專利名稱：多環(huán)的噻唑－2－亞基胺、它們的制備方法和它們作為藥物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及多環(huán)的噻唑-2-亞基胺及其生理學(xué)上可耐受的鹽和生理學(xué)上的功能衍生物。
US3507868已經(jīng)描述了四環(huán)的咪唑并[2，1-b]噻唑和噻唑并[3，2-a]嘧啶，它們?cè)诃h(huán)A中是未取代的，具有減食欲作用。
為了提供其它顯示治療學(xué)上可利用的減食欲作用的化合物，在此目的的基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。在這一點(diǎn)上，本發(fā)明目的尤其在于找到減食欲作用強(qiáng)于US3507868化合物并且具有更少副作用的化合物。
本發(fā)明因此涉及式I化合物 其中Y是直接的鍵、-CH2-、-CH2-CH2-；X是CH2、CH-苯基、O、S；R1 是F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C2-C6)-烷基，在烷基原子團(tuán)中一個(gè)、一個(gè)以上或全部的氫可以被氟代替，或者一個(gè)氫可以被OH、OC(O)CH3、OC(O)H、O-CH2-Ph、NH2、NH-CO-CH3或N(COOCH2Ph)2代替；SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，該苯基原子團(tuán)可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基或NH2取代至多兩次；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、聯(lián)苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基，該苯基、聯(lián)苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻吩基環(huán)有可能各自被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多3次；1，2，3-三唑-5-基，該三唑環(huán)有可能在1-、2-或3-位被甲基或芐基取代；四唑-5-基，該四唑環(huán)有可能在1-或2-位被甲基或芐基取代；R1’ 是H、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C2-C6)-烷基，在烷基原子團(tuán)中一個(gè)、一個(gè)以上或全部的氫可以被氟代替，或者一個(gè)氫可以被OH、OC(O)CH3、OC(O)H、O-CH2-Ph、NH2、NH-CO-CH3或N(COOCH2Ph)2代替；SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，該苯基原子團(tuán)可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基或NH2取代至多兩次；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-?；?、苯基、聯(lián)苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基，該苯基、聯(lián)苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻吩基環(huán)有可能各自被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代至多3次；1，2，3-三唑-5-基，該三唑環(huán)有可能在1-、2-或3-位被甲基或芐基取代；四唑-5-基，該四唑環(huán)有可能在1-或2-位被甲基或芐基取代；R2 是(C1-C6)-烷基、(CH2)n-COOH，其中n可以是1-4；(C3-C6)-環(huán)烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基、(CH2)n-呋喃基，其中n可以是0-5，其中的苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基可以各自被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH或O-(C1-C6)-烷基取代至多兩次；R3 是(C1-C6)-烷基、(CH2)n-COOH，其中n可以是1-4；(C3-C6)-環(huán)烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基、(CH2)n-呋喃基，其中n可以是0-5，其中的苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基可以各自被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH或O-(C1-C6)-烷基取代至多兩次；或者R2和R3一起形成-CH2-CH2-、-CH2-C(CH3)2-、-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-基團(tuán)；及其生理學(xué)上可耐受的鹽和生理學(xué)上的功能衍生物。
優(yōu)選這樣的式I化合物，其中一個(gè)或多個(gè)原子團(tuán)具有下列含義Y是直接的鍵、-CH2-；X是CH2、O、S；R1 是F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C2-C6)-烷基，在烷基原子團(tuán)中一個(gè)、一個(gè)以上或全部的氫可以被氟代替，或者一個(gè)氫可以被OH、OC(O)CH3、OC(O)H、O-CH2-Ph、NH2、NH-CO-CH3或N(COOCH2Ph)2代替；SO2-NH2、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，該苯基原子團(tuán)可以被F、Cl、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基或NH2取代至多兩次；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-?；?、苯基、聯(lián)苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基，該苯基、聯(lián)苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻吩基環(huán)有可能各自被F、Cl、Br、I、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2取代一次或兩次；1，2，3-三唑-5-基，該三唑環(huán)有可能在1-、2-或3-位被甲基或芐基取代；四唑-5-基，該四唑環(huán)有可能在1-或2-位被甲基或芐基取代；R1’ 是H、F、Cl、I、CF3、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C2-C6)-烷基，在烷基原子團(tuán)中一個(gè)、一個(gè)以上或全部的氫可以被氟代替，或者一個(gè)氫可以被OH、OC(O)CH3、OC(O)H、O-CH2-Ph、NH2、NH-CO-CH3或N(COOCH2Ph)2代替；SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，該苯基原子團(tuán)可以被F、Cl、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基或NH2取代至多兩次；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、聯(lián)苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是O-6，1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基，該苯基、聯(lián)苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻吩基環(huán)有可能各自被F、Cl、I、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2取代一次或兩次；1，2，3-三唑-5-基，該三唑環(huán)有可能在1-、2-或3-位被甲基或芐基取代；四唑-5-基，該四唑環(huán)有可能在1-或2-位被甲基或芐基取代；R2 