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有機磷化合物在制備用于治療或預(yù)防性治療感染的藥物或者在植物中作為殺真菌劑、殺...的制作方法

文檔序號:379901閱讀:292來源:國知局
專利名稱:有機磷化合物在制備用于治療或預(yù)防性治療感染的藥物或者在植物中作為殺真菌劑、殺 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及有機磷化合物及其鹽、酯和酰胺在制備用于治療和預(yù)防性治療由病毒、細菌、真菌和寄生蟲引起的人和動物感染的藥物組合物中的用途,以及其作為植物的殺真菌劑、殺菌劑和除草劑的用途。根據(jù)本發(fā)明,有機磷化合物包括膦酰基衍生物和次膦酸衍生物。
為擴大對人和動物的治療及植物的保護的選擇,迫切需要不僅強效,而且與其它藥物組合物和植物保護劑不同,其副作用低且對環(huán)境的影響小,并因此對人類健康的危害更低的藥劑。
因此,本發(fā)明的目的是提供一種可以用于病毒、細菌、真菌和寄生蟲在人和動物中引起的感染并可以作為植物的殺真菌劑、殺菌劑和除草劑且滿足上述條件的物質(zhì)。
通過權(quán)利要求1定義的物質(zhì),以非常驚人的方式達到了該目的。該組物質(zhì)對病毒、細菌、真菌、單細胞和多細胞寄生蟲顯示了抗感染作用以及在植物中的殺真菌、殺菌和除草作用。
根據(jù)本發(fā)明的有機磷化合物相應(yīng)于通式(Ⅰ) 其中R1和R2相同或不同,選自于以下組中氫原子、取代和未取代的烷基、取代和未取代的羥基烷基、取代和未取代的鏈烯基、取代和未取代的鏈炔基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的?;⑷〈臀慈〈沫h(huán)烷基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環(huán)基、鹵素、OX1和OX2,其中X1和X2可以相同或不同,并選自于以下組中氫原子、取代和未取代的烷基、取代和未取代的羥基烷基、取代和未取代的鏈烯基、取代和未取代的鏈炔基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的?;?、取代和未取代的環(huán)烷基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環(huán)基,A選自由亞烷基、亞烯基和羥基亞烷基組成的組,R3選自于以下組中氫原子、取代和未取代的烷基、取代和未取代的羥基烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的?;?、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的鏈烯基、取代和未取代的鏈炔基、取代和未取代的環(huán)烷基、取代和未取代的雜環(huán)基、鹵素,R4選自于以下組中氫原子、取代和未取代的烷基、取代和未取代的羥基烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的?;⑷〈臀慈〈姆纪榛?、取代和未取代的鏈烯基、取代和未取代的鏈炔基、取代和未取代的環(huán)烷基、取代和未取代的雜環(huán)基、鹵素、OX4,其中X4可選自于以下組中氫原子、取代和未取代的烷基、取代和未取代的羥基烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的鏈烯基、取代和未取代的鏈炔基、取代和未取代的環(huán)烷基、取代和未取代的雜環(huán)基、取代和未取代的甲硅烷基、有機或無機堿的陽離子,特別是周期系的第Ⅰ、第Ⅱ或第Ⅲ主族的金屬、銨、取代的銨和衍生自乙二胺或氨基酸的銨化合物組成的組;及它們的藥學(xué)可接受的鹽、酯和酰胺以及酯的鹽。
合適的化合物特別是以下式(Ⅱ)的化合物 其中X1選自于以下組中氫原子、取代和未取代的?;?、取代和未取代的烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的環(huán)烷基、取代和未取代的雜環(huán)基,R2、R3、R4及A與式(Ⅰ)中的定義相同。
特別優(yōu)選的是,A為三個碳原子的鏈,其將氮原子連接在磷原子上。該三個碳原子的鏈可以是取代的。
特別優(yōu)選的是,式(Ⅱ)的化合物中,R2=?;?,特別是甲?;蛞阴;?;R3=氫、甲基或乙基;R4=氫、甲基、乙基或OX4,而X4=氫、鈉、鉀、甲基、乙基;X1=H,而A=亞烷基、亞烯基或羥基亞烷基。R2=甲?;蛞阴;?,而A=亞丙基、亞丙烯基或羥基亞丙基時,可得到特別好的結(jié)果。
上述定義的特定特征和其適當(dāng)?shù)睦釉谙旅娼o出。
“?;笔窃从谒岬娜〈缬袡C羧酸、碳酸、氨基甲酸或相應(yīng)于單個上述酸的硫羰酸或亞氨酸,或有機磺酸,其中在各情況中這些酸在分子中包括脂族、芳族和/或雜環(huán)基團以及氨基甲?;騺啺被柞;?carbamimidoyl)。
這些?;倪m當(dāng)例子如下。
源于脂肪酸的?;x為脂族?;ㄍ轷;?如甲?;?、乙?;⒈;?、丁?;?、異丁?;⑽祯;?、異戊?;?、新戊酰基等);烯?;?如丙烯?;⒓谆;投辊;?;烷基硫代烷酰基(如甲基硫代乙?;⒁一虼阴;?;烷磺酰基(如甲磺?;?、乙磺酰基、丙磺?;?;烷氧羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基等);烷基氨基甲?;?如甲基氨基甲酰基等);(N-烷基)-硫代氨基甲酰基(如(N-甲基)-硫代氨基甲?;?;烷基亞氨基甲?;?如甲基亞氨基甲?;?;乙二酸-?;煌椴蒗;?如甲草酰基、乙草?;?、丙草酰基等)。
