專利名稱：苯基一和吡啶基衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及如下通式的化合物 其中R 是氫，低級烷基，低級烷氧基，鹵素或三氟甲基；R1是氫或鹵素；或R和R1可以一起是-CH＝CH-CH＝CH-；R2是氫，鹵素，三氟甲基，低級烷氧基或氰基；R3互相獨立地是氫，低級烷基或形成環(huán)烷基；R4是氫，鹵素，低級烷基，低級烷氧基，-N(R5)2，-N(R5)S(O)2-低級烷基，-N(R5)C(O)R5或下列基團(tuán)的環(huán)狀三級胺 R5互相獨立地是氫，C3-6-環(huán)烷基，芐基或低級烷基；R6是氫，羥基，低級烷基，-N(R5)CO-低級烷基，羥基-低級烷基，氰基，-CHO或5-或6-員雜環(huán)基，任選地經(jīng)亞烷基連接，X 是-C(O)N(R5)-，-(CH2)mO-，-(CH2)mN(R5)-，-N(R5)C(O)-，-C(O)O-或-N(R5)(CH2)m-；Y 是-(CH2)n-，-O-，-S-，-SO2-，-C(O)-或-N(R5)-；Z 是＝N-，-CH＝或-C(Cl)＝；n是0-4；和m是1或2；和其藥用酸加成鹽。
式I化合物和其鹽的特征在于其有價值的治療性質(zhì)。已經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物是神經(jīng)激肽1(NK-1，P物質(zhì))受體拮抗劑。P物質(zhì)是天然存在的，屬于速激肽家族的十一肽，后者被這樣命名是因為其對外血管平滑肌組織的促進(jìn)收縮作用。P物質(zhì)的受體是G蛋白-偶合受體的超家族。
P物質(zhì)(NK-1)的神經(jīng)肽受體廣泛地分布在哺乳動物神經(jīng)系統(tǒng)(尤其是腦和脊柱神經(jīng)節(jié))，循環(huán)系統(tǒng)和外周組織(尤其是十二指腸和空腸)中，并參與調(diào)節(jié)多種生物過程。
哺乳動物速激肽P物質(zhì)的中樞和外周作用與包括偏頭痛，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，氣喘，和腸炎病以及嘔吐反射的間介有關(guān)，并調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病如Parkinson’s病(Neurosci.Res.，1996，7，187-214)，焦慮(Can.J.Phys.，1997，75，612-621)和抑郁(Science，1998，281，1640-1645)。
速激肽受體拮抗劑對于疼痛，頭疼，尤其是偏頭痛，Alzheimer’s病，多發(fā)性硬化，嗎啡脫癮的衰弱，心血管變化，水腫，如由燙傷引起的水腫，慢性炎癥如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，氣喘/支氣管過敏反應(yīng)和其它呼吸道疾病包括過敏性鼻炎，腸線炎癥包括潰瘍性結(jié)腸炎和Crohn’s病，眼損傷和眼炎癥有用的證據(jù)在“速激肽受體和速激肽受體拮抗劑”，J.Auton.Pharmacol.，13，23-93，1993中綜述。
而且，神經(jīng)激肽1受體拮抗劑被開發(fā)用于治療多種與速激肽，尤其是P物質(zhì)的過量或失衡有關(guān)的病癥。與P物質(zhì)有關(guān)的病癥的例子包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如焦慮，抑郁和精神病(WO95/16679，WO95/18124和WO95/23798)。
神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑還可用于治療運動病和用于治療誘發(fā)性嘔吐。
另外，在New England Journal of Medicine，Vol.340，No.3，190-195，1999中已經(jīng)描述了通過選擇性的神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑減輕順鉑-引起的嘔吐。
而且，US5972938描述了通過施用速激肽受體，如NK-1受體拮抗劑來治療精神免疫學(xué)疾病或身心失調(diào)的方法。
本發(fā)明的主題是式I化合物和其藥用鹽，上述化合物的制備，含有它們的醫(yī)藥和其生產(chǎn)，以及上述化合物在控制或預(yù)防疾病，尤其是前面所列出的疾病和失調(diào)中的用途或在生產(chǎn)相應(yīng)醫(yī)藥中的用途。
本發(fā)明最優(yōu)選的適應(yīng)癥是包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或嘔吐的那些，例如通過施用NK-1受體拮抗劑治療或預(yù)防某些抑郁型疾病。主要的抑郁發(fā)作已經(jīng)被定義為至少二周的周期，大部分天數(shù)和幾乎每天，要么有抑郁的心境，要么失去所有的興趣或樂趣，或幾乎所有的活力。
用于本說明書中的一般術(shù)語的下列定義不考慮所討論的術(shù)語是單獨出現(xiàn)還是以結(jié)合的形式出現(xiàn)。