是(C1-C6)-烷基、(CH2)n-COOH，其中n可以是1-4；(C3-C6)-環(huán)烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基、(CH2)n-呋喃基，其中n可以是0-5，其中的苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基可以各自被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH或O-(C1-C6)-烷基取代至多兩次；R3 是(C1-C6)-烷基、(CH2)n-COOH，其中n可以是1-4；(C3-C6)-環(huán)烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基、(CH2)n-呋喃基，其中n可以是0-5，其中的苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基可以各自被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH或O-(C1-C6)-烷基取代至多兩次；或者R2和R3一起形成-CH2-CH2-、-CH2-C(CH3)2-或-CH2-CH2-CH2-基團(tuán)；及其生理學(xué)上可耐受的鹽和生理學(xué)上的功能衍生物。
特別優(yōu)選這樣的式I化合物，其中一個(gè)或多個(gè)原子團(tuán)具有下列含義Y是直接的鍵、-CH2-；X是CH2、O、S；R1 是F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C2-C6)-烷基，在烷基原子團(tuán)中一個(gè)、一個(gè)以上或全部的氫可以被氟代替，或者一個(gè)氫可以被OH、OC(O)CH3、OC(O)H、O-CH2-Ph、NH2、NH-CO-CH3或N(COOCH2Ph)2代替；SO2-NH2、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，該苯基原子團(tuán)可以被F、Cl、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基或NH2取代至多兩次；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-?；?、苯基、聯(lián)苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基，該苯基、聯(lián)苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻吩基環(huán)有可能各自被F、Cl、Br、I、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2取代一次或兩次；1，2，3-三唑-5-基，該三唑環(huán)有可能在1-、2-或3-位被甲基或芐基取代；四唑-5-基，該四唑環(huán)有可能在1-或2-位被甲基或芐基取代；R1’ 是H、F、Cl、Br、CF3、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C2-C6)-烷基，在烷基原子團(tuán)中一個(gè)、一個(gè)以上或全部的氫可以被氟代替，或者一個(gè)氫可以被OH、OC(O)CH3、OC(O)H、O-CH2-Ph、NH2、NH-CO-CH3或N(COOCH2Ph)2代替；SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，該苯基原子團(tuán)可以被F、Cl、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基或NH2取代至多兩次；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、聯(lián)苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基，該苯基、聯(lián)苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻吩基環(huán)有可能各自被F、Cl、I、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2取代一次或兩次；1，2，3-三唑-5-基，該三唑環(huán)有可能在1-、2-或3-位被甲基或芐基取代；四唑-5-基，該四唑環(huán)有可能在1-或2-位被甲基或芐基取代；R2 是(C1-C6)-烷基、(CH2)n-COOH，其中n可以是1-4；(C3-C6)-環(huán)烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基、(CH2)n-呋喃基，其中n可以是0-5，其中的苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基可以各自被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH或O-(C1-C6)-烷基取代至多兩次；R3 是(C1-C6)-烷基、(CH2)n-COOH，其中n可以是1-4；(C3-C6)-環(huán)烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基、(CH2)n-呋喃基，其中n可以是0-5，其中的苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基可以各自被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH或O-(C1-C6)-烷基取代至多兩次；及其生理學(xué)上可耐受的鹽和生理學(xué)上的功能衍生物。
非常特別優(yōu)選這樣的式I化合物，其中一個(gè)或多個(gè)原子團(tuán)具有下列含義Y是直接的鍵；X是CH2、O；R1 是F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C2-C6)-烷基，在烷基原子團(tuán)中一個(gè)、一個(gè)以上或全部的氫可以被氟代替，或者一個(gè)氫可以被OH、OC(O)CH3、OC(O)H、O-CH2-Ph、NH2、NH-CO-CH3或N(COOCH2Ph)2代替；SO2-NH2、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，該苯基原子團(tuán)可以被F、Cl、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基或NH2取代至多兩次；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-?；?