在脂族酰基基團的上述例子中,脂族烴部分,特別是烷基基團和烷基可以任選地含有一個或多個適當(dāng)?shù)娜〈?,如氨基、鹵素(如氟、氯、溴等)、羥基、羥基亞氨基、羧基、烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基等)、烷氧羰基、酰氨基(如芐氧羰基氨基等)、酰氧基(如乙酰氧基、苯甲酰氧基等)等。優(yōu)選的帶有這些取代基的脂族酰基是,例如,被氨基、羧基、氨基以及羧基、鹵素、酰氨基等取代的烷?;?。
源于帶有取代的或未取代的芳基基團的酸的?;?,其中芳基可以包括苯基、甲苯基、二甲苯基、萘基等,定義為芳族酰基。適當(dāng)?shù)睦尤缦路减;?如苯甲?;⒓妆郊柞;?、二甲苯?;?、萘?;?、鄰苯二甲酰等);芳烷?;?例如苯乙?;?;芳烯酰基(例如肉桂?;?;芳氧烷?;?例如苯氧基乙酰基等);芳基硫代烷?;?例如苯基硫代乙?;?;芳基氨基烷?;?例如N-苯基甘氨?;?;芳烴磺?;?例如苯磺?;?、甲苯磺酰基或甲苯磺酰、萘磺?;?;芳氧羰基(例如苯氧羰基、萘氧羰基等);芳烷氧羰基(如芐氧羰基等);芳基氨基甲?;?如苯基氨基甲?;⑤粱被柞;?;芳基乙醛?;?如苯基乙醛?;?。
在芳族?;纳鲜隼又校紵N部分(特別是芳基)和/或脂族烴部分(特別是烷基)可以任選地含有一個或多個適當(dāng)?shù)娜〈?,如已提及的作為烷基基團和烷基的適當(dāng)?shù)娜〈?。具體地講并作為優(yōu)選的帶有特定取代基的芳族?;睦樱潜畸u素和羥基或者被鹵素和酰氧基和酰氧基取代的芳?;约氨涣u基、羥基亞氨基、二鹵代烷酰氧基亞氨基取代的芳烷?;约胺蓟虼被柞;?例如苯基硫代氨基甲?;?,芳基亞氨基甲酰基(例如苯基亞氨基甲?;?。
雜環(huán)?;焕斫鉃樵醋詭в须s環(huán)基團的酸的酰基。這包括雜環(huán)羰基,其中雜環(huán)基是芳族或脂族的5至6元雜環(huán),且有至少一個選自由氮原子、氧原子和硫原子組成的組中的雜原子(例如硫代苯基、呋喃甲酰基、吡咯羰基、煙?;?;雜環(huán)烷?;渲须s環(huán)基團為5至6元,且有至少一個選自由氮原子、氧原子和硫原子組成的組中的雜原子(如硫代苯基-乙?;?、呋喃基乙?;?、咪唑基丙?;?、四唑基乙?;?-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亞氨基乙?;?,等等。
在雜環(huán)酰基的上述例子中,雜環(huán)和/或脂族烴部分可以任選地含有一個或多個適當(dāng)?shù)娜〈?,如提及的與適合于烷基和烷基基團的那些相同的。
“烷基”為含多達9個碳原子的直鏈或支鏈烷基,如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等。
“羥基烷基”為至少含一個羥基、優(yōu)選1或2個羥基的、含多達9個碳原子的直鏈或支鏈烷基。
“鏈烯基”包括含多達9個碳原子的直鏈或支鏈烯基,如乙烯基、丙烯基(例如1-丙烯基、2-丙烯基)、1-甲基丙烯基、2-甲基丙烯基、丁烯基、2-乙基丙烯基、戊烯基、己烯基。
“鏈炔基”包括含多達9個碳原子的直鏈或支鏈炔基。
環(huán)烷基優(yōu)選表示被任選地取代的C3-C7環(huán)烷基;可能的取代基為,例如,烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)、鹵素(如氟、氯、溴等)、硝基等。
芳基是芳族烴基,如苯基、萘基等,其可以任選地含一個或多個適當(dāng)?shù)娜〈缤檠趸?例如甲氧基、乙氧基等)、鹵素(例如氟、氯、溴等)、硝基等。
“芳烷基”包括單、二、三苯基烷基如芐基、苯乙基、二苯甲基、三苯甲基等,其中芳族部分可以任選地含有一個或多個適當(dāng)?shù)娜〈缤檠趸?例如甲氧基、乙氧基等)、鹵素(例如氟、氯、溴等)、硝基等。
“亞烷基”包括含多達9個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基,可以用式-(CnH2n)-表示,其中n是1至9的整數(shù),如亞甲基、亞乙基、1,3-亞丙基、甲基亞乙基、1,4-亞丁基、1-甲基-1,3-亞丙基、2-乙基亞乙基、1,5-亞戊基、2-甲基-1,4-亞丁基、異丙基亞乙基、1,6-亞己基等。優(yōu)選的亞烷基含多達4個碳原子、特別優(yōu)選含3個碳原子,如1,3-亞丙基。氫原子也可以被取代基代替,如鹵素基。
“亞烯基”包括含多達9個碳原子的直鏈或支鏈亞烯基團,可以用式-(CnH2n-2)-表示,其中n是2至9的整數(shù),例如亞乙烯基、亞丙烯基(如1-亞丙烯基、2-亞丙烯基)、1-甲基亞丙烯基、2-甲基亞丙烯基、亞丁烯基、2-乙基亞丙烯基、亞戊烯基、亞己烯基等。亞烯基可以特別優(yōu)選含多達5個碳原子,特別是3個碳原子,如1-亞丙烯基。氫原子也可以被取代基代替,如鹵素基。
“羥基亞烷基”可以包括含多達9個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基,其中一個或多個選定的碳原子被羥基基團取代。這些基團可以用式-(CnH2n-2)(OH)z-表示,其中n是1至9的整數(shù)而z是小于等于n的整數(shù)。這些羥基亞烷基基團的適當(dāng)?shù)睦影u基亞甲基、羥基亞乙基(例如1-羥基亞乙基和2-羥基亞乙基)、羥基1,3-亞丙基(例如1-羥基1,3-亞丙基、2-羥基1,3-亞丙基和3-羥基1,3-亞丙基)、羥基1,4-亞丁基(例如2-羥基1,4-亞丁基)、2-羥基-2-甲基1,3-亞丙基、羥基1,5-亞戊基(如2-羥基1,5-亞戊基)、羥基1,6-亞己基(如2-羥基1,6-亞己基)等。含多達4個碳原子的低級羥基亞烷基是特別優(yōu)選的,特別是含3個碳原子的,例如2-羥基1,3-亞丙基。氫原子也可以被取代基代替如鹵素基。
