專利名稱：黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或黃嘌呤氧化酶抑制劑的新的改進(jìn)的釋放劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本公開涉及新的劑型，其包含至少一種黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或黃嘌呤氧化酶抑制劑。另外，本公開還涉及使用本公開的新的劑型治療某些疾病的方法。
背景技術(shù)：
2-[3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸(還稱為“非布索坦”和“TMX-67”)是黃嘌呤氧化還原酶的有效的、非嘌呤的選擇性抑制劑。每日(QD)40和80 mg非布索坦在美國被批準(zhǔn)用于患有痛風(fēng)的患者的高尿酸血癥的長期護(hù)理。痛風(fēng)是當(dāng)血液中存在過度飽和的尿酸鹽時(shí)由于滑液和其它組織中的尿酸鹽晶體的沉積導(dǎo)致的疾病。非布索坦是合成尿酸所需的黃嘌呤氧化還原酶的有效的選擇性抑制劑(或黃嘌呤氧化還原酶抑制劑)。黃嘌呤氧化還原酶可以以兩種不同形式存在(參見Enroth C，et al.,“Crystal structures of bovine milk xanthine dehydrogenase A and xanthineoxidase: structure-based mechanism of conversion, ”Proc.Natl.Acad.ScL USA,97(20): 10723-8 (2000年9月26日))。在一種形式中，黃嘌呤氧化還原酶被合成為黃嘌呤脫氫酶。這種形式的酶表現(xiàn)出極低的與氧的反應(yīng)性。然而，在應(yīng)激或疾病狀態(tài)下，例如缺血再灌注損傷和充血性心力衰竭，黃嘌呤脫氫酶可經(jīng)歷分子內(nèi)二硫鍵的形成或溶蛋白性裂解，其將所述酶轉(zhuǎn)化為第二種形式，即黃嘌呤氧化酶。黃嘌呤氧化酶表現(xiàn)出與氧的高反應(yīng)性。因此，通過黃嘌呤氧化酶形式的黃嘌呤氧化還原酶從黃嘌呤和次黃嘌呤合成尿酸與氧自由基的產(chǎn)生有關(guān)，所述氧自由基例如超氧陰離子和過氧化氫。這些自由基能夠?qū)е麦w內(nèi)的許多毒性活性，例如蛋白質(zhì)的滅活、DNA分解、脂質(zhì)過氧化(其導(dǎo)致細(xì)胞膜破裂)和增加促炎細(xì)胞因子。許多疾病狀態(tài)與升高的黃嘌呤氧化還原酶活性，尤其是升高的黃嘌呤氧化酶活性有關(guān)。這樣的疾病包括但不限于高尿酸血癥、高血壓、代謝綜合征、糖尿病、心肌缺血、動(dòng)脈粥樣硬化、中風(fēng)、充血性心力衰竭、炎性腸病、腎臟病進(jìn)展、前列腺炎、睡眠呼吸暫停和自身免疫疾病。高尿酸血癥也與許多疾病狀態(tài)，例如腎損傷和高血壓有關(guān)。別嘌呤醇用于治療高尿酸血癥。別嘌呤醇已經(jīng)顯示出通過抑制黃嘌呤氧化還原酶(由此降低尿酸水平)防止與高尿酸血癥有關(guān)的腎損傷和高血壓。相反，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，保護(hù)患有高尿酸血癥的受試者對(duì)抗腎損傷和高血壓的程度在用排尿酸劑苯碘達(dá)隆治療的受試者中較低。苯碘達(dá)隆沒有抑制黃嘌呤氧化還原酶活性，而是通過增加尿酸在腎中的排泄降低了血 尿酸水平(參見，Mazzali M, et al., “Elevated uric acid increases bloodpressure in the rat by a novel crystal-1ndependent mechanism, ” Hypertension,38:1101-1106 (2001)和Mazzali M, et al., “Hyperuricemia induces a primary renalarteriolopathy in rats by a blood pressure-1ndependent mechanism, ” Am.J.Physiol Renal Physiol., 282:F991_F997 (2002))。因此，本領(lǐng)域需要不僅降低患有高尿酸血癥的受試者中的尿酸水平，而且也能夠保持受試者中黃嘌呤氧化還原酶活性的高水平(即，至少80%)抑制的新的劑型以便保護(hù)接受這些劑型的受試者在其整個(gè)治療方案(即，通常為24小時(shí)的給藥間隔)中免遭氧自由基的濃度增加的損傷。如上所述，對(duì)高尿酸血癥的另一種治療是采用化合物非布索坦。