、苯基、聯(lián)苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基，該苯基、聯(lián)苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻吩基環(huán)有可能各自被F、Cl、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2取代一次或兩次；1，2，3-三唑-5-基，該三唑環(huán)有可能在1-、2-或3-位被甲基或芐基取代；四唑-5-基，該四唑環(huán)有可能在1-或2-位被甲基或芐基取代；R1’ 是H、F、Cl、CF3、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C2-C6)-烷基，在烷基原子團(tuán)中一個(gè)、一個(gè)以上或全部的氫可以被氟代替，或者一個(gè)氫可以被OH、OC(O)CH3、OC(O)H、O-CH2-Ph、NH2、NH-CO-CH3或N(COOCH2Ph)2代替；SO2NH(C1-C6)-烷基、 SO2N[(C1-C6)-烷基]2、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，該苯基原子團(tuán)可以被F、Cl、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基或NH2取代至多兩次；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-?；?、苯基、聯(lián)苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基，該苯基、聯(lián)苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻吩基環(huán)有可能各自被F、Cl、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2取代一次或兩次；1，2，3-三唑-5-基，該三唑環(huán)有可能在1-、2-或3-位被甲基或芐基取代；四唑-5-基，該四唑環(huán)有可能在1-或2-位被甲基或芐基取代；R2 是(C1-C6)-烷基、(CH2)n-COOH，其中n可以是1-4；(C3-C6)-環(huán)烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基、(CH2)n-呋喃基，其中n可以是0-5，其中的苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基可以各自被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH或O-(C1-C6)-烷基取代至多兩次；R3 是(C1-C6)-烷基、(CH2)n-COOH，其中n可以是1-4；(C3-C6)-環(huán)烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基、(CH2)n-呋喃基，其中n可以是0-5，其中的苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基可以各自被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH或O-(C1-C6)-烷基取代至多兩次；及其生理學(xué)上可耐受的鹽。
本發(fā)明還涉及外消旋物、外消旋混合物和純對(duì)映體形式的式I化合物，和它們的非對(duì)映體及其混合物。
取代基R1、R1’、R2和R3中的烷基、烯基和炔基原子團(tuán)可以是直鏈的或支鏈的。
由于水溶性高于它們所基于的原始化合物，藥學(xué)上可接受的鹽特別適合于藥用。這些鹽必須具有藥學(xué)上可接受的陰離子或陽離子。本發(fā)明化合物的適合的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽是無機(jī)酸的鹽，酸例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸，和有機(jī)酸的鹽，酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、乙醇酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、甲磺酸、琥珀酸、對(duì)甲苯磺酸、酒石酸和三氟乙酸。出于藥用目的，特別優(yōu)選地使用氯化物。適合的藥學(xué)上可接受的堿式鹽是銨鹽、堿金屬鹽(例如鈉和鉀鹽)和堿土金屬鹽(例如鎂和鈣鹽)。
與藥學(xué)上不可接受的陰離子所形成的鹽同樣包括在本發(fā)明范圍內(nèi)，因?yàn)樗鼈兪强捎糜谥苽浠蚣兓帉W(xué)上可接受的鹽的中間體，和/或可用于非治療的、例如體外應(yīng)用中的中間體。
本文所用的術(shù)語“生理學(xué)上的功能衍生物”涉及根據(jù)本發(fā)明的化合物的任意生理學(xué)上可耐受的衍生物，例如酯，它們一旦對(duì)哺乳動(dòng)物、例如人給藥后，能夠(直接或間接)生成該化合物或其活性代謝產(chǎn)物。
本發(fā)明的進(jìn)一方面是本發(fā)明化合物的藥物前體。這類藥物前體能夠在體內(nèi)代謝成為本發(fā)明化合物。這些藥物前體本身可以是活性的或無活性的。
本發(fā)明化合物也可以以各種多晶型形式存在，例如無定形和結(jié)晶的多晶型形式。本發(fā)明化合物的全部多晶型形式都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)，是本發(fā)明的進(jìn)一步方面內(nèi)容。
以下關(guān)于“式(I)化合物”的全部稱謂都指代如上所述的式(I)化合物和如本文所述的它們的鹽、溶劑化物和生理學(xué)上的功能衍生物。
為了達(dá)到所需生物學(xué)作用而必需的式(I)化合物的量取決于多種因素，例如所選擇的具體化合物、預(yù)期用途、給藥方式和患者的臨床狀況。每日劑量一般在0.3mg至100mg(通常從3mg至50mg)每天每千克體重的范圍內(nèi)，例如3-10mg/kg/天。靜脈內(nèi)劑量例如可以在0.3mg至1.0mg/kg范圍內(nèi)，可以以輸液方式給藥，給藥速率為10ng至100ng每千克每分鐘。適合于這些目的的輸注溶液例如可以含有0.1ng至10mg、通常從1ng至10mg每毫升。單一劑量例如可以含有1mg至10g活性成分。注射用安瓿例如可以含有1mg至100mg，可口服給藥的單一劑量制劑例如片劑或膠囊劑，例如可以含有1.0至1000mg，通常從10至600mg。在藥學(xué)上可接受的鹽的情況下，上述重量數(shù)據(jù)基于從該鹽衍生的苯并硫氮雜_(Benzothiazepin)離子的重量。關(guān)于上述疾病的預(yù)防或治療，可以使用式(I)化合物的化合物本身，但是它們優(yōu)選地是與可相容的載體所形成的藥物組合物的形式。該載體當(dāng)然必須是可相容的，也就是說它與組合物的其它成分是相容的，并且對(duì)患者的健康無害。載體可以是固體或液體，或二者皆是，優(yōu)選地與化合物配制成單一劑量，例如可以含有0.05至95重量％活性成分的片劑。同樣還可以存在其他藥學(xué)上的活性物質(zhì)，包括其他式(I)化合物。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以通過已知的藥學(xué)方法之一加以制備，制備方法的本質(zhì)在于將各成分與藥理學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑混合。
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物是適合于口服、直腸、局部、經(jīng)口(例如舌下)和腸胃外(例如皮下、肌內(nèi)、真皮內(nèi)或靜脈內(nèi))給藥的那些，不過在每種具體情況下，最適合的給藥方式取決于所治療疾病的性質(zhì)與嚴(yán)重性和在每種情況下所用式(I)化合物的性質(zhì)。包衣制劑和包衣緩釋制劑也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。耐酸和耐胃液的制劑是優(yōu)選的。適合的耐胃液包衣包括乙酸纖維素的鄰苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯酯的鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素的鄰苯二甲酸酯和異丁烯酸與異丁烯酸甲酯的陰離子聚合物。
