專利名稱：具有抗癌活性的5－糖基氧基－6－羥基萘并[2,3－f]喹啉－7,12－二酮的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為具有抗癌活性或抗腫瘤活性的新型化合物5-糖基氧基-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮。此外，本發(fā)明還涉及以上述5-糖基氧基-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮作為有效成分的抗癌劑或抗腫瘤組合物。
背景技術(shù)：
作為蒽環(huán)霉素類抗生素，已知有柔紅霉素(又稱為正定霉素)和阿霉素(又稱為多索柔比星)，它們對實(shí)驗(yàn)性腫瘤具有廣大的抗瘤譜。特別是阿霉素，作為癌癥化療藥物廣泛應(yīng)用于臨床，但其毒性也相當(dāng)高。
另一方面，下式(A) 所示的5，6-二羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮已知是名為茜素藍(lán)的藍(lán)色染料。上述式(A)化合物或其衍生物，就本發(fā)明者所知，至今還未用于醫(yī)藥，特別是作為抗腫瘤藥和抗癌藥。
此外，目前在癌的化學(xué)療法中，使用各種的化學(xué)物質(zhì)。在這些化學(xué)物質(zhì)中，作為重要的抗癌藥，例如有蒽環(huán)霉素類抗生素。本發(fā)明者們至今已發(fā)現(xiàn)具有氟糖的新型蒽環(huán)霉素衍生物顯示出顯著的抗腫瘤活性和較低的毒性(例如參照特開平9-132589號、美國專利第5789386號和歐洲專利公開EP00761678A1號的說明書)。本發(fā)明者們合成的具有氟糖的蒽環(huán)霉素衍生物具有比阿霉素更高的抗腫瘤活性，并對包括人類在內(nèi)的哺乳動(dòng)物有較低的毒性。但是，這樣具有氟糖的蒽環(huán)霉素衍生物也不能說是對人的毒性已經(jīng)充分減輕。給予該蒽環(huán)霉素衍生物的患者因?yàn)檩飙h(huán)霉素衍生物的毒性在治療中也會(huì)受到不希望出現(xiàn)的傷害。
發(fā)明的公開所以，強(qiáng)烈期望提供比已知蒽環(huán)霉素衍生物毒性顯著降低且顯示抗癌活性的新型化合物。
因此，本發(fā)明者們進(jìn)行合成與蒽環(huán)霉素衍生物骨架的化學(xué)結(jié)構(gòu)完全不同且具有抗癌活性的新型化合物的研究。作為這些研究的一環(huán)，成功合成了上述式(A)的茜素藍(lán)化合物的5位羥基上結(jié)合各種糖基、而且茜素藍(lán)的分子作為甙元的各種新型糖苷化合物。而且發(fā)現(xiàn)，下述通式(I)概括表示的一組糖苷化合物對各種癌細(xì)胞具有強(qiáng)大的增殖抑制活性且和蒽環(huán)霉素相比其毒性顯著減輕?；谶@些知識，完成了本發(fā)明。
所以，第1的本發(fā)明中，提供了下述通式(I) 〔式中A為甲基或三氟甲基，B為氫原子、或作為吸電基團(tuán)的氟基、氯基、溴基、碘基、二氟基(-F2)、碳數(shù)1～5的烷氧基或氰基(-CN)，A為三氟甲基時(shí)、B表示氫原子，而且A為甲基時(shí)、B表示上述吸電基團(tuán)，R1為羥基、氨基、或被下式(a) (式中X表示已知的α-氨基酸分子的α碳原子上結(jié)合的氫原子、烷基或取代烷基)所示的α-氨基酸殘基酯化的羥基，或者R1為被下式(b) (式中Y為氫原子或低級烷基、或芳香基、特別是苯基或取代苯基、或者芳香烷基、特別是芐基或取代芐基)所示的?；セ牧u基，或者R1為被戊糖或己糖O-糖基化所得羥基，R2和R1含義相同〕所示的5-L或D-糖基氧基-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮及其可藥用的酸加成鹽。
根據(jù)第1的本發(fā)明的通式(I)的化合物，其化合物中的氨基或亞氨基可以和可藥用的酸形成酸加成鹽。這里所用的可藥用無機(jī)酸例如有鹽酸、硫酸、硝酸或磷酸，可藥用的有機(jī)酸例如有乙酸、三氟乙酸、丙酸、丙二酸、乳酸、酒石酸或甲磺酸。
根據(jù)第1的本發(fā)明的通式(I)的化合物中存在的下式(c) 所示的糖基可以是具有2，6-二去氧或6-去氧-α或β-L或D-塔羅吡喃糖基、2，6-二去氧或6-去氧-α或β-L或D-半乳吡喃糖基、2，6-二去氧或6-去氧-α或β-L或D-甘露吡喃糖基、或2，6-二去氧或6-去氧-α或β-L或D-來蘇-己吡喃糖基作為基本骨架的L或D-糖基?！睞〕根據(jù)第1的本發(fā)明的通式(I)的化合物，包括下述通式(Ia) [式中B’為作為吸電基團(tuán)的氟基、氯基、溴基、碘基、二氟基(-F2)、碳數(shù)1～5的烷氧基或氰基(-CN)，R1為羥基、氨基、或被下式(a) (式中X表示已知的α-氨基酸分子上結(jié)合的氫原子、烷基或取代烷基)所示的α-氨基酸殘基酯化的羥基，或者R1為被下式(b) (式中Y為低級烷基、或芳香基、特別是苯基或取代苯基、或者芳香烷基、特別是芐基或取代芐基)所示的?；セ牧u基，或者R1為被戊糖或己糖O-糖基化所得羥基，R2和R1含義相同〕所示的5-(2，6-二去氧或6-去氧-2-取代-3-O-取代或非取代或者4-O-取代或非取代或者3，4-O-二取代或非取代-L或D-糖基氧基)-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮。
上述通式(Ia)的化合物中存在的式(c’) (式中B’、R1和R2表示的和前述一樣)所示的糖基可以是具有2，6-二去氧或6-去氧-α或β-L或D-塔羅吡喃糖基、2，6-二去氧或6-去氧-α或β-L或D-半乳吡喃糖基、2，6-二去氧或6-去氧-α或β-L或D-甘露吡喃糖基作為基本骨架的糖基。
此外，上述式(c’)的糖基可以是4-氨基-2，4，6-三去氧-2-取代-塔羅吡喃糖基、半乳吡喃糖基或甘露吡喃糖基，或者3-氨基-2，3，6-三去氧-2-取代-塔羅吡喃糖基、半乳糖吡喃基或甘露吡喃糖基。
上述通式(Ia)的化合物可以是其式中的B’為作為吸電基團(tuán)的氟基、氯基、溴基、二氟基、甲氧基、乙氧基或氰基，R1為羥基、氨基、甘氨酰氧基、丙氨酰氧基或乙酰氧基，R2為羥基、氨基、甘氨酰氧基、丙氨酰氧基或乙酰氧基時(shí)的化合物。
上述通式(Ia)的化合物包括下述通式(Ia1) (式中B’表示和上述相同的吸電基團(tuán))所示的5-(2，6-二去氧或6-去氧-2-取代-L或D-塔羅吡喃糖基氧基或半乳吡喃糖基氧基或甘露吡喃糖基氧基)-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮。
上述通式(Ia1)化合物的例子中，有下述式(Ia1-1) 所示的5-(2，6-二去氧-2-氟-α-L-塔羅吡喃糖基氧基)-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(下面稱為本發(fā)明化合物A)和下式(Ia1-2) (Me表示甲基)所示的5-(6-去氧-2-O-甲基-α-L-塔羅吡喃糖基氧基)-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(下面稱為本發(fā)明化合物B)。
此外，上述通式(Ia1)化合物的例子中，有下式(Ia1-3) 所示的5-(2，6-二去氧-2-氟-α-L-甘露吡喃糖基氧基)-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(下面稱為本發(fā)明化合物C)。
更進(jìn)一步，上述通式(Ia1)化合物的例子中，有下式(Ia1-4) 所示的5-(2，6-二去氧-2-氟-α-L-半乳吡喃糖基氧基)-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(下面稱為本發(fā)明化合物D)和下式(Ia1-5) 所示的5-(2，6-二去氧-2-氟-β-L-半乳吡喃糖基氧基)-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(下面稱為本發(fā)明化合物E)。
更進(jìn)一步，上述通式(Ia)化合物可以是下述通式(Ia2) (式中B’為和上述相同的吸電基團(tuán))所示的5-(4-氨基-2，4，6-三去氧-2-取代-L或D-塔羅吡喃糖基氧基或半乳吡喃糖基氧基或甘露吡喃糖基氧基)-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮。
上述通式(Ia2)的化合物中，有下式(Ia2-1) 所示的5-(4-氨基-2，4，6-三去氧-2-氟-α-L-甘露吡喃糖基氧基)-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(下面稱為本發(fā)明化合物F)和下式(Ia2-2) 所示的5-(4-氨基-2，4，6-三去氧-2-氟-α-L-塔羅吡喃糖基-氧基)-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(下面稱為本發(fā)明化合物G)。
更進(jìn)一步，上述通式(Ia)的化合物可以是下式通式(Ia3) (式中B’為和上述相同的吸電基團(tuán))所示的5-(3-氨基-2，3，6-三去氧-2-取代-L或D-塔羅吡喃糖基氧基或半乳吡喃糖基氧基或甘露吡喃糖基氧基)-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮。
上述通式(Ia3)化合物的一例為下式(Ia3-1) 所示的5-(3-氨基-2，3，6-三去氧-2-氟-α-L-塔羅吡喃糖基氧基)-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(下面稱為本發(fā)明化合物H)。
還有，上述通式(Ia)的化合物可以是下述通式(Ia4) (式中B’為和上述相同的吸電基團(tuán)，E1為氫原子或甘氨酰基、丙氨?；?、纈氨酰基、亮氨酰基、異亮氨酰基或苯丙氨?；圈?氨基酸殘基，E2為氫原子或甘氨?；⒈滨；?、纈氨酰基、亮氨酰基、異亮氨酰基或苯丙氨?；圈?氨基酸殘基，但是E1和E2不同時(shí)都為氫原子)所示的5-(2，6-二去氧-2-取代-3-單-O-氨基烷?；?或4-單-O-氨基烷酰基-或3，4-二-O-氨基烷?；?L或D-塔羅吡喃糖基氧基或半乳吡喃糖基氧基或甘露吡喃糖基氧基)-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮。
上述通式(Ia4)化合物的例子中有下式(Ia4-1) 〔式中Alanyl表示式H3CCH(-NH2)-CO-所示的L-丙氨酰基〕所示的5-(3-O-L-丙氨?；?2，6-二去氧-2-氟-α-L-塔羅吡喃糖基氧基)-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(下面稱為本發(fā)明化合物I)和下式(Ia4-2) (式中Alanyl和上述意義相同)所示的5-(4-O-L-丙氨?；?2，6-二去氧-2-氟-α-L-塔羅吡喃糖基氧基)-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(下面稱為本發(fā)明化合物J)，以及下式(Ia4-3) (式中Alanyl和上述意義相同)所示的5-(3，4-二-O-L-丙氨?；?2，6-二去氧-2-氟-α-L-塔羅吡喃糖基氧基)-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(下面稱為本發(fā)明化合物K)。
更進(jìn)一步，根據(jù)第1的本發(fā)明的通式(I)化合物所包括的通式(Ia)的化合物還可以是通式(Ia5) (式中B’為上述相同的吸電基團(tuán)，T1為氫原子或甲?；?、乙酰基、丙?；?、苯甲?；虮揭阴；弱；?，T2表示和T1相同的意義，但T1和T2不能同時(shí)為氫原子)所示的5-(2，6-二去氧-2-取代-3-單-O-酰基或4-單-O-?；?，4-二-O-?；?L或D-塔羅吡喃糖基氧基或半乳吡喃糖基氧基或甘露吡喃糖基氧基)-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮。