多方面的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)數(shù)據(jù)已經(jīng)證實(shí)了在延長的時(shí)間段內(nèi)保持血漿中非布索坦的濃度提供了與用高劑量的藥物治療類似的效力。通常，這些研究已經(jīng)顯示出需要保持100 ng/ml的非布索坦血漿濃度來提供95%或更大的黃嘌呤氧化酶抑制。目前，可商購的非布索坦制劑僅是立即釋放制劑。目前不存在可商購的延長或延遲釋放的非布索坦制劑。因此，在延長的時(shí)間段內(nèi)保持藥物濃度高于100 ng/ml的臨界濃度的非布索坦制劑被期望導(dǎo)致較高的藥物效力，并且將會(huì)是控制高尿酸血癥、痛風(fēng)和許多其它疾病狀態(tài)的期望的治療選擇。發(fā)明概沭
在一個(gè)實(shí)施方案中，本公開涉及改進(jìn)的釋放劑型。所述改進(jìn)的釋放劑型可包含至少一種黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或至少一種黃嘌呤氧化酶抑制劑。在另一實(shí)施方案中，本公開的改進(jìn)的釋放劑型包含:黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述劑型在口服給藥于需要其治療的受試者之后表現(xiàn)出至少一種下列特征:
(a)在受試者中保持大于約0.1 μ g/mL的黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的血漿濃度達(dá)約5小時(shí)至約24小時(shí)的時(shí)間；和
(b)在受試者中產(chǎn)生在約2.5 μ g/mL至約0.5 μ g/mL之間的量的黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的最大血漿濃度(Cmax)。可替換地，所述改進(jìn)的釋放劑型在口服給藥于需要其治療的受試者后表現(xiàn)出下列特征:
(a)在受試者中保持大于約0.1 μ g/mL的黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的血漿濃度達(dá)約5小時(shí)至約24小時(shí)的時(shí)間；和
(b)在受試者中產(chǎn)生在約2.0 μ g/mL至約1.0 μ g/mL之間的黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的最大血漿濃度(C_)。仍可進(jìn)一步替換地，所述改進(jìn)的釋放劑型在口服給藥于需要其治療的受試者后可以表現(xiàn)出每一下列特征:
(a)在受試者中保持大于約0.1 μ g/mL的黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的血漿濃度達(dá)約5小時(shí)至約24小時(shí)的時(shí)間；和
(b)在受試者中產(chǎn)生在約2.5 μ g/mL至約0.5 μ g/mL之間的黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的最大血漿濃度(C_)。在一個(gè)方面中，本公開的改進(jìn)的釋放劑型可包含約5至約240 mg的至少一種黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。在另一方面中，本公開的改進(jìn)的釋放劑型可包含約40至約240 mg的至少一種黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。當(dāng)口服給藥于需要其治療的受試者時(shí)，本公開的改進(jìn)的釋放劑型可在受試者中產(chǎn)生約 2.5 iig/mLj4 2.4 ii g/mL、約 2.3 ii g/mL、約 2.2 ii g/mL、約 2.1 u g/mL>2.0 u g/mL 約 1.9 u g/mL、約 1.8 u g/mL、約 1.7 u g/mL、約 1.6 u g/mL、約 1.5 u g/mL、約 1.4ii g/mL、約 L 3 ii g/mL、約 L 2 ii g/mL、約 L I ii g/mL、約 L O ii g/mL、約 0.9 ii g/mL、約0.8 ii g/mL、約0.7 ii g/mL、約0.6 ii g/mL或約0.5 U g/mL的黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或
