mmol)的無水THF溶液，加入溴化苯基鎂(3M，乙醚中，25mL，75mmol)。讓混合物升溫至室溫，在氮氣下攪拌15小時，用2N鹽酸水溶液(100mL)處理。水溶液被加熱至50℃ for 3小時，冷卻至室溫，用冷的飽和碳酸氫鈉溶液中和。加入乙酸乙酯(100mL)，分離有機層，水層用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。合并的有機層被干燥(MgSO4)，并蒸發(fā)。殘留物通過快速柱層析(硅膠，己烷∶乙酸乙酯/4∶1)純化，得到(2-氨基-5-溴苯基)(苯基)甲酮，為黃色晶體(2.13g，31％)MS(ESI)m/z 276/278[M+H]+。
在氮氣下和室溫，向(2-氨基-5-溴苯基)(苯基)甲酮(1g，3.6mmol)的無水THF(15mL)溶液，加入溴化甲基鎂(3M乙醚溶液，3mL，9mmol)。3小時后，混合物用飽和的硫酸銨水溶液(30mL)和乙酸乙酯(50mL)處理。分離有機層，干燥(MgSO4)，并蒸發(fā)。然后，將殘留物溶解在無水甲苯中，在氮氣和室溫下用乙酰醛(2mL)處理。2分鐘后，去除溶劑，殘留物通過柱層析(硅膠，己烷∶乙酸乙酯/4∶1)純化，得到6-溴-2，4-二甲基-4-苯基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪，為淺黃色固體(0.8g，70％)MS(ESI)m/z 318/320[M+H]+.
對6-溴-2，4-二甲基-4-苯基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪(0.6g，1.9mmol)，3-氰基-5-氟苯硼酸(0.45g，2.7mmol)，四(三苯基膦)合鈀(0)(0.2g，0.17mmol)，碳酸鈉(0.6g，5.7mmol)在DME和水(20/5mL)混合溶劑中的混合物，進行正壓氮氣吹流，以去除氧氣，然后在氮氣覆蓋層下加熱至85℃2小時。讓反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入鹽水(30mL)和乙酸乙酯(100mL)。分離有機層，水層用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并的有機層被干燥(MgSO4)，并蒸發(fā)。殘留物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯/4∶1)純化，得到標題化合物，為米色固體(0.09g，13％)mp128-129℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.08(s，1H)，7.91(dt，1H，J＝10.7，1.9Hz)，7.71(d，1H，J＝2.0Hz)，7.65(m，1H)，7.57(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，7.32-7.36(m，2H)，7.24-7.29(m，3H)，6.71(d，1H，J＝1.6Hz)，6.69(d，1H，J＝8.3Hz)，4.33(m，1H)，1.84(s，3H)，1.24(d，3H，J＝5.5Hz)；MS(ESI)m/z 357[M-H]-.
實施例18
叔丁基2-氰基-5-(2，4，4-三甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1H-吡咯-1-羧酸酯叔丁基-5-(2，4，4-三甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1H-吡咯-1-羧酸酯，是根據(jù)實施例17中的偶聯(lián)程序，用6-溴-2，4，4-三甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪和1-叔丁氧基羰基吡咯-2-基硼酸制備的。在氮氣下和-78℃，向叔丁基-5-(2，4，4-三甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1H-吡咯-1-羧酸酯(1g，2.9mmol)的無水THF(20mL)溶液，加入氯磺酰異氰酸酯(0.35mL，4.0mmol)?；旌衔镌?78℃，于氮氣下持續(xù)攪拌2小時，用無水DMF(5mL)處理，然后升至室溫。加入硫酸銨溶液(50mL)和乙酸乙酯(100mL)，分離有機層，干燥(MgSO4)，并蒸發(fā)。殘留物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯/4∶1)純化，得到標題化合物，為白色固體(0.019g，1.78％)1H-NMR(DMSO-d6)δ7.48(d，1H，J＝2.0Hz)，7.36(dd，1H，J＝8.3，2.0Hz)，7.32(d，1H，J＝3.6Hz)，7.14(d，1H，J＝8.3Hz)，6.46(d，1H，J＝4.0Hz)，5.35(q，1H，J＝5.2Hz)，1.58(d，3H，J＝5.6Hz)，1.56(s，3H)，1.51(s，3H)，1.38(s，9H)；MS(ESI)m/z 366[M-H]-.