〔B〕更進(jìn)一步，根據(jù)第1的本發(fā)明的通式(I)的化合物包括下式(Ib) 〔式中R1為羥基、氨基、或下式(a) (式中X表示已知的α-氨基酸分子的α碳原子上結(jié)合的氫原子、烷基或取代烷基)所示的α-氨基酸殘基酯化的羥基，或者R1為被下式(b) (式中Y為氫原子、低級烷基、或芳香基、特別是苯基或取代苯基、或者芳香烷基、特別是芐基或取代芐基)所示的酰基酯化的羥基，或者R1為被戊糖或己糖O-糖基化所得羥基，R2和R1含義相同〕所示的5-(2，6-二去氧-6，6，6-三氟-3-O-取代或非取代或者4-O-取代或非取代或者3，4-O-二取代或非取代糖基氧基)-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮。
上述通式(Ib)的化合物中的下式(c”) 所示的糖基可以是以2，6-二去氧-6，6，6-三氟-α或β-L或D-核-己吡喃糖基，2，6-二去氧-6，6，6-三氟-α或β-L或D-阿拉伯-己吡喃糖基，2，6-二去氧-6，6，6-三氟-α或β-L或D-木-己吡喃糖基或2，6-二去氧-6，6，6-三氟-α或β-L或D-來蘇-己吡喃糖基作為基本骨架的糖基。
上述通式(Ib)的化合物可以是其式中的R1為羥基、氨基、甘氨?；趸?、丙氨?；趸蛞阴Ｑ趸?，R2為羥基、氨基、甘氨?；趸?、丙氨酰基氧基或乙酰氧基時(shí)的化合物。
上述通式(Ib)的化合物可以是下式(Ib1) (式中R2a為羥基、氨基、甘氨酰基氧基、丙氨?；趸蛞阴Ｑ趸?所示的5-(2，6-二去氧-6，6，6-三氟-4-取代或非取代-α或β-L或D-核-己吡喃糖基氧基，2，6-二去氧-6，6，6-三氟-4-取代或非取代-α或β-L或D-阿拉伯-己吡喃糖基氧基，2，6-二去氧-6，6，6-三氟-4-取代或非取代-α或β-L或D-木-己吡喃糖基氧基或2，6-二去氧-6，6，6-三氟-4-取代或非取代-α或β-L或D-來蘇-己吡喃糖基氧基)-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮。
此外，上述通式(Ib1)化合物的例子有下式(Ib1-1) 所示的5-(2，6-二去氧-6，6，6-三氟-α-L-來蘇-己吡喃糖基氧基)-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(下面稱為本發(fā)明化合物L(fēng))和下式(Ib1-2) 所示的5-(2，6-二去氧-6，6，6-三氟-β-L-來蘇-己吡喃糖基氧基)-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(下面稱為本發(fā)明化合物M)。
接著說明測定根據(jù)第1的本發(fā)明的通式(I)化合物對各種癌細(xì)胞的增殖抑制活性的實(shí)驗(yàn)例。下面的實(shí)驗(yàn)例1中，作為第1的本發(fā)明的通式(I)化合物代表例的下述5種化合物，即(1)5-(2，6-二去氧-2-氟-α-L-塔羅吡喃糖基氧基)-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮〔上述式(Ia1-1)的化合物；即上述本發(fā)明化合物A〕。
(2)5-(6-去氧-2-O-甲基-α-L-塔羅吡喃糖基氧基)-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮〔上述式(Ia1-2)的化合物；即上述本發(fā)明化合物B〕。
(3)5-(2，6-二去氧-2-氟-α-L-半乳吡喃糖基氧基)-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮〔上述式(Ia1-4)的化合物；即上述本發(fā)明化合物D〕。
(4)5-(2，6-二去氧-2-氟-β-L-半乳吡喃糖基氧基)-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮〔上述式(Ia1-5)的化合物；即上述本發(fā)明化合物E〕。
(5)5-(4-氨基-2，4，6-三去氧-2-氟-α-L-甘露吡喃糖基氧基)-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮〔上述式(Ia2-1)的化合物；即上述本發(fā)明化合物F〕。用作供試化合物。實(shí)驗(yàn)例1在試管內(nèi)裝入癌細(xì)胞培養(yǎng)用培養(yǎng)基，往培養(yǎng)基中移植后述表1所示的各種小鼠癌細(xì)胞或人癌細(xì)胞，再在37℃、5％CO2的條件下培養(yǎng)。往如此培養(yǎng)的含有癌細(xì)胞的培養(yǎng)基中加入各種濃度作為供試化合物的本發(fā)明化合物A、B、D、E或F。添加供試化合物后，繼續(xù)癌細(xì)胞的培養(yǎng)72小時(shí)，測定能使小鼠癌細(xì)胞或人癌細(xì)胞的增殖50％抑制的供試化合物濃度(50％抑制濃度IC50、微克/毫升)。作為比較化合物，用臨床所用的阿霉素作上述相同的實(shí)驗(yàn)。
實(shí)驗(yàn)所用的各種小鼠和人癌細(xì)胞為如表1所示的12種。即，小鼠結(jié)腸癌(colon 26)、小鼠B細(xì)胞淋巴瘤(LB32T)、小鼠淋巴瘤(L-1210)、人子宮頸癌(HeLa)、人原急性骨髓性白血病(HL60)、人前列腺癌(PC3)、人外陰扁平上皮癌(A431)、人肺癌(PC6)、人乳腺癌(MCF7)、人食道癌(TT)、人前列腺癌(LNcap)、人結(jié)腸癌(DLD-1)。作為實(shí)驗(yàn)結(jié)果，測定的IC50值如表1所示。
表1

從上述表1的結(jié)果可見，本發(fā)明化合物A、B、D、E和F，能夠以阿霉素相同程度或更低的濃度抑制各種小鼠和人癌細(xì)胞的增殖，說明這些化合物的抗腫瘤或抗癌活性和阿霉素相當(dāng)或比它更強(qiáng)。特別是本發(fā)明化合物A、D、E、F對PC3的抗癌活性和阿霉素相比分別是其的5.6倍、8.2倍、11倍、2.6倍，更進(jìn)一步，本發(fā)明化合物A、B、D、E和F對DLD-1的抗癌活性分別是阿霉素的16倍、1.7倍、16倍、48倍、11倍，引人注目。但是，化合物A的6位羥基被甲基化的衍生物，即5-(2，6-二去氧-2-氟-α-L-塔羅吡喃糖基氧基)-6-甲氧基-萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮對所有的人癌細(xì)胞其IC50都大于100微克/毫升，沒有顯示抗癌活性。所以，可見本發(fā)明化合物中甙元上6位羥基是表現(xiàn)抗癌活性所必需的。實(shí)驗(yàn)例2本例子測試對小鼠給予的本發(fā)明化合物A的急性毒性。即，對ICR小鼠(每組4只)腹腔內(nèi)給予本發(fā)明化合物A，然后繼續(xù)飼養(yǎng)14天，觀察小鼠的生存，檢測生存天數(shù)。作為比較，用阿霉素(鹽酸鹽)做同樣實(shí)驗(yàn)。其結(jié)果如表2所示。
表2

如上述表2所示，本發(fā)明化合物A以4毫克/只鼠的給藥量給藥的小鼠組全部小鼠都生存14天以上，但阿霉素以2毫克/只鼠的給藥量給藥的小鼠組中全部小鼠都在1天后死亡。阿霉素給藥后全部生存4天的給藥量是0.125毫克/只鼠。由此可見，本發(fā)明化合物A的毒性為阿霉素的1/32以下。
如以上實(shí)驗(yàn)例1和2所示，根據(jù)本發(fā)明的通式(I)的化合物顯示出和目前臨床應(yīng)用的阿霉素相同程度或更優(yōu)的抗癌活性，而且具有比阿霉素低的毒性，因此可望對各種癌癥的治療有用。
更進(jìn)一步，說明根據(jù)第1的本發(fā)明的通式(I)化合物的制造方法。
(A)根據(jù)第1的本發(fā)明的通式(I)化合物中，通式(I)中R1和(或)R2為羥基或氨基時(shí)的化合物可以通過對下式(A) 所示的5，6-二羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(下面也簡稱為茜素藍(lán))的5位羥基，用下述通式(II) (式中A和B和上述意義相同，R3為適當(dāng)?shù)牧u基保護(hù)基、如乙酰基保護(hù)的羥基，或適當(dāng)?shù)陌被Ｗo(hù)基、如三氟乙?；?、叔丁氧基羰基或芐氧基羰基保護(hù)的氨基，R4和R3意義相同)所示的L-或D-糖基溴，在無水的有機(jī)溶劑、如苯中，黃色氧化汞、溴化汞、分子篩3A的存在下進(jìn)行回流，使之縮合，生成下述通式(I’) (式中A、B、R3和R4和上述意義相同)所示的縮合產(chǎn)物α-或β-糖苷，然后對于式(I’)的縮合產(chǎn)物，將其基團(tuán)R3和(或)R4以常規(guī)脫保護(hù)法、例如在甲醇中用甲醇鈉處理、用氫氧化鈉水溶液處理或加氫分解反應(yīng)等方法脫去而制得。
(B)根據(jù)第1的本發(fā)明的通式(I)化合物中，通式(I)的R1或R2為α-氨基酸殘基酯化的羥基時(shí)的化合物可按下述方法制得，首先按上述(A)說明的方法，生成下述通式(I”) (式中A和B表示和上述相同的意義)所示的α-或β-糖苷，接著對于(I”)的糖苷在吡啶中，加入等摩爾比或略過量的下式(III) (式中X和上述意義相同，Q表示氨基保護(hù)基、例如芐氧基羰基或叔丁氧基羰基)所示的N-保護(hù)的α-氨基酸的活性酯、例如N-琥珀酰亞胺酯，將所得混合物在加熱下、例如50～60℃高的溫度下攪拌，上述式(I”)化合物的3’位或4’位的羥基被N-保護(hù)氨基酸酯化，進(jìn)一步所得的酯化產(chǎn)物按常規(guī)方法脫去氨基保護(hù)基(Q)。
還有，上述式(III)的N-保護(hù)-α-氨基酸活性酯和式(I”)化合物反應(yīng)時(shí)，式(III)的氨基酸活性酯的量多則得到式(I”)化合物的3’位和4’位兩個(gè)羥基都被N-保護(hù)-α-氨基酸酯化的二酯化合物。接著將此二酯化合物脫保護(hù)，得到3’位和4’位兩個(gè)羥基被α-氨基酸酯化時(shí)的通式(I)的化合物。
(c)根據(jù)第1的本發(fā)明的通式(I)化合物中，通式(I)的R1和(或)R2為?；セ牧u基、或者戊糖或己糖O-糖基化的羥基時(shí)的化合物可按下述方法進(jìn)行制造，對于上述式(I”)的糖苷，在有機(jī)溶劑中、酸結(jié)合劑、例如氫氧化鈉的存在下，和下式(IV) (式中Y和上述的意義相同)的?；暹M(jìn)行反應(yīng)，或者和下式Z-Br(Z為戊糖基或己糖基)的戊糖基溴或己糖基溴在縮合劑、例如氰化汞的存在下進(jìn)行反應(yīng)。
上述通式(I)所示的根據(jù)第1的本發(fā)明的新型茜素藍(lán)衍生物具有優(yōu)良的抗癌活性，而且毒性低，可望作為臨床上實(shí)用的抗癌藥物，而且和阿霉素一樣用于各種癌癥的治療。所以，根據(jù)第1的本發(fā)明的通式(I)化合物作為癌的治療劑可以用于實(shí)體瘤和腹水癌的治療。
因此，第2的本發(fā)明中提供了抗癌劑或抗腫瘤劑組合物，其特征在于含有上述通式(I)的5-糖基氧基-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮或其可藥用酸的加成鹽作為有效成分、且同時(shí)含有可藥用固體或液體狀載體。
在根據(jù)第2的本發(fā)明的組合物中，作為有效成分的通式(I)化合物可以是上述通式(Ia)或通式(Ib)的5-糖基氧基-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮或其酸加成鹽。
對于已示的(B)項(xiàng)，根據(jù)第1的本發(fā)明的通式(I)化合物中，通式(I)的R1或R2、或兩者都是被α-氨基酸殘基酯化的羥基時(shí)的化合物，可以通過將上述通式(I”)的α-或β-糖苷化合物的3’位和(或)4’位羥基用上述式(III)N-保護(hù)α-氨基酸酯化的方法而制得。通式(I)的化合物中，通式(I)的R1和R2為羥基且甙元部分的6位為羥基的化合物是包括上述通式(Ia1)的化合物和上述式(Ib1-1)或式(Ib1-2)的化合物，為通式(I”) (式中A為甲基或CF3基，B為氫原子或上述吸電基團(tuán))所示的6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮衍生物。此通式(I”)的化合物一般難溶于水或不溶于水。通式(I”)化合物以靜脈注射進(jìn)行給藥時(shí)，因?yàn)樵摶衔镫y溶于血漿，靜脈給藥時(shí)可能要發(fā)生障礙。根據(jù)上述(B)項(xiàng)所示的制造方法，將通式(I”)化合物的3’位和(或)4’位的羥基用式(III)的α-氨基酸酯化，可以得到水溶性高的上述通式(Ia4)的化合物。