其藥學(xué)上可接受的鹽的C_。具體地，當(dāng)口服給藥于需要其治療的受試者時(shí)，本公開的改進(jìn)的釋放劑型可在受試者中產(chǎn)生約2.5 u g/mL至約1.0 ii g/mL的黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的C_。甚至更具體地，當(dāng)口服給藥于需要其治療的受試者時(shí)，本公開的改進(jìn)的釋放劑型可在受試者中產(chǎn)生約2.0 u g/mL至約1.5 u g/mL的黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的C_。在另一實(shí)施方案中，本公開的改進(jìn)的釋放劑型包含:黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述劑型在口服給藥于需要其治療的受試者后表現(xiàn)出至少一種下列特征:
(a)在受試者中保持大于約0.1U g/mL的黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的血漿濃度達(dá)約5小時(shí)至約16小時(shí)的時(shí)間；和
(b)在受試者中產(chǎn)生在約2.5 ii g/mL至約0.050 U g/mL之間的量的黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的最大血漿濃度(Cmax)。可替換地，所述改進(jìn)的釋放劑型在口服給藥于需要其治療的受試者后表現(xiàn)出下列特征:
(a)在受試者中保持大于約0.1U g/mL的黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的血漿濃度達(dá)約5小時(shí)至約16小時(shí)的時(shí)間；和
(b)在受試者中產(chǎn)生在約2.0ii g/mL至約0.075 U g/mL之間的黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的最大血漿濃度(Cmax)。仍可進(jìn)一步替換地，所述改進(jìn)的釋放劑型在口服給藥于需要其治療的受試者后可以表現(xiàn)出每一下列特征:
(a)在受試者中保持大于約0.1U g/mL的黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的血漿濃度達(dá)約5小時(shí)至約16小時(shí)的時(shí)間；和
(b)在受試者中產(chǎn)生在約2.5 ii g/mL至約0.050 U g/mL之間的黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的最大血漿濃度(Cmax)。本公開的改進(jìn)的釋放劑型可包含約40至約240 mg的至少一種黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。當(dāng)口服給藥于需要其治療的受試者時(shí)，本公開的改進(jìn)的釋放劑型可在受試者中產(chǎn)生約 2.5 ii g/mL、約 2.4 y g/mL、約 2.3 y g/mL、約 2.2 y g/mL、約 2.1 u g/mL, 2.0 u g/mLJ4L9 ii g/mL、約 1.8 ii g/mL、約 1.7 ii g/mL、約 1.6 ii g/mL、約 1.5 ii g/mL、約 1.4ii g/mL、約 L 3 ii g/mL、約 L 2 ii g/mL、約 L I ii g/mL、約 L 0 ii g/mL、約 0.9 ii g/mL、約0.8 ii g/mL、約 0.7 ii g/mL、約 0.6 ii g/mL、約 0.5 ii g/mL、約 0.4 ii g/mL、約 0.3 u g/mL、約 0.2 u g/mL、約 0.1 u g/mL、約 0.099 u g/mL、約 0.098 u g/mL、約 0.097 u g/mL、約 0.096 u g/mL、約 0.095 u g/mL、約 0.094 u g/mL、約 0.093 u g/mL、約 0.092 u g/mL、約 0.091 u g/mL、約 0.090 u g/mL、約 0.089 u g/mL、約 0.088 u g/mL、約 0.087 u g/mL、約 0.086 u g/mL、約 0.085 u g/mL、約 0.084 u g/mL、約 0.083 u g/mL、約 0.082 u g/mL、約 0.081 μ g/mL、約 0.080 μ g/mL、約 0.079 μ g/mL、約 0.078 μ g/mL、約 0.077 μ g/mL、約 0.076 μ g/mL、約 0.075 μ g/mL、約 0.074 μ g/mL、約 0.073 