基團X4優(yōu)選選擇為在膦?;闲纬甚サ?。相應(yīng)于式(Ⅰ)和(Ⅱ)的化合物的酯的適當(dāng)?shù)睦訛檫m當(dāng)?shù)膯魏投?,且這樣的酯的優(yōu)選的例子包括烷基酯(例如甲基酯、乙基酯、丙基酯、異丙基酯、丁基酯、異丁基酯、己基酯等);芳烷基酯(例如芐基酯、苯乙基酯、二苯甲基酯、三苯甲基酯等);芳基酯(如苯基酯、甲苯基酯、萘基酯等);芳?;榛?如苯乙酮酯等);及甲硅烷基酯(如三烷基鹵代甲硅烷基、二烷基二鹵代甲硅烷基、烷基三鹵代甲硅烷基、二烷基芳基鹵代甲硅烷基、三烷氧基鹵代甲硅烷基、二烷基芳烷基鹵代甲硅烷基、二烷氧基鹵代甲硅烷基、三烷氧基鹵代甲硅烷基等)等。
對于以上酯,烷和/或芳烴部分可以任選地含有至少一個適當(dāng)?shù)娜〈琨u素、烷氧基、羥基、硝基等。
X4優(yōu)選為周期系的第Ⅰ、第Ⅱ或第Ⅲ主族的金屬、銨、取代的銨或得自亞乙基二胺或氨基酸的銨化合物。換言之,有機磷化合物與有機或無機堿形成了鹽化合物(例如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋁鹽、銨鹽、鎂鹽、三乙胺鹽、乙醇胺鹽、二環(huán)己基胺鹽、乙二胺鹽、N,N'-二芐基乙二胺鹽等)以及與氨基酸形成了鹽(如精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽)等。
如式(Ⅰ)至(Ⅱ)的根據(jù)本發(fā)明的化合物可以以有機或無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、乙酸、乳酸、馬來酸、富馬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等的銨鹽的質(zhì)子化的形式存在。
如式(Ⅰ)或(Ⅱ)的根據(jù)本發(fā)明的化合物允許例如含雙鍵或手性基團R1、R2、R3、R4、X1、X2、X4、或A的基團的立體異構(gòu)體的出現(xiàn)。根據(jù)本發(fā)明的化合物的用途包括所有的立體異構(gòu)體,不論是純物質(zhì)還是其混合物。
有機磷化合物特別適于治療和預(yù)防性治療由病毒、細菌、單細胞和多細胞寄生蟲以及真菌引起的人和動物的感染。
這些化合物對單細胞寄生蟲(原生動物),特別是對瘧疾和昏睡病,以及恰加斯氏病、弓形體病、變形蟲痢疾、利什曼病、毛滴蟲病、肺囊蟲病、小袋蟲病、隱孢子蟲病、肉孢子蟲病、棘阿米巴病、納歸蟲病、球蟲病、賈第鞭毛蟲病和lambliosis的病原體有效。
因此,它們特別適于瘧疾預(yù)防并作為昏睡病以及恰加斯氏病、弓形體病、變形蟲痢疾、利什曼病、毛滴蟲病、肺囊蟲病、小袋蟲病、隱孢子蟲病、肉孢子蟲病、棘阿米巴病、納歸蟲病、球蟲病、賈第鞭毛蟲病和lambliosis的預(yù)防劑。
根據(jù)本發(fā)明的活性試劑可以特別用于抗下列細菌丙酸菌科細菌,特別是丙酸菌屬,特別是瘡皰丙酸桿菌;放線菌科細菌,特別是放線菌屬;棒狀桿菌屬細菌,特別是白喉棒狀桿菌和假結(jié)核棒狀桿菌;分枝桿菌科的細菌,特別是分枝桿菌屬,特別是麻風(fēng)分枝桿菌、結(jié)核分枝桿菌、牛分枝桿菌和鳥分枝桿菌;噬幾丁質(zhì)菌科的細菌,特別是沙眼衣原體和鸚鵡熱衣原體;利斯特氏菌屬,特別是單核細胞增生利斯特氏菌;豬紅斑丹毒絲菌的細菌;梭菌屬的細菌;耶爾森氏菌屬的細菌,特別是鼠疫耶爾森氏菌、假結(jié)核耶爾森氏菌、小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌和魯氏耶爾森氏菌;枝原體科的細菌,枝原體屬和尿枝原體屬,特別是肺炎枝原體;布魯氏菌屬;博代氏桿菌屬的細菌;彎曲桿菌屬的細菌,特別是空腸彎曲桿菌、大腸彎曲桿菌和胚胎彎曲桿菌;螺桿菌屬的細菌,特別是幽門螺桿菌;螺旋體科和鉤端螺旋體科的細菌,特別是密螺旋體屬、疏螺旋體屬和細螺旋體屬,特別是布氏疏螺旋體;放線桿菌屬的細菌;軍團菌科、軍團菌屬的細菌;立克次氏體科和巴爾通氏體科的細菌;諾卡氏菌屬和紅球菌屬的細菌;以及嗜皮菌屬的細菌。
因此,有機磷化合物適于治療動物的白喉、尋常痤瘡、李司忒氏菌病、丹毒,治療人和動物的產(chǎn)氣性壞疽,人和動物中的惡性浮腫,人和動物的肺結(jié)核,人和動物的麻風(fēng)病以及分直桿菌病,動物的類結(jié)核,人和動物的鼠疫、腸系膜淋巴腺炎和假結(jié)核病,人和動物的霍亂、軍團菌病、疏螺旋體病,人和動物的鉤端螺旋體病,人和動物的梅毒、腸彎曲桿菌病感染,動物的摩拉克氏菌屬角膜結(jié)膜炎和漿膜炎,動物和人的布魯氏菌病,人和動物的炭疽,人和動物的放線菌病,動物的鏈絲菌病、鸚鵡熱/鳥疫,Q-發(fā)熱,艾希氏體病(ehrlichiosis)。
此外,該用途在胃腸道潰瘍的消滅螺桿菌治療中是有優(yōu)勢的。
此外,與其它抗生素結(jié)合也可以用于治療上述疾病。作為與其它抗感染劑特別是異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、鏈霉素、丙硫異煙胺和氨苯砜的聯(lián)合制劑,適用于治療肺結(jié)核。
根據(jù)本發(fā)明的活性試劑還可以另外用于特別是下列病毒的感染細小病毒細小病毒、依賴病毒、濃核病毒;腺病毒科腺病毒、mastadeno病毒、禽腺病毒;乳多空病毒乳多空病毒病毒,特別是乳頭瘤病毒(所謂的瘤病毒)、多瘤病毒,特別是JC病毒、BK病毒,以及miopapova病毒;皰疹病毒所有皰疹病毒,特別是單純皰疹病毒、varizella-zoster病毒、人巨細胞病毒、Epstein-Barr病毒、所有人皰疹病毒病毒、人皰疹病毒6、人皰疹病毒7、人皰疹病毒8;痘病毒痘病毒、正痘病毒、副痘病毒、軟疣觸染性病毒、禽痘病毒、山羊痘病毒、野兔痘病毒;所有主要嗜肝病毒、肝炎病毒甲型肝炎病毒、乙型肝炎B病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、己型肝炎病毒、庚型肝炎病毒;嗜肝DNA病毒所有肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒;小RNA病毒微小RNA病毒、所有腸道