根據(jù)本發(fā)明者們最近的研究發(fā)現(xiàn)，上述式(III)的α-氨基酸用ω-氨基酸代替，將通式(I”)化合物的3’位和(或)4’位的羥基、或根據(jù)需要還將通式(I”)化合物的甙元部分的6位羥基也酯化，進(jìn)一步將所得酯化產(chǎn)物的氨基酸側(cè)鏈的末端氨基根據(jù)需要轉(zhuǎn)化為酸加成鹽時(shí)，可以從通式(I”)的化合物制得保持抗癌活性且具有水溶性的衍生物。
所以第3的本發(fā)明提供了下述通式(V) [式中A為甲基或三氟甲基，B為氫原子、或作為吸電基團(tuán)的氟基、氯基、溴基、碘基、二氟基、碳數(shù)1～5的烷氧基或氰基，A為三氟甲基時(shí)、B表示氫原子，或者A為甲基時(shí)、B表示上述吸電基團(tuán)，R5為氫原子、或下式(d)-CO-G-NH2(d)(式中G為可被(C1-C6)烷基取代的碳數(shù)2～6直鏈亞烷基)所示的ω-氨基酸殘基，R6和R7表示的與R5相同，但R5、R6和R7不同時(shí)為氫原子]所示的5-L或D-糖基氧基-6-羥基或6-O-取代羥基-萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮及其可藥用酸加成鹽。
根據(jù)第3的本發(fā)明的通式(V)化合物優(yōu)選下述通式(Va) (式中R5、R6和R7分別和式(V)中的定義相同，為式(d)的ω-氨基酸殘基或氫原子，但R5、R6和R7不同時(shí)為氫原子)所示的5-(2，6-二去氧-2-氟-3-單-O-氨基烷酰基-或4-單-O-氨基烷?；?或3，4-二-O-氨基烷?；?L或D-塔羅吡喃糖基氧基或半乳吡喃糖基氧基或甘露吡喃糖基氧基)-6-羥基或6-氨基烷酰氧基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮。
上述ω-氨基酸殘基優(yōu)選3-氨基丙?；?、4-氨基丁?；?-氨基戊?；?-氨基己酰基、7-氨基庚?；?-氨基-2-甲基丁?；?-氨基-3-乙基戊酰基。
上述通式(Va)的化合物，作為其優(yōu)選實(shí)施例，包括下述通式(Va-1)、通式(Va-2)和通式(Va-3)的化合物。
(1)通式(Va-1) (式中R5為氫原子、或式(V)所示的式(d)的ω-氨基酸殘基，R6和R5的意義相同，但R5和R6不同時(shí)為氫原子)所示的5-(2，6-二去氧-2-氟-3-單-O-氨基烷?；?或4-單-O-氨基烷?；?或3，4-二-O-氨基烷?；?L或D-塔羅吡喃糖基氧基)-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮。
(2)通式(Va-2) (式中R5為氫原子或式(V)所示的式(d)的ω-氨基酸殘基，R6和R7與R5的意義相同，但R5、R6和R7不同時(shí)為氫原子)所示的5-(2，6-二去氧-2-氟-3-單-O-氨基烷?；?或4-單-O-氨基烷?；?或3，4-二-O-氨基烷?；?L或D-半乳吡喃糖基氧基)-6-羥基或6-氨基烷酰氧基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮。(3)下述通式(Va-3) (式中R5為氫原子或式(V)所示的式(d)的ω-氨基酸殘基，R6和R5的意義相同，但R5、R6和R7不同時(shí)為氫原子)所示的5-(2，6-二去氧-2-氟-3-單-O-氨基烷?；?或4-單-O-氨基烷?；?或3，4-二-O-氨基烷?；?L或D-甘露吡喃糖基氧基)-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮。
上述通式(Va-1)化合物的優(yōu)選例子有下述3個(gè)化合物。(1)5-[3-O-(3-氨基丙?；?-2，6-二去氧-2-氟-α-L-塔羅吡喃糖基氧基]-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本發(fā)明化合物N)(2)5-[4-O-(3-氨基丙酰基)-2，6-二去氧-2-氟-α-L-塔羅吡喃糖基氧基]-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本發(fā)明化合物O)(3)5-[3，4-二-O-(3-氨基丙?；?-2，6-二去氧-2-氟-α-L-塔羅吡喃糖基氧基]-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本發(fā)明化合物P)上述通式(Va-2)化合物的優(yōu)選例子有下述4個(gè)化合物。(1)5-[3，4-二-O-(3-氨基丙?；?-2，6-二去氧-2-氟-α-L-半乳吡喃糖基氧基]-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本發(fā)明化合物Q)(2)5-[3-O-(3-氨基丙?；?-2，6-二去氧-2-氟-β-L-半乳吡喃糖基氧基]-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本發(fā)明化合物R)(3)5-[3，4-二-O-(3-氨基丙?；?-2，6-二去氧-2-氟-β-L-半乳吡喃糖基氧基]-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本發(fā)明化合物S)(4)5-[3，4-二-O-(3-氨基丙?；?-2，6-二去氧-2-氟-β-L-半乳吡喃糖基氧基]-6-(3-氨基丙?；?氧基-萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本發(fā)明化合物T)。
上述7個(gè)本發(fā)明化合物N～T的任一個(gè)在25℃下都顯示20毫克/毫升以上的良好水溶解度。
包括通式(Va)化合物的通式(V)化合物的合成按下述方法，將上述通式(I”)化合物在二氯甲烷中、鹽酸1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺和4-二甲基氨基吡啶的存在下、例如室溫或以上溫度下，和下述通式(VI)HOOC-G-NH-Q(VI)(式中G為可被(C1-C6)烷基取代的碳數(shù)2～6的直鏈亞烷基，Q為氨基保護(hù)基、例如芐氧基羰基、叔丁氧基羰基)的ω-氨基酸或其活性酯進(jìn)行反應(yīng)，將上述式(I”)化合物的3’位和或4’位的羥基以上述式(VI)的N-保護(hù)ω-氨基酸單酯化，再將所得的單酯化產(chǎn)物按常規(guī)方法脫去氨基保護(hù)基。
還有，將上述式(VI)的N-保護(hù)-ω-氨基酸和式(I”)化合物進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，式(VI)的ω-氨基酸的量多則得到式(I”)化合物的3’位和4’位兩個(gè)羥基都被N-保護(hù)-ω-氨基酸酯化的二酯化合物。接著將此二酯化合物進(jìn)行脫去氨基保護(hù)基(Q)的脫保護(hù)，得到3’位和4’位兩個(gè)羥基都被ω-氨基酸酯化的通式(V)或(Va)的化合物。
還有，上述式(VI)的ω-氨基酸的優(yōu)選例子有3-氨基丙酸、4-氨基丁酸、5-氨基戊酸、6-氨基己酸、7-氨基庚酸、4-氨基-2-甲基丁酸或5-氨基-3-乙基戊酸。
接著，在下述實(shí)驗(yàn)例3中測定根據(jù)第3的本發(fā)明的通式(V)化合物、特別是作為通式(Va)化合物具體例子的本發(fā)明化合物N～T(計(jì)7個(gè)化合物)對小鼠各種癌細(xì)胞、以及人的各種癌細(xì)胞的增殖抑制活性。實(shí)驗(yàn)例3實(shí)驗(yàn)方法和供試癌細(xì)胞的種類和上述實(shí)驗(yàn)例1相同。在實(shí)驗(yàn)例1所用的12種癌細(xì)胞中，本實(shí)驗(yàn)例3使用后述表3所示的8種。
作為測定的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，能夠抑制癌細(xì)胞增殖50％的供試化合物的濃度(50％抑制濃度IC50、微克/毫升)的測定值如表3所示。作為比較，用阿霉素做相同實(shí)驗(yàn)，阿霉素的IC50值如表3所示。
表3

注)根據(jù)第3的本發(fā)明的供試化合物N～T全部以三氟乙酸鹽的形式應(yīng)用。
如表3所示，本發(fā)明化合物N、O、P、Q、R、S和T對各種小鼠癌細(xì)胞的增殖抑制作用比阿霉素弱，但對人癌細(xì)胞的增殖則比阿霉素低的濃度就能抑制。全部的本發(fā)明化合物對人前列腺癌PC3和人結(jié)腸癌DLD-1顯示強(qiáng)大的抗癌活性，特別是本發(fā)明化合物R對PC3顯示出為阿霉素2.9倍的抗癌活性，對DLD-1顯示出為阿霉素19倍的抗癌活性。
根據(jù)第3的本發(fā)明的通式(V)化合物，特別是通式(Va)的化合物，如實(shí)施例3所示，具有優(yōu)良的抗癌活性，作為抗癌劑很有用。
所以，第4的本發(fā)明中提供了抗癌劑或抗腫瘤組合物，其特征在于以上述通式(V)的5-L或D-糖基氧基-6-羥基或6-O-取代羥基-萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮或其可藥用酸加成鹽作為有效成分、并同時(shí)含有可藥用固體或液體狀的載體。
根據(jù)第4的本發(fā)明的組合物中，作為配合的有效成分可以是上述所示的通式(Va-1)化合物、通式(Va-2)化合物或通式(Va-3)化合物、以及其可藥用酸加成鹽。
實(shí)際給予通式(I)所示的第1的本發(fā)明化合物或通式(V)所示的第3的本發(fā)明化合物時(shí)，一般可以經(jīng)口或非經(jīng)口給藥?？梢詫⑼ㄊ?I)或通式(V)的本發(fā)明化合物和醫(yī)藥制劑通常所用的可藥用固體載體、例如淀粉或液體載體、例如乙醇混合，制成散劑、顆粒劑、片劑、糖漿劑或注射劑等劑型，經(jīng)口或非經(jīng)口給藥。
作為本發(fā)明化合物的一般給藥方法，用于動(dòng)物時(shí)可以以腹腔注射、皮下注射、靜脈或動(dòng)脈的血管內(nèi)注射以及局部給藥等的注射劑給藥，用于人時(shí)可以以靜脈或動(dòng)脈的血管內(nèi)注射或者局部給藥等的注射劑給藥，其給藥量根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果和各種情況確定，總給藥量限定于一定范圍，可以連續(xù)或間斷給藥。
但是，給予根據(jù)第1的本發(fā)明的通式(I)化合物或根據(jù)第3的本發(fā)明的通式(V)化合物時(shí)的給藥量，可以根據(jù)所治療的癌或腫瘤的種類、給藥化合物的給藥方法、患者、或被處置動(dòng)物的狀況、例如年齡、體重、性別、感受性、飲食、給藥時(shí)間、聯(lián)用藥物、患者或其癌或腫瘤的程度等而變化。本發(fā)明化合物通常的給藥量，作為抗癌劑使用時(shí)，可以是和阿霉素相同程度的給藥量。一定條件下本發(fā)明化合物的適當(dāng)給藥量和給藥次數(shù)必需基于上述指標(biāo)根據(jù)?？漆t(yī)學(xué)的適量決定實(shí)驗(yàn)來確定。這些給藥條件對經(jīng)口給藥和非經(jīng)口給藥作相同考慮。
將如此所得的反應(yīng)液通過硅藻土過濾，得到濾液。硅藻土用苯洗凈。其洗液和上述濾液合并，將所得溶液依次用30％碘化鉀水溶液、水清洗。再用無水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮。所得殘?jiān)霉枘z制備性TLC(展開劑氯仿∶乙酸乙酯＝12∶1)分離精制。得到222毫克(收率58％)紅色固體的標(biāo)題化合物2。[α]D24+60°(c 0.05，氯仿)1H-NMR波譜(重氫氯仿中)δ 2.16(3H，s，OAc)2.19(3H，s，OAc)5.21(1H，brd，H-2’)6.29(1H，dd，J1’，2’＝1，J1’，F(xiàn)＝9Hz，H-1’)7.45(1H，dd，H-2)8.91(1H，dd，H-3)9.82(1H，dd，H-1)12.73(1H，s，OH)19F-NMR波譜(重氫氯仿中、CFCl3內(nèi)標(biāo))δ-201.9(ddd)元素分析(C27H22FNO9)理論值 C，61.94；H，4.24；F，3.63；N，2.68％分析值 C，61.67；H，4.23；F，3.66；N，2.67％(2)下式(Ia1-1)的5-(2，6-二去氧-2-氟-α-L-塔羅吡喃糖基氧基)-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本發(fā)明化合物A)的制造 將175毫克實(shí)施例1-(1)所得的化合物2、即5-(3，4-二-O-乙酰基-2，6-二去氧-2-氟-α-L-塔羅吡喃糖基氧基)-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮溶于17.5毫升四氫呋喃和8.8毫升甲醇的混合液。往所得溶液中加入0.14毫升0.5M甲醇鈉的甲醇溶液。所得混合物放置15小時(shí)，再加入0.14毫升0.5M甲醇鈉的甲醇溶液，再放置25小時(shí)后，再加入0.14毫升0.5M甲醇鈉的甲醇溶液，再放置18小時(shí)，進(jìn)行脫去化合物2的3，4-二-O-乙?；拿摫Ｗo(hù)反應(yīng)。
