專利名稱：4－雜環(huán)基磺酰胺基－6－甲氧基－5－(2－甲氧基苯氧基)－2－吡啶基嘧啶衍生物,其制 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及雜環(huán)磺酰胺和其作為藥物的用途。具體地，本發(fā)明涉及式(I)化合物和其藥學上可接受的鹽 其中R1是選自吡啶基和噻唑基的雜環(huán)殘基，其中所說的雜環(huán)殘基可以非強制性地被低級烷基或低級鏈烯基取代。
本發(fā)明還涉及含有式(I)化合物和藥用載體和/或輔料的藥物組合物。
本發(fā)明還涉及這類化合物在制備用于治療或預防與異常性血管緊張和內(nèi)皮功能失調(diào)有關(guān)的疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明也涉及制備式(I)化合物的方法。
另外，本發(fā)明涉及預防和/或治療與異常性血管緊張和內(nèi)皮功能失調(diào)有關(guān)的疾病的方法，該方法包括對人或動物施用式(I)化合物。
本發(fā)明的磺酰胺是內(nèi)皮素受體抑制劑。因而它們可以用于治療與異常性血管緊張和內(nèi)皮功能失調(diào)有關(guān)的疾病。EP 0713875公開了作為內(nèi)皮素受體抑制劑的磺酰胺化合物。但是，本發(fā)明的化合物在體外具有高的拮抗效價，并在口服給藥后顯示出人意料的高血漿濃度。
除非另外說明，下列定義舉例說明用于描述本發(fā)明的各種術(shù)語的意義和范圍。
術(shù)語“低級烷基”指1至7個碳原子，優(yōu)選1至4個碳原子的支鏈或直鏈一價飽和脂肪烴基。該術(shù)語的例子有甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基等。
術(shù)語“低級鏈烯基”指在烯基鏈中含有一個或多個雙鍵的低級烷基。
術(shù)語“藥學上可接受的鹽”包括式(I)化合物與無機或有機酸如鹽酸，氫溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，檸檬酸，甲酸，馬來酸，醋酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，對甲苯磺酸等的鹽，它們對于活器官是無毒的。也包括與無機或有機堿的鹽，如堿金屬鹽，例如鈉和鉀鹽，堿土金屬鹽如鈣和鎂鹽，N-甲基-D-谷氨酰胺鹽和與氨基酸如精氨酸，賴氨酸等的鹽。
更具體地，本發(fā)明涉及上式(I)化合物，其中R1是選自吡啶基和噻唑基的雜環(huán)殘基，其中所說的雜環(huán)殘基可以非強制性地被低級烷基或低級鏈烯基取代。術(shù)語“低級烷基”優(yōu)選地指甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，更優(yōu)選地指甲基，乙基或異丙基，還更優(yōu)選甲基或異丙基，最優(yōu)選甲基。術(shù)語“低級鏈烯基”優(yōu)選地指乙烯基，1-丙烯基，烯丙基，異丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基或3-丁烯基，更優(yōu)選乙烯基，1-丙烯基，烯丙基，異丙烯基，最優(yōu)選異丙烯基。
在R1中優(yōu)選的雜環(huán)殘基是2-吡啶基和2-噻唑基，最優(yōu)選的是2-吡啶基。在優(yōu)選的方案中，在R1中的雜環(huán)殘基被低級烷基或低級鏈烯基取代，其中低級烷基是優(yōu)選的。
特別優(yōu)選的殘基R1是5-甲基吡啶-2-基，5-異丙基吡啶-2-基，5-異丙烯基吡啶-2-基和5-甲基噻唑-2-基。更優(yōu)選的是5-甲基吡啶-2-基，5-異丙基吡啶-2-基和5-異丙烯基吡啶-2-基。還更優(yōu)選的是5-甲基吡啶-2-基和5-異丙基吡啶-2-基。最優(yōu)選的是5-甲基吡啶-2-基。
特別優(yōu)選的式(I)化合物是5-甲基吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基]-酰胺，5-異丙基吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基]-酰胺，5-異丙烯基吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基]-酰胺和5-甲基噻唑-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基]-酰胺。