病毒、所有脊髓灰質(zhì)炎病毒、所有柯薩奇病毒、所有艾可病毒、所有鼻病毒、甲型肝炎病毒、口瘡病毒;嗜鈣病毒戊型肝炎病毒;呼腸病毒呼腸病毒、環(huán)狀病毒、輪狀病毒;披膜病毒科披膜病毒、甲病毒、銹紅病毒、鼠疫病毒、風(fēng)疹病毒;黃病毒科黃病毒、FSME病毒、丙型肝炎病毒;正粘病毒科所有流感病毒;副粘病毒科副粘病毒、麻疹病毒、肺病毒、風(fēng)疹病毒、流行性腮腺炎病毒;棒狀病毒科棒狀病毒、狂犬病病毒、狂犬病病毒、粘(viscula)口腔炎病毒;冠形病毒科冠形病毒;布尼奧羅病毒科布尼奧羅病毒、納伊羅病毒、白蛉病毒、烏庫病毒、漢坦病毒;沙粒病毒沙粒病毒,淋巴細胞脈絡(luò)叢腦膜炎病毒;逆轉(zhuǎn)錄病毒逆轉(zhuǎn)錄病毒、所有HTL病毒、人T細胞白血病病毒、致癌RNA病毒、spuma病毒、慢病毒、所有HI病毒;絲狀嗜菌體Marburg和Ebola病毒;慢病毒感染,朊病毒;腫瘤病毒,白血病病毒。
因此,根據(jù)本發(fā)明的有機磷化合物適于抗下列病毒感染消除乳頭瘤病毒以防止腫瘤,特別是在人的由乳頭瘤病毒引起的生殖器官腫瘤,消除JC病毒和BK病毒,消除皰疹病毒,消除人皰疹病毒8以治療卡波濟氏肉瘤,在移植前消除巨細胞病毒,在移植前消除Eppstein-Barr病毒并預(yù)防與Eppstein-Barr病毒有關(guān)的腫瘤,消除肝炎病毒以治療慢性肝疾病并預(yù)防肝臟的腫瘤和肝硬化,消除心肌病患者的柯薩奇病毒,消除糖尿病患者的柯薩奇病毒,消除人和動物免疫缺陷病毒,治療AIDS患者的二次感染,治療呼吸道病毒性感染(喉炎,增生,鼻炎,咽炎,支氣管炎,肺炎)、感覺器官病毒性感染(角膜結(jié)膜炎)、神經(jīng)系統(tǒng)的病毒性感染(脊髓炎,腦膜炎,腦炎,亞急性硬化性全腦炎SSPE,進行性多病灶腦白質(zhì)病,淋巴細胞脈絡(luò)叢腦膜炎)、胃腸道(口腔炎,齦口炎,食管炎,胃炎,腸胃炎,腹瀉引起的疾病)、肝膽膀胱系統(tǒng)病毒性感染(肝炎,膽管炎,肝細胞癌)、淋巴組織病毒性感染(單核細胞病,淋巴腺炎),造血系統(tǒng)病毒性感染、性器官病毒性感染(流行性腮腺炎睪丸炎)、皮膚病毒性感染(疣,皮炎,唇皰疹,熱蠕動波,帶狀皰疹,帶狀皰疹(shingles))、粘膜病毒性感染(乳頭瘤,結(jié)膜乳頭瘤,增生,發(fā)育不良)、治療心臟/血管系統(tǒng)病毒性感染(動脈炎,心肌炎,心內(nèi)膜炎,心包炎)、腎/尿道系統(tǒng)病毒性感染,性器官病毒性感染(肛生殖索損傷,疣,生殖器疣,急性濕疣,發(fā)育不良,乳頭瘤,子宮頸發(fā)育異常,濕疣,疣狀表皮發(fā)育不良)、運動器官病毒性感染(肌炎,肌痛),治療裂蹄動物的足和口腔疾病、科羅拉多蜱熱、登革熱、出血熱、治療夏初腦膜腦炎(FSME)及黃熱病。
所述化合物,根據(jù)式(Ⅰ)和(Ⅱ)的有機磷化合物及其在膦?;闲纬傻孽ズ王0芬约捌潲}對單細胞和多細胞寄生蟲表現(xiàn)出強的細胞毒性作用。因此,根據(jù)本發(fā)明的化合物有助于治療人和動物中由病毒、細菌、寄生蟲和真菌引起的感染性疾病。這些化合物也適用于預(yù)防因病毒、細菌、寄生蟲和真菌引起的疾病,特別是用于預(yù)防瘧疾和昏睡病。
根據(jù)本發(fā)明的有機磷化合物,其一般包括其藥學(xué)可接受的鹽、酰胺、酯、這些酯的鹽或在應(yīng)用時以代謝或分解產(chǎn)物形式提供本發(fā)明化合物的化合物,也稱為“前藥”,都可以如已知的抗感染劑那樣以任何適當(dāng)?shù)姆绞?與無毒藥學(xué)可接受的載體混合)制備以給藥。
所述化合物的藥學(xué)可接受的鹽包括以其無機或有機酸,如鹽酸、硫酸、檸檬酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、對甲苯磺酸的銨鹽的質(zhì)子化形式形成式(Ⅰ)和(Ⅱ)的化合物的鹽。
通過適當(dāng)?shù)剡x擇X4形成的鹽是特別適用的,如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、乙醇胺鹽、三乙胺鹽、二環(huán)己基胺鹽以及氨基酸鹽如精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽。
上述物質(zhì)特別適用于制備抗細菌性疾病或者預(yù)防該疾病的藥物制劑或者用于制備除草劑。
物質(zhì)的活性在實驗系統(tǒng)中測定。該系統(tǒng)是基于測定對細菌、寄生蟲、病毒、真菌或植物在體外生長的抑制。最后,使用一些本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的檢測方法。
為了測定抗瘧疾活性,例如測定對瘧疾寄生蟲在血液培養(yǎng)物中生長的抑制。
抗菌活性的測定,例如是基于測定對在培養(yǎng)基和液體培養(yǎng)基中細菌生長的抑制。
抗病毒活性的測定是基于對細胞培養(yǎng)物中病毒元素形成的抑制。
對殺真菌活性的測定是基于對細胞培養(yǎng)基和液體培養(yǎng)基中真菌生長的抑制。
一些應(yīng)研究的微生物只能在動物模型中研究。在此情況下,我們將采用相應(yīng)的模型。
在體外系統(tǒng)中顯效的物質(zhì)將在體內(nèi)模型中進一步研究。
抗寄生蟲、抗病毒或殺真菌活性將在適當(dāng)?shù)膭游锬P椭羞M一步評價。
除草活性的篩選通過藻類系統(tǒng)測定,和在標(biāo)準(zhǔn)狀態(tài)下測定植物的異戊二烯散發(fā)來測定。
藥學(xué)有效制劑可以劑量單元的藥物制劑的形式制備。就是說藥物制劑可以以獨立部分的形式存在,例如片劑、糖衣片、膠囊劑、丸劑、栓劑和安瓿,其活性組份的含量相當(dāng)于單劑量的一部分或幾倍。例如,配制單位可以例如含1、2或4個單劑量或1/2、1/3或1/4個單劑量。單劑量優(yōu)選含在一次應(yīng)用期間給予的活性組分的量,且其通常相應(yīng)于日劑量的全部、一半或3/4。