往所得反應(yīng)液中加入干冰后，減壓濃縮，所得殘?jiān)苡诼确?甲醇(5∶1)的混合液。將此溶液用水清洗，有機(jī)層減壓濃縮。所得殘?jiān)苡谏倭柯确?甲醇(2∶1)的混合液，往溶液中加入異丙基醚使之再沉淀，得到124毫克(收率77％)紅色固體的標(biāo)題化合物A。[α]D24+10°(c 0.1，吡啶)1H-NMR波譜(重氫吡啶中)δ5.74(1H，br d，H-2’)6.89(1H，br d，H-1’)7.41(1H，dd，H-2)9.00(1H，br d，H-3)9.96(1H，br d，H-1)19F-NMR波譜(重氫吡啶中、CFCl3內(nèi)標(biāo))δ-199.9(ddd)元素分析(C23H18FNO7·0.5H2O)理論值C，61.60；H，4.27；F，4.24；N，3.12％分析值C，61.85；H，4.08；F，4.40；N，3.20％
將如此所得的反應(yīng)液通過硅藻土過濾，得到濾液。硅藻土用苯洗凈。其洗液和上述濾液合并，將所得溶液依次用30％碘化鉀水溶液、水清洗。再用無水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮。所得殘?jiān)瞄W式硅膠柱層析(展開劑∶氯仿∶乙酸乙酯＝12∶1)分離精制。得到14.6毫克(收率39％)紅色固體的標(biāo)題化合物4。[α]D20-6°(c 0.05，氯仿)1H-NMR波譜(重氫氯仿中)δ2.14(3H，s，OAc)2.20(3H，s，OAc)3.66(3H，s，OMe)6.27(1H，d，H-1’)7.49(1H，dd，H-2)8.94(1H，dd，H-3)9.91(1H，dd，H-1)12.85(1H，s，OH)元素分析(C28H25NO10·H2O)理論值 C，60.76；H，4.92；N，2.53％分析值 C，60.91；H，4.74；N，2.53％(2)下式(Ia1-2)的5-(6-去氧-2-O-甲基-α-L-塔羅吡喃糖基氧基)-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本發(fā)明化合物B)的制造 將69毫克實(shí)施例2-(1)所得的化合物4、即5-(3，4-二-O-乙?；?6-去氧-2-O-甲基-α-L-塔羅吡喃糖基氧基)-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮溶于0.7毫升四氫呋喃和0.7毫升甲醇的混合液。往所得溶液中加入0.01毫升5M甲醇鈉的甲醇溶液。放置15小時(shí)，再加入0.02毫升5M甲醇鈉的甲醇溶液，再放置18小時(shí)后，進(jìn)行脫去化合物4的乙?；拿摫Ｗo(hù)反應(yīng)。
往所得反應(yīng)液中加入干冰后，減壓濃縮。所得殘?jiān)苡诼确?甲醇(5∶1)的混合液。將此溶液用水清洗，有機(jī)層減壓濃縮。所得殘?jiān)苡谏倭柯确?甲醇(2∶1)的混合液，往溶液中加入異丙基醚和己烷使之再沉淀。得到4.1毫克(收率71％)紅色固體的標(biāo)題化合物B。[α]D22+56°(c 0.025，氯仿)1H-NMR波譜(重氫氯仿中)δ3.64(3H，s，OMe)6.31(1H，br s，H-1’)7.50(1H，dd，H-2)8.95(1H，br d，H-3)9.93(1H，d，H-1)元素分析(C24H21FNO8·0.5H2O)理論值C，62.61；H，4.82；N，3.04％分析值C，62.56；H，4.84；N，3.08％
將反應(yīng)液通過硅藻土過濾，得到濾液。硅藻土用苯洗凈。其洗液和上述濾液合并，將所得溶液依次用30％碘化鉀水溶液、水清洗。再用無水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮。所得殘?jiān)瞄W式硅膠柱層析(展開劑氯仿∶乙酸乙酯＝15∶1)分離精制。得到38.5毫克(收率51％)紅色固體的標(biāo)題化合物(6)。1H-NMR波譜(重氫氯仿中)δ2.18(3H，s，OAc)2.20(3H，s，OAc)5.27(1H，br d，H-2’)6.27(1H，dd，J1’，2’＝1，J1’，’F＝8.5Hz，H-1’)7.44(1H，dd，H-2)8.93(1H，dd，H-3)9.80(1H，dd，H-1)
12.81(1H，s，OH)19F-NMR波譜(重氫氯仿中、CFCl3內(nèi)標(biāo))δ-202.3(ddd)(2)下式(Ia1-3)的5-(2，6-二去氧-2-氟-α-L-甘露吡喃糖基氧基)-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本發(fā)明化合物C)的制造 將28毫克實(shí)施例3-(1)所得的化合物(6)、即5-(3，4-二-O-乙?；?2，6-二去氧-2-氟-α-L-甘露吡喃糖基氧基)-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮溶于2.8毫升四氫呋喃和1.4毫升甲醇的混合液。往所得溶液中加入0.07毫升0.5M甲醇鈉的甲醇溶液，放置18小時(shí)，進(jìn)行脫去化合物6的乙酰基的脫保護(hù)反應(yīng)。
往所得反應(yīng)液中加入干冰后，減壓濃縮，所得殘?jiān)苡诼确?甲醇(5∶1)的混合液。將此溶液用水清洗，有機(jī)層減壓濃縮。所得殘?jiān)苡谏倭柯确?甲醇(2∶1)的混合液，往溶液中加入異丙基醚使之再沉淀，得到19毫克(收率82％)紅色固體的標(biāo)題化合物C。
1H-NMR波譜(重氫吡啶中)δ5.70(1H，br d，H-2’)6.85(1H，br d，H-1’)7.39(1H，dd，H-2)9.05(1H，br d，H-3)9.91(1H，br d，H-1)19F-NMR波譜(重氫吡啶中、CFCl3內(nèi)標(biāo))δ-198.1(ddd)
將反應(yīng)液通過硅藻土過濾，得到濾液。硅藻土用苯洗凈。其洗液和上述濾液合并，將所得溶液依次用30％碘化鉀水溶液、水清洗。再用無水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮。所得殘?jiān)瞄W式硅膠柱層析(展開劑氯仿∶乙酸乙酯＝12∶1)分離精制。得到27毫克(收率32％)紅色固體的標(biāo)題化合物8a和25毫克(收率29％)紅色固體的標(biāo)題化合物8b?；衔?a的物理性質(zhì)1H-NMR波譜(重氫氯仿中)
δ1.99(3H，s，OAc)2.16(3H，s，OAc)5.85(1H，br d，J＝3.5Hz，H-1’)7.50(1H，dd，H-2)8.87(1H，dd，H-3)9.81(1H，dd，H-1)12.56(1H，s，OH)19F-NMR波譜(重氫氯仿中、CFCl3內(nèi)標(biāo))δ-74.3(d)化合物8b的物理性質(zhì)1H-NMR波譜(重氫氯仿中)δ2.01(3H，s，OAc)2.09(3H，s，OAc)5.22(1H，dd，J＝10和3Hz，H-1’)7.48(1H，dd，H-2)8.89(1H，dd，H-3)9.85(1H，dd，H-1)12.51(1H，s，OH)19F-NMR波譜(重氫氯仿中、CFCl3內(nèi)標(biāo))δ-74.0(d)(2)下式(Ib1-1)的5-(2，6-二去氧-6，6，6-三氟-α-L-來蘇 己吡喃糖基氧基)-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本發(fā)明化合物L(fēng))的制造 將22毫克實(shí)施例4-(1)所得的化合物8a、即5-(3，4-二-O-乙?；?，6-二去氧-6，6，6-三氟-α-L-來蘇-己吡喃糖基氧基)-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮溶于2.4毫升四氫呋喃和1.2毫升甲醇的混合液。往所得溶液中加入0.03毫升0.5M甲醇鈉的甲醇溶液。放置15小時(shí)后再加入0.03毫升0.5M甲醇鈉的甲醇溶液，放置16小時(shí)，進(jìn)行脫去化合物8a的乙?；拿摫Ｗo(hù)反應(yīng)。
往所得反應(yīng)液中加入干冰后，減壓濃縮，所得殘?jiān)苡诼确?甲醇(5∶1)的混合液。將此溶液用水清洗，有機(jī)層減壓濃縮。所得殘?jiān)苡谏倭柯确?甲醇(3∶1)的混合液，往溶液中加入異丙基醚使之再沉淀。得到13毫克(收率70％)紅色固體的標(biāo)題化合物L(fēng)。1H-NMR波譜(重氫吡啶中)δ6.05(1H，br d，H-1’)7.39(1H，dd，H-2)9.02(1H，br d，H-3)9.93(1H，br d，H-1)19F-NMR波譜(重氫吡啶中、CFCl3內(nèi)標(biāo))δ-73.0(d)(3)下式(Ib1-2)的5-(2，6-二去氧-6，6，6-三氟-β-L-來蘇-己吡喃糖基氧基)-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本發(fā)明化合物M)的制造 將20毫克實(shí)施例4-(1)所得的化合物8b、即5-(3，4-二-O-乙酰基-2，6-二去氧-6，6，6-三氟-β-L-來蘇-己吡喃糖基氧基)-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮溶于2.2毫升四氫呋喃和1.1毫升甲醇的混合液。往所得溶液中加入0.05毫升0.5M甲醇鈉的甲醇溶液，放置16小時(shí)，進(jìn)行脫去化合物8b的乙?；拿摫Ｗo(hù)反應(yīng)。
往所得反應(yīng)液中加入干冰后，減壓濃縮，所得殘?jiān)苡诼确?甲醇(5∶1)的混合液。將此溶液用水清洗，有機(jī)層減壓濃縮。所得殘?jiān)苡谏倭柯确?甲醇(3∶1)的混合液，往溶液中加入異丙基醚使之再沉淀。得到14毫克(收率82％)紅色固體的標(biāo)題化合物M。1H-NMR波譜(重氫吡啶中)δ5.58(1H，dd，H-1’)7.38(1H，dd，H-2)9.05(1H，br d，H-3)9.91(1H，br d，H-1)19F-NMR波譜(重氫吡啶中、CFCl3內(nèi)標(biāo))δ-72.5(d)
將反應(yīng)液通過硅藻土過濾，得到濾液。硅藻土用氯仿洗凈。其洗液和上述濾液合并，將所得溶液依次用30％碘化鉀水溶液、水清洗。再用無水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮。所得殘?jiān)霉枘z柱層析(展開劑氯仿∶乙酸乙酯＝12∶1)分離精制。得到22毫克(收率23％)紅色固體的標(biāo)題化合物10a和24毫克(收率25％)紅色固體的標(biāo)題化合物10b?；衔?08a的物理性質(zhì)[α]D23-106°(c 0.05，氯仿)1H-NMR波譜(重氫氯仿中)δ2.11(3H，s，OAc)2.18(3H，s，OAc)5.05(1H，ddd，H-2’)6.66(1H，d，J1’，2’＝4Hz，H-1’)7.50(1H，dd，H-2)8.80(1H，dd，H-3)9.91(1H，dd，H-1)12.93(1H，s，OH)19F-NMR波譜(重氫氯仿中、CFCl3內(nèi)標(biāo))δ-209.1(d)元素分析(C27H22FNO9·0.8H2O)理論值C，60.29；H，4.42；N，2.60％分析值C，60.23；H，4.24；N，2.46％化合物10b的物理性質(zhì)[α]D22-114°(c 0.03，氯仿)1H-NMR波譜(重氫氯仿中)δ2.08(3H，s，OAc)2.21(3H，s，OAc)5.10(1H，ddd，H-2’)