實施例199H-芴-9-基甲基-6-[1-(叔丁氧羰基)-5-氰基-1H-吡咯-2-基]-2，4，4-三甲基-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-羧酸酯將叔丁基-5-(2，4，4-三甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1H-吡咯-1-羧酸酯(1.7g，4.96mmol)，氯甲酸9-芴基甲酯(1.92g，7.5mL)，碳酸鈉(4g，37mmol)在二噁烷(50mL)和水(50mL)中的混合物，在室溫下在氮氣覆蓋層下攪拌6小時。加入乙酸乙酯(100mL)，分離有機層，干燥(MgSO4)，并蒸發(fā)。殘留物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯/6∶1)純化，得到9H-芴-9-基甲基-6-[1-(叔丁氧羰基)-1H-吡咯-2-基]-2，4，4-三甲基-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-羧酸酯，為澄清油狀物。
使用實施例18的程序，用9H-芴-9-基甲基-6-[1-(叔丁氧羰基)-1H-吡咯-2-基]-2，4，4-三甲基-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-羧酸酯(1.2g，2.1mmol)和氯磺酰異氰酸酯(0.28mL，3.1mmol)制備標題化合物(0.8g，65％)。白色固體mp 135-136℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.90(t，2H，J＝6.7Hz)，7.64(d，1H，J＝7.5Hz)，7.59(d，1H，J＝7.1Hz)，7.40(td，2H，J＝7.2，2.0Hz)，7.31-7.34(m，3H)，7.29(d，1H，J＝1.2Hz)，7.04-7.09(m，2H)，6.44(d，1H，J＝3.57Hz)，5.30(q，1H，J＝5.6Hz)，4.86(dd，1H，J＝10.7，5.2Hz)，4.64(dd，1H，J＝10.8，5.2Hz)，4.33(t，1H，J＝4.7Hz).1.50(s，3H)，1.30(s，9H)，1.20(s，3H)，1.03(d，3H，J＝5.6Hz)；MS(ESI)m/z 590[M+H]+。
實施例205-(2，4，4-三甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1H-吡咯-2-甲腈在氮氣覆蓋層下，在160℃加熱9H-芴-9-基甲基-6-[1-(叔丁氧羰基)-5-氰基-1H-吡咯-2-基]-2，4，4-三甲基-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-羧酸酯(0.5g，0.84mmol)，直至氣體不再產(chǎn)生。在冷卻至室溫后，獲得9H-芴-9-基甲基-6-[5-氰基-1H-吡咯-2-基]-2，4，4-三甲基-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-羧酸酯，為白色固體(0.4g，97％)。
在氮氣和室溫下，攪拌9H-芴-9-基甲基-6-[5-氰基-1H-吡咯-2-基]-2，4，4-三甲基-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-羧酸酯(0.1g，0.2mmol)在20％哌啶的DMF(5mL)溶液中的溶液10分鐘。將混合物倒入飽和的硫酸銨溶液(30mL)，用乙醚(3×30mL)萃取。合并的有機層被干燥(MgSO4)，并蒸發(fā)。殘留物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯/3∶1)純化，得到標題化合物，為白色固體(0.03g，56％)mp 201-202℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ12.27(s，1H)，7.44(d，1H，J＝2.1Hz)，7.32(dd，1H，J＝8.3，1.1Hz)，6.92(dd，1H，J＝4.1，2.6Hz)，6.57(d，1H，J＝8.3Hz)，6.50(dd，1H，J＝4.2，2.6Hz)，6.40(s，1H)，4.77-4.80(m，1H)，1.51(s，3H)，1.46(s，3H)，1.27(d，3H，J＝5.7Hz)；MS(ESI)m/z 266[M-H]-.
實施例219H-芴-9-基甲基6-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2，4，4-三甲基-2H-′3，1-苯并噁嗪-1(4H)-羧酸酯對9H-芴-9-基甲基-6-[5-氰基-1H-吡咯-2-基]-2，4，4-三甲基-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-羧酸酯(0.4g，0.8mmol)和碳酸鉀(1.5g)在無水DMF中的混合物，在氮氣覆蓋層下，在室溫下用碘甲烷(1.5mL，過量)處理。攪拌混合物30分鐘。加入飽和硫酸銨溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)。分離有機層，水層用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。合并的有機層被干燥(MgSO4)，蒸發(fā)，得到標題化合物，為白色固體(0.35g，87％)mp 63-64℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.90(m，2H)，7.62(d，1H，J＝7.7Hz)，7.58(d，1H，J＝7.7Hz)，7.40(m，2H)，7.29-7.32(m，3H)，7.14(dd，1H，J＝8.1，1.9Hz)，7.01-7.04(m，2H)，6.33(d，1H，J＝4.3Hz)，5.31(q，1H，J＝5.8Hz)，4.88(dd，1H，J＝10.8，5.0Hz)，4.65(dd，1H，J＝10.8，4.6Hz)，4.34(t，1H，J＝4.6Hz)，3.71(s，3H)，1.52(s，3H)，1.21(s，3H)，1.06(d，3H，J＝5.4Hz)；MS(ESI)m/z 504[M+H]+.
實施例22
1-甲基-5-(2，4，4-三甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1H-吡咯-2-甲腈根據(jù)實施例20的程序，用9H-芴-9-基甲基6-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2，4，4-三甲基-2H-′3，1-苯并噁嗪-1(4H)-羧酸酯(0.3g，0.6mmol)和20％哌啶的DMF溶液制備。白色固體(0.07g，42％)mp 195-196℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.16(d，1H，J＝2.8Hz)，7.08(dd，1H，J＝8.1，1.9Hz)，6.98(d，1H，J＝4.1Hz)，6.63(d，1H，J＝8.5Hz)，6.61(s，1H)，6.20(d，1H，J＝4.1Hz)，4.79-4.81(m，1H)，3.67(s，3H)，1.49(s，3H)，1.45(s，3H)，1.27(d，3H，J＝5.5Hz)；MS(ESI)m/z 282[M+H]+.
實施例235-(2-甲基螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1′-環(huán)戊烷]-6-基)-4甲基-2-噻吩甲腈用實施例13中制備6-溴-2，4，4-三甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪的相同程序，制備2-甲基-6-溴螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1′-環(huán)戊烷]。
按實施例13的程序，用2-甲基-6-溴螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1′-環(huán)戊烷]和5-溴-4-甲基-2-噻吩甲腈制備標題化合物。淺黃色固體mp 58-60℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.79(s，1H)，7.16(d，1H，J＝1.9Hz)，7.12(dd，1H，J＝8.4，2.2Hz)，6.66(s，1H)，6.63(d，1H，J＝8.4Hz)，4.75(m，1H)，2.26(s，3H)，2.14(m，1H)，1.87(m，1H)，1.4-1.7(m，6H)，1.32(d，3H，J＝5.5Hz).