無毒的、惰性藥學(xué)適用的載體被理解為表示固體、半固體或液體稀釋劑、填充劑以及所有類型的制劑輔劑。
片劑、糖衣片、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、栓劑、溶液劑、混懸劑和乳劑、糊劑、軟膏劑、凝膠、霜劑、洗劑、粉劑和噴霧劑是優(yōu)選的藥物制劑。除活性組份外,片劑、糖衣片、膠囊劑、丸劑和顆粒劑可以含有常規(guī)的賦形劑,如(a)填充劑和增量劑,例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖和二氧化硅,(b)粘合劑,例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮,(c)保濕劑,例如甘油,(d)分粉劑,例如瓊脂、碳酸鈣和碳酸鈉,(e)溶出緩釋劑,例如石蠟和(f)吸收促進劑,例如季銨化合物,(g)濕潤劑,例如鯨蠟醇、甘油單硬脂酸酯,(h)吸附劑,如高嶺土和皂土以及(i)潤滑劑,如滑石粉、硬脂酸鈣和硬脂酸鎂及固體聚乙二醇或(a)至(i)所列物質(zhì)的混合物。
片劑、糖衣片、膠囊劑、丸劑和顆粒劑可以含有常規(guī)的包衣及殼,它們?nèi)芜x地包括不透明劑,也可以放在一起以使它們只在或優(yōu)先在腸道的特定部分任選地以緩釋方式釋放一種或多種活性組份,例如,其中聚合物物質(zhì)和蠟可以用作包埋化合物。
一種或多種活性組份還可以任選地和一種或多種上述賦形劑以微囊化的形式出現(xiàn)。
除了一種或多種活性組份外,栓劑還可以含有常規(guī)水溶性或水不溶性賦形劑,例如聚乙二醇、脂肪如可可脂和高級酯(如C14醇與C16脂肪酸形成的酯)或這些物質(zhì)的混合物。
除了活性組份外,軟膏劑、糊劑、霜劑或凝膠中可以含有常規(guī)的賦形劑,例如動物和植物脂肪、蠟、石蠟、淀粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、硅氧烷、皂土、二氧化硅、滑石粉和氧化鋅或這些物質(zhì)的混合物。
除了活性物質(zhì)外,粉劑和噴霧劑可以含有常規(guī)的賦形劑,例如乳糖、滑石粉、硅酸、氫氧化鋁、硅酸鈣和聚酰胺粉末或這些物質(zhì)的混合物。噴霧劑可以另外含有常規(guī)噴射劑,例如氯氟烴。
除了活性組份外,溶液劑和乳劑可以含有常規(guī)賦形劑如溶劑、增溶劑和乳化劑,例如水、乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐基酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油,特別是棉籽油、花生油、玉米油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油、甘油、甘油縮甲醛、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨醇的脂肪酸酯或這些物質(zhì)的混合物。
溶液劑和乳劑還可以以滅菌和與血液等滲的形式存在以備非腸道使用。
除了活性組份外,混懸劑可以含有常規(guī)賦形劑如液體稀釋劑,例如水、乙醇、丙二醇,助懸劑例如乙氧基化的異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯,微晶纖維素,aluminium metahydroxide,皂土,瓊脂和黃蓍膠或這些物質(zhì)的混合物。
上述配方還可以含染料、防腐劑和芳香矯味劑,例如薄荷油和桉樹油以及甜味劑如糖精。
在以上列出的藥物制劑中式(Ⅰ)和(Ⅱ)的活性劑優(yōu)選應(yīng)以占總混合物重量的約0.1至99.5%,優(yōu)選約0.5至95%的濃度存在。
除了式(Ⅰ)和(Ⅱ)的化合物外,藥物制劑也可以含其它藥劑。
這些化合物可以與此前已描述的具有抗菌、抗病毒、抗真菌和抗寄生蟲性質(zhì)的物質(zhì)一起使用。在治療中已經(jīng)有所應(yīng)用或者仍在被使用的化合物特別屬于這一組。列于Red List或Simon/Stille,Antibiotika-Therapiein Klinik und Praxis,第9版,1998,Schattauer Verlag,或者在Internet上http:/www.customs.treas.gov/imp-exp/rulings/harmoniz/hrm129.html的物質(zhì)是特別適于此目的的。具體地說,可以使用青霉素的衍生物、芐基青霉素(青霉素G)、苯氧基青霉素、異惡唑基青霉素、氨基青霉素、氨芐青霉素、阿莫西林、巴氨西林、羧基青霉素、替卡西林、它莫西林、酰氨基青霉素、阿洛西林、美洛西林、哌拉西林、阿帕西林、美西林,頭孢菌素類,頭孢唑啉類,頭孢呋辛類,頭孢西丁類,頭孢西丁、頭孢替坦、頭孢美唑、拉氧頭孢、氟氧頭孢、頭孢噻肟類、cefazidime,頭孢他啶類,頭孢他啶、頭孢比隆、cefepim,其余的頭孢菌素類,頭孢黃啶、頭孢哌酮、頭孢氨芐類的口服頭孢菌素類,氯拉卡比、頭孢羅齊,新的廣譜口服頭孢菌素類,頭孢克肟、頭孢泊肟丙酯、頭孢呋肟酯、頭孢他美、頭孢替安己酯、頭孢地平、頭孢布坦,其它β-內(nèi)酰胺抗生素類,carbapenem、亞胺培南/西司他丁、美羅倍南、比阿培南、氨曲南,β-內(nèi)酰胺酶抑制劑,棒酸/阿莫西林、棒酸/替卡西林、舒巴坦/氨芐青霉素、唑巴坦/哌拉西林,四環(huán)素類,四環(huán)素、硝酸吡甲四環(huán)素、多西環(huán)素、米諾環(huán)素、氯霉素、氨基苷類,慶大霉素、妥布霉素、奈替米星、丁胺卡那霉素、壯觀霉素,大環(huán)內(nèi)酯類,紅霉素、克拉霉素、羅紅霉素、阿齊諾霉素、地紅霉素、螺旋霉素、交沙霉素,林可酰胺類,克林霉素、夫西地酸,糖肽抗生素類,萬古霉素、太可菌素,原始霉素衍生物類,磷霉素,抗菌葉酸拮抗劑,磺胺類,co-trimoxazole、甲氧芐啶,其它二氨基嘧啶磺胺聯(lián)合,硝基呋喃、硝基呋喃妥英、硝呋醛,回旋酶抑制劑(喹諾酮類),諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、西洛沙星、依諾沙星、氟羅沙星、培氟沙星、洛美沙星,Bay