本文所用的術(shù)語“低級烷基”指含有1-7個碳原子的直鏈-或支鏈烷基，例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基等等。
優(yōu)選的低級烷基是有1-4個碳原子的基團(tuán)。
術(shù)語“低級烷氧基”指其中烷基殘基如上定義，并通過氧原子連接的基團(tuán)。
術(shù)語“鹵素”指氯，碘，氟和溴。
術(shù)語“環(huán)烷基”指含有3-6個碳原子的飽和碳環(huán)基。
術(shù)語“環(huán)狀三級胺”指，例如，吡咯-1-基，咪唑-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，嗎啉-4-基，硫代嗎啉-4-基，1-氧代硫代嗎啉-4-基或1，1-二氧代硫代嗎啉-4-基。
術(shù)語“5或6員雜環(huán)基”指，例如吡啶基，嘧啶基，噁二唑基，三唑基，四唑基，噻唑基，噻吩基，呋喃基，吡喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，異噻唑基，哌嗪基或哌啶基。
術(shù)語“藥用酸加成鹽”包括與無機(jī)酸和有機(jī)酸，如鹽酸，硝酸，硫酸，磷酸，檸檬酸，甲酸，富馬酸，馬來酸，醋酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，對甲苯磺酸等的鹽。
舉例性優(yōu)選的是其中Y是-C(O)-，而R4是4-甲基哌嗪基的化合物，例如下列化合物N-[2-苯甲?；?4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)異丁酰胺，4-苯甲?；?N-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)煙酰胺和N-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-4-(2-氯苯甲?；?-N-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)煙酰胺。
更優(yōu)選的是其中Y是-O-，而R4是氫，嗎啉基或4-甲基哌嗪基的化合物。這類化合物的例子有2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(2-苯氧基苯基)異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(2-o-甲苯氧基苯基)異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯氧基)苯基]-N-甲基異丁酰胺，N-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-嗎啉-4-基-4-苯氧基煙酰胺，N-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-4-(2-氯苯氧基)-N-甲基-6-嗎啉-4-基煙酰胺，N-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-4-(2-氯苯氧基)-N-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)煙酰胺，和N-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-嗎啉-4-基-4-o-甲苯氧基煙酰胺。
更優(yōu)選的是其中Y是-N(CH3)-，而R4是氫的化合物，例如下列化合物2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[2-(甲基苯基氨基)苯基]丙酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[2-(甲基苯基氨基)苯基]異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[2-(甲基苯基氨基)苯基]乙酰胺和2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[2-(甲基苯基氨基)苯基]乙酰胺。
本發(fā)明的式I化合物和其藥用鹽可以通過本領(lǐng)域已知的方法制備，例如通過下述方法制備，該方法包括a)下式化合物 與下式化合物反應(yīng) 給出下式化合物 其中R1-R5，R，Y，Z和n具有上面給出的意義，或b)下式化合物 與下式化合物反應(yīng) 給出下式化合物 其中R1-R5，R，Z，Y和n具有上面給出的意義，或c)還原下式化合物 給出下式化合物 其中取代基的定義如上，或d)下式化合物 與下式化合物反應(yīng) 給出下式化合物 其中取代基的定義如上，或e)下式化合物 與下式化合物反應(yīng) 給出下式化合物 其中取代基的定義如上，或f)還原下式化合物 給出下式化合物 其中取代基的定義在上面給出，或g)下式化合物 與下式化合物反應(yīng) 給出下式化合物 其中取代基的定義在上面給出，或h)下式化合物 與下式化合物反應(yīng) 給出下式化合物 其中取代基的定義在上面給出，或i)下式化合物 與下式化合物反應(yīng) 給出下式化合物 其中取代基的定義在上面給出，或j)在上面給出的定義范圍內(nèi)修飾一個或多個取代基R1-R5或R，和如果需要，將所得的化合物轉(zhuǎn)化為其藥用酸加成鹽。