實施例244-(2-甲基螺[2H-3，1-苯并噁嗪-4，1′-環(huán)戊烷]-6-基)-2-噻吩甲腈根據(jù)實施例13的程序，用2-甲基-6-溴螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1′-環(huán)戊烷]和4-溴-2-噻吩甲腈進行制備。米色固體mp 103-104℃。
實施例255-(2-甲基螺[2H-3，1-苯并噁嗪-4，1′-環(huán)己烷]-6-基)-4-甲基-2-噻吩甲腈用實施例13中制備6-溴-2，4，4-三甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪相同的程序制備2-甲基-6-溴螺[2H-3，1-苯并噁嗪-4，1′-環(huán)己烷]。
按實施例13的程序，用2-甲基-6-溴螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1′-環(huán)己烷]和5-溴-4-甲基-2-噻吩甲腈制備標題化合物。棕色固體1H-NMR(DMSO-d6)δ7.78(s，1H)，7.17(d，1H，J＝1.8Hz)，7.14(dd，1H，J＝8.4，2.2Hz)，6.64(s，1H)，6.63(d，1H，J＝8.2Hz)，4.74(m，1H)，2.26(s，3H)，2.14(m，1H)，1.87(m，1H)，1.4-1.7(m，8H)，1.31(d，3H，J＝5.3Hz)；MS(ESI)m/z 337[M-H]-.
實施例264-(2-甲基螺[2H-3，1-苯并噁嗪-4，1′-環(huán)己烷]-6-基)2-噻吩甲腈根據(jù)實施例13的程序，用2-甲基-6-溴螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1′-環(huán)己烷]和4-溴-2-噻吩甲腈進行制備。棕色固體mp 111-112℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.42(s，1H)，8.14(s，1H)，7.47(s，1H)，7.35(dd，1H，J＝8.3，1.1Hz)，6.58(d，1H，J＝8.4Hz)，6.38(s，1H)，4.72(m，1H)，1.92-2.16(m，2H)，1.35-1.75(m，8H)，1.31(d，3H，J＝5.3Hz)；MS(ESI)m/z 325[M+H]+.
實施例276-(3-氟苯基)-2，4，4-三甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪按實施例17的偶聯(lián)程序，用3-氟苯基硼酸和6-溴-2，4，4-三甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪進行制備。黃色固體mp 139-140℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.40-7.19(m，6H)，7.01-6.94(m，1H)，6.72(d，1H，J＝8.24Hz)，4.90(q，1H，J＝5.48Hz)，1.62(s，3H)，1.59(s，3H)，1.46(d，3H，J＝5.5Hz)；MS(ES)m/z 272([M+H]+).
實施例286-(3-氯苯基)-2，4，4-三甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪按實施例17的偶聯(lián)程序，用3-氯苯基硼酸和6-溴-2，4，4-三甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪進行制備。橙色固體mp 144-146℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.50(t，1H，J＝1.78Hz)，7.40(dt，1H，J＝7.61，1.45Hz)，7.33(t，1H，J＝7.76Hz)，7.29-7.22(m，4H)6.72(d，1H，J＝8.24Hz)，4.90(q，1H，J＝5.45Hz)，1.62(s，3H)，1.59(s，3H)，1.46(d，3H，J＝5.5Hz)；MS(ES)m/z 288/290([M+H]+).
實施例296-(3-氯-4-氟苯基)-2，4，4-三甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪將6-溴-2，4，4-三甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪(3.0g，11.7mmol)，3-氯-4-氟苯硼酸(3.1g，17.6mmol)，四(三苯基膦)合鈀(O)(0.67g，0.59mmol)，和碳酸鈉(3.72g，35.1mmol)在DME(80mL)和水(40mL)中的混合物，于50℃，用氮氣吹流15分鐘，然后在氮氣下于85℃加熱1小時。反應(yīng)冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(200mL)。有機層用氯化銨水溶液(50mL)洗滌2次，用鹽水(50mL)洗滌1次，用硫酸鈉干燥并濃縮，得到黃色固體。該固體與乙醚(25mL)和己烷(25mL)一起研碎，通過過濾器收集，并干燥，形成6-(3-氯-4-氟苯基)-2，4，4-三甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪(1.87g，35％)為黃色固體mp 173-175℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.79(dd，1H，J＝6.84，2.14Hz)，7.60-7.57(m，1H)，7.43-7.39(m，2H)，7.29(dd，1H，J＝8.12，2.14Hz)，6.62(d，1H，J＝8.54Hz)，6.40(s，1H)，4.79(q，1H，J＝5.55Hz)，1.53(s，3H)，1.48(s，3H)，1.28(d，3H，J＝5.55 Hz)；MS(ES)m/z 306/308([M+H]+).
實施例302-氟-5-(2，4，4-三甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)芐腈按實施例13的偶聯(lián)程序，用6-溴-2，4，4-三甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪和5-溴-2-氟基芐腈制備。白色固體184-186℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.17(dd，1H，J＝5.86，3.42Hz)，8.00-7.98(m，1H)，7.52(t，1H，J＝9.28Hz)，7.45(d，1H，J＝1.95Hz)，7.34(dd，1H，J＝8.30，1.95Hz)，6.63(d，1H，J＝8.3Hz)，6.45(d，1H)，4.8(q，1H，J＝5.37Hz)，1.53(s，3H)，1.49(s，3H)，1.29(d，3H，J＝5.37Hz)；MS(ES)m/z 297([M+H]+).
實施例314-(2，4，4-三甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-2-呋喃甲腈(furonitrile)按實施例13的偶聯(lián)程序，用6-溴-2，4，4-三甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪和4-溴-2-氰基呋喃進行制備。淺棕色固體mp 116-118℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.43(s，1H)，8.06(s，1H)，7.38(d，1H，J＝1.98Hz)，7.25(dd，1H，J＝7.93，1.98Hz)6.58(d，1H，J＝7.93Hz)，6.37(s，1H)，4.77(q，1H，J＝5.55Hz)，1.50(s，3H)，1.46(s，3H)，1.27(d，3H，J＝5.55Hz)；MS(ES)m/z 269([M+H]+)；C16H16N2O2的分析值C，71.62；H，6.01，N，10.44.實測值C，71.55；H，6.26，N，10.17.