Y3118,硝基咪唑類,抗分支桿菌試劑,異煙肼、利福平、利福布丁、吡嗪酰胺、鏈霉素、纏霉素、丙硫異煙胺、苯環(huán)絲氨酸、達普宋、氯法齊明,局部用抗生素,桿菌肽、短桿菌素、多粘菌素、新霉素、卡那霉素、巴龍霉素、百多邦,抗病毒試劑,阿昔洛韋、更昔洛韋、疊氮胸苷、地達諾新、扎西他賓、噻胞苷、stavudin、利巴韋林、碘苷、曲氟尿苷、膦卡萘替、金剛烷胺、干擾素類,tibol衍生物,蛋白酶抑制劑,抗真菌劑,聚烯類,兩性霉素B、制霉素、那他霉素,吡咯類,膿毒病治療的吡咯類化合物,咪康唑、酮康唑、依他康唑、氟康唑、UK-109496,局部應(yīng)用的唑系,克霉唑、益康唑、異康唑、奧昔康唑、聯(lián)苯芐唑、氟胞嘧啶、灰黃霉素、環(huán)吡酮胺、托萘酯、納夫替芬、特比萘芬、阿莫羅芬,蒽醌類,樺木酸、半蒽醌類,氧雜蒽酮類,萘醌類,芳氨基醇類,奎寧,喹寧丁類,甲氟喹、氯氟菲醇、氯奎、阿莫地喹、吖啶、苯并萘啶、麥帕克林、萘洛啶、胺苯砜,磺胺類,磺胺多辛、磺胺林、甲氧芐啶、氯胍、氯丙胍,二氨基嘧啶類,乙胺嘧啶、伯氨喹,氨基喹啉類,WR 238,605、四環(huán)素、多西環(huán)素、克林霉素、諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、青蒿素、二氫青蒿素、10b蒿甲醚、蒿甲醚、青蒿酯、阿托夸酮、蘇拉明、美拉胂醇、硝呋莫司、葡萄糖酸銻鈉、戊雙脒、兩性霉素B、甲硝唑、氯碘喹啉、甲苯咪唑、氯硝柳胺、吡喹酮、噻嘧啶、噻唑咪唑、二乙碳酰嗪、伊維菌素、硫二氯酚、羥氨喹、敵百蟲、驅(qū)蛔靈、雙羥萘酸鹽。
此外,有機磷化合物可以與以下磺胺、磺胺多辛、青蒿素、阿托夸酮、奎寧、氯奎、羥氯奎、甲氟喹、氯氟菲醇、乙胺嘧啶、armesin、四環(huán)素、多西環(huán)素、氯胍、甲硝唑、吡喹酮、氯硝柳胺、甲苯咪唑、噻嘧啶、噻唑咪唑、乙胺嗪、哌嗪、撲蟯靈、敵百蟲、羥氨喹、硫氯酚或蘇拉明或若干種這些物質(zhì)結(jié)合存在于藥物制劑中。
以上列出的物制劑通過已知方法用常規(guī)方式制備,例如,通過將一種或多種活性組份與一種或多種賦形劑混合。
上述制劑可以通過口服、直腸、非腸道(靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下)、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部(粉劑、軟膏劑、滴劑)用于人和動物,并用于治療腔、管口感染。適當(dāng)?shù)闹苿樽⑸淙芤簞⒖诜芤簞┖突鞈覄?、凝膠、輸液劑、乳劑、軟膏或滴劑。眼科和皮膚科制劑,銀及其它鹽,滴耳劑、眼用軟膏劑、粉劑或溶液劑可以用于局部治療。對于動物,吸收可以通過適當(dāng)配方的食物或飲用水進行。另外,凝膠、粉劑、片劑、緩釋片劑、預(yù)混合物、濃縮物、顆粒劑、丸劑、片劑、boli、膠囊劑、氣霧劑、噴劑、吸入劑也可以用于人和動物。根據(jù)本發(fā)明的化合物還可以被摻入到其它載體中如整形材料(局部治療用整形鏈)、膠原或骨膠質(zhì)。
總之,已證實在人和獸醫(yī)中給予總量約每24小時0.05至約600、優(yōu)選0.5至200mg/kg體重的式(Ⅰ)和(Ⅱ)的活性組份是有利的,任選地可以若干個獨立的劑量的形式以便得到需要的結(jié)果。獨立的劑量優(yōu)選含約1至約200、特別是1至60mg/kg體重的一種或多種活性組份。但是,可能需要偏離上述劑量,這依賴于所治療的患者的特征和體重、疾病的本質(zhì)和嚴(yán)重性、藥物組合物的本質(zhì)和方法和應(yīng)用以及給藥的時間或間隔。
因此,在一些情況下,可能使用小于上述量的活性組份就足夠了,而在另外一些情況下,必須超出上述活性組份的量。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)其實踐經(jīng)驗,可以確定各種情況下活性組份的最佳劑量和使用方法。
對于動物,根據(jù)本發(fā)明的化合物可以以常規(guī)的濃度和制劑形式與飼料或配方飼料或飲用水一起給予。
此外,對于植物,根據(jù)本發(fā)明的化合物可以用作極好的殺菌劑、殺真菌劑和除草劑。
權(quán)利要求
1.通式(Ⅰ)的有機磷化合物的用途 其中R1和R2相同或不同,選自于以下組中氫原子、取代和未取代的烷基、取代和未取代的羥基烷基、取代和未取代的鏈烯基、取代和未取代的鏈炔基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的?;?、取代和未取代的環(huán)烷基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環(huán)基、鹵素、OX1和OX2,其中X1和X2可以相同或不同,并選自于以下組中氫原子、取代和未取代的烷基、取代和未取代的羥基烷基、取代和未取代的鏈烯基、取代和未取代的鏈炔基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的?;⑷〈臀慈〈沫h(huán)烷基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的雜環(huán)基,A選自由亞烷基、亞烯基和羥基亞烷基組成的組,R3選自于以下組中氫原子、取代和未取代的烷基、取代和未取代的羥基烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的?;⑷〈臀慈〈姆纪榛⑷〈臀慈〈逆溝┗?