6.17(1H，dd，J1’，2’＝8Hz，J1’，F(xiàn)＝4Hz，H-1’)7.51(1H，dd，H-2)9.02(1H，dd，H-3)9.92(1H，dd，H-1)12.95(1H，s，OH)19F-NMR波譜(重氫氯仿中、CFCl3內(nèi)標(biāo))δ-207.4(ddt)元素分析(C27H22FNO9·0.5H2O)理論值C，60.90；H，4.35；N，2.63％分析值C，60.83；H，4.23；N，2.39％(2)下式(Ia1-4)的5-(2，6-二去氧-2-氟-α-L-半乳吡喃糖基氧基)-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本發(fā)明化合物D)的制造 將11毫克實(shí)施例5-(1)所得的化合物10a、即5-(3，4-二-O-乙?；?2，6-二去氧-2-氟-α-L-半乳吡喃糖基氧基)-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮溶于1毫升無水四氫呋喃和1毫升無水甲醇的混合液。往所得溶液中加入3微升0.5M甲醇鈉的甲醇溶液。放置15小時(shí)后再加入35微升0.5M甲醇鈉的甲醇溶液，放置16小時(shí)，進(jìn)行脫去化合物10a的乙?；拿摫Ｗo(hù)反應(yīng)。
往所得反應(yīng)液中加入干冰后，減壓濃縮，所得殘?jiān)苡诼确?。將此氯仿溶液用水清洗，用無水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮。所得殘?jiān)苡谏倭柯确?己烷再沉淀，得到8.8毫克(收率98％)紅色固體的標(biāo)題化合物D。[α]D23-3°(c 0.03，氯仿)1H-NMR波譜(重氫氯仿中)δ4.95(1H，ddd，H-2’)6.62(1H，d，H-1’)7.50(1H，dd，H-2)8.97(1H，dd，H-3)9.91(1H，dd，H-1)12.95(1H，s，OH)19F-NMR波譜(重氫氯仿中、CFCl3內(nèi)標(biāo))δ-211.9(ddd)元素分析(C23H18FNO7·H2O)理論值C，60.39；H，4.41；N，3.06％分析值C，60.53；H，4.14；N，2.82％(3)下式(Ia1-5)的5-(2，6-二去氧-2-氟-β-L-半乳吡喃糖基氧基)-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本發(fā)明化合物E)的制造 將26毫克實(shí)施例5-(1)所得的化合物10b、即5-(3，4-二-O-乙酰基-2，6-二去氧-2-氟-β-L-半乳吡喃糖基氧基)-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮溶于2.6毫升無水四氫呋喃和2.6毫升無水甲醇的混合液。往所得溶液中加入85微升0.5M甲醇鈉的甲醇溶液，再室溫下放置15小時(shí)，進(jìn)行脫去化合物10b的乙?；拿摫Ｗo(hù)反應(yīng)。
往所得反應(yīng)液中加入干冰后，減壓濃縮，所得殘?jiān)苡诼确?。將此氯仿溶液用水清洗，用無水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮。所得殘?jiān)苡谏倭柯确?己烷再沉淀，得到21毫克(收率96％)紅色固體的標(biāo)題化合物E。[α]D24+182°(c 0.05，氯仿)1H-NMR波譜(重氫氯仿中)δ5.51(1H，dt，H-2’)6.12(1H，t，H-1’)7.55(1H，dd，H-2)8.97(1H，dd，H-3)9.96(1H，dd，H-1)12.88(1H，s，OH)19F-NMR波譜(重氫氯仿中、CFCl3內(nèi)標(biāo))δ-190.5(br dd)元素分析(C23H18FNO7·H2O)理論值C，60.39；H，4.41；N，3.06％分析值C，60.15；H，4.34；N，2.92％
將反應(yīng)液通過硅藻土過濾，得到濾液。硅藻土用苯洗凈。其洗液和上述濾液合并，將所得溶液依次用30％碘化鉀水溶液、水清洗。再用無水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮。所得殘?jiān)霉枘z柱層析(展開劑氯仿∶乙酸乙酯＝10∶1)和閃式硅膠柱層析(展開劑甲苯∶乙酸乙酯＝6∶1)分離精制，得到71毫克(收率41％)紅褐色固體的標(biāo)題化合物12。[α]D23-13°(c 0.1，氯仿)1H-NMR波譜(重氫氯仿中)δ2.22(3H，s，OAc)5.30(1H，dt，H-2’)6.17(1H，dd，J1’，2’＝2，J1’，F(xiàn)＝6.5Hz，H-1’)7.34(1H，dd，H-2)8.72(1H，dd，H-3)9.75(1H，dd，H-1)12.77(1H，s，OH)19F-NMR波譜(重氫氯仿中、CFCl3內(nèi)標(biāo))δ-76.5(3F，s，CF3)-203.7(1F，ddd，F(xiàn)-2)元素分析(C27H20F4N2O8·0.5H2O)理論值 C，55.39；H，3.61；N，4.78％分析值 C，55.18；H，3.48；N，4.96％(2)下式(Ia2-1)的5-(4-氨基-2，4，6-三去氧-2-氟-α-L-甘露吡喃糖基氧基)-6-羥基萘并[2，3f]喹啉-7，12-二酮(本發(fā)明化合物F)的制造 往32毫克實(shí)施例6-(1)所得的化合物12、即5-[3-O-乙?；?2，4，6-三去氧-2-氟-4-(三氟乙酰胺基)-α-L-甘露吡喃糖基氧基)-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮中加入3.2毫升1M氫氧化鈉水溶液。將所得溶液在氬氣環(huán)境、0℃下攪拌2小時(shí)，進(jìn)行化合物12脫去三氟乙?；鸵阴；拿摫Ｗo(hù)反應(yīng)。
往反應(yīng)液中加入3.2毫升1M鹽酸后，加入10毫升飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿提取。所得氯仿溶液用水洗后，以無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。所得殘?jiān)苡诼确?甲醇(2∶1)溶液，往此溶液中加入0.5毫升0.54M氯化氫-甲醇溶液后，加入異丙基醚和己烷再沉淀，得到20毫克(收率76％)紅色固體的標(biāo)題化合物F的鹽酸鹽。[α]D22-44°(c 0.1，甲醇)1H-NMR波譜(重氫甲醇中)δ5.28(1H，dt，H-2’)6.11(1H，dd，J1’，2’＝2，J1’，F(xiàn)＝7Hz，H-1’)7.60(1H，dd，H-2)8.98(1H，dd，H-3)9.93(1H，dd，H-1)19F-NMR波譜(重氫甲醇中、CFCl3內(nèi)標(biāo))δ-206.0(ddd)元素分析(C23H19FN2O6·HCl·1.5H2O)理論值C，55.04；H，4.62；N，5.58％
分析值C，55.21；H，4.49；N，5.55％
將反應(yīng)液通過硅藻土過濾，得到濾液。硅藻土用苯洗凈。其洗液和上述濾液合并，將所得溶液依次用30％碘化鉀水溶液、水清洗。再用無水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮。所得殘?jiān)瞄W式硅膠柱層析(展開劑甲苯∶乙酸乙酯＝8∶1)分離精制，得到43.5毫克(收率36％)紅色固體的標(biāo)題化合物14。1H-NMR波譜(重氫氯仿中)δ2.15(3H，s，OAc)5.18(1H，dt，H-2’)6.06(1H，dd，J1’，2’＝1.5，J1’，F(xiàn)＝7.5Hz，H-1’)7.32(1H，dd，H-2)8.75(1H，dd，H-3)
9.78(1H，dd，H-1)12.83(1H，s，OH)19F-NMR波譜(重氫氯仿中、CFCl3內(nèi)標(biāo))δ-76.4(3F，s，CF3)-199.7(1F，ddd，F(xiàn)-2)(2)下式(Ia2-2)的5-(4-氨基-2，4，6-三去氧-2-氟-α-L-塔羅吡喃糖基氧基)-6-羥基萘并[2，3f]喹啉-7，12-二酮(本發(fā)明化合物G)的制造 往28毫克實(shí)施例7-(1)所得的化合物14、即5-[3-O-乙酰基-2，4，6-三去氧-2-氟-4-(三氟乙酰胺基)-α-L-塔羅吡喃糖基氧基)-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮中加入2.8毫升1M氫氧化鈉水溶液。將所得溶液在氬氣環(huán)境、0℃下攪拌2小時(shí)，進(jìn)行化合物14脫去三氟乙?；鸵阴；拿摫Ｗo(hù)反應(yīng)。
往反應(yīng)液中加入2.8毫升1M鹽酸后，加入8毫升飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿提取。所得氯仿溶液用水洗后，以無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。所得殘?jiān)苡诼确?甲醇(2∶1)溶液，往此溶液中加入0.45毫升0.54M氯化氫-甲醇溶液后，加入異丙基醚和己烷再沉淀，得到16.6毫克(收率72％)紅色固體的標(biāo)題化合物G的鹽酸鹽。1H-NMR波譜(重氫甲醇中)δ5.26(1H，dt，H-2’)6.16(1H，dd，J1’，2’＝1.5，J1’，F(xiàn)＝7.5Hz，H-1’)
7.62(1H，dd，H-2)8.97(1H，dd，H-3)9.95(1H，dd，H-1)19F-NMR波譜(重氫甲醇中、CFCl3內(nèi)標(biāo))δ-202.3(ddd)
將反應(yīng)液通過硅藻土過濾，得到濾液。硅藻土用苯洗凈。其洗液和上述濾液合并，將所得溶液依次用30％碘化鉀水溶液、水清洗。再用無水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮。所得殘?jiān)瞄W式硅膠柱層析(展開劑甲苯∶乙酸乙酯＝7∶1)分離精制，得到30毫克(收率32％)紅色固體的標(biāo)題化合物16。1H-NMR波譜(重氫氯仿中)δ 2.18(3H，s，OAc)
4.98(1H，dt，H-2’)5.93(1H，dd，J1’，2’＝2，J1’，F(xiàn)＝8Hz，H-1’)7.36(1H，dd，H-2)8.78(1H，dd，H-3)9.80(1H，dd，H-1)12.91(1H，s，OH)19F-NMR波譜(重氫氯仿中、CFCl3內(nèi)標(biāo))δ-76.8(3F，s，CF3)-200.3(1F，ddd，F(xiàn)-2)(2)下式(Ia3-1)的5-(3-氨基-2，3，6-三去氧-2-氟-α-L-塔羅吡喃糖基氧基)-6-羥基萘并[2，3f]喹啉-7，12-二酮(本發(fā)明化合物H)的制造 往22毫克實(shí)施例8-(1)所得的化合物16、即5-[4-O-乙酰基-2，3，6-三去氧-2-氟-3-(三氟乙酰胺基)-α-L-塔羅吡喃糖基氧基)-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮中加入2.2毫升1M氫氧化鈉水溶液。將所得溶液在氬氣環(huán)境、0℃下攪拌3小時(shí)，進(jìn)行化合物16脫去三氟乙?；鸵阴；拿摫Ｗo(hù)反應(yīng)。
往反應(yīng)液中加入2.2毫升1M鹽酸后，加入7毫升飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿提取。所得氯仿溶液用水洗后，以無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。所得殘?jiān)苡诼确?甲醇(2∶1)溶液，往此溶液中加入0.35毫升0.54M氯化氫-甲醇溶液后，加入異丙基醚和己烷再沉淀，得到12.5毫克(收率69％)紅色固體的標(biāo)題化合物H的鹽酸鹽。1H-NMR波譜(重氫甲醇中)δ4.97(1H，dt，H-2’)6.05(1H，dd，J1’，2’＝1.5，J1’，F(xiàn)＝8Hz，H-1’)7.63(1H，dd，H-2)8.96(1H，dd，H-3)9.93(1H，dd，H-1)19F-NMR波譜(重氫甲醇中、CFCl3內(nèi)標(biāo))δ-199.8(ddd)