實施例323-[4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基]-5-氟芐腈在氮氣下，于80℃加熱2-(2-氨基-5-溴-苯基)-丙-2-醇(5g，21.7mmol)，三氟乙醛甲基半縮醛(5mL)，和硫酸鎂(10g)在甲苯(75mL)中的混合物。在原料消失后，通過硅膠板過濾反應(yīng)物，濾液用硫酸鈉干燥，并濃縮，形成6-溴-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪，為非晶形固體1H-NMR(DMSO-d6)δ7.31(d，1H，J＝1.99Hz)，7.19(dd，1H，J＝8.73，2.38Hz)，6.88(s 1H)，6.74(d，1H，J＝8.33Hz)，5.32(m，1H)，1.52(s，6H).
將6-溴-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪(0.5g，1.61mmol)，3-氰基-5-氟苯硼酸(0.39g，1.8mmol)，四(三苯基膦)合鈀(0)(0.2g，0.161mmol)，和碳酸鈉(0.5g，4.83mmol)在DME(50mL)和水(25mL)中的混合物，在50℃用氮氣吹流15分鐘，然后在氮氣下于85℃加熱1小時。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(200mL)。有機層用氯化銨水溶液(20ml)洗滌2次，用鹽水(20mL)洗滌一次，用硫酸鈉干燥，并濃縮，得到黃色固體。通過快速柱層析(硅膠，5％乙酸乙酯/己烷)純化，得到3-[4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基]-5-氟芐腈(0.396g，73％)，為白色固體mp 102-103℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.07(s，1H)，7.91(d，1H，J＝10.7Hz)，7.7(d，1H，J＝10.7Hz)7.62(d，1H，J＝1.98Hz)，7.53(dd，1H，J＝8.33，1.98Hz)，7.05(s，1H)，6.87(d，1H，J＝8.33Hz)，5.39-5.37(m，1H)，1.61(s，3H)，1.59(s，3H)；MS(ES)m/z 349([M-H]-).
實施例334-[4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基]噻吩-2-甲腈按實施例13的偶聯(lián)程序，用6-溴-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪和4-溴-2-噻吩甲腈制備。黃色固體1H-NMR(DMSO-d6)δ8.43(s，1H)，8.19(s，1H)，7.54(d，1H，J＝1.98Hz)，7.46(dd，1H，J＝8.33，1.98Hz)，6.90(s，1H)，6.83(d，1H，J＝8.33Hz)，5.35(d，1H，J＝3.57Hz)，1.59(s，3H)，1.57(s，3H)；MS(ES)m/z 337([M-H]-).
實施例344-[1-乙?；?4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基]噻吩-2-甲腈將4-[4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基]噻吩-2-甲腈(0.25g，0.74mmol)溶解在DMF(10mL)中，加入NaH(0.09g，2.22mmol)，攪拌混合物30分鐘，然后加入乙酰氯(0.079mL，1.11mmol)。在原料消失后，將反應(yīng)混合物倒入鹽水(100mL)，用乙醚(150mL)萃取產(chǎn)物，用硫酸鈉干燥并濃縮。殘留物通過快速柱層析(硅膠，25％乙酸乙酯/己烷)純化，得到4-[1-乙?；?4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基]噻吩-2-甲腈(0.1g，36％)，為非晶形固體1H-NMR(DMSO-d6)δ8.58(s，1H)，8.5(s，1H)，7.83-7.80(m，2H)，7.64(d，1H，J＝8.74Hz)，6.42(q，1H，J＝10Hz)，2.24(s，3H)，1.73(s，3H)，1.42(s，3H).
實施例35(6(5-氰基噻吩-3-基)-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)甲基新戊酸酯將4-[4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基]噻吩-2-甲腈(0.30g，0.89mmol)溶解在DMF(10mL)中，加入NaH(0.065g，2.7mmol)，攪拌混合物30分鐘，然后加入氯乙酸叔丁酯(0.19mL，1.3mmol)。在原料消失后，將反應(yīng)混合物倒入鹽水(100mL)，用乙醚(150mL)萃取產(chǎn)物，用硫酸鈉干燥并濃縮?？焖僦鶎游?硅膠，8％乙酸乙酯/己烷)后，得到(6(5-氰基噻吩-3-基)-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)甲基新戊酸酯(0.127g，32％)，為非晶形固體1H-NMR(CDCl3)δ7.82(s，1H)，7.58(s，1H)，7.41(dd，1H，J＝8.33，1.98Hz)，7.25(d，1H，J＝1.98Hz)7.10(d，1H，J＝8.33Hz)，6.79(d，1H，J＝8.33Hz)，5.66(d，1H，J＝11.9Hz)，5.38(d，1H，J＝11.9Hz)，1.72(s，3H)，1.55(s，3H)，1.18(s，9H).
實施例363-氟-5-(2，2，4，4-四甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)芐腈按實施例13的偶聯(lián)程序，用6-溴-2，2，4，4-四甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪和3-溴-5-氟芐腈制備。白色固體1H-NMR(DMSO-d6)δ8.03(s，1H)，7.87(d，1H，J＝10.7Hz)，7.65(d，1H，J＝10.7Hz)，7.57(d，1H，J＝1.98Hz)7.45(dd，1H，J＝8.33，1.98Hz)，6.65(d，1H，J＝8.33Hz)，6.42(s，1H)，1.52(s，6H)，1.34(s，6H)；MS(ES)m/z311([M+H]+).
實施例374-(2，2，4，4-四甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)噻吩-2-甲腈按實施例13中的偶聯(lián)程序，用6-溴-2，2，4，4-四甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪和4-溴-2-氰基噻吩進行制備。非晶形橙色固體1H-NMR(DMSO-d6)δ8.4(d，1H，J＝1.69Hz)，8.14(d，1H，J＝1.69Hz)，7.49(d，1H，J＝2.20Hz)，7.38(dd，1H，J＝8.43，2.02Hz)，6.61(d，1H，J＝8.43Hz)，6.26(s，1H)，1.49(s，6H)，1.32(s，6H)；MS(ES)m/z 299([M+H]+).