適合于口服給藥的藥物組合物可以是獨(dú)立的單位，例如是膠囊劑、扁囊劑、錠劑或片劑，它們均含有一定量的式(I)化合物；例如是粉末或顆粒；例如是在水性或非水性液體中的溶液或懸浮液；或者例如是水包油或油包水型乳劑。已如上述，這些組合物可以通過任意適合的藥學(xué)方法加以制備，制備方法包括使活性成分與載體(它可以由一種或多種另外的成分組成)接觸的步驟。一般來說，組合物是這樣制備的，將活性成分與液體和/或微粉碎的固體載體均勻一致地混合，然后如果必要的話，使產(chǎn)物成型。因此片劑例如可以是這樣制備的，壓制酌情與一種或多種其他成分混合的化合物粉末或顆粒，或者使其成型。壓制片可以這樣制備，在適合的機(jī)械中，將自由流動(dòng)形式、例如粉末或顆粒形式的化合物壓片，化合物是已酌情與粘合劑、潤(rùn)滑劑、惰性稀釋劑和/或一種(或多種)表面活性劑/分散劑混合過的。成型片可以這樣制備，在適合的機(jī)械中，使粉狀化合物成型，化合物是已用惰性液體稀釋劑濕潤(rùn)過的。
適合于經(jīng)口(舌下)給藥的藥物組合物包括可吮吸的片劑，其中含有式(I)化合物與矯味劑(通常是蔗糖)和阿拉伯膠或黃芪膠，以及軟錠劑，其中在惰性基質(zhì)中含有化合物，惰性基質(zhì)例如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠。
適合于腸胃外給藥的藥物組合物優(yōu)選地包含式(I)化合物的無菌水性制劑，該制劑優(yōu)選與預(yù)期接受者的血液是等滲的。這些制劑優(yōu)選地是靜脈內(nèi)給藥的，不過給藥也可以采取皮下、肌內(nèi)或真皮內(nèi)注射劑的方式。這些制劑優(yōu)選可以這樣制備，將化合物與水混合，賦予所得溶液無菌和與血液等滲。根據(jù)本發(fā)明的可注射組合物一般含有0.1至5重量％的活性化合物。
適合于直腸給藥的藥物組合物優(yōu)選地是單一劑量的栓劑形式。它們可以這樣制備，將式(I)化合物與一種或多種常規(guī)的固體載體混合，例如可可脂，然后使所得混合物成型。
適合于對(duì)皮膚局部用藥的藥物組合物優(yōu)選地是軟膏劑、霜?jiǎng)?、洗劑、糊劑、噴霧劑、氣霧劑或油劑的形式。可用載體是礦脂、羊毛脂、聚乙二醇、醇和兩種或多種這些物質(zhì)的組合?；钚猿煞值臐舛纫话闶墙M合物重量的0.1至15％，例如0.5至2％。
透皮給藥也是可能的。適合于透皮用藥的藥物組合物可以是單一硬膏劑的形式，硬膏劑適合于長(zhǎng)期與患者表皮緊密接觸。這種類型的硬膏劑適宜含有酌情被緩沖的活性成分的水溶液，活性成分是溶解和/或分散在粘合劑中或者分散在聚合物中的。適合的活性成分濃度約為1％至35％，優(yōu)選約為3％至15％。尤其可行的是，活性成分可以通過電轉(zhuǎn)運(yùn)作用或離子電滲療法加以釋放，例如《藥學(xué)研究》2(6)318(1986)所述。
本發(fā)明進(jìn)而涉及制備式I化合物的方法，該方法包括按照下列反應(yīng)流程所示操作得到式I化合物 式II
其中R1、R1’、X和Y具有所示含義，活化和轉(zhuǎn)化為式III化合物，其中Z是無機(jī)或有機(jī)酸的活化酯殘基。式III化合物進(jìn)一步與式IVa硫脲反應(yīng) 它可以與式IVb和IVc化合物處于互變異構(gòu)平衡，其中R2和R3具有所示含義，得到式IxHZ或I’xHZ’化合物，酌情利用有機(jī)或無機(jī)堿將式IxHZ或I’xHZ化合物轉(zhuǎn)化為式I或I’的它們的游離形式。后者可以進(jìn)而用無機(jī)或有機(jī)酸轉(zhuǎn)化為另一種酸加成鹽。
適合的無機(jī)酸例如氫鹵酸，例如鹽酸和氫溴酸，以及硫酸、磷酸和氨基磺酸。
可以提到的有機(jī)酸例如甲酸、乙酸、苯甲酸、對(duì)甲苯磺酸、苯磺酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、L-抗壞血酸、水楊酸、羥乙磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮、6-甲基-1，2，3-噁噻嗪-4(3H)-酮-2，2-二氧化物。
上述操作有利地是這樣進(jìn)行的，使化合物III與硫脲IVa按1∶1至1∶1.5的摩爾比反應(yīng)。該反應(yīng)有利地在惰性溶劑中進(jìn)行，例如極性有機(jī)溶劑，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二噁烷、四氫呋喃、乙腈、硝基甲烷或二甘醇二甲醚。不過，被證實(shí)特別有利的溶劑是乙酸甲酯與乙酸乙酯，短鏈醇、例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇，和低級(jí)二烷基酮、例如丙酮、2-丁酮或2-己酮。也可以使用所述反應(yīng)介質(zhì)的混合物；也可以使用所述溶劑與本身不太適合的溶劑的混合物，例如甲醇與苯、乙醇與甲苯、甲醇與二乙醚或叔丁基甲基醚、乙醇與四氯甲烷、丙酮與氯仿、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷的混合物，其中在每種情況下以過量使用較極性溶劑為宜?？梢詫⒎磻?yīng)物懸浮或溶解在特定的反應(yīng)介質(zhì)中。反應(yīng)物基本上也可以在沒有溶劑的存在下進(jìn)行反應(yīng)，尤其是在特定的硫酰胺具有盡可能低熔點(diǎn)的情況下。反應(yīng)僅是輕微放熱的，可以在-10℃與150℃之間進(jìn)行，優(yōu)選在30℃與130℃之間。在70℃與110℃之間的溫度范圍通常證實(shí)是特別可取的。
反應(yīng)時(shí)間基本上依賴于反應(yīng)溫度，在較高和較低的溫度下，反應(yīng)時(shí)間分別在2分鐘與3天之間。在有利的溫度范圍內(nèi)，反應(yīng)時(shí)間一般在5分鐘與48小時(shí)之間。
在反應(yīng)期間化合物I和I’的經(jīng)常以低溶解度酸加成鹽IxHZ和I’xHZ的形式析出，適宜隨后還加入適合的沉淀劑?？梢允褂玫睦邮菬N，例如苯、甲苯、環(huán)己烷或庚烷，或四氯甲烷；特別是乙酸烷基酯，例如乙酸乙酯或乙酸正丁酯，或二烷基醚，例如二乙醚、二異丙醚、二正丁醚或叔丁基甲基醚，已經(jīng)證實(shí)是特別適合的。如果反應(yīng)混合物在反應(yīng)結(jié)束后仍然是溶液，那么也可以在反應(yīng)溶液的濃縮之后酌情利用所述沉淀劑之一沉淀出化合物I或I’的鹽。反應(yīng)混合物的溶液在攪拌下過濾到所述沉淀劑之一的溶液中也是可能的和有利的。由于化合物III與硫脲IVa的反應(yīng)事實(shí)上按定量方式進(jìn)行，所得粗產(chǎn)物通常已經(jīng)是分析純的了。對(duì)反應(yīng)混合物的操作也可以這樣進(jìn)行，加入有機(jī)堿賦予反應(yīng)混合物以堿性，例如三乙胺或二異丁胺或氨或嗎啉或哌啶或1，8-二氮雜二環(huán)并[5.4.0]十一碳-7-烯，濃縮后，粗的反應(yīng)產(chǎn)物用色譜法純化，例如在硅膠柱上。證實(shí)適合于此目的洗脫劑例如乙酸乙酯與甲醇的混合物、二氯甲烷與甲醇的混合物、甲苯與甲醇或乙酸乙酯的混合物、或乙酸乙酯與烴的混合物，烴例如庚烷。如果粗產(chǎn)物的純化是按照后述方式進(jìn)行的，那么可以從以這種方式所得式I或I’純堿得到酸加成產(chǎn)物，方法是將該堿溶解或懸浮在有機(jī)質(zhì)子溶劑中，例如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇，或在有機(jī)非質(zhì)子傳遞溶劑中，例如乙酸乙酯、二乙醚、二異丙醚、叔丁基甲基醚、二噁烷、四氫呋喃、丙酮或2-丁酮，然后向該混合物中加入至少等摩爾量的無機(jī)酸，例如鹽酸，該酸是溶解在惰性溶劑中的，例如二乙醚或乙醇，或者上述另一種無機(jī)或有機(jī)酸。
式I和I’化合物可以從適合的惰性溶劑中重結(jié)晶，例如丙酮、2-丁酮、乙腈、硝基甲烷。不過特別有利的是，從一種溶劑中再沉淀，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、硝基甲烷、乙腈，優(yōu)選為甲醇或乙醇。
式III化合物與式IVa硫脲的反應(yīng)也可以這樣進(jìn)行，向反應(yīng)混合物加入至少等摩爾量的堿，例如三乙胺，然后酌情使以這種方式所得化合物I或I’轉(zhuǎn)化為它們的酸加成產(chǎn)物。