更特別優(yōu)選的式(I)化合物是5-甲基吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基]-酰胺和5-異丙基吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基]-酰胺，最優(yōu)選5-甲基吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基]-酰胺。
通式(I)的化合物可以用類似于已知方法或下述的并在下面路線1和2中概括的方法制備4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(吡啶-4-基)嘧啶(在EP 0799209中描述)可以根據(jù)路線1-與其中R1如權(quán)利要求1中定義的合適的通式(II)的磺酰胺，在合適的溶劑如DMSO或DMF在室溫或升高的溫度下，在合適的堿如碳酸鉀存在下反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為通式(III)的中間體。
上述反應(yīng)中相應(yīng)的磺酰胺也可以以其預先形成的鈉或鉀鹽形式應(yīng)用。
通式(III)可以通過用甲基鈉在諸如甲醇的溶劑中處理而進一步轉(zhuǎn)化為通式(I)的化合物。
路線1 通式(II)的雜環(huán)磺酰胺既可以是文獻中已知的，也可以用類似于已知工藝的方式制備，和/或可以用類似于包括用Cl2在酸性含水介質(zhì)，如稀鹽酸中氧化的已知反應(yīng)程序從相應(yīng)的巰基衍生物衍生，產(chǎn)生相應(yīng)的磺酰氯，磺酰氯可以用液氨或氫氧化銨水溶液轉(zhuǎn)化為磺酰胺。相應(yīng)的鈉鹽或鉀鹽可以通過用醇鈉或醇鉀在合適的溶劑如甲醇中處理而獲得。
另外，通式(I)的化合物可以根據(jù)路線2從4-[4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-2-基]吡啶-1-氧化物(如EP 0799209所述制備)以類似于路線1的反應(yīng)程序制備，給出通式(V)的化合物。
通式(V)化合物的吡啶-N-氧化物還原可以用諸如TiCl4/NaI的試劑體系，以類似于Chem.Ber.123，647(1990)中所說的方法，或用三烷基甲硅烷基氯(例如，叔丁基二甲基甲硅烷基氯)在合適的堿，如三乙胺存在下，用乙腈作溶劑完成。其它用于吡啶-N-氧化物脫氧的方法是已知的，并包括，例如，用還原劑如三價磷化合物或金屬在酸中催化氫化或還原。
路線2 其中R1如上面1定義，優(yōu)選地其中R1是5-甲基吡啶-2-基或5-異丙基吡啶-2-基的式(III)和式(V)的中間體，和其藥學上可接受的鹽是新的，并且也是本發(fā)明的主題。
式(I)化合物對內(nèi)皮素受體的抑制活性可以用下述試驗過程證明I.內(nèi)皮素與表達在桿狀病毒-感染的昆蟲細胞中的重組人ETA受體結(jié)合的抑制作用編碼人胎盤的人ETA受體的cDNA被克隆(M.Adachi，Y.-Y.Yang，Y.Furuichi and C.Miyamoto，BBRC 180，1265-1272)并表達在桿狀病毒-昆蟲細胞系中。從23L發(fā)酵罐所得的桿狀病毒-感染的昆蟲細胞在感染后離心(3000×g，15分鐘，4℃)60小時，再懸浮于Tris緩沖液(5mM，pH 7.4，1mMMgCl2)中并且再次離心。再次懸浮和離心后，將細胞懸浮于800ml相同的緩沖液并在-120℃凍干。當懸浮液在低滲緩沖液混合物中熔融時，細胞破碎。重復凍干/熔融循環(huán)，懸浮液被勻漿并離心(25000×g，15分鐘，4℃)。懸浮于Tris緩沖液(75mM，pH7.4，25mM MgCl2，250mM蔗糖)后，1ml等分試樣(蛋白含量約3.5mg/ml)在-85℃貯存。