實施例385-[4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1-4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基]-4-甲基噻吩-2-甲腈按實施例13的偶聯(lián)程序，用6-溴-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪和5-溴-4-甲基-2-噻吩-甲腈制備。淺黃色固體mp 97-98℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.82(s，1H)，7.26(d，1H，J＝1.7Hz)，7.21(dd，1H，J＝8.1，2.1Hz)，7.16(s，1H)，6.88(d，1H，J＝8.1Hz)，5.40(m，1H)，2.27(s，3H)，1.56(s，3H)，1.55(s，3H)；MS(ESI)m/z 351[M-H]-.
實施例396-(3-氯苯基)-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪按實施例17的偶聯(lián)程序，用6-溴-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪和3-氯苯基硼酸制備。淺黃色固體mp 108-109℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.69(t，1H，J＝1.7Hz)，7.59(d，1H，J＝7.8Hz)，7.35-7.50(m，3H)，7.32(dt，1H，J＝8.1，1.1Hz)，6.91(s，1H)，6.87(d，1H，J＝8.4Hz)，5.35(m，1H)，1.60(s，3H)，1.59(s，3H)；MS(ESI)m/z 340[M-H]-.
實施例406-(3-氟苯基)-4，4-二甲基-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮使用催化量的四(三苯基膦)合鈀(O)并在含等量溶于水的碳酸鉀的甲苯中回流過夜，將3-氟苯基硼酸與等量6-溴-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮偶聯(lián)而完成制備。按常規(guī)方式操作，然后用乙醇進行重結(jié)晶，得到灰色固體mp 190-192℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ10.27(s，1H)，7.57(s，1H)，7.50(m，4H)，7.15(m，1H)，6.95(d，1H J＝8.2Hz)，2.39(s，2H)，1.29(s，6H)；MS(APCI(-))m/z 268[M-H]-C17H16FNO0.25H2O的分析值C，74.57，H，6.07，N，5.12.實測值C，74.86，H，5.97，N 5.06.
實施例413-(4，4-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基)-5-氟芐腈讓6-溴-4，4-喹啉-2-酮與等量雙(頻哪醇酯基)二硼[bis(pinacolato)diboron]在回流的DMF中偶聯(lián)，在DMF中含溶于最少量水中的等量碳酸鈉以及催化量的四(三苯基膦)合鈀(O)。在回流過夜后，加入等量3-溴-5-氟芐腈。然后再加入另一份等量的碳酸鈉，隨后加入額外數(shù)量的相同催化劑。在回流數(shù)小時后，過濾反應(yīng)混合物，并真空干燥。將殘留物萃取入乙酸乙酯，然后溶液用硫酸鎂干燥，過濾，對濾液再次進行回旋蒸發(fā)，形成固體殘留物。用乙醇重結(jié)晶，得到標題化合物，為灰色固體mp 249-250℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ10.32((s，1H)，8.09(t，1H，J＝1.6Hz)，7.93(d，1H，J＝12.7Hz)7.77，(d，1H，J＝8.1Hz)，7.70(s，1H)，7.61(d，1H J＝8.9Hz)，6.95(d，1H，J＝8.3Hz)，2.40(s，2H)，1.30(s，6H)；MS(APCI(-))m/z 293[M-H]-C18H15FN2O1.5H2O的分析值C，67.28，H，5.65，N，8.72.實測值C，67.36，H，4.90，Ns8.44。
實施例423-(4，4-二甲基-2-氧代-1，2，3，4，-四氫喹啉-6-基)芐腈制備是通過按常規(guī)方式，使用催化量的四(三苯基膦)合鈀(O)作為催化劑并在含等量溶于水的碳酸鉀的甲苯中回流過夜，使3-氰基苯基硼酸與等量6-溴-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮偶聯(lián)。然后用乙醇進行重結(jié)晶，得到灰色固體mp.190-192℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.29((s，1H)，8.17(s，1H)，8.00(d，1H，J＝7.9Hz)，7.77(d，1H，J＝6.4Hz)，7.65(m，2H)，7.55(d，1H，J＝8.2Hz)，6.97(d，1H，J＝8.3Hz)，2.40(s，2H)，1.30(s，6H)；MS(APCI(-))m/z 275[M-H]-C18H16N2O 0.25H2O的分析值C，75.77，H，6.01，N，9.82.實測值C，75.45，H，5.65，N 9.20.
實施例436-(3-氯苯基)-4，4-二甲基-3，4-二氫喹啉-2(1H)-硫酮通過對6-(3-氯苯基)-4，4-二甲基-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮和等量五硫化磷在吡啶中的混合物攪拌并回流加熱過夜，而進行制備。真空去除吡啶后，用6N鹽酸處理殘留物，殘留物在乙醇中重結(jié)晶，得到產(chǎn)物，為黃色固體mp.197-198℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ12.34(s，1H)，7.75(m，1H)，7.64(m，2H)，7.57(dd，1H J＝9.3和2.1Hz)，7.48(t，1H，J＝7.7Hz)，7.41(m，1H)，7.20(d，1H，J＝8.3Hz)，3.34(s，2H)，1.26(s，6H)；MS(APCI(-))m/z 300[M-H]-C17H16ClNS的分析值C，67.65，H，5.34，N，4.64.實測值C，67.77，H，5.57，N 4.54.