適合作為式III化合物中活化酯Z的殘基例如有Cl、Br、I、O-C(O)-(C6H4)-4-NO2、O-SO2-CH3、O-SO2-CF3、O-SO2-(C6H4)-4-CH3、O-SO2-C6H5。
通過用堿處理，酸加成產(chǎn)物IxHZ和I’xHZ可以轉(zhuǎn)化為式I和I’化合物。適合的堿例如無機(jī)氫氧化物的溶液，例如鋰、鈉、鉀、鈣或鋇的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，例如鈉或鉀的碳酸鹽、鈉或鉀的碳酸氫鹽、氨和胺，例如三乙胺、二異丙胺、二環(huán)己胺、哌啶、嗎啉、甲基二環(huán)己胺。
式IVa硫脲是商業(yè)上可得到的，或者例如可以通過文獻(xiàn)已知的方法加以制備。
除了實(shí)施例所述衍生物以外，按照本發(fā)明還得到了下表所收集的式 式I表1實(shí)施例
式I化合物以其對(duì)脂質(zhì)代謝的有利效果而出眾，它們作為減食欲劑是特別適合的。化合物可以獨(dú)立使用，或者結(jié)合其它減食欲的活性成分?；衔镞m合于預(yù)防、特別是治療肥胖。此外，化合物適合于預(yù)防和治療II型糖尿病。生物試驗(yàn)?zāi)Ｐ驮囼?yàn)對(duì)雄性NMRI小鼠的減食欲作用。撤去飼料24小時(shí)后，將供試產(chǎn)物通過管飼法給藥。保持動(dòng)物獨(dú)處，并且可自由飲水，產(chǎn)物給藥后30分鐘供應(yīng)煉乳。在7小時(shí)內(nèi)，每半小時(shí)測(cè)定一次煉乳的消耗量，觀察動(dòng)物的一般行為。將所測(cè)量的乳品消耗量與未治療的對(duì)照動(dòng)物進(jìn)行比較。
表2受治療動(dòng)物與未治療動(dòng)物相比，通過累計(jì)乳品消耗量的減少所測(cè)量的減食欲作用。
從表中明顯看出，式I化合物顯示良好的減食欲作用。在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中沒有觀察到副作用。
下列詳細(xì)的實(shí)施例起到闡述發(fā)明的目的，但不限制發(fā)明。所述分解點(diǎn)是未經(jīng)校正的，一般依賴于加熱速率。
制備實(shí)施例1(6-氯-3-甲基-3，8-二氫茚并[1，2-d]噻唑-2-亞基)甲胺的氫溴化物(實(shí)施例3化合物)a)6-氯-3-甲基-2-甲亞氨基-2，3，8，8a-四氫茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇的氫溴化物將2.47g(10mmol)2-溴-5-氯-1-二氫茚酮溶于30ml丙酮，在室溫下加入1.05g(10mmol)N，N’-二甲基硫脲的10ml丙酮溶液，混合物在室溫下攪拌5小時(shí)。用吸濾法濾出沉淀，在真空中干燥。從甲醇/二乙醚中結(jié)晶，得到6-氯-3-甲基-2-甲亞氨基-2，3，8，8a-四氫茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇的氫溴化物，熔點(diǎn)181-183℃。
b)(6-氯-3-甲基-3，8-二氫茚并[1，2-d]噻唑-2-亞基)甲胺將3.05g(10mmol)6-氯-3-甲基-2-甲亞氨基-2，3，8，8a-四氫茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇的氫溴化物懸浮在20ml冰乙酸中，在回流下攪拌4小時(shí)?；旌衔锢鋮s至室溫，用吸濾法濾出沉淀。得到(6-氯-3-甲基-3，8-二氫茚并[1，2-d]噻唑-2-亞基)甲胺的氫溴化物，熔點(diǎn)278℃。
制備實(shí)施例2(8-氟-1-甲基-1，4-二氫色烯并[4，3-d]噻唑-2-亞基氨基)乙酸的氫氯化物(實(shí)施例9化合物)a)N-叔丁氧羰基甲基-N’-甲基硫脲使16.8g甘氨酸叔丁酯的氫氯化物在100ml乙酸乙酯中與8g異硫氰酸甲酯反應(yīng)，加入13.8ml乙酸乙酯?；旌衔镌?5℃下攪拌4小時(shí)，然后在室溫下放置2天。濾出沉淀，有機(jī)相用碳酸氫鈉和氯化鈉溶液洗滌，干燥萃取溶液后，在真空中蒸發(fā)除去溶劑。得到硫脲，為淡棕色油。
b)(8-氟-1-甲基-1，4-二氫色烯并[4，3-d]噻唑-2-亞基氨基)乙酸的氫溴化物將3.1g N-叔丁氧羰基甲基-N’-甲基硫脲加入到3.7g 3-溴-6-氟-4-苯并二氫吡喃酮的丙酮溶液中，然后在室溫下攪拌24小時(shí)，再在40℃下攪拌8小時(shí)。蒸餾后，使無定形油性殘余物在0℃乙酸乙酯中結(jié)晶。無色晶體，熔點(diǎn)184℃。
c)(8-氟-1-甲基-1，4-二氫色烯并[4，3-d]噻唑-2-亞基氨基)乙酸的氫氯化物將4.3g(8-氟-1-甲基-1，4-二氫色烯并[4，3-d]噻唑-2-亞基氨基)乙酸的氫溴化物在60ml冰乙酸中沸騰2小時(shí)，然后在室溫下放置6小時(shí)，隨后冷卻至約10℃，濾出結(jié)晶性沉淀。從冰乙酸與少量水和幾毫升含水氫氯酸的混合物中重結(jié)晶，冷卻至0℃。無色晶體，熔點(diǎn)256℃。
制備實(shí)施例3(5-甲磺?；?3-甲基-3，8-二氫茚并[1，2-d]噻唑-2-亞基)甲胺的氫氯化物(實(shí)施例10化合物)a)5-甲磺酰基-3-甲基-2-甲亞氨基-2，3，8，8a-四氫茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇將1.45g 2-溴-6-甲磺?；?1-二氫茚酮溶于15ml丙酮，在攪拌下加入0.65gN，N’-二甲基硫脲的10ml丙酮溶液。溶液最初是澄清的，但是約10分鐘后，5-甲磺酰基-3-甲基-2-甲亞氨基-2，3，8，8a-四氫茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇的氫溴化物結(jié)晶出來。在室溫下攪拌1小時(shí)，然后用吸濾法過濾，用少量丙酮洗滌。將2.1g氫溴化物(熔點(diǎn)265℃)懸浮在10ml甲醇中，加入1ml三乙胺。15分鐘后，加入150ml水，混合物攪拌，同時(shí)在冰中冷卻達(dá)1小時(shí)。用吸濾法濾出所生成的產(chǎn)物，用少量冷水洗滌。得到5-甲磺?；?3-甲基-2-甲亞氨基-2，3，8，8a-四氫茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇，熔點(diǎn)158℃。
b)(5-甲磺?；?3-甲基-3，8-二氫茚并[1，2-d]噻唑-2-亞基)甲胺的氫氯化物在室溫下，將312mg 5-甲磺酰基-3-甲基-2-甲亞氨基-2，3，8，8a-四氫茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇在20ml半濃鹽酸中攪拌3小時(shí)。混合物然后在60℃下加熱1小時(shí)。將溶液過濾，小心地在真空中濃縮(≤60℃)，將剩余殘余物與乙醇攪拌。用吸濾法過濾，用少量乙醇洗滌，得到(5-甲磺?；?3-甲基-3，8-二氫茚并[1，2-d]噻唑-2-亞基)甲胺的氫氯化物，熔點(diǎn)＞250℃。
制備實(shí)施例4[6-(4-氯苯氧基)-3-甲基-3，8-二氫茚并[1，2-d]噻唑-2-亞基]甲胺的氫氯化物(實(shí)施例15化合物)在回流下，將6-(4-氯苯氧基)-3-甲基-2-甲氨基-8，8a-二氫茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇的氫氯化物在15ml冰乙酸中沸騰4小時(shí)，在減壓下蒸餾除去溶劑，使殘余物在二異丙醚下結(jié)晶。熔點(diǎn)250-252℃。