對于結(jié)合試驗，凍干膜制劑被熔融，在20℃和25000g離心10分鐘后，再懸浮于試驗緩沖液(50mM Tris緩沖液，pH7.4，含25mM MnCl2，1mM EDTA和0.5％牛血清白蛋白)。含70μg蛋白的100μl該膜懸浮液與50μl125I-內(nèi)皮素(特異性活性2200Ci/mMol)在試驗緩沖液(25000cpm，最終濃度20pM)和100μl含有變化濃度的試驗化合物的試驗緩沖液中溫育。溫育在20℃進行2小時，在4℃進行24小時。游離和膜結(jié)合的放射配體的分離通過在玻璃纖維濾紙上過濾而進行。在該試驗過程中測定的式(I)化合物的抑制活性在表I中以IC50，即抑制50％的125I-內(nèi)皮素的特異性結(jié)合所需的濃度[nM]表示。
表1
II.在分離出的大鼠主動脈環(huán)上抑制內(nèi)皮素誘導的收縮從成年Wistar-Kyoto大鼠的胸動脈切下5mm長的環(huán)。通過輕輕摩擦內(nèi)表面而除去內(nèi)皮。各環(huán)在分開的浴器中在37℃浸泡于10ml Krebs-Henseleit溶液，同時通入95％O2和5％CO2。測量環(huán)的等長牽張。該環(huán)牽張至3g的預張力。用試驗化合物或載體溫育10分鐘后，加入累積劑量的內(nèi)皮素-1。通過觀察在不同濃度的拮抗劑存在下內(nèi)皮素-1的劑量-活性曲線的右移來確定試驗化合物的活性。該右移(或“劑量比”，DR)對應(yīng)于在有和沒有拮抗劑存在下內(nèi)皮素-1的EC50值的商，EC50值指最大收縮的一半所需的內(nèi)皮素濃度。
作為試驗化合物活性的度量，相應(yīng)的pA2值根據(jù)下列方程從各個劑量-活性曲線的“劑量比”DR用計算機程序計算。
pA2＝log(DR-1)-log(拮抗劑濃度)沒有試驗化合物存在時，內(nèi)皮素的EC50是0.3nM。
用式(I)化合物所得的pA2值在下面表2中給出。
表2
III. 內(nèi)皮素受體拮抗劑的藥物動力學新合成的內(nèi)皮素受體拮抗劑的藥物動力學用Wisar大鼠測定。將試驗化合物以5mg/ml的濃度溶于DMSO，并通過管飼法以1ml/kg體重，相當于5mg/kg體重的劑量口服給藥。藥每種試驗化合物對兩只大鼠給藥。對于一只大鼠在給藥后1和5小時從眶后竇收集血樣，而另一只大鼠在3和7小時后收集。另外，最后24小時通過心臟穿刺從兩只大鼠收集血樣。血液被收集在EDTA-NaF上。通過在+4℃于2000g離心15分鐘衍生血漿?；谠囼灮衔锱c125I ET-1在重組ETA受體上的結(jié)合競爭，血漿樣品用生物試驗分析其活性藥物相關(guān)材料。血樣的定量分析通過與從對照大鼠血漿所建立的標準曲線對比，用試驗化合物的已知濃度示蹤。選定的調(diào)查結(jié)果在下表中給出表3
在其抑制內(nèi)源性內(nèi)皮素結(jié)合能力的基礎(chǔ)上，式(I)化合物可被用作治療與異常性血管緊張和內(nèi)皮功能失調(diào)有關(guān)疾病的藥物。
因此，式(I)化合物的應(yīng)用領(lǐng)域可以是心臟衰竭(急性和慢性)，系統(tǒng)和肺高血壓，急性局部缺血性冠狀綜合征，心絞痛，腎衰竭(急性和慢性)，器官移植(例如肝，心，腎)，環(huán)孢霉素中毒性腎損傷(cyclosporinnephrotoxicity)，血管痙攣病(蛛網(wǎng)膜下出血，以及出血性和非出血性中風，Raynaud綜合征)，外周動脈閉塞病，移植片固定?；驓馇蜓艹尚托g(shù)后再狹窄的預防，膿毒性休克或在深度護理中發(fā)生的多器官衰竭，氣喘，慢性梗阻性肺病，胃和十二指腸潰瘍，肝硬變，胰腺炎(急性和慢性)，腸炎病，纖維變性，動脈粥樣硬化，肥胖，青光眼，前列腺瘤，偏頭痛，勃起障礙，癌癥治療并發(fā)癥，以及其它與內(nèi)皮素活性有關(guān)的疾病。
式(I)化合物也可以與抗高血壓藥，抗心律不齊，抗絞痛，抗血栓形成和降脂劑及抗氧劑聯(lián)合給藥。
應(yīng)該理解，在本發(fā)明中的通式(I)化合物可以在官能團上衍生，提供在體內(nèi)能夠轉(zhuǎn)化為母體化合物的前藥衍生物。另外，能夠在體內(nèi)產(chǎn)生通式(I)的母體化合物的通式(I)化合物的任何生理上可接受的等價物都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