μ g/mL、約 0.072 μ g/mL、約 0.071 μ g/mL、約 0.070 μ g/mL、約 0.069 μ g/mL、約 0.068 μ g/mL、約 0.067 μ g/mL、約 0.066 μ g/mL、約 0.065 μ g/mL、約 0.064 μ g/mL、約 0.063 μ g/mL、約 0.062 μ g/mL、約 0.061 μ g/mL、約 0.060 μ g/mL、約 0.059 μ g/mL、約 0.058 μ g/mL、約 0.057 μ g/mL、約 0.056 μ g/mL、約 0.055 μ g/mL、約 0.054 μ g/mL、約 0.053 μ g/mL、約 0.052 μ g/mL、約0.051 μ g/mL或約0.050 μ g/mL的量的黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的Cmax。具體地，本公開的改進(jìn)的釋放劑型當(dāng)口服給藥于需要其治療的受試者時(shí)可在受試者中產(chǎn)生在約2.5 μ g/mL至約0.050 μ g/mL之間的黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的Cmax。甚至更具體地，本公開的改進(jìn)的釋放劑型當(dāng)口服給藥于需要其治療的受試者時(shí)可在受試者中產(chǎn)生約2.0 μ g/mL至約0.075 μ g/mL的黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的Cmax。在另一實(shí)施方案中，本公開的改進(jìn)的釋放劑型包含:黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述劑型在口服給藥于需要其治療的受試者后表現(xiàn)出至少一種下列特征:
(a)在受試者中保持大于約0.1 μ g/mL的黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的血漿濃度達(dá)約5小時(shí)至約14小時(shí)的時(shí)間；和
(b)在受試者中產(chǎn)生在約2.5 μ g/mL至約0.090 μ g/mL之間的量的黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的最大血漿濃度(Cmax)?？商鎿Q地，所述改進(jìn)的釋放劑型在口服給藥于需要其治療的受試者后表現(xiàn)出下列特征:
(a)在受試者中保持大于約0.1 μ g/mL的黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的血漿濃度達(dá)約5小 時(shí)至約14小時(shí)的時(shí)間；和
(b)在受試者中產(chǎn)生在約2.0 μ g/mL至約0.095 μ g/mL之間的黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的最大血漿濃度(Cmax)。仍可進(jìn)一步替換地，所述改進(jìn)的釋放劑型在口服給藥于需要其治療的受試者后可以表現(xiàn)出每一下列特征:
(a)在受試者中保持大于約0.1 μ g/mL的黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的血漿濃度達(dá)約5小時(shí)至約14小時(shí)的時(shí)間；和
(b)在受試者中產(chǎn)生在約2.5 μ g/mL至約0.090 μ g/mL之間的黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的最大血漿濃度(Cmax)。本公開的改進(jìn)的釋放劑型可包含約40至約240 mg的至少一種黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。當(dāng)口服給藥于需要其治療的受試者時(shí)，本公開的改進(jìn)的釋放劑型可在受試者中產(chǎn)生約 2.5 μ g/mL、約 2.4 μ g/mL、約 2.3 μ g/mL、約 2.2 μ g/mL、約 2.1 μ g/mL, 2.0 μ g/1^、約1.9 μ g/mL、約 1.8 μ g/mL、約 1.7 μ g/mL、約 1.6 μ g/mL、約 1.5 μ g/mL、約 1.4μ g/mL、約 L 3 μ g/mL、約 L 2 μ g/mL、約 L I μ g/mL、約 L O μ g/mL、約 0.9 μ g/mL、約0.8 μ g/mL、約 0.7 μ g/mL、約 0.6 μ g/mL、約 0.5 μ g/mL、約 0.4 μ g/mL、約 0.3 μ g/mL、約 0.2 μ g/mL、約 0.1 μ g/mL、約 0.099 μ g/mL、約 0.098 μ g/mL、約 0.097 μ g/mL、約0.096 u g/mL、約 0.095 u g/mL、約 0.094 u g/mL、約 0.093 u g/mL、約 0.092 U g/mL 或約