實施例446-(3-氟苯基)-4，4-二甲基-3，4-二氫喹啉-2(1H)-硫酮通過對6-(3-氟苯基)-4，4-二甲基-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮和等量五硫化磷的混合物，在吡啶中攪拌，回流加熱過夜而進行制備。按前面實施例進行操作，得到黃色固體，mp 209-211℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ12.34(s，1H)，7.65(d，1H J＝2.2Hz)7.57(dd，1H J1＝8.24 J2＝2.2Hz)，7.51(m，3H)，7.18(m，2H)，2.84(s，2H)，1.26(s，6H).MS m/z 284[M-H]-C17H16FlNSC，71.55，H，5.65，N，4.91.實測值C，71.18，H，5.59，N4.82.
實施例453-(4，4-二甲基-2-硫代-1，2，3，4，-四氫喹啉-6-基)芐腈制備是通過對3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，2，3，4，-四氫喹啉-6-基)芐腈和等量五硫化磷在吡啶中的攪拌混合物，進行回流加熱過夜。按前面實施例進行操作，得到黃色固體mp 220-223℃dec.1H-NMR(DMSO-d6)δ12.35(s，1H)，8.21(s，1H)，8.10(d，1H，J＝6.0Hz)，7.80(d，1H，J＝7.9Hz)，7.72(s，1H)，7.65(m，2H)，7.21(d，1H，J＝8.4Hz)，2.85(s，2H)，1.27(s，6H)；MS(APCI(-))m/z 291[M-H]-C18H16N2S3H2O的分析值C，62.40，H，6.40，N，8.09.實測值C，62.12，H，4.88，N 7.77.
實施例463-(4，4-二甲基-2-硫代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基)-5-氟芐腈制備是通過對3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基)-5-氟芐腈和等量五硫化磷在吡啶中的攪拌混合物，進行回流加熱過夜。按前面實施例進行操作，得到黃色固體mp.240-242℃dec.；1H-NMR(DMSO-d6)δ12.37(s，1H)，8.13(s，1H)，7.98(dt，1H，J＝10.4和5.4Hz)，7.81(d，1H，J＝8.4Hz)，7.7(d，1H，J＝1.8Hz)，7.68(dd，1H，J＝8.3和1.9Hz)，7.22(d，1H，J＝8.3Hz)，2.85(s，2H)，1.27(s，6H)；MSm/z 309[M-H]-C18H15FN2S0.10H2O的分析值C，69.25，H，4.91，N，8.97.實測值C，69.15，H，4.74，N 8.75.
實施例476-(3-氟-苯基)-2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉6-溴-1-(4-甲氧基-芐基)-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮.
向6-溴-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(0.5g，1.97mmol)的THF(25mL)溶液中，加入60％NaH(0.12g，2.95mmol)的礦物油懸浮液。形成的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘，加入4-甲氧基芐基氯(0.34g，2.17)，回流加熱20小時。反應(yīng)冷卻至室溫，緩慢地用水淬滅。在用乙酸乙酯萃取后，有機層被干燥(MgSO4)，蒸發(fā)，殘留物通過色譜法(SiO23∶7乙酸乙酯/己烷)純化。獲得白色結(jié)晶產(chǎn)物(0.35g，48％)；mp 118-119℃，1H NMR(DMSO-d6)δ1.23(s，6H)，2.59(s，2H)，3.70(s，3H)，3.72(s，1H)，4.41(d，1H，J＝5.86Hz)，5.09(s，1H)，6.87(m，2H)，7.01(d，1H，J＝8.78Hz)，7.17(d，1H，J＝8.98Hz)，7.23(d，1H，J＝8.79)，7.34(dd，1H，J＝6.59和2.2Hz)，7.43(d，1H，J＝2.2Hz)；MS(APCI(+))[M+H]+＝374/376.
6-(3-氟-苯基)-1-(4-甲氧基-芐基)-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮.
對乙二醇二甲基醚(50mL)中6-溴-1-(4-甲氧基-芐基)-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(2.9g，7.75mmol)，K2CO3(1.18g，8.53mmol)的水(5.0mL)溶液，和催化量的四(三苯基膦)合鈀的混合物，回流加熱過夜。冷卻至室溫后，混合物用乙酸乙酯萃取，有機相用NaHCO3溶液和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，濃縮，用乙醇結(jié)晶，獲得產(chǎn)物，為白色結(jié)晶物質(zhì)(1.8g，60％)mp 159-162℃，1H NMR(DMSO-d6)δ1.32(s，6H)，2.63(s，2H)，3.70(s，3H)，5.15(s，2H)，6.89(d，2H，J＝11.72Hz)，7.14(m，2H)，7.22(d，2H，J＝8.8Hz)，7.53(m，4H)，7.60(d，1H，J＝2.2Hz)；MS(APCI(+))[M+H]+＝390.
6-溴-1-(4-甲氧基-芐基)-2，4，4-三甲基-1，4-二氫-喹啉在室溫下，向6-(3-氟-苯基)-1-(4-甲氧基-芐基)-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(1.16g，2.99mmol)的THF(15mL)溶液，加入1.4 M溴化甲基鎂(2.6mL，12.56mmol)溶液，攪拌形成的反應(yīng)混合物6小時。溶液用水淬滅，用乙酸乙酯萃取，用氯化銨溶液處理，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并濃縮。產(chǎn)物通過柱層析，用2∶8己烷/乙酸乙酯混合物純化，并在下面使用。
向6-(3-氟-苯基)-1-(4-甲氧基-芐基)-2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氫喹啉(0.15g，0.39mmol)的乙醇(35mL)溶液，加入10％Pd/C，在40 psi下氫化10小時。通過硅藻土過濾除去催化劑，產(chǎn)物通過色譜法純化。獲得微紅色液體。1H NMR(DMSO-d6)δ1.15(d，3H，J＝6.73Hz)，1.21(s，3H)，1.34(m，4H)，1.60(dd，1H，J1＝10.1，J2＝2.69，Hz)，3.40(m，1H)，5.95(s，1H)，6.55(d，1H，J＝8.08Hz)，7.01(m，1H)，7.21(dd，1H，J1＝5.78 J2＝2.02 Hz)，7.35(m，4H)；MS(FI Pos)[M+H]+＝270.