如前所述，含有式(I)化合物的藥物也是本發(fā)明的目標，以及生產(chǎn)這類藥物的方法，該方法包括使一種或多種式(I)化合物，如果需要，還有一種或多種其它有治療價值的物質(zhì)成為蓋侖給藥形式。
該藥物組合物可以口服給藥，例如以片劑，包衣片劑，糖丸，硬或軟膠囊，溶液，乳液或懸浮液口服給藥。給藥也可以直腸內(nèi)進行，例如用栓劑給藥；局部或皮下給藥，例如用軟膏，霜劑，凝膠或溶液給藥；或腸胃外給藥，例如靜脈內(nèi)，肌內(nèi)，皮下，鞘內(nèi)或經(jīng)皮給藥，例如用注射液給藥。而且，給藥也可以用舌下或眼用制劑給藥，或者以氣霧劑，例如以噴霧的形式給藥。
為了制備片劑，包衣片劑，糖丸，硬或軟膠囊，本發(fā)明化合物可以與藥學上惰性的無機或有機賦形劑混合。對于片劑，糖丸，硬膠囊合適的賦形劑的例子包括乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石或硬脂酸或其鹽。
對于軟膠囊所用的合適的賦形劑包括例如植物油，蠟，脂肪，半固體或液體多醇等；根據(jù)活性成分的性質(zhì)，也可以在整個軟膠囊中沒有賦形劑。
為了制備溶液和糖漿，可以使用的賦形劑包括例如水，多醇，糖精，轉(zhuǎn)化糖和葡萄糖。
對于注射液，可以使用的賦形劑包括例如水，醇，多醇，甘油，和植物油。
對于栓劑，和局部或皮下應(yīng)用，可以使用的賦形劑包括例如天然或硬化的油，蠟，脂肪和半固體或液體多醇。
藥物組合物也可以含有防腐劑，增溶劑，穩(wěn)定劑，潤濕劑，乳化劑，甜味劑，著色劑，調(diào)味劑，用于改變滲透壓的鹽，緩沖劑，包衣劑或抗氧化劑。如前所述，它們也可以含有其它有治療價值的藥劑。
一個前提條件是所有用于生產(chǎn)制劑的輔料都是無毒的。
優(yōu)選的應(yīng)用形式有靜脈內(nèi)，肌內(nèi)或口服給藥，最優(yōu)選的是口服給藥。其中式(I)化合物以有效量給藥的劑量依賴于活性成分的性質(zhì)，患者的年齡和需要，和應(yīng)用的方式。一般說來，考慮的劑量約0.01-10mg/kg體重每天。
下列實施例將舉例說明本發(fā)明優(yōu)選的方案，但不限制本發(fā)明的范圍。本文所用的縮寫中，MeOH指甲醇，AcOEt指乙酸乙酯，DMF指二甲基甲酰胺，RT指室溫，HPLC指高效液相色譜，TLC指薄層色譜，ISN指離子噴霧質(zhì)譜-負式，EI指電子轟擊質(zhì)譜，而M指分子量。
實施例1
a)往6.9g鈉的甲醇(300ml)溶液中在室溫加入14.52g 5-甲基吡啶-2-磺酸[6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基]酰胺，混合物被回流5天，直至根據(jù)TLC分析顯示反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物真空濃縮至其體積的一半，粗的反應(yīng)產(chǎn)物以鈉鹽沉淀出來。抽濾并高真空干燥。將固體溶于水，然后通過加入醋酸使其成酸性。沉淀出的游離磺酰胺被萃取到二氯甲烷中。有機層用硫酸鎂干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，濾出形成的晶狀固體。然后在高真空于120℃干燥12小時，給出所需的5-甲基吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基]酰胺，為白色晶體。熔點225-226℃。ISN質(zhì)譜，m/e 478.2(對C23H21N5O5S1計算的M-1478)。
C23H21N5O5S1CalcC57.61；H4.41；N14.61；S6.69.FoundC57.56；H4.38；N14.61；S6.83原料的制備b)在氬氣中將11.3g 4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吡啶-4-基)嘧啶和19.66g 5-甲基吡啶-2-磺酰胺鉀鹽(如EP 0799209所述制備)溶于DMF(255ml)。溶液在40℃攪拌2小時，直至TLC分析顯示反應(yīng)完成。反應(yīng)混合物被冷卻至室溫并在高真空除去溶劑。殘余物懸浮于水(850ml)中，加入醋酸(85m1)，混合物在RT攪拌30分鐘。過濾收集沉淀的固體，并在60℃于高真空干燥16小時，給出5-甲基吡啶-2-磺酸[6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基]酰胺，為黃色晶體。熔點177-179℃。ISN質(zhì)譜，m/e482.2(以C22H18ClN5O5S1計算的M-1482)。