0.091 u g/mL的量的黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的Cmax。具體地，本公開的改進(jìn)的釋放劑型當(dāng)口服給藥于需要其治療的受試者時(shí)可在受試者中產(chǎn)生約2.5 ug/mL至約0.090 u g/mL的黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的C_。甚至更具體地，本公開的改進(jìn)的釋放劑型當(dāng)口服給藥于需要其治療的受試者時(shí)可在受試者中產(chǎn)生約2.0 u g/mL至約0.095 u g/mL的黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的Cmax?？捎糜诒竟_的改進(jìn)的釋放劑型的黃嘌呤氧化還原酶抑制劑的實(shí)例是包含下式的黃嘌呤氧化還原酶抑制劑:
權(quán)利要求
1.改進(jìn)的釋放劑型，其包含: 黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述劑型在給藥于需要其治療的受試者之后表現(xiàn)出下列特征: (a)在受試者中保持大于約0.1U g/mL的黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的血漿濃度達(dá)約5小時(shí)至約24小時(shí)的時(shí)間；和 (b)在受試者中產(chǎn)生在約2.5 iig/mL至約1.0 U g/mL之間的黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的最大血漿濃度(Cmax)。
2.權(quán)利要求1的劑型，其中所述劑型包含約40至約240mg的黃嘌呤氧化還原酶抑制劑。
3.權(quán)利要求1的劑型，其中黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的Cmax為約 0.70 u g/L0
4.權(quán)利要求1的劑型，其中黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的Cmax為約 0.60 u g/L0
5.權(quán)利要求1的劑型，其中黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的Cmax為約 0.50 u g/L0
6.權(quán)利要求1的劑型，其中所述黃嘌呤氧化還原酶抑制劑包括下式:
7.權(quán)利要求6的劑型，其中所述化合物為2-[3_氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
8.權(quán)利要求6的劑型，其中所述化合物為2-[3_氰基-4-(3-羥基-2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
9.權(quán)利要求6的劑型，其中所述化合物為2-[3_氰基-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
10.權(quán)利要求6的劑型，其中所述化合物為2-(3-氰基-4-羥基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
11.權(quán)利要求6的劑型，其中所述化合物為2-[4- (2-羧基丙氧基)-3-氰基苯基]-4-甲基-5-噻唑甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
12.權(quán)利要求6的劑型，其中所述化合物為1-3-氰基-4-(2，2-二甲基丙氧基)苯基]-L7-吡唑-4-甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
13.權(quán)利要求6的劑型，其中所述化合物為吡唑并[l，5-a]-l，3，5-三嗪-4-(1Η)-酮，8-[3-甲氧基-4-(苯基亞磺酰基)苯基]-鈉鹽(±)。
14.權(quán)利要求6的劑型， 其中所述化合物為3-(2-甲基-4-吡啶基)-5-氰基-4-異丁氧基苯基)-1, 2，4-三唑或其藥學(xué)上可接受的鹽。