根據(jù)方法變體a)，式II化合物，例如3-氨基-4-苯甲?；拎ぴ诒≈欣鋮s，在DIPEA(N-乙基二異丙基胺)的二氯甲烷溶液存在下加入，例如2-(3，5-二-三氟甲基-苯基-2-甲基丙酰氯，然后將混合物在室溫攪拌。純化后以良好的產(chǎn)率給出所需的式I-1化合物。
方法變體b)描述了式IV化合物與式V化合物反應(yīng)，給出式I-2的化合物。該反應(yīng)以常規(guī)的方式進(jìn)行，例如在溶劑如甲苯和三乙胺中進(jìn)行?；衔锉换亓骷s1小時。
根據(jù)方法變體c)，式I-2化合物被還原為式I-4化合物。該反應(yīng)用還原劑如LiAlH4或BH3·THF，以常規(guī)方式進(jìn)行。
方法變體d)描述了式VI化合物與式VII化合物反應(yīng)，給出式I-2化合物。該反應(yīng)通過式VI化合物用KHMDS(六甲基二硅氮化鉀)使式VI化合物脫質(zhì)子，隨后加入式VII化合物而進(jìn)行。合適的溶劑是四氫呋喃。反應(yīng)在室溫下進(jìn)行。
根據(jù)方法變體e)制備式I-5化合物。該反應(yīng)通過用氫化鈉使式VIII化合物脫質(zhì)子，隨后加入式VII化合物而進(jìn)行。該反應(yīng)以常規(guī)方式進(jìn)行。
制備式I化合物的另一方法在方法變體f)中描述。式I-1化合物以常規(guī)方式，例如用LiAlH4或BH3·THF還原為式I-3化合物。
在方法變體g)中，式IX化合物用DCC(N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺)和DMAP(4-N，N-二甲基氨基吡啶)活化。隨后加入式X化合物，給出式I-6化合物。
根據(jù)方法變體h)，式IX化合物用CDI(1，1’-羰基二咪唑)活化，隨后加入式V化合物，給出式I-2化合物。
方法變體i)描述了式I-1化合物的制備方法，其中式XII化合物用CDI活化，隨后加入式II化合物，給出式I-13化合物。
鹽的形成根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的已知的方法，在室溫下進(jìn)行。不僅考慮與無機(jī)酸的鹽，也考慮與有機(jī)酸的鹽。鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽，硝酸鹽，檸檬酸鹽，醋酸鹽，馬來酸鹽，琥珀酸鹽，甲磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽等是這類鹽的例子。
下列路線1-7更詳細(xì)地描述了制備式I化合物的方法。式IX，X，XI，II，III，XII，XIII，XV，XVII，XVIII，XX，XXII，XXIV和XXV的原料是已知化合物，或者可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法制備。
在路線中使用如下縮寫DCC N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺DMAP 4-(N，N-二甲基氨基)吡啶CDI 1，1’-羰基二咪唑KHMDS 六甲基二硅氮化鉀DIPEA N-乙基二異丙基胺PivCl 新戊酰氯路線1 取代基在上面給出。 取代基在上面給出。路線3 取代基的定義在上面給出。 取代基的定義在上面給出。路線5 取代基的定義在上面給出。路線6 取代基的定義在上面給出。
R，R1，R2，R3和R5具有上面給出的意義。
如前所述，式I化合物和其藥用鹽具有有價值的藥理性質(zhì)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物是神經(jīng)激肽1(NK-1，P物質(zhì))受體拮抗劑。
該化合物根據(jù)下面給出的試驗進(jìn)行研究。
對于NK1受體試驗化合物的親和性以在用人NK1受體感染(用Semliki病毒表達(dá)體系)并用[3H]P物質(zhì)放射標(biāo)記的CHO細(xì)胞中的人NK1受體(最終濃度0.6nM)評價。結(jié)合試驗在含有BSA(0.04％)亮抑蛋白酶肽(8mg/ml)，MnCl2(3mM)和膦酰二肽(2mM)的HEPES緩沖液中進(jìn)行。結(jié)合試驗由250ml膜懸浮液(1.25×105個細(xì)胞/試驗管)，0.125ml替代劑的緩沖液和125ml[3H]P物質(zhì)。替代曲線用至少7種濃度的化合物測定。試驗管在室溫下溫育60分鐘，然后管內(nèi)物在真空下迅速用2×2ml洗滌的HEPES緩沖液(50mM，pH7.4)濾過用PEI(0.3％)預(yù)浸漬60分鐘的GF/C濾紙。殘留在濾紙上的放射活性通過閃爍計數(shù)測量。所用試驗都在至少2個分開的實驗重復(fù)三次進(jìn)行。
對于優(yōu)選的化合物，以pKi給出的NK-1受體的親和性在7.50-9.00的范圍內(nèi)。這類化合物的例子有表3
式I化合物是合適的，盡管在需要時其上限可以被超過。
下列實施例舉例說明本發(fā)明但不對其構(gòu)成限制。所有溫度都以攝氏度給出。