將41毫克實(shí)施例1-(2)所得的本發(fā)明化合物A溶于0.5毫升無水吡啶，往此溶液中加入75毫克N-[N-(芐氧基羰基)-L-丙氨酰氧基]琥珀酰亞胺，所得溶液在50℃下反應(yīng)5小時(shí)。
將反應(yīng)液減壓濃縮，所得殘?jiān)瞄W式硅膠柱層析(展開劑氯仿-乙酸乙酯＝5∶1)進(jìn)行精制，得到49毫克(收率81％)紅色固體的標(biāo)題化合物17和18的混合物?；衔?7和化合物18的比率用19F-NMR波譜分析的結(jié)果為3∶7，化合物18是主要產(chǎn)物。1H-NMR波譜(重氫氯仿中)δ1.10(2.1H，d，化合物18的5’-Me)1.48(2.1H，d，化合物18的丙氨酰基的Me)5.13(1H，br d，H-2’)6.22(0.3H，br d，化合物17的H-1’)6.29(0.7H，br d，化合物18的H-1’)7.28-7.36(5H，m，Ph)7.40(1H，dd，H-2)8.87(1H，dd，H-3)9.75(1H，dd，H-1)12.7(1H，s，OH)19F-NMR波譜(重氫氯仿中、CFCl3內(nèi)標(biāo))δ-205.0(0.7F，dd)-199.2(0.3F，ddd)(2)下式(Ia4-1)的5-(3-O-L-丙氨酰基-2，6-二去氧-2-氟-α-L-塔羅吡喃糖基氧基)-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本發(fā)明化合物I)和下式(Ia4-2)的5-(4-O-L-丙氨?；?2，6-二去氧-2-氟-α-L-塔羅吡喃糖基氧基)-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本發(fā)明化合物J)的制造 上述式中的Alanyl表示L-丙氨?；?。
將44毫克前項(xiàng)(1)所得的化合物17和化合物18約3∶7的混合物溶于1.5毫升乙酸。往此溶液中加入44毫克10％鈀-碳和0.32毫升1，4-環(huán)己烯(作為氫源)，將此混合液在氮?dú)猸h(huán)境、35℃下攪拌4小時(shí)。進(jìn)行加氫分解反應(yīng)，脫去化合物17和18的芐氧基羰基。
將反應(yīng)液通過硅藻土過濾，得到濾液。將硅藻土用乙酸洗凈。往濾液和洗液混合的溶液中加入100毫升水，所得含水混合物用氯仿洗凈。將水層減壓濃縮，殘?jiān)鼞腋∮谒螅寐确绿崛?。將所得氯仿溶液減壓濃縮，得到7.8毫克紅色固體的本發(fā)明化合物I和J。19F-NMR波譜(重氫氯仿中、CFCl3內(nèi)標(biāo))δ-205.0(0.7F，ddd)-201.8(0.3F，ddd)FAB質(zhì)譜511(M++1)
將13毫克實(shí)施例1-(2)所得的本發(fā)明化合物A溶于0.2毫升無水吡啶，往此溶液中加入54毫克N-[N-(芐氧基羰基)-L-丙氨酰氧基]琥珀酰亞胺。所得反應(yīng)混合物在60℃下反應(yīng)13.5小時(shí)。本發(fā)明化合物A的3’位和4’位羥基進(jìn)行被N-芐氧基羰基-L-丙氨酰基酯化的反應(yīng)。將反應(yīng)液減壓濃縮，所得殘?jiān)瞄W式硅膠柱層析(展開劑氯仿-乙酸乙酯＝5∶1)進(jìn)行精制，得到18毫克(71％)紅色固體的標(biāo)題化合物。1H-NMR波譜(重氫氯仿中)δ1.13(3H，d，化合物19的5’-Me)1.43(3H，d，丙氨?；腗e)1.48(3H，d，丙氨酰基的Me)5.28(1H，d，H-2’)6.34(1H，d，H-1’)7.50(1H，dd，H-2)8.96(1H，dd，H-3)9.90(1H，dd，H-1)12.8(1H，s，OH)19F-NMR波譜(重氫氯仿中、CFCl3內(nèi)標(biāo))δ-203.0(m)(2)下式(Ia4-3)的5-(3，4-二-O-L-丙氨?；?2，6-二去氧-2-氟-α-L-塔羅吡喃糖基氧基)-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本發(fā)明化合物K)的制造 上述式中的Alanyl表示L-丙氨?；?。
將18毫克前項(xiàng)(1)所得的化合物19溶于0.4毫升乙酸，加入18毫克10％鈀-碳和0.2毫升1，4-環(huán)己烯，將此混合液在氮?dú)猸h(huán)境、35℃下攪拌28小時(shí)，進(jìn)行加氫分解反應(yīng)。還有，此間追加0.6毫升乙酸和0.5毫升1，4-環(huán)己烯。
將反應(yīng)液通過硅藻土過濾，得到濾液。將硅藻土用乙酸洗凈。往濾液和洗液合并，所得溶液減壓濃縮，所得殘?jiān)诒≈腥苡?毫升氯仿、1毫升甲醇、0.1毫升三氟乙酸的混合液。往此溶液中加入異丙基醚，離心分離取得生成的紅色固體。以三氟乙酸鹽得到7.9毫克標(biāo)題化合物K(收率55％)。19F-NMR波譜(重氫氯仿中、CFCl3內(nèi)標(biāo))δ-202.0(1F，ddd)-75.3(3F，s，CF3COOH)FAB質(zhì)譜582(M++1)接著，根據(jù)第3的本發(fā)明的通式(V)化合物、特別是通式(Va)化合物幾例的制造如下實(shí)施例11～13所示。
將7.2毫克前項(xiàng)(1)所得的化合物N’和O’的混合物在-15℃下溶于0.04毫升三氟乙酸。將此溶液在-5℃下放置10分鐘，脫去上述化合物的叔丁氧基羰基。往所得反應(yīng)液中加入異丙基醚，使之生成沉淀。此沉淀用異丙基醚洗凈，以三氟乙酸鹽得到7毫克橙色固體的標(biāo)題化合物N和O的混合物(收率95％，化合物N和化合物O的比率為3∶2)。化合物N和化合物O1H-NMR波譜(重氫甲醇中)δ1.08(1.2H，d，化合物O的CH3-5’)1.20(1.8H，d，化合物N的CH3-5’)2.95(2H，m，COCH2)4.55(0.4H，br dt，化合物O的H-3’)5.54(0.6H，br dt，化合物N的H-3’)19F-NMR波譜(重氫甲醇中、CFCl3內(nèi)標(biāo))δ-202.6(0.4F，ddd，化合物O的F-2’)-200.0(0.6F，ddd，化合物N的F-2’)-75.5(3F，s，CF3COOH)(3)5-[3，4-二-O-(3-氨基丙?；?-2，6-二去氧-2-氟-α-L-塔羅吡喃糖基氧基]-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本發(fā)明化合物P)的制造。 (化合物P)上述式中W表示3-氨基丙?；?CO-CH2CH2-NH2。
將6.9毫克前項(xiàng)(1)所得的化合物P’在-15℃下溶于0.03毫升三氟乙酸。將此溶液在-5℃下放置10分鐘，脫去上述化合物的叔丁氧基羰基。往所得反應(yīng)液中加入異丙基醚，使之生成沉淀。此沉淀用異丙基醚洗凈，以三氟乙酸鹽得到5.8毫克紅橙色固體的標(biāo)題化合物P(收率81％)。1H-NMR波譜(重氫甲醇中)δ1.10(3H，d，CH3-5’)2.86(4H，m，COCH2)5.47(1H，br d，H-4’)5.79(1H，dt，H-3’)6.28(1H，br dd，H-1’)7.59(1H，dd，H-2)8.97(1H，dd，H-3)9.93(1H，dd，H-1)19F-NMR波譜(重氫甲醇中、CFCl3內(nèi)標(biāo))δ-201.1(1F，ddd，F(xiàn)-2’)-75.5(6F，s，CF3COOH)
將20毫克實(shí)施例5-(2)所得的式(Ia1-4)化合物、即5-(2，6-二去氧-2-氟-α-L-半乳吡喃糖基氧基)-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本發(fā)明化合物D)溶于2毫升無水二氯甲烷，往此溶液中加入24.5毫克3-叔丁氧基羰基氨基丙酸、22毫克鹽酸1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺和14.5毫克4-二甲基氨基吡啶。所得混合物在室溫下攪拌2.5小時(shí)。再往反應(yīng)混合物中加入4毫克3-叔丁氧基羰基氨基丙酸、4毫克鹽酸1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺，在室溫下攪拌16小時(shí)。將此反應(yīng)液用氯仿稀釋，依次用20％硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和水清洗，用無水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮。所得殘?jiān)霉枘z柱層析(展開劑甲苯-乙酸乙酯＝2∶1)分離精制，得到28毫克(收率80％)紅色固體的標(biāo)題化合物Q’。1H-NMR波譜(重氫氯仿中)δ1.44，1.46(分別9H，s，-C(CH3)3)5.03(2H，ddd，H-2’)5.60(1H，br ddd，H-4’)6.02(1H，ddd，H-3’)6.67(1H，d，H-1’)7.51(1H，dd，H-2)
8.98(1H，dd，H-3)9.92(1H，dd，H-1)12.95(1H，s，OH-6)19F-NMR波譜(重氫氯仿中、CFCl3內(nèi)標(biāo))δ-208.9(ddd)元素分析(C39H44FN3O13·H2O)理論值C，58.57；H，5.79；N，5.25％分析值C，58.87；H，5.52；N，5.29％(2)5-[3，4-二-O-(3-氨基丙?；?-2，6-二去氧-2-氟-α-L-半乳吡喃糖基氧基]-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本發(fā)明化合物Q)的制造。 (化合物Q)上述式中W表示3-氨基丙?；?。
將61毫克前項(xiàng)(1)所得的化合物Q’在0℃下溶于0.3毫升三氟乙酸。將此溶液在0℃下放置30分鐘，脫去該化合物的叔丁氧基羰基。往反應(yīng)液中加入異丙基醚，使之生成沉淀。此沉淀用異丙基醚洗凈，以三氟乙酸鹽得到54毫克紅褐色固體的標(biāo)題化合物Q(收率86％)。1H-NMR波譜(重氫甲醇中)δ1.04(3H，d，CH3-5’)2.75-2.98(4H，m，COCH2×2)3.27(4H，CH2NH2×2)6.68(1H，d，H-1’)
7.54(1H，dd，H-2)8.94(1H，dd，H-3)9.84(1H，dd，H-1)19F-NMR波譜(重氫甲醇中、CFCl3內(nèi)標(biāo))δ-208.1(1F，ddd，F(xiàn)-2’)-75.3(6F，s，CF3COOH)元素分析(C33H30F7N3O13·2.5H2O)理論值 C，46.38；H，4.13；N，4.92％分析值 C，46.23；H，4.03；N，4.89％
將23.8毫克實(shí)施例5-(3)所得的式(Ia1-5)化合物、即5-(2，6-二去氧-2-氟-β-L-半乳吡喃糖基氧基)-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本發(fā)明化合物E)溶于2.4毫升無水二氯甲烷。往此溶液中加入24.7毫克3-叔丁氧基羰基氨基丙酸、26.9毫克鹽酸1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺和4.3毫克4-二甲基氨基吡啶，所得混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。將此反應(yīng)液用氯仿稀釋，依次用20％硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和水清洗，用無水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮。所得殘?jiān)霉枘z柱層析(展開劑甲苯-乙酸乙酯＝2∶1)分離精制，分別紅色固體的標(biāo)題化合物R’6.6毫克(收率20％)和標(biāo)題化合物S’14.3毫克(收率34％)，以及黃色固體的標(biāo)題化合物T’8.5毫克(收率16.5％)?；衔颮’1H-NMR波譜(重氫氯仿中)δ1.41(9H，s，-C(CH3)3)3.97(1H，br ddd，H-4’)5.13(1H，m，H-3’)7.52(1H，dd，H-2)8.98(1H，dd，H-3)9.94(1H，dd，H-1)12.94(1H，s，OH-6)19F-NMR波譜(重氫甲醇中、CFCl3內(nèi)標(biāo))δ-203.7(br ddd)化合物S’1H-NMR波譜(重氫氯仿中)δ1.45(18H，s，-C(CH3)3)5.26(1H，m，H-3’)5.35(1H，br d，H-4’)7.51(1H，dd，H-2)9.01(1H，dd，H-3)9.91(1H，dd，H-1)12.93(1H，s，OH-6)19F-NMR波譜(重氫甲醇中、CFCl3內(nèi)標(biāo))δ-207.1(brdd)化合物T’[α]D21-100°(c 0.05，氯仿)1H-NMR波譜(重氫氯仿中)δ1.45，1.49(分別18H，9H，s，-C(CH3)3)5.27(1H，m，H-3’)5.68(1H，br s，H-4’)7.69(1H，dd，H-2)9.07(1H，dd，H-3)