、取代和未取代的鏈炔基、取代和未取代的環(huán)烷基、取代和未取代的雜環(huán)基、鹵素,R4選自于以下組中氫原子、取代和未取代的烷基、取代和未取代的羥基烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的酰基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的鏈烯基、取代和未取代的鏈炔基、取代和未取代的環(huán)烷基、取代和未取代的雜環(huán)基、鹵素、OX4,其中X4可選自于以下組中氫原子、取代和未取代的烷基、取代和未取代的羥基烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的鏈烯基、取代和未取代的鏈炔基、取代和未取代的環(huán)烷基、取代和未取代的雜環(huán)基、取代和未取代的甲硅烷基、有機或無機堿的陽離子,特別是周期系的第Ⅰ、第Ⅱ或第Ⅲ主族的金屬、銨離子、取代的銨和衍生自乙二胺或氨基酸的銨化合物,及它們的藥學(xué)可接受的鹽、酯和酰胺以及酯的鹽,以及在給藥時能夠以代謝物或者分解產(chǎn)物的形式提供本發(fā)明化合物的化合物;其是制備用于治療和預(yù)防性治療由病毒、細菌、真菌和寄生蟲引起的人和動物感染的藥物組合物,以及其作為植物的殺真菌劑、殺菌劑和除草劑;所述病毒、細菌、真菌和寄生蟲選自于以下組中丙酸菌科細菌,特別是丙酸菌屬,特別是瘡皰丙酸桿菌;放線菌科細菌,特別是放線菌屬;棒狀桿菌屬細菌,特別是白喉棒狀桿菌和假結(jié)核棒狀桿菌;分枝桿菌科的細菌,特別是分枝桿菌屬,特別是麻風(fēng)分枝桿菌、結(jié)核分枝桿菌、牛分枝桿菌和鳥分枝桿菌;噬幾丁質(zhì)菌科的細菌,特別是沙眼衣原體和鸚鵡熱衣原體;利斯特氏菌屬,特別是單核細胞增生利斯特氏菌;豬紅斑丹毒絲菌的細菌;梭菌屬的細菌;耶爾森氏菌屬的細菌,特別是鼠疫耶爾森氏菌、假結(jié)核耶爾森氏菌、小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌和魯氏耶爾森氏菌;枝原體科的細菌,枝原體屬和尿枝原體屬,特別是肺炎枝原體;布魯氏菌屬;博代氏桿菌屬的細菌;彎曲桿菌屬的細菌,特別是空腸彎曲桿菌、大腸彎曲桿菌和胚胎彎曲桿菌;螺桿菌屬的細菌,特別是幽門螺桿菌;螺旋體科和鉤端螺旋體科的細菌,特別是密螺旋體屬、疏螺旋體屬和細螺旋體屬,特別是布氏疏螺旋體;放線桿菌屬的細菌;軍團菌科、軍團菌屬的細菌;立克次氏體科和巴爾通氏體科的細菌;諾卡氏菌屬和紅球菌屬的細菌;以及嗜皮菌屬的細菌。
2.如權(quán)利要求1所述的用途,其特征在于,有機磷化合物是以下式(Ⅱ)的化合物 其中X1選自于以下組中氫原子、取代和未取代的?;?、取代和未取代的烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的環(huán)烷基、取代和未取代的雜環(huán)基,R2、R3、R4及A與式(Ⅰ)中的定義相同。
3.如權(quán)利要求2所述的用途,其特征在于,R2是?;貏e是甲?;蛞阴;?;R3選自于氫、甲基或乙基;R4選自于氫、甲基、乙基或OX4,而X4選自于氫、鈉、鉀、甲基和乙基;X1是H,而A選自于亞烷基、亞烯基或羥基亞烷基。
4.如前述權(quán)利要求之一所述的用途,其特征在于,A在磷原子和氮原子之間形成三個碳原子的鏈。
5.如權(quán)利要求2所述的用途,其特征在于,X選自于以下組中氫,銨,周期系的第Ⅰ和Ⅱ主族的金屬、優(yōu)選鈉、鉀、鈣或鎂,得自亞乙基二胺或氨基酸、優(yōu)選乙醇胺、乙二胺、N,N'-二芐基乙二胺和精氨酸的銨化合物。
6.如權(quán)利要求2-5之一所述的用途,其特征在于,R2為?;珹為亞烷基,其中R2優(yōu)選為甲?;蛞阴;?,而A優(yōu)選為亞丙基、亞丙烯基或羥基亞丙基。
7.如前述權(quán)利要求之一所述的用途,其是制備用于治療由細菌、病毒、真菌或者單細胞或多細胞寄生蟲引起的感染的藥物組合物。
8.如權(quán)利要求7所述的用途,其是制備用于治療由以下組中的細菌引起的感染的藥物組合物丙酸菌科細菌,特別是丙酸菌屬,特別是瘡皰丙酸桿菌;放線菌科細菌,特別是放線菌屬;棒狀桿菌屬細菌,特別是白喉棒狀桿菌和假結(jié)核棒狀桿菌;分枝桿菌科的細菌,特別是分枝桿菌屬,特別是麻風(fēng)分枝桿菌、結(jié)核分枝桿菌、牛分枝桿菌和鳥分枝桿菌;噬幾丁質(zhì)菌科的細菌,特別是沙眼衣原體和鸚鵡熱衣原體;利斯特氏菌屬,特別是單核細胞增生利斯特氏菌。
9.如權(quán)利要求7所述的用途,其特征在于,其是制備用于治療由以下組中的病毒引起的感染的藥物組合物細小病毒屬,特別是細小病毒、依賴病毒、濃核病毒,腺病毒屬,特別是腺病毒、mastadeno病毒、禽腺病毒,乳多空病毒科,特別是乳多空病毒屬病毒,特別是乳頭瘤病毒(所謂的瘤病毒)多瘤病毒,特別是JC病毒、BK病毒和miopapova病毒,皰疹病毒屬,特別是單純皰疹病毒、人α皰疹病毒3、人巨細胞病毒、Epstein-Barr病毒、人皰疹病毒6、人皰疹病毒7、人皰疹病毒8,痘病毒屬,特別是痘病毒、正痘病毒、副痘病毒、軟疣觸染性病毒、禽痘病毒、山羊痘病毒、野兔痘病毒,主要嗜肝病毒,特別是肝炎病毒,如甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、己型肝炎病毒、庚型肝炎病毒,嗜肝DNA病毒屬,特別是所有肝炎病毒,如乙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒,小RNA病毒屬,特別是微小RNA病毒,所有腸道病毒,所有脊髓灰質(zhì)炎病毒,所有柯薩奇病毒,所有艾可病毒,所有鼻病毒,甲型肝炎病毒,口瘡病毒,嗜肝病毒屬,特別是戊型肝炎病毒,呼腸病毒屬,特別是呼腸病毒、環(huán)狀病毒、輪狀病毒,披膜病毒屬,特別是披膜病毒、甲病毒、銹紅病毒、鼠疫病毒、風(fēng)疹病毒,黃病毒屬,特別是黃病毒、FSME病毒、丙型肝炎病毒,正粘病毒屬,特別是流感病毒,副粘病毒屬,特別是副粘病毒、麻疹病毒、肺病毒、風(fēng)疹病毒、流行性腮腺炎病毒,彈狀病毒屬,特別是彈狀病毒、狂犬病病毒、狂犬病病毒、粘口腔炎病毒,冠形病毒屬,特別是冠形病毒,布尼奧羅病毒屬,特別是布尼奧羅病毒、納伊羅病毒、白蛉病毒、烏庫病毒、漢坦病毒,沙粒病毒屬,特別是沙粒病毒、淋巴細胞脈絡(luò)叢腦膜炎病毒,逆轉(zhuǎn)錄病毒屬,特別是逆轉(zhuǎn)錄病毒、所有的HTL病毒、人T細胞白血病病毒、致癌RNA病毒、spuma病毒、慢病毒、所有的HI病毒,線狀病毒屬,特別是Marburg和Ebola病毒,慢病毒,朊病毒,腫瘤病毒,白血病病毒。