實施例1N-(4-苯甲?；拎?3-基)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基異丁酰胺a)N-(4-苯甲?；拎?3-基)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)異丁酰胺使397mg(2mmol)3-氨基-4-苯甲?；拎ず?17mg(4mmol)N-乙基二異丙基胺在8ML二氯甲烷中的溶液在冰浴中冷卻，滴加765mg(2.4mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基丙酰氯在8ML二氯甲烷中的溶液。反應(yīng)混合物被溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜。加入水(5ML)，有機(jī)層被分出。水相用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)層被干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。殘余物通過快速層析純化，給出235mg(24％)標(biāo)題化合物橙色油狀物。MS m/e(％)481.3(M+H+，100)。b)N-(2-苯甲?；?4-氯苯基)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基異丁酰胺往96mg(0.2mmol)N-(4-苯甲酰基吡啶-3-基)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)異丁酰胺在1.2ML二甲基甲酰胺的溶液中在0℃加入0.22ML 1M六甲基二硅氮化鉀溶液。30分鐘后，加入57mg甲基碘(0.4mmol)，反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，往殘余物中加入水和二氯甲烷分出有機(jī)層并用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑后，產(chǎn)物通過快速層析純化，給出12mg(12％)標(biāo)題化合物黃色油狀物。MS m/e(％)495.2(M+H+，100)。
根據(jù)上述用于制備2-芐基-N-(3，5-二-三氟甲基-芐基)苯甲酰胺的工藝，以類似的產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物白色晶體。MS m/e(％)477(M+K+，24)，461(M+Na+，40)，439(M+H+，100)。b)2-芐基-N-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-N-甲基苯甲酰胺根據(jù)上述用于制備2-芐基-N-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-N-甲基苯甲酰胺的工藝，以類似的產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物無色油狀物。MS m/e(％)505(M+K+，12)，489(M+Na+，19)，467(M+H+，100)。
權(quán)利要求
1.如下通式的化合物 其中R 是氫，低級烷基，低級烷氧基，鹵素或三氟甲基；R1是氫或鹵素；或R和R1可以一起是-CH＝CH-CH＝CH-；R2是氫，鹵素，三氟甲基，低級烷氧基或氰基；R3互相獨立地是氫，低級烷基或形成環(huán)烷基；R4是氫，鹵素，低級烷基，低級烷氧基，-N(R5)2，-N(R5)S(O)2-低級烷基，-N(R5)C(O)R5或下列基團(tuán)的環(huán)狀三級胺 R5互相獨立地是氫，C3-6-環(huán)烷基，芐基或低級烷基；R6是氫，羥基，低級烷基，-N(R5)CO-低級烷基，羥基-低級烷基，氰基，-CHO或5-或6-員雜環(huán)基，任選地經(jīng)亞烷基連接，X 是-C(O)N(R5)-，-(CH2)mO-，-(CH2)mN(R5)-，-N(R5)C(O)-，-C(O)O-或-N(R5)(CH2)m-；Y 是-(CH2)n-，-O-，-S-，-SO2-，-C(O)-或-N(R5)-；Z 是＝N-，-CH＝或-C(Cl)＝；n 是0-4；和m 是1或2；和其可藥用酸加成鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Y是-C(O)-，而R4是4-甲基哌嗪基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，它們是N-[2-苯甲?；?4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)異丁酰胺，4-苯甲?；?N-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)煙酰胺和N-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-4-(2-氯苯甲?；?-N-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)煙酰胺。