15.治療患有痛風(fēng)、高尿酸血癥、前列腺炎、炎性腸病、QT間期延長、心肌梗塞、心臟肥大、高血壓、腎石病、慢性腎臟疾病、代謝綜合征、糖尿病、糖尿病性腎病、充血性心力衰竭和需要其治療的患者的方法，所述方法包括下列步驟: 向患有痛風(fēng)、高尿酸血癥、前列腺炎、炎性腸病、QT間期延長、心肌梗塞、心臟肥大、高血壓、腎石病、腎損傷、慢性腎臟疾病、代謝綜合征、糖尿病、糖尿病性腎病、充血性心力衰竭和需要其治療的受試者給藥治療有效量的權(quán)利要求1所述的劑型。
16.改進(jìn)的釋放藥物組合物，其包含立即釋放非布索坦珠，其量為總組合物重量的約20%至約40% (w/w)，和具有在大于或等于6.8的pH水平的溶解度的延遲釋放非布索坦珠，其量為總組合物重量的約60%至約80% (w/w)， 其中所述立即釋放珠包含 (a)惰性核心，其量為該立即釋放珠重量的約50%至約55%(w/w)，和 (b)包封惰性核心的立即釋放層，其包含非布索坦和羥丙基甲基纖維素的混合物，其量為該立即釋放珠重量的約45%至約50% (w/w)，非布索坦與羥丙基甲基纖維素的比例為約1.5至約3 ;并且 其中所述延遲釋放珠包含 (a)惰性核心，其量為該延遲釋放珠重量的約40.5%至約43% (w/w)， (b)包封惰性核心的立即釋放層，其包含非布索坦和羥丙基甲基纖維素的混合物，其量為該延遲釋放珠重量的約35%至約40% (w/w)，非布索坦與羥丙基甲基纖維素的比例為約1.5至約3，(C)包封立即釋放層的延遲釋放腸溶聚合物層，其包含延遲釋放腸溶聚合物，其量為該延遲釋放珠的約17%至約20% (w/w),所述延遲釋放腸溶聚合物包含比例為約0.1至約0.5的A型甲基丙烯酸共聚物和B型甲基丙烯酸共聚物的混合物；和 (d)增塑劑，其量為延遲-控制釋放珠重量的約1%至約3% (w/w)，所述增塑劑包含檸檬酸三乙酯。
17.權(quán)利要求16的改進(jìn)的釋放藥物組合物，其中包含在所述組合物中的非布索坦的總量為80 mg ο
18.權(quán)利要求16的改進(jìn)的藥物組合物，其中將所述珠包括在口服劑型中，所述口服劑型包括丸劑、片劑、膠囊劑等。
19.改進(jìn)的釋放藥物組合物，其包含立即釋放非布索坦珠，其量為總組合物重量的約25%至約35% (w/w)，具有在大于或等于6.0的pH水平的溶解度的延遲釋放pH 6.0非布索坦珠，其量為總組合物重量的約25%至約35% (w/w)，和具有在大于或等于6.8的pH水平的溶解度的延遲釋放PH 6.8非布索坦珠，其量為總組合物重量的約35%至約45% (w/w)， 其中所述立即釋放珠包含 (a)惰性核心，其量為該立即釋放珠重量的約50%至約55%(w/w)，和 (b)包封惰性核心的立即釋放層，其包含非布索坦和羥丙基甲基纖維素的混合物，其量為該立即釋放珠重量的約45%至約50% (w/w)，非布索坦與羥丙基甲基纖維素的比例為約1.5至約3 ;并且 其中所述延遲釋放PH 6.0珠包 含 (a)惰性核心，其量為該延遲釋放pH6.0珠重量的約40.5%至約43% (w/w)， (b)包封惰性核心的立即釋放層，其包含非布索坦和羥丙基甲基纖維素的混合物，其量為該延遲釋放PH 6.0珠重量的約35%至約40% (w/w)，非布索坦與羥丙基甲基纖維素的比例為約1.5至約3， (c)包封立即釋放層的延遲釋放pH6.0腸溶聚合物層，其包含延遲釋放腸溶聚合物，其量為該延遲釋放珠的約17%至約19% (w/w)，所述延遲釋放pH 6.0腸溶聚合物包含A型甲基丙烯酸共聚物，和 (d)增塑劑，其量為延遲-控制釋放珠重量的約1%至約3%(w/w)，所述增塑劑包含檸檬酸三乙酯；并且 其中所述延遲釋放PH 6.8珠包含 (a)惰性核心，其量為該延遲釋放珠重量的約40.5%至約43% (w/w), (b)包封惰性核心的立即釋放層，其包含非布索坦和羥丙基甲基纖維素的混合物，其量為該延遲釋放珠重量的約35%至約40% (w/w)，非布索坦與羥丙基甲基纖維素的比例為約1.5至約3， (c)包封立即釋放層的延遲釋放pH6.8腸溶聚合物層，其包含延遲釋放腸溶聚合物，其量為該延遲釋放PH 6.8珠的約17%至約20% (w/w)，所述延遲釋放腸溶聚合物包含比例為約0.1至約0.5的A型甲基丙烯酸共聚物和B型甲基丙烯酸共聚物的混合物，和 (d)增塑劑，其量為延遲-控制釋放珠重量的約1%至約3%(w/w)，所述增塑劑包含檸檬酸三乙酯。
20.權(quán)利要求19的改進(jìn)的釋放藥物組合物，其中包含在所述組合物中的非布索坦的總量為80 mgo
21.權(quán)利要求19的改進(jìn)的藥物組合物，其中將所述珠包括在口服劑型中，所述口服劑型包括丸劑、片劑、膠囊劑等。