10.01(1H，dd，H-1)19F-NMR波譜(重氫甲醇中、CFCl3內(nèi)標(biāo))δ-207.4(br d)(2)5-[3-O-(3-氨基丙?；?-2，6-二去氧-2-氟-β-L-半乳吡喃糖基氧基]-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本發(fā)明化合物R)的制造。 (化合物R)上述式中W表示3-氨基丙?；?br> 將6.4毫克前項(xiàng)(1)所得的化合物R’在0℃下溶于0.03毫升三氟乙酸。將此溶液在0℃下放置5分鐘，脫去該化合物的叔丁氧基羰基。往反應(yīng)液中加入異丙基醚，使之生成沉淀。此沉淀用異丙基醚洗凈，以三氟乙酸鹽得到5.8毫克紅橙色固體的標(biāo)題化合物R(收率89％)。1H-NMR波譜(重氫甲醇中)δ1.09(3H，d，CH3-5’)2.93(2H，m，COCH2)3.90(1H，brt，H-4’)5.23(1H，ddd，H-3’)6.08(1H，dd，H-1’)7.59(1H，dd，H-2)8.94(1H，dd，H-3)9.89(1H，br dd，H-1)19F-NMR波譜(重氫甲醇中、CFCl3內(nèi)標(biāo))
δ-207.1(1F，ddt，F(xiàn)-2’)-75.3(3F，s，CF3COOH)(3)5-[3，4-二-O-(3-氨基丙?；?-2，6-二去氧-2-氟-β-L-半乳吡喃糖基氧基]-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本發(fā)明化合物S)的制造。 (化合物S)上述式中W表示3-氨基丙?；?。
將13.3毫克實(shí)施例13-(1)所得的化合物S’在0℃下溶于0.07毫升三氟乙酸。將此溶液在0℃下放置5分鐘，脫去該化合物的叔丁氧基羰基。往反應(yīng)液中加入異丙基醚，使之生成沉淀。此沉淀用異丙基醚洗凈，以三氟乙酸鹽得到11.4毫克橙色固體的標(biāo)題化合物S(收率83％)。1H-NMR波譜(重氫甲醇中)δ1.08(3H，d，CH3-5’)2.82(2H，m COCH2)2.97(2H，m COCH2)5.38(1H，br s，H-4’)5.51(1H，ddd，H-3’)6.27(1H，dd，H-1’)7.59(1H，dd，H-2)8.94(1H，dd，H-3)9.88(1H，dd，H-1)19F-NMR波譜(重氫甲醇中、CFCl3內(nèi)標(biāo))
δ-206.8(1F，ddt，F(xiàn)-2’)-75.5(6F，s，CF3COOH)元素分析(C33H30F7N3O13·2.5H2O)理論值 C，46.38；H，4.13；N，4.92％分析值 C，46.54；H，3.89；N，4.86％(4)5-[3，4-二-O-(3-氨基丙?；?-2，6-二去氧-2-氟-β-L-半乳吡喃糖基氧基]-6-(3-氨基丙酰氧基)萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本發(fā)明化合物T)的制造。 (化合物T)上述式中W表示3-氨基丙?；?br> 將8.3毫克實(shí)施例13-(1)所得的化合物T’在0℃下溶于0.04毫升三氟乙酸。將此溶液在0℃下放置5分鐘，脫去該化合物的叔丁氧基羰基。往反應(yīng)液中加入異丙基醚，使之生成沉淀。此沉淀用異丙基醚洗凈，以三氟乙酸鹽得到7.5毫克淡黃色固體的標(biāo)題化合物T(收率87％)。[α]D21-6°(c 0.05，甲醇)1H-NMR波譜(重氫甲醇中)δ1.07(3H，d，CH3-5’)2.81(2H，m COCH2)3.01(2H，m COCH2)5.36(1H，br s，H-4’)5.50(1H，ddd，H-3’)7.82(1H，dd，H-2)
9.08(1H，dd，H-3)10.02(1H，dd，H-1)19F-NMR波譜(重氫甲醇中、CFCl3內(nèi)標(biāo))δ-206.1(1F，br d，F(xiàn)-2’)-75.0(9F，s，CF3COOH)元素分析(C38H36F10N4O16·2.5H2O)理論值C，43.89；H，3.97；N，5.39％分析值C，43.81；H，3.74；N，5.47％工業(yè)實(shí)用如上所述，根據(jù)本發(fā)明得到通式(I)的5-L或D-糖基氧基-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮、特別是通式(Ia)和(Ib)的萘并[2，3-f]喹啉衍生物、以及通式(V)的萘并[2，3-f]喹啉衍生物、特別是通式(Va)的萘并[2，3-f]喹啉衍生物，它們作為抗癌劑或抗腫瘤劑很有用。
權(quán)利要求
1.通式(I)所示的5-L或D-糖基氧基-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮及其可藥用的酸加成鹽 式中A為甲基或三氟甲基，B為氫原子、或作為吸電基團(tuán)的氟基、氯基、溴基、碘基、二氟基(-F2)、碳數(shù)1～5的烷氧基或氰基(-CN)，A為三氟甲基時(shí)、B表示氫原子，A為甲基時(shí)、B表示上述吸電基團(tuán)，R1為羥基、氨基、或被下式(a)所示的α-氨基酸殘基酯化的羥基 式中X表示已知的α-氨基酸分子的α碳原子上結(jié)合的氫原子、烷基或取代烷基，或者R1為被下式(b)所示的?；セ牧u基 式中Y為氫原子、低級烷基、或芳香基、特別是苯基或取代苯基、或者芳香烷基、特別是芐基或取代芐基，或者R1為被戊糖或己糖O-糖基化所得的羥基，R2和R1含義相同。
2.根據(jù)權(quán)利要求1記載的化合物，其中通式(I)的化合物中存在的下式(c) 所示的糖基為具有2，6-二去氧或6-去氧-α或β-L或D-塔羅吡喃糖基、2，6-二去氧或6-去氧-α或β-L或D-半乳吡喃糖基、2，6-二去氧或6-去氧-α或β-L或D-甘露吡喃糖基、或2，6-二去氧或6-去氧-α或β-L或D-來蘇-己吡喃糖基作為基本骨架的L或D-糖基，或者式(c)的糖基為4-氨基-2，4，6-三去氧-或3-氨基-2，3，6-三去氧-2-取代-塔羅吡喃糖基或半乳吡喃糖基或甘露吡喃糖基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1記載的化合物，通式(I)的化合物為下述通式(Ia)所示的5-(2，6-去氧或6-去氧-2-取代-3-O-取代或非取代或者4-O-取代或非取代或者3，4-O-二取代或非取代-L或D-糖基氧基)-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮 式中B’為作為吸電基團(tuán)的氟基、氯基、溴基、碘基、二氟基(-F2)、碳數(shù)1～5的烷氧基或氰基(-CN)，R1為羥基、氨基、或被下式(a)所示的α-氨基酸殘基酯化的羥基 式中X表示已知的α-氨基酸分子上結(jié)合的氫原子、烷基或取代烷基，或者R1為被下式(b)所示的酰基酯化的羥基 (式中Y為低級烷基、或芳香基、特別是苯基或取代苯基、或者芳香烷基、特別是芐基或取代芐基)，或者R1為被戊糖或己糖O-糖基化所得羥基，R2和R1表示的相同。
4.根據(jù)權(quán)利要求3記載的化合物，通式(Ia)化合物中存在的式(c’)所示的糖基是具有2，6-二去氧或6-去氧-α或β-L或D-塔羅吡喃糖基、2，6-二去氧或6-去氧-α或β-L或D-半乳吡喃糖基、2，6-二去氧或6-去氧-α或β-L或D-甘露吡喃糖基作為基本骨架的L或D-糖基 式中B’、R1和R2表示的和權(quán)利要求3相同。
5.根據(jù)權(quán)利要求3記載的化合物，是通式(Ia)的化合物中B’為氟基、氯基、溴基、二氟基、甲氧基、乙氧基或氰基，R1為羥基、氨基、甘氨酰氧基、丙氨酰氧基或乙酰氧基，R2為羥基、氨基、甘氨酰氧基、丙氨酰氧基或乙酰氧基時(shí)的化合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求3記載的化合物，通式(Ia)的化合物為下述通式(Ia1)所示的5-(2，6-二去氧或6-去氧-2-取代-L或D-塔羅吡喃糖基氧基或半乳吡喃糖基氧基或甘露吡喃糖基氧基)-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮 式中B’表示和權(quán)利要求3相同的吸電基團(tuán)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6記載的化合物，通式(Ia1)的化合物為下式(Ia1-1)所示的5-(2，6-二去氧-2-氟-α-L-塔羅吡喃糖基氧基)-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮 和下式(Ia1-2)所示的5-(6-去氧-2-O-甲基-α-L-塔羅吡喃糖基氧基)-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮 Me表示甲基。
8.根據(jù)權(quán)利要求6記載的化合物，通式(Ia1)的化合物為下式(Ia1-3)所示的5-(2，6-二去氧-2-氟-α-L-甘露吡喃糖基氧基)-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮。
9.根據(jù)權(quán)利要求6記載的化合物，通式(Ia1)的化合物為下式(Ia1-4)所示的5-(2，6-二去氧-2-氟-α-L-半乳吡喃糖基氧基)-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮 或下式(Ia1-5)所示的5-(2，6-二去氧-2-氟-β-L-半乳吡喃糖基氧基)-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮。
10.根據(jù)權(quán)利要求3記載的化合物，通式(Ia)的化合物為下述通式(Ia2)所示的5-(4-氨基-2，4，6-三去氧-2-取代-L或D-塔羅吡喃糖基氧基或半乳吡喃糖基氧基或甘露吡喃糖基氧基)-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮 式中B’為和權(quán)利要求3相同的吸電基團(tuán)。
11.根據(jù)權(quán)利要求10記載的化合物，權(quán)利要求10中通式(Ia2)的化合物為下式(Ia2-1)所示的5-(4-氨基-2，4，6-三去氧-2-氟-α-L-甘露吡喃糖基氧基)-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮 或下式(Ia2-2)所示的5-(4-氨基-2，4，6-三去氧-2-氟-α-L-塔羅吡喃糖基-氧基)-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮。
12.根據(jù)權(quán)利要求3記載的化合物，通式(Ia)的化合物是下式通式(Ia3)所示的5-(3-氨基-2，3，6-三去氧-2-取代-L或D-塔羅吡喃糖基氧基或半乳吡喃糖基氧基或甘露吡喃糖基氧基)-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮 式中B’為和權(quán)利要求3相同的吸電基團(tuán)。
13.根據(jù)權(quán)利要求12記載的化合物，通式(Ia3)化合物為下式(Ia3-1)所示的5-(3-氨基-2，3，6-三去氧-2-氟-α-L-塔羅吡喃糖基氧基)-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮
14.根據(jù)權(quán)利要求3記載的化合物，通式(Ia)的化合物為下述通式(Ia4)所示的5-(2，6-二去氧-2-取代-3-單-O-氨基烷?；?或4-單-O-氨基烷?；?或3，4-二-O-氨基烷?；?L或D-塔羅吡喃糖基氧基或半乳吡喃糖基氧基或甘露吡喃糖基氧基)-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮 式中B’為和權(quán)利要求3相同的吸電基團(tuán)，E1為氫原子、α-氨基酸殘基、即甘氨?；⒈滨；⒗i氨?；⒘涟滨；?、異亮氨?；虮奖滨；?，E2為氫原子、α-氨基酸殘基即甘氨?；⒈滨；?、纈氨酰基、亮氨?；?、異亮氨?；虮奖滨；?，但是E1和E2不同時(shí)都為氫原子。
15.根據(jù)權(quán)利要求14記載的化合物，通式(Ia4)化合物為下式(Ia4-1)所示的5-(3-O-L-丙氨?；?2，6-二去氧-2-氟-α-L-塔羅吡喃糖基氧基)-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮 式中Alanyl表示式H3CCH(-NH2)-CO-所示的L-丙氨酰基，或下式(Ia4-2)所示的5-(4-O-L-丙氨?；?2，6-二去氧-2-氟-α-L-塔羅吡喃糖基氧基)-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮 式中Alanyl和上述意義相同，以及下式(Ia4-3)所示的5-(3，4-二-O-L-丙氨?；?2，6-二去氧-2-氟-α-L-塔羅吡喃糖基氧基)-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮 式中Alanyl和上述意義相同。
16.根據(jù)權(quán)利要求3記載的化合物，通式(Ia)的化合物是通式(Ia5)所示的5-(2，6-二去氧-2-取代-3-單-O-?；?-單-O-?；?，4-二-O-酰基-L或D-塔羅吡喃糖基氧基或半乳吡喃糖基氧基或甘露吡喃糖基氧基)-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮 式中B’為與權(quán)利要求3定義相同的吸電基團(tuán)，T1為氫原子、?；醇柞；⒁阴；⒈；?、苯甲?；虮揭阴；琓2表示和T1相同的意義，但T1和T2不能同時(shí)為氫原子。
17.根據(jù)權(quán)利要求1記載的化合物，通式(I)的化合物為下式(Ib)所示的5-(2，6-二去氧-6，6，6-三氟-3-O-取代或非取代或者4-O-取代或非取代或者3，4-O-二取代或非取代糖基氧基)-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮 式中R1為羥基、氨基、或下式(a)所示的α-氨基酸殘基酯化的羥基 式中X表示已知的α-氨基酸分子的α碳原子上結(jié)合的氫原子、烷基或取代烷基，或者R1為被下式(b)所示的酰基酯化的羥基原文第114頁結(jié)構(gòu) 式中Y為氫原子、低級烷基、或芳香基、特別是苯基或取代苯基、或者芳香烷基、特別是芐基或取代芐基，或者R1為被戊糖或己糖O-糖基化所得羥基，R2和R1表示的相同。
18.根據(jù)權(quán)利要求17記載的化合物，通式(Ib)的化合物中存在的下式(c”) 所示的糖基是以2，6-二去氧-6，6，6-三氟-α或β-L或D-核-己吡喃糖基，2，6-二去氧-6，6，6-三氟-α或β-L或D-阿拉伯-己吡喃糖基，2，6-二去氧-6，6，6-三氟-α或β-L或D-木-己吡喃糖基或2，6-二去氧-6，6，6-三氟-α或β-L或D-來蘇-己吡喃糖基作為基本骨架的糖基。
19.根據(jù)權(quán)利要求17記載的化合物，通式(Ib)的化合物是其式中的R1為羥基、氨基、甘氨酰基氧基、丙氨?；趸蛞阴Ｑ趸琑2為羥基、氨基、甘氨酰基氧基、丙氨?；趸蛞阴Ｑ趸鶗r(shí)的化合物。
20.根據(jù)權(quán)利要求17記載的化合物，通式(Ib)的化合物是下式(Ib1)所示的5-(2，6-二去氧-6，6，6-三氟-4-取代或非取代-α或β-L或D-核-己吡喃糖基氧基，2，6-二去氧-6，6，6-三氟-4-取代或非取代-α或β-L或D-阿拉伯-己吡喃糖基氧基，2，6-二去氧-6，6，6-三氟-4-取代或非取代-α或β-L或D-木-己吡喃糖基氧基或2，6-二去氧-6，6，6-三氟-4-取代或非取代-α或β-L或D-來蘇-己吡喃糖基氧基)-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮 式中R2a為羥基、氨基、甘氨酰基氧基、丙氨?；趸蛞阴Ｑ趸?。
21.根據(jù)權(quán)利要求20記載的化合物，通式(Ib1)化合物為下式(Ib1-1)所示的5-(2，6-二去氧-6，6，6-三氟-α-L-來蘇-己吡喃糖基氧基)-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮 或下式(Ib1-2)所示的5-(2，6-二去氧-6，6，6-三氟-β-L-來蘇-己吡喃糖基氧基)-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮。
22.下述通式(V)所示的5-L或D-糖基氧基-6-羥基或6-O-取代羥基-萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮及其可藥用酸加成鹽 式中A為甲基或三氟甲基，B為氫原子、或作為吸電基團(tuán)的氟基、氯基、溴基、碘基、二氟基、碳數(shù)1～5的烷氧基或氰基，A為三氟甲基時(shí)、B表示氫原子，或者A為甲基時(shí)、B表示上述吸電基團(tuán)，R5為氫原子、或下式(d)所示的ω-氨基酸殘基-CO-G-NH2(d)式中G為可被(C1-C6)烷基取代的碳數(shù)2～6直鏈亞烷基，R6和R7表示的與R5相同，但R5、R6和R7不同時(shí)為氫原子。
23.根據(jù)權(quán)利要求22記載的化合物，通式(V)化合物為下述通式(Va)所示的5-(2，6-二去氧-2-氟-3-單-O-氨基烷酰基-或4-單-O-氨基烷?；?或3，4-二-O-氨基烷?；?L或D-塔羅吡喃糖基氧基或半乳吡喃糖基氧基或甘露吡喃糖基氧基)-6-羥基或6-氨基烷酰氧基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮 (式中R5、R6和R7分別和權(quán)利要求22中的定義相同，為式(d)的ω-氨基酸殘基或氫原子，上述ω-氨基酸殘基優(yōu)選3-氨基丙?；?、4-氨基丁?；?、5-氨基戊?；?、6-氨基己?；?、7-氨基庚酰基、4-氨基-2-甲基丁酰基或5-氨基-3-乙基戊?；玆5、R6和R7不同時(shí)為氫原子)。
24.根據(jù)權(quán)利要求23記載的化合物，通式(Va)的化合物為下述通式(Va-1)所示的5-(2，6-二去氧-2-氟-3-單-O-氨基烷?；?或4-單-O-氨基烷酰基-或3，4-二-O-氨基烷酰基-L或D-塔羅吡喃糖基氧基)-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮 式中R5為氫原子、或權(quán)利要求22中所示的式(d)的ω-氨基酸殘基，R6和R5的意義相同，但R5和R6不同時(shí)為氫原子。
25.根據(jù)權(quán)利要求23記載的化合物，通式(Va)的化合物為下述通式(Va-2)所示的5-(2，6-二去氧-2-氟-3-單-O-氨基烷?；?或4-單-O-氨基烷?；?或3，4-二-O-氨基烷酰基-L或D-半乳吡喃糖基氧基)-6-羥基或6-氨基烷酰氧基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮 式中R5為氫原子或權(quán)利要求22中所示的式(d)的ω-氨基酸殘基，R6和R7與R5的意義相同，但R5、R6和R7不同時(shí)為氫原子。
26.根據(jù)權(quán)利要求23記載的化合物，通式(Va)的化合物為下述通式(Va-3)所示的5-(2，6-二去氧-2-氟-3-單-O-氨基烷?；?或4-單-O-氨基烷?；?或3，4-二-O-氨基烷酰基-L或D-甘露吡喃糖基氧基)-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮 式中R5為氫原子或權(quán)利要求22中所示的式(d)的ω-氨基酸殘基，R6和R5的意義相同，但R5、R6和R7不同時(shí)為氫原子。
27.根據(jù)權(quán)利24記載的化合物，通式(Va-1)化合物為5-[3-O-(3-氨基丙酰基)-2，6-二去氧-2-氟-α-L-塔羅吡喃糖基氧基]-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本發(fā)明化合物N)；5-[4-O-(3-氨基丙酰基)-2，6-二去氧-2-氟-α-L-塔羅吡喃糖基氧基]-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本發(fā)明化合物O)；5-[3，4-二-O-(3-氨基丙?；?-2，6-二去氧-2-氟-α-L-塔羅吡喃糖基氧基]-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本發(fā)明化合物P)。
28.根據(jù)權(quán)利要求25記載的化合物，通式(Va-2)化合物為5-[3，4-二-O-(3-氨基丙酰基)-2，6-二去氧-2-氟-α-L-半乳吡喃糖基氧基]-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本發(fā)明化合物Q)；5-[3-O-(3-氨基丙?；?-2，6-二去氧-2-氟-β-L-半乳吡喃糖基氧基]-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本發(fā)明化合物R)；5-[3，4-二-O-(3-氨基丙?；?-2，6-二去氧-2-氟-β-L-半乳吡喃糖基氧基]-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本發(fā)明化合物S)；5-[3，4-二-O-(3-氨基丙酰基)-2，6-二去氧-2-氟-β-L-半乳吡喃糖基氧基]-6-(3-氨基丙酰基)氧基-萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本發(fā)明化合物T)。
29.一種抗癌劑或抗腫瘤劑組合物，其特征在于含有權(quán)利要求1所示的通式(I)的5-糖基氧基-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮或其可藥用酸加成鹽作為有效成分，并同時(shí)含有可藥用的固體或液體載體。
30.一種抗癌劑或抗腫瘤劑組合物，其特征在于含有權(quán)利要求3所示的通式(Ia)的5-糖基氧基-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮或其可藥用酸加成鹽作為有效成分，并同時(shí)含有可藥用的固體或液體載體。
31.一種抗癌劑或抗腫瘤劑組合物，其特征在于含有權(quán)利要求17所示的通式(Ib)的5-糖基氧基-6-羥基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮或其可藥用酸加成鹽作為有效成分，并同時(shí)含有可藥用的固體或液體載體。
32.一種抗癌劑或抗腫瘤劑組合物，其特征在于含有權(quán)利要求22所示的通式(V)的5-L-或D-糖基氧基-6-羥基或6-O-取代羥基-萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮或其可藥用酸加成鹽作為有效成分，并同時(shí)含有可藥用的固體或液體載體。
33.根據(jù)權(quán)利要求32記載的組合物，作為有效成分，含有 24所示的通式(Va-1)的化合物、或權(quán)利要求25所示的通式(Va-2)的化合物、或權(quán)利要求26所示的通式(Va-3)的化合物、或者它們的可藥用酸加成鹽。
全文摘要
作為比已知的具有抗癌活性的蒽環(huán)霉素衍生物毒性低、并顯示優(yōu)良抗癌活性的新型化合物,得到通式(I)(式中A為甲基或CF
文檔編號A61P35/00GK1341117SQ00804349
公開日2002年3月20日 申請日期2000年1月28日 優(yōu)先權(quán)日1999年1月29日
發(fā)明者竹內(nèi)富雄, 梅澤純夫, 土屋修, 高木泰, 五月女洋美 申請人:財(cái)團(tuán)法人微生物化學(xué)研究會(huì)