10.如權(quán)利要求7所述的用途,其是制備用于預(yù)防和治療由以下單細胞寄生蟲引起的感染的藥物組合物,所述寄生蟲是瘧疾、昏睡病、恰加斯氏病、弓形體病、變形蟲痢疾、利什曼病、毛滴蟲病、肺囊蟲病、小袋蟲病、隱孢子蟲病、肉孢子蟲病、棘阿米巴病、納歸蟲病、球蟲病、賈第蟲病的病原體。
11.如權(quán)利要求1-10之一所述的用途,其特征在于,藥物組合物包括有效量的至少一種有機磷化合物和藥學(xué)可接受的賦形劑。
12.如權(quán)利要求11所述的用途,其特征在于,藥物組合物包含至少一種其它的藥物活性成份。
13.如權(quán)利要求12所述的用途,其特征在于,藥物組合物包含一種或多種選自于以下組中的成分磺胺、磺胺多辛、青蒿素、阿托夸酮、奎寧、氯奎、羥氯奎、甲氟喹、氯氟菲醇、乙胺嘧啶、armesin、四環(huán)素、多西環(huán)素、氯胍、甲硝唑、吡喹酮、氯硝柳胺、甲苯咪唑、噻吩嘧啶、噻唑咪唑、乙胺嗪、哌嗪、撲蟯靈、敵百蟲、羥氨喹、硫二氯酚或蘇拉明。
14.如權(quán)利要求12所述的用途,其特征在于,藥物組合物包括一種或多種選自于以下組中的成分青霉素、芐基青霉素(青霉素G)、苯氧基青霉素、異惡唑基青霉素、氨基青霉素、氨芐青霉素、阿莫西林、巴氨西林、羧基青霉素、替卡西林、替莫西林、酰氨基青霉素、阿諾西林、硫苯咪唑青霉素、哌拉西林、阿帕西林、美西林,頭孢菌素類,頭孢唑啉類,頭孢氨呋肟類,頭孢西丁類,頭孢西丁、頭孢替坦、頭孢美唑、拉他頭孢、頭孢佛英、頭孢氨噻類、cefazidime,頭孢他啶類,頭孢他啶、頭孢比隆、頭孢平,其余的頭孢菌素類,頭孢黃啶、頭孢哌酮、頭孢氨芐類的口服頭孢菌素類,氯拉卡比、頭孢羅齊,新的廣譜口服頭孢菌素類,頭孢克肟、頭孢泊肟丙酯、頭孢呋肟酯、頭孢他美、頭孢替安己酯、頭孢地尼、頭孢布坦,其它β-內(nèi)酰胺抗生素類,carbapenem、亞胺培南/西司他丁、美羅匹寧、比阿培南、氨曲南,β-內(nèi)酰胺酶抑制劑,棒酸/阿莫西林、棒酸/替卡西林、青霉烷砜/氨芐青霉素、唑巴克坦/氧哌嗪青霉素,四環(huán)素類,土霉素、硝酸吡甲四環(huán)素、多西環(huán)素、米諾環(huán)素、氯霉素、氨基苷類,慶大霉素、妥布霉素、奈替米星、丁胺卡那霉素、壯觀霉素,大環(huán)內(nèi)酯類,紅霉素、克拉霉素、羅紅霉素、阿齊霉素、地紅霉素、螺旋霉素、交沙霉素,林可酰胺類,氯克林霉素、褐霉酸,糖肽抗生素類,萬古霉素、太可菌素,原始霉素衍生物類,磷霉素,抗菌葉酸拮抗劑,磺胺類,co-trimoxazole、甲氧芐啶,其它二氨基嘧啶磺胺聯(lián)合,硝基呋喃、硝基呋喃妥英、呋喃西林,回旋酶抑制劑(喹諾酮類),諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、西洛沙星、依諾沙星、氟羅沙星、培氟沙星、洛美沙星,Bay Y3118,硝基咪唑類,抗分支桿菌劑,異煙肼、利福平、利福布丁、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、鏈霉素、纏霉素、丙硫異煙胺、苯環(huán)絲氨酸、達普宋、氯法齊明,局部用抗生素,桿菌肽、短桿菌素、多粘菌素、新霉素、卡那霉素、巴龍霉素、百多邦,抗病毒試劑,阿昔洛韋、甘昔洛維、疊氮胸苷、地達諾新、扎西他賓、噻胞苷、stavudin、利巴韋林、碘苷、三氟尿苷、膦卡萘替、金剛烷胺、干擾素類,tibol衍生物,蛋白酶抑制劑,抗真菌劑,多烯類,兩性霉素B、制霉素、納他霉素,吡咯類,膿毒治療的吡咯類,咪康唑、酮康唑、依他康唑、氟康唑、UK-109496,局部應(yīng)用的吡咯類,克霉唑、益康唑、異康唑、奧昔康唑、聯(lián)苯芐唑、氟胞嘧啶、灰黃霉素、環(huán)吡酮胺、癬退、納夫替芬、特比萘芬、阿莫羅芬,蒽醌類,白樺脂酸、半蒽醌類,氧雜蒽酮類,萘醌類,芳氨基醇類,奎寧,喹寧丁類,甲氟喹、氯氟菲醇、氯奎、阿莫地喹、吖啶、苯并萘啶、奎納克林、咯萘啶、胺苯砜,磺胺類,磺胺多辛、磺胺甲氧吡嗪類、甲氧芐啶、氯胍、氯丙胍,二氨基嘧啶類,乙胺嘧啶、伯氨喹,氨基喹啉類,WR 238,605、四環(huán)素、多西環(huán)素、克林霉素、諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、青蒿素、二氫青蒿素、10b蒿甲醚、蒿甲醚、青蒿酯、阿托夸酮、蘇拉明、美拉胂醇、硝呋莫司、葡萄糖酸銻鈉、戊雙脒、兩性霉素B、甲硝唑、氯碘喹啉、甲苯咪唑、氯硝柳胺、吡喹酮、噻嘧啶、噻唑咪唑、二乙碳酰嗪、伊維菌素、硫二氯酚、羥氨喹、敵百蟲、驅(qū)蛔靈、雙羥萘酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)的有機磷化合物在制備用于治療和預(yù)防性治療由病毒、細菌、真菌和寄生蟲引起的人和動物感染的藥物組合物中的用途,以及其作為植物的殺真菌劑、殺菌劑和除草劑的用途。
文檔編號A01N57/12GK1319006SQ99811158
公開日2001年10月24日 申請日期1999年9月22日 優(yōu)先權(quán)日1998年9月22日
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