制備實(shí)施例5甲基[3-甲基-7-(4-三氟甲基苯基)-3，8-二氫茚并[1，2-d]噻唑-2-亞基]胺的氫溴化物(實(shí)施例18化合物)a)4-(4-三氟甲基苯基)-1-二氫茚酮將6.33g(0.03mol)4-溴-1-二氫茚酮和5.7g(0.03mol)4-三氟甲基苯基硼酸與6.36g(0.06mol)碳酸鈉懸浮在100ml甲苯與20ml乙醇和20ml水的混合物中。在氬氣氛下，加入320mg(1.42mmol)乙酸鈀(II)和787mg(3mmol)三苯膦，混合物在回流下沸騰5小時(shí)。反應(yīng)完全后，在真空中蒸發(fā)除去乙醇成分，向殘余物中加入50ml 0.5N氫氧化鈉溶液，混合物攪拌，用吸濾法通過澄清層過濾。分離出濾液的有機(jī)相，用水搖動(dòng)3次，每次50ml，用飽和鹽水搖動(dòng)一次，經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空中濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過硅膠色譜純化，用正庚烷/乙酸乙酯3/1洗脫。得到4-(4-三氟甲基苯基)-1-二氫茚酮，熔點(diǎn)75-78℃。
b)2-溴-4-(4-三氟甲基苯基)-1-二氫茚酮將2.76g(10mmol)4-(4-三氟甲基苯基)-1-二氫茚酮溶于20ml冰乙酸，加入10μl 48％ HBr的冰乙酸溶液后，在攪拌下加入0.516ml(10.05mmol)溴的冰乙酸溶液。在室溫下3小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入100ml水與100g冰和100mg亞硫酸氫鈉的混合物中，所得懸液用二氯甲烷搖動(dòng)。有機(jī)相用水洗滌3次，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化，用二氯甲烷/正庚烷3/1洗脫。得到2-溴-4-(4-三氟甲基苯基)-1-二氫茚酮，熔點(diǎn)102-105℃，以及少量2，2-二溴化合物。
c)3-甲基-2-甲亞氨基-7-(4-三氟甲基苯基)-2，3，8，8a-四氫茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇的氫溴化物將426mg(1.2mmol)2-溴-4-(4-三氟甲基苯基)-1-二氫茚酮和130.2mg(1.25mmol)N，N’-二甲基硫脲溶于10ml丙酮，在室溫下攪拌4小時(shí)。用吸濾法濾出沉淀，用丙酮洗滌，在真空中干燥。得到3-甲基-2-甲亞氨基-7-(4-三氟甲基苯基)-2，3，8，8a-四氫茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇的氫溴化物，熔點(diǎn)202-204℃。
d)甲基-[3-甲基-7-(4-三氟甲基苯基)-3，8-二氫茚并[1，2-d]噻唑-2-亞基]胺的氫溴化物將425.5mg(1mmol)3-甲基-2-甲亞氨基-7-(4-三氟甲基苯基)-2，3，8，8a-四氫茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇的氫溴化物懸浮在10ml冰乙酸中，在100℃下攪拌3小時(shí)。然后在真空中蒸發(fā)除去溶劑，將殘余物溶于水，過濾，用水洗滌，在真空中干燥。得到甲基-[3-甲基-7-(4-三氟甲基苯基)-3，8-二氫茚并[1，2-d]噻唑-2-亞基]胺的氫溴化物，熔點(diǎn)230-233℃。
制備實(shí)施例67-苯氧基-4H，9H-2，3-二氫咪唑并[2，1-b]茚并[1，2-d]噻唑的氫溴化物(實(shí)施例24化合物)將0.73g相應(yīng)的9aH，4aH，4a-羥基衍生物的氫溴化物在100℃20ml冰乙酸中加熱2小時(shí)，蒸餾除去溶劑，使殘余物在二異丙醚下結(jié)晶。熔點(diǎn)235℃。
權(quán)利要求
Y是直接的鍵、-CH2-、-CH2-CH2-；X是CH2、CH-苯基、O、S；R1 是F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C2-C6)-烷基，在烷基原子團(tuán)中一個(gè)、一個(gè)以上或全部的氫可以被氟代替，或者一個(gè)氫可以被OH、OC(O)CH3、OC(O)H、O-CH2-Ph、NH2、NH-CO-CH3或N(COOCH2Ph)2代替；SO2-NH2、SO2NH(C-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，該苯基原子團(tuán)可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基或NH2取代至多兩次；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、聯(lián)苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基，該苯基、聯(lián)苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻吩基環(huán)有可能各自被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多3次；1，2，3-三唑-5-基，該三唑環(huán)有可能在1-、2-或3-位被甲基或芐基取代；四唑-5-基，該四唑環(huán)有可能在1-或2-位被甲基或芐基取代；R1’ 是H、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C2-C6)-烷基，在烷基原子團(tuán)中一個(gè)、一個(gè)以上或全部的氫可以被氟代替，或者一個(gè)氫可以被OH、OC(O)CH3、OC(O)H、O-CH2-Ph、NH2、NH-CO-CH3或N(COOCH2Ph)2代替；SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，該苯基原子團(tuán)可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基或NH2取代至多兩次；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-?；?、苯基、聯(lián)苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基，該苯基、聯(lián)苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻吩基環(huán)有可能各自被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代至多3次；1，2，3-三唑-5-基，該三唑環(huán)有可能在1-、2-或3-位被甲基或芐基取代；四唑-5-基，該四唑環(huán)有可能在1-或2-位被甲基或芐基取代；R2 是(C1-C6)-烷基、(CH2)n-COOH，其中n可以是1-4；(C3-C6)-環(huán)烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基、(CH2)n-呋喃基，其中n可以是0-5，其中的苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基可以各自被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH或O-(C1-C6)-烷基取代至多兩次；R3 是(C1-C6)-烷基、(CH2)n-COOH，其中n可以是1-4；(C3-C6)-環(huán)烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基、(CH2)n-呋喃基，其中n可以是0-5，其中的苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基可以各自被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH或O-(C1-C6)-烷基取代至多兩次；或者R2和R3一起形成-CH2-CH2-、-CH2-C(CH3)2-、-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-基團(tuán)；及其生理學(xué)上可耐受的鹽和生理學(xué)上的功能衍生物。