其他化合物，包括5-(2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉-6-基)-1H-吡咯-2-甲腈，1-甲基-5-(2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉-6-基)-1H-吡咯-2-甲腈，和3-氟-5-(2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉-6-基)-芐腈等，可以用上述方法制備。
本文將所有引用的出版物都納入作為參考。雖然本發(fā)明是以特別優(yōu)選的實施例進行描述的，但應(yīng)理解，可在不脫離本發(fā)明的精神情況下作一些改動。這些改動落于本發(fā)明所附的權(quán)利要求的范圍。
權(quán)利要求
1.一種下式化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于， 式中R1，R2是選自下組的獨立取代基H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，取代的C2-C6鏈烯基，C2-C6炔基，取代的C2-C6炔基，C3-C8環(huán)烷基，取代的C3-C8環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，CORA，或NRBCORA；或者R1和R2稠合形成a)任意取代的3-8元螺環(huán)烷基環(huán)；b)任意取代的3-8元螺環(huán)鏈烯基；或c)任意取代的3-8元雜環(huán)，含有1-3個選自下組的雜原子O、S和N；a)，b)和c)的螺環(huán)，它可任選地被選自下組的1-4個基團取代氟，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，-CF3，-OH，-CN，NH2，-NH(C1-C6烷基)，或-N(C1-C6烷基)2；RA是H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，芳基，取代的芳基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基，取代的C1-C3氨烷基，RB是H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，R3是H，OH，NH2，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C6鏈烯基，取代的C1-C6鏈烯基，炔基，或取代的炔基，CORC，RC是H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，芳基，取代的芳基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基，取代的C1-C3氨烷基，R4是H，鹵素，CN，NO2，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，炔基，或取代的炔基，C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基，氨基，C1-C6氨烷基，取代的C1-C6氨烷基，R5選自a)或b)a)R5是具有如下結(jié)構(gòu)的三取代苯 X選自下組鹵素，CN，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，炔基，或取代的炔基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3硫代烷氧基，取代的C1-C3硫代烷氧基，氨基，C1-C3氨烷基，取代的C1-C3氨烷基，NO2，C1-C3全氟烷基，含1-3個雜原子的5或6元環(huán)，CORD，OCORD，或NRECORD；RD是H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，芳基，取代的芳基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基，或取代的C1-C3氨烷基；RE是H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基；Y和Z是選自下組的獨立取代基H，鹵素，CN，NO2，氨基，氨烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3烷基，或C1-C3硫代烷氧基；或b)R5是含1、2或3個選自下組的雜原子的5或6元環(huán)O，S，SO，SO2或NR6，并且含1-2個選自下組的獨立取代基H，鹵素，CN，NO2，氨基，和C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基，CORF，或NRGCORF；RF是H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，芳基，取代的芳基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基，或取代的C1-C3氨烷基；RG是H，C1-C3烷基，或取代的C1-C3烷基；R6是H或C1-C3烷基；G1是O，NR7，或CR7R8；G2是CO，CS，或CR7R8；條件是當G1是O時，G2是CR7R8且G1和G2不能都是CR7R8；R7和R8獨立地選自H或任選取代的烷基，芳基，或雜環(huán)部分。
2.如權(quán)利要求1所述的式I化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于， 式中R1是H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C8環(huán)烷基，取代的C3-C8環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，CORA，或NRBCORA；R2是H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，取代的C2-C6鏈烯基，C3-C8環(huán)烷基，取代的C3-C8環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，CORA，或NRBCORA；或者R1和R2稠合形成任選取代的3-8元螺環(huán)烷基，鏈烯基或含有1-3個選自下組的雜原子的雜環(huán)O、S和N，螺環(huán)烷基，鏈烯基或雜環(huán)，它可任選地被選自下組的1-4個基團取代氟，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，-CF3，-OH，-CN，NH2，-NH(C1-C6烷基)，或-N(C1-C6烷基)2；RA是H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，芳基，取代的芳基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基，或取代的C1-C3氨烷基；RB是H，C1-C3烷基，或取代的C1-C3烷基，R3是H，OH，NH2，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C6鏈烯基，取代的C1-C6鏈烯基，炔基，或取代的炔基，CORC；RC是H，C1-C4烷基，取代的C1-C4烷基，芳基，取代的芳基，C1-C4烷氧基，取代的C1-C4烷氧基，C1-C4氨烷基，或取代的C1-C4氨烷基；R4是H，鹵素，CN，NO2，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基，氨基，C1-C6氨烷基，取代的C1-C6氨烷基，R5是a)或b)a)R5是具有如下結(jié)果的苯環(huán) X選自鹵素，CN，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3硫代烷氧基，取代的C1-C3硫代烷氧基，氨基，C1-C3氨烷基，取代的C1-C3氨烷基，NO2，C1-C3全氟烷基，含1-3個雜原子的5元雜環(huán)，CORD，OCORD，或NRECORD；RD是H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，芳基，取代的芳基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基，或取代的C1-C3氨烷基；RE是H，C1-C3烷基，或取代的C1-C3烷基；Y和Z是選自下組的獨立取代基H，鹵素，CN，NO2，C1-C3烷氧基，C1-C3烷基，或C1-C3硫代烷氧基；或者b)R5是含1、2或3個選自下組的雜原子的5或6元環(huán)O，S，SO，SO2或NR6，并且含1-2個選自下組的獨立取代基H，鹵素，CN，NO2，氨基，和C1-C3烷基，C1-C3烷氧基；R6是H，或C1-C3烷基.G1是O，NR7，或CR7R8G2是CO，CS，或CR7R8；條件是當G1是O時，G2是CR7R8，且G1和G2不能都是CR7R8；R7和R8獨立地選自H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，或取代的雜環(huán)。