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Y是-O-，而R4是氫，4-甲基哌嗪基或嗎啉基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，它們是2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(2-苯氧基苯基)異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(2-o-甲苯氧基苯基)異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯氧基)苯基]-N-甲基異丁酰胺，N-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-嗎啉-4-基-4-苯氧基煙酰胺，N-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-4-(2-氯苯氧基)-N-甲基-6-嗎啉-4-基煙酰胺，N-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-4-(2-氯苯氧基)-N-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)煙酰胺，和N-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-嗎啉-4-基-4-o-甲苯氧基煙酰胺。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Y是-N(CH3)-，而R4是氫。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，它們是2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[2-(甲基苯基氨基)苯基]丙酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[2-(甲基苯基氨基)苯基]異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[2-(甲基苯基氨基)苯基]乙酰胺和2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[2-(甲基苯基氨基)苯基]乙酰胺。
8.含有權(quán)利要求1-7任一項所要求的一種或多種化合物和藥用賦形劑的藥物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的藥物，用于治療與NK-1受體拮抗劑有關(guān)的疾病。
10.制備如權(quán)利要求1定義的式I化合物的方法，該方法包括a)下式化合物 與下式化合物反應(yīng) 給出下式化合物 其中R1-R5，R，Y，Z和n具有權(quán)利要求1中給出的意義，或b)下式化合物 與下式化合物反應(yīng) 給出下式化合物 其中R1-R5，R，Z，Y和n具有權(quán)利要求1中給出的意義，或c)還原下式化合物 給出下式化合物 其中各取代基的定義在權(quán)利要求1中給出，或d)下式化合物 與下式化合物反應(yīng) 給出下式化合物 其中各取代基的定義在權(quán)利要求1中給出，或e)下式化合物 與下式化合物反應(yīng) 給出下式化合物 其中各取代基的定義在權(quán)利要求1中給出，或f)還原下式化合物 給出下式化合物 其中各取代基的定義在權(quán)利要求1中給出，或g)下式化合物 與下式化合物反應(yīng) 給出下式化合物 其中各取代基的定義在權(quán)利要求1中給出，或h)下式化合物 與下式化合物反應(yīng) 給出下式化合物 其中各取代基的定義在權(quán)利要求1中給出，或i)下式化合物 與下式化合物反應(yīng) 給出下式化合物 其中各取代基的定義在權(quán)利要求1中給出，或j)在上面給出的定義范圍內(nèi)修飾一個或多個取代基R1-R5或R，和如果需要，將所得的化合物轉(zhuǎn)化為其藥用酸加成鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項的化合物，是通過權(quán)利要求10的方法或等價方法制備的。
12.權(quán)利要求1-7任一項的化合物用于治療疾病的用途。
13.權(quán)利要求1-7任一項的化合物用于治療與NK-1受體有關(guān)疾病的用途。
14.權(quán)利要求1-7的式I化合物在制備用于治療與NK-1受體有關(guān)疾病的含有式I化合物的藥物中的用途。
15.如前所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的化合物,其中R是氫,低級烷基,低級烷氧基,鹵素或三氟甲基;R
文檔編號A61P25/00GK1341101SQ00804240
公開日2002年3月20日 申請日期2000年2月15日 優(yōu)先權(quán)日1999年2月24日
發(fā)明者M·博斯, G·加利, T·戈德爾, T·霍夫曼, W·亨克勒, P·施尼德, H·斯塔德勒 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司