實施例2a)類似于實施例1a)，從5-異丙基吡啶-2-磺酸[6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基]酰胺和甲醇鈉開始，得到5-異丙基吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基]酰胺，為淺黃色晶體。熔點195-197℃。ISN質(zhì)譜，m/e 506.2(以C25H25N5O5S1計算的M-1506)。
C23H21N5O5S1CalcC59.16；H4.96；N13.80；S6.32.FoundC58.99；H4.90；N13.83；S6.37原料的制備b)類似于實施例1b)，從4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吡啶-4-基)嘧啶和5-異丙基吡啶基-2-磺酰胺鉀鹽(如EP 799209所述制備)開始，得到5-異丙基吡啶-2-磺酸[6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基]酰胺，為褐色晶狀固體。
實施例3a)將0.156g 5-異丙烯基吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(1-氧基吡啶-4-基)嘧啶-4-基]酰胺的乙腈(2ml)溶液在RT用0.025ml TiCl4處理，接著用0.135g碘化鈉處理，然后在RT攪拌20小時。再加入0.1ml TiCl4，混合物被回流1小時，然后再加入0.1ml TCl4，繼續(xù)回流3小時，直至TLC分析顯示反應(yīng)完成。反應(yīng)混合物被冷卻至RT，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，殘余物溶于乙酸乙酯，將其用水洗滌，硫酸鈉干燥，最后在真空除去溶劑。殘余物通過制備性薄層色譜純化，用乙酸乙酯/甲醇/9/1作溶劑系統(tǒng)。給出所需的5-異丙烯基吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基]酰胺，為淺黃色固體。ISN質(zhì)譜，m/e 504.2(以C25H23N5O5S1計算的M-1504)。
原料的制備b)在RT往5-異丙烯基吡啶-2-磺酰胺鉀鹽(如EP 799209所述制備)的水(10ml)溶液中加入1.2g高錳酸鉀，然后將混合物回流30分鐘?；旌衔锉焕鋮s至RT，用稀鹽酸酸化，產(chǎn)物被萃取到乙酸乙酯中。有機層用水洗滌，硫酸鈉干燥并真空濃縮，給出(5-(1-羥基-1-甲基乙基))吡啶-2-磺酰胺，為黃色油狀物。EI質(zhì)譜，m/e 216(以C8H12N2O3S計算的M216)c)將0.1g(5-(1-羥基-1-甲基乙基))吡啶-2-磺酰胺的三氟乙酸(2ml)溶液回流20小時。然后真空除去溶劑，給出基本上純凈的5-異丙烯基吡啶-2-磺酰胺，為白色固體。EI質(zhì)譜，m/e 198(以C8H10N2O2S計算的M198)。
從磺酰胺用叔丁基鉀在甲醇中處理制備相應(yīng)的鉀鹽。
d)類似于實施例1b)，從4-[4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-2-基]吡啶-1-氧化物(如EP 799209所述制備)和5-異丙烯基吡啶-2-磺酰胺鉀鹽開始，得到5-異丙烯基吡啶-2-磺酸[6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(1-氧基吡啶-4-基)嘧啶-4-基]酰胺，為淺黃色固體。ISN質(zhì)譜，m/e 524.3(以C24H20ClN5O5S計算的M-1524)。
e)類似于實施例1a)，從5-異丙烯基吡啶-2-磺酸[6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(1-氧基吡啶-4-基)嘧啶-4-基]酰胺和甲醇鈉開始，得到5-異丙烯基吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(1-氧基吡啶-4-基)嘧啶-4-基]酰胺，為淺黃色固體。ISN質(zhì)譜，m/e 520.2(以C25H23N5O6S計算的M-1520)。