2、如權(quán)利要求1所要求保護(hù)的式I化合物，其中Y是直接的鍵、-CH2-；X是CH2、O、S；R1 是F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C2-C6)-烷基，在烷基原子團(tuán)中一個(gè)、一個(gè)以上或全部的氫可以被氟代替，或者一個(gè)氫可以被OH、OC(O)CH3、OC(O)H、O-CH2-Ph、NH2、NH-CO-CH3或N(COOCH2Ph)2代替；SO2-NH2、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，該苯基原子團(tuán)可以被F、Cl、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基或NH2取代至多兩次；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-?；?、苯基、聯(lián)苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基，該苯基、聯(lián)苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻吩基環(huán)有可能各自被F、Cl、Br、I、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2取代一次或兩次；1，2，3-三唑-5-基，該三唑環(huán)有可能在1-、2-或3-位被甲基或芐基取代；四唑-5-基，該四唑環(huán)有可能在1-或2-位被甲基或芐基取代；R1’ 是H、F、Cl、I、CF3、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C2-C6)-烷基，在烷基原子團(tuán)中一個(gè)、一個(gè)以上或全部的氫可以被氟代替，或者一個(gè)氫可以被OH、OC(O)CH3、OC(O)H、O-CH2-Ph、NH2、NH-CO-CH3或N(COOCH2Ph)2代替；SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，該苯基原子團(tuán)可以被F、Cl、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基或NH2取代至多兩次；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-?；⒈交?、聯(lián)苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基，該苯基、聯(lián)苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻吩基環(huán)有可能各自被F、Cl、I、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2取代一次或兩次；1，2，3-三唑-5-基，該三唑環(huán)有可能在1-、2-或3-位被甲基或芐基取代；四唑-5-基，該四唑環(huán)有可能在1-或2-位被甲基或芐基取代；R2 是(C1-C6)-烷基、(CH2)n-COOH，其中n可以是1-4；(C3-C6)-環(huán)烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基、(CH2)n-呋喃基，其中n可以是0-5，其中的苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基可以各自被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH或O-(C1-C6)-烷基取代至多兩次；R3 是(C1-C6)-烷基、(CH2)n-COOH，其中n可以是1-4；(C3-C6)-環(huán)烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基、(CH2)n-呋喃基，其中n可以是0-5，其中的苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基可以各自被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH或O-(C1-C6)-烷基取代至多兩次；或者R2和R3一起形成-CH2-CH2-、-CH2-C(CH3)2-或-CH2-CH2-CH2-基團(tuán)；及其生理學(xué)上可耐受的鹽和生理學(xué)上的功能衍生物。
3.如權(quán)利要求1或2所要求保護(hù)的式I化合物，其中Y是直接的鍵、-CH2-；X是CH2、O、S；R1 是F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C2-C6)-烷基，在烷基原子團(tuán)中一個(gè)、一個(gè)以上或全部的氫可以被氟代替，或者一個(gè)氫可以被OH、OC(O)CH3、OC(O)H、O-CH2-Ph、NH2、NH-CO-CH3或N(COOCH2Ph)2代替；SO2-NH2、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，該苯基原子團(tuán)可以被F、Cl、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基或NH2取代至多兩次；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-?；?、苯基、聯(lián)苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基，該苯基、聯(lián)苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻吩基環(huán)有可能各自被F、Cl、Br、I、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2取代一次或兩次；1，2，3-三唑-5-基，該三唑環(huán)有可能在1-、2-或3-位被甲基或芐基取代；四唑-5-基，該四唑環(huán)有可能在1-或2-位被甲基或芐基取代；R1’ 是H、F、Cl、Br、CF3、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C2-C6)-烷基，在烷基原子團(tuán)中一個(gè)、一個(gè)以上或全部的氫可以被氟代替，或者一個(gè)氫可以被OH、OC(O)CH3、OC(O)H、O-CH2-Ph、NH2、NH-CO-CH3或N(COOCH2Ph)2代替；SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，該苯基原子團(tuán)可以被F、Cl、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基或NH2取代至多兩次；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-?；?、苯基、聯(lián)苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基，該苯基、聯(lián)苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻吩基環(huán)有可能各自被F、Cl、I、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2取代一次或兩次；1，2，3-三唑-5-基，該三唑環(huán)有可能在1-、2-或3-位被甲基或芐基取代；四唑-5-基，該四唑環(huán)有可能在1-或2-位被甲基或芐基取代；R2 是(C1-C6)-烷基、(CH2)n-COOH，其中n可以是1-4；(C3-C6)-環(huán)烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基、(CH2)n-呋喃基，其中n可以是0-5，其中的苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基可以各自被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH或O-(C1-C6)-烷基取代至多兩次；R3 是(C1-C6)-烷基、(CH2)n-COOH，其中n可以是1-4；(C3-C6)-環(huán)烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基、(CH2)n-呋喃基，其中n可以是0-5，其中的苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基可以各自被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH或O-(C1-C6)-烷基取代至多兩次；及其生理學(xué)上可耐受的鹽和生理學(xué)上的功能衍生物。