3.權(quán)利要求1所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，具有下式 式中R1＝R2并且選自C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，或通過稠合R1和R2形成3-6元螺環(huán)而構(gòu)成的螺環(huán)烷基，螺環(huán)可任選地被選自下組的1-4個基團取代氟，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，-CF3，-OH，-CN，NH2，-NH(C1-C6烷基)，或-N(C1-C6烷基)2；R3是H，OH，NH2，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，-COH，-CO(C1-C4烷基)或-CO(C1-C4烷氧基)；R4是H，鹵素，NO2，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基；X選自下組鹵素，CN，C1-C3烷氧基，C1-C3烷基，NO2，C1-C3全氟烷基，含1-3個雜原子的5元雜環(huán)，C1-C3硫代烷氧基，Y是在4′或5′位上的選自下組的取代基H，鹵素，CN，NO2，C1-C3烷氧基，C1-C4烷基，C1-C3硫代烷氧基；G1是O，NR7，或CR7R8；G2是CO，CS，或CR7R8；條件是當G1是O，G2是CR7R8，且G1和G2不能都是CR7R8；其中R7和R8是選自下組的獨立取代基H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，或取代的雜環(huán)。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，X是CN且Y是5′-氟。
5.如權(quán)利要求3所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，U是S，X′是CN且Y′是H或-CH3。
6.權(quán)利要求1所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，具有下式 式中R1＝R2且選自下組C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，或通過稠合R1和R2形成3-6元螺環(huán)而構(gòu)成的螺環(huán)烷基，螺環(huán)可任選地被選自下組的1-4個基團取代氟，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，-CF3，-OH，-CN，NH2，-NH(C1-C6烷基)，或-N(C1-C6烷基)2；R3是H，OH，NH2，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，-COH，-CO(C1-C4烷基)或-CO(C1-C4烷氧基)；R4是H，鹵素，NO2，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基；U是O，S，或NR6，R6是H，或C1-C3烷基，C1-C4CO2烷基；X′選自下組鹵素，CN，NO2，C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；Y′選自下組H和C1-C4烷基；G1是O，NR7，或CR7R8；G2是CO，CS，或CR7R8；條件是當G1是O時，G2是CR7R8，且G1和G2不能都是CR7R8；其中R7和R8是選自下組的獨立取代基H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，或取代的雜環(huán)。
7.權(quán)利要求1所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，具有下式 式中R1＝R2且選自C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，或通過稠合R1和R2形成3-6元螺環(huán)而構(gòu)成的螺環(huán)烷基，螺環(huán)可任選地被選自下組的1-4個基團取代氟，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，-CF3，-OH，-CN，NH2，-NH(C1-C6烷基)，或-N(C1-C6烷基)2；R3是H，OH，NH2，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，-COH，-CO(C1-C4烷基)或-CO(C1-C4烷氧基)；R4是H，鹵素，NO2，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基；X1是N或CX2，X2是鹵素，CN，烷氧基，或NO2，G1是O，NR7，或CR7R8G2是CO，CS，或CR7R8；條件是當G1是O時，G2是CR7R8，且G1和G2不能都是CR7R8；其中R7和R8是選自下組的獨立取代基H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，或取代的雜環(huán)。
8.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，它是6-(3-氯-苯基)-2，4，4-三甲基-2-三氟甲基-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪或其藥學(xué)上可接受的鹽。
9.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，它是6-(3-氯-苯基)-2，2，4，4-四甲基-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪或或其藥學(xué)上可接受的鹽。
10.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，它是6-(3-硝基-苯基)-2，2，4，-三甲基-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪或其藥學(xué)上可接受的鹽
11.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，它是4-氨基-3′-氯-聯(lián)苯基-3-甲腈或其藥學(xué)上可接受的鹽。
12.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，它是6-(3-氯苯基)-4-環(huán)丙基-1H-喹唑啉-2-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
13.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，它是6-(3-氯苯基)-4-環(huán)丙基-1-(4-甲氧基芐基)-1H-喹唑啉-2-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
14.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，它是6-(3-氯苯基)-4-環(huán)丙基-4-甲基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
15.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，它是6-(3-氯苯基)-4-環(huán)丙基-3，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
16.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，它是6-(3-氯-苯基)-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
17.一種藥物組合物，其特征在于，它含有權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
18.一種誘導(dǎo)哺乳動物避孕的方法，其特征在于，該方法包括給所需哺乳動物施用藥物有效量的權(quán)利要求1的化合物，或藥物有效量。
19.一種治療或預(yù)防哺乳動物的良性或惡性腫瘤疾病的方法，其特征在于，該方法包括給所需哺乳動物施用藥物有效量的權(quán)利要求1的化合物，其中G2是C＝O或CR7R8，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其特征在于，所述的良性或惡性腫瘤疾病選自子宮肌層纖維瘤、子宮內(nèi)膜異位、良性前列腺肥大；子宮粘膜、卵巢、乳腺、結(jié)腸、前列腺、垂體腺的癌和腺癌，腦膜瘤和其他激素依賴性腫瘤。
21.一種治療或預(yù)防哺乳動物中子宮粘膜、卵巢、乳腺、結(jié)腸、或前列腺的癌和腺癌的方法，其特征在于，該方法包括給所需哺乳動物施用藥物有效量的權(quán)利要求1的化合物，其中G2是C＝S，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供了通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,它們是黃體酮受體的促效劑和拮抗劑,式中:R
文檔編號A61K31/4704GK1349508SQ00807079
公開日2002年5月15日 申請日期2000年5月1日 優(yōu)先權(quán)日1999年5月4日
發(fā)明者張普文, A·芬森, E·A·捷烈弗柯, J·E·弗羅貝爾, J·P·愛德華茲, T·K·瓊斯, C·M·特格利, 智林 申請人:美國家庭用品有限公司, 萊加制藥公司