實施例4a)在RT將0.4g 5-甲基噻唑-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(1-氧基吡啶-4-基)嘧啶-4-基]酰胺的乙腈(5ml)懸浮液依次用1.12ml三乙胺和1.243g叔丁基二甲基甲硅烷基氯處理?；旌衔镌赗T攪拌5分鐘，將其pH調(diào)節(jié)至中性(通過加入三乙胺)，然后加熱回流60小時。反應(yīng)混合物被冷卻至RT并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。殘余物被溶于二氯甲烷，隨后用乙酸和水洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。殘余物置于硅膠柱上，用乙酸乙酯/甲醇4/1作洗脫劑。合并純化的級分，真空濃縮，給出所需的5-甲基噻唑-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基]酰胺，為米色晶狀固體。ISN質(zhì)譜，m/e 484.2(以C21H19N5O6S1計算的M-1484)。
原料的制備b)將2.23g 5-亞甲基噻唑烷-2-硫酮(如Liebigs Ann.Chem.，1985，58-64所述制備)溶于36％鹽酸(150m)，冷卻至-20℃，并往溶液中通入氯氣0.5小時，同時保持溫度低于-20℃。然后加入乙醚(400ml，冷卻至-15℃)，攪拌5分鐘后，分出各層。有機層用液氨(200ml)處理，混合物慢慢溫熱至RT。真空除去溶劑，給出5-甲基噻唑-2-磺酰胺，為灰白色固體。EI質(zhì)譜，m/e178(以C4H6N2O2S2計算的M178)。
從磺酰胺用叔丁基鉀在甲醇中處理制備相應(yīng)的鉀鹽。
c)類似于實施例1b)，從5-甲基噻唑-2-磺酰胺鉀鹽和4-[4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-2-基]吡啶-1-氧化物開始，得到5-甲基噻唑-2-磺酸[6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(1-氧基吡啶-4-基)嘧啶-4-基]酰胺，為淺黃色固體。ISN質(zhì)譜，m/e 504(以C20H16ClN5O5S2計算的M-1504)。
d)類似于實施例1a)，從5-甲基噻唑-2-磺酸[6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(1-氧基吡啶-4-基)嘧啶-4-基]酰胺和甲醇鈉開始，得到5-甲基噻唑-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(1-氧基吡啶-4-基)嘧啶-4-基]酰胺，為淺黃色固體。ISN質(zhì)譜，m/e 500.1(以C21H19ClN5O6S2計算的M-1500)。
實施例A含有下列成分的片劑可以用常規(guī)方式生產(chǎn)
實施例B含有下列成分的膠囊可以用常規(guī)方式生產(chǎn)
實施例C具有下列組分的注射液
實施例D將500mg式(I)化合物懸浮于3.5ml Myglyol 812和0.08g芐醇。此懸浮液被灌入帶有劑量閥的容器。在加壓下將5.0g氟利昂12經(jīng)該閥灌入容器中。通過搖動將氟利昂溶于Myglyol-芐醇混合物。此噴霧容器含有約100份可單獨使用的單劑量。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽 其中R1是選自吡啶基和噻唑基的雜環(huán)殘基，其中所說的雜環(huán)殘基可以非強制性地被低級烷基或低級鏈烯基取代。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是非強制性地被低級烷基或低級鏈烯基取代的吡啶基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2中任一項的化合物，其中R1是非強制性地被低級烷基取代的吡啶基。