22.改進(jìn)的釋放藥物組合物，其包含立即釋放非布索坦珠,其量為總組合物重量的約20%至約40%(w/w)，和具有在大于或等于6.8的pH水平的溶解度并且在約4小時(shí)至約6小時(shí)的時(shí)間內(nèi)提供非布索坦的延長的釋放的延遲-控制釋放非布索坦珠，其量為總組合物重量的約60%至約80% (w/w)， 其中所述立即釋放珠包含 (a)惰性核心，其量為該立即釋放珠重量的約50%至約55%(w/w);和 (b)包封惰性核心的立即釋放層，其包含非布索坦和羥丙基甲基纖維素的混合物，其量為該立即釋放珠重量的約45%至約50% (w/w)，非布索坦與羥丙基甲基纖維素的比例為約1.5至約3 ;并且 其中所述延遲-控制釋放珠包含 (a)惰性核心，其量為該延遲-控制釋放珠重量的約34%至約37%(w/w)， (b)包封惰性核心的立即釋放層，其包含非布索坦和羥丙基甲基纖維素的混合物，其量為該延遲-控制釋放珠重量的約31%至約34% (w/w)，非布索坦與羥丙基甲基纖維素的比例為約1.5至約2.5， (c)包封立即釋放層的控制釋放層，其包含控制釋放聚合物，其量為該延遲-控制釋放珠重量的約10%至約14% (w/w)，所述控制釋放聚合物包含乙基纖維素水性分散體和羥丙基甲基纖維素的混合物，乙基纖維素水性分散體與羥丙基甲基纖維素的比例為約1.5至約3， (d)包封控制釋放層的延遲釋放pH6.8層，其包含延遲釋放pH 6.8聚合物，其量為該延遲-控制釋放珠重量的約17.5%至約20% (w/w)，所述延遲釋放pH 6.8聚合物包含A型甲基丙烯酸共聚物和B型甲基丙烯酸共聚物的混合物，A型共聚物與B型共聚物的比例為約0.1至約0.5，和 (e)增塑劑，其量為該延遲-控制釋放珠重量的約1%至約3%(w/w)，所述增塑劑包含朽1檬酸三乙酯。
23.權(quán)利要求22的改進(jìn)的釋放藥物組合物，其中包含在所述組合物中的非布索坦的總量為80 mgo
24.權(quán)利要求22的改進(jìn)的藥物組合物，其中將所述珠包括在口服劑型中，所述口服劑型包括丸劑、片劑、膠囊劑等。
25.改進(jìn)的釋放藥物組合物，其包含立即釋放非布索坦珠,其量為總組合物重量的約10%至約30% (w/w)，和在約10小時(shí)至約12小時(shí)的時(shí)間內(nèi)提供非布索坦的延長的釋放的控制釋放非布索坦珠，其量為總組合物重量的約70%至約90% (w/w)， 其中所述立即釋放珠包含 (a)惰性核心，其量為該立即釋放珠重量的約50%至約55%(w/w)，和 (b)包封惰性核心的立即釋放層，其包含非布索坦和羥丙基甲基纖維素的混合物，其量為該立即釋放珠重量的約45%至約50% (w/w)，非布索坦與羥丙基甲基纖維素的比例為約1.5至約3 ;并且其中所述控制釋放珠包含 (a)惰性核心，其量為該控制釋放珠重量的約47%至約51%(w/w), (b)包封惰性核心的立即釋放層，其包含非布索坦和羥丙基甲基纖維素的混合物，其量為該控制釋放珠重量的約42%至約48% (w/w)，非布索坦與羥丙基甲基纖維素的比例為約1.5至約2.5，和 (C)包封立即釋放層的控制釋放層，其包含控制釋放聚合物，所述控制釋放聚合物包含乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素的混合物，其量為該控制釋放珠重量的約4%至約8%(w/w)，乙基纖維素與羥丙基甲基纖維素的比例為約I至約2。
26.權(quán)利要求25的改進(jìn)的釋放藥物組合物，其中包含在所述組合物中的非布索坦的總量為80 mg ο
27.權(quán)利要求25的改進(jìn)的藥物組合物，其中將所述珠包括在口服劑型中，所述口服劑型包括丸劑、片劑、膠囊劑等。
28.治療患有痛風(fēng)、高尿酸血癥、前列腺炎、炎性腸病、QT間期延長、心肌梗塞、心臟肥大、高血壓、腎石病、慢性腎臟疾病、代謝綜合征、糖尿病、糖尿病性腎病、充血性心力衰竭和需要其治療的患者的方法，所述方法包括下列步驟: 向患有痛風(fēng)、高尿酸血癥、前列腺炎、炎性腸病、QT間期延長、心肌梗塞、心臟肥大、高血壓、腎石病、腎損傷 、慢性腎臟疾病、代謝綜合征、糖尿病、糖尿病性腎病、充血性心力衰竭和需要其治療的受試者給藥治療有效量的權(quán)利要求16、19、22或25所述的改進(jìn)的釋放藥物組合物。
全文摘要
本公開涉及黃嘌呤氧化還原酶抑制劑的新劑型。
文檔編號(hào)C12N15/09GK103210084SQ201180039889
公開日2013年7月17日 申請(qǐng)日期2011年6月15日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月16日
發(fā)明者R.坦賈, V.古普特, M.瓦基林加德 申請(qǐng)人:武田制藥美國有限公司