4.如權(quán)利要求1至3一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求保護(hù)的式I化合物，其中Y是直接的鍵；X是CH2、O；R1 是F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C2-C6)-烷基，在烷基原子團(tuán)中一個(gè)、一個(gè)以上或全部的氫可以被氟代替，或者一個(gè)氫可以被OH、OC(O)CH3、OC(O)H、O-CH2-Ph、NH2、NH-CO-CH3或N(COOCH2Ph)2代替；SO2-NH2、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，該苯基原子團(tuán)可以被F、Cl、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基或NH2取代至多兩次；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-?；?、苯基、聯(lián)苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基，該苯基、聯(lián)苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻吩基環(huán)有可能各自被F、Cl、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2取代一次或兩次；1，2，3-三唑-5-基，該三唑環(huán)有可能在1-、2-或3-位被甲基或芐基取代；四唑-5-基，該四唑環(huán)有可能在1-或2-位被甲基或芐基取代；R1’ 是H、F、Cl、CF3、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C2-C6)-烷基，在烷基原子團(tuán)中一個(gè)、一個(gè)以上或全部的氫可以被氟代替，或者一個(gè)氫可以被OH、OC(O)CH3、OC(O)H、O-CH2-Ph、NH2、NH-CO-CH3或N(COOCH2Ph)2代替；SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，該苯基原子團(tuán)可以被F、Cl、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基或NH2取代至多兩次；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-?；?、苯基、聯(lián)苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基，該苯基、聯(lián)苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻吩基環(huán)有可能各自被F、Cl、OH、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2取代一次或兩次；1，2，3-三唑-5-基，該三唑環(huán)有可能在1-、2-或3-位被甲基或芐基取代；四唑-5-基，該四唑環(huán)有可能在1-或2-位被甲基或芐基取代；R2 是(C1-C6)-烷基、(CH2)n-COOH，其中n可以是1-4；(C3-C6)-環(huán)烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基、(CH2)n-呋喃基，其中n可以是0-5，其中的苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基可以各自被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH或O-(C1-C6)-烷基取代至多兩次；R3 是(C1-C6)-烷基、(CH2)n-COOH，其中n可以是1-4；(C3-C6)-環(huán)烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基、(CH2)n-呋喃基，其中n可以是0-5，其中的苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基可以各自被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH或O-(C1-C6)-烷基取代至多兩次；及其生理學(xué)上可耐受的鹽。
5.藥物，包含一種或多種如權(quán)利要求1至4一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求保護(hù)的化合物。
6.藥物，包含一種或多種如權(quán)利要求1至4一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求保護(hù)的化合物和一種或多種減食欲活性成分。
7.如權(quán)利要求1至4一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求保護(hù)的化合物，用作藥物，用于肥胖的預(yù)防或治療。
8.如權(quán)利要求1至4一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求保護(hù)的化合物，用作藥物，用于II型糖尿病的預(yù)防或治療。
9.如權(quán)利要求1至4一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求保護(hù)的化合物，與至少一種其它減食欲活性化合物結(jié)合用作藥物，用于肥胖的預(yù)防或治療。
10.如權(quán)利要求1至4一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求保護(hù)的化合物，與至少一種其它減食欲活性化合物結(jié)合用作藥物，用于II型糖尿病的預(yù)防或治療。
11.藥物的制備方法，該藥物包含一種或多種如權(quán)利要求1至4一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求保護(hù)的化合物，該方法包括將該活性成分與藥學(xué)上適合的載體混合，并將該混合物制成適合于給藥的劑型。
12.如權(quán)利要求1至4一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求保護(hù)的化合物在藥物制備中的用途，該藥物用于肥胖的預(yù)防或治療。
13.如權(quán)利要求1至4一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求保護(hù)的化合物在藥物制備中的用途，該藥物用于II型糖尿病的預(yù)防或治療。
全文摘要
本發(fā)明涉及多環(huán)的亞噻唑烷－2－基胺及其生理學(xué)上可接受的鹽和生理學(xué)上的功能衍生物。所公開的是式(I)的多環(huán)亞噻唑烷－2－基胺,其中各原子團(tuán)具有所述含義,還公開了它們的生理學(xué)上可接受的鹽及其制備方法。所述化合物例如適合用作減食欲劑。
文檔編號(hào)A61P3/10GK1341109SQ00804262
公開日2002年3月20日 申請(qǐng)日期2000年2月5日 優(yōu)先權(quán)日1999年2月26日
發(fā)明者G·杰恩, K·蓋森, H－J·蘭格, M·畢克爾 申請(qǐng)人:阿文蒂斯藥物德國(guó)有限公司