4.權(quán)利要求1的化合物，選自如下一組5-甲基吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基]-酰胺，5-異丙基吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基]-酰胺，5-異丙烯基吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基]-酰胺和5-甲基噻唑-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基]-酰胺。
5.權(quán)利要求1-2任一項的化合物，選自如下一組5-甲基吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基]-酰胺，5-異丙基吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基]-酰胺，和5-異丙烯基吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基]-酰胺。
6.權(quán)利要求1-3任一項的化合物，選自如下一組5-甲基吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基]-酰胺和5-異丙基吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基]-酰胺。
7.權(quán)利要求1-3任一項的化合物，是5-甲基吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基]-酰胺。
8.包含權(quán)利要求1-7任一項化合物和藥用載體和/或輔料的藥物組合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的藥物組合物，還包含任何選自抗高血壓藥，抗心律不齊，抗絞痛，抗血栓形成和降脂劑以及抗氧化劑的活性化合物。
10.權(quán)利要求1-7任一項定義的化合物在制備用于治療或預防與異常性血管緊張和內(nèi)皮功能失調(diào)有關(guān)的疾病，含有選自權(quán)利要求1-7任一項化合物的藥物中的用途。
11.預防和/或治療與異常性血管緊張和內(nèi)皮功能失調(diào)有關(guān)的疾病的方法，該方法包括對人或動物施用權(quán)利要求1-7任一項的化合物。
12.制備如權(quán)利要求1-7任一項所述的化合物的方法，該方法包括a)4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(吡啶-4-基)嘧啶與合適的通式(II)的磺酰胺， 其中R1如權(quán)利要求1中定義，在合適的溶劑中，在合適的堿存在下反應(yīng)，接著進一步用甲基鈉在甲醇中處理，或b)4-[4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-2-基]吡啶-1-氧化物與合適的通式(II)的磺酰胺， 其中R1如權(quán)利要求1中定義，在合適的溶劑中，在合適的堿存在下反應(yīng)，接著進一步用甲基鈉在甲醇中處理，并將吡啶-N-氧化物還原。
13.式(III)的化合物及其藥學上可接受的鹽 其中R1如權(quán)利要求1定義。
14.式(V)化合物及其藥學上可接受的鹽 其中R1如權(quán)利要求1定義。
15.無論何時通過權(quán)利要求12的方法制備的權(quán)利要求1-7任一項的化合物。
16.用于治療與異常性血管緊張和內(nèi)皮功能失調(diào)有關(guān)疾病的 1-7任一項的化合物。
17.基本上如前所述的新化合物，方法以及這類化合物的用途。
全文摘要
其中R
文檔編號A61P9/00GK1342158SQ00804358
公開日2002年3月27日 申請日期2000年2月28日 優(yōu)先權(quán)日1999年3月3日
發(fā)明者V·布魯, P·考索羅, W·奈德哈特, S·洛克斯, P·維斯 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司