專利名稱：取代苯基異噁唑類除草劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及取代苯基異噁唑類除草劑。
背景技術：
由于人類對環(huán)保問題的重視，對農藥的毒性及其對環(huán)境的影響提出了更高的要求，因此，化學農藥的開發(fā)研制將進入“超高效、無毒、無污染”的新時期。取代苯基雜環(huán)類化合物是潛在的原卟啉原氧化酶抑制劑，許多公司對這類化合物進行了大量的研究，開發(fā)出了很多高效除草劑。例如1991年日本農藥公司申請了歐洲專利(EP443059)，介紹了除草劑ET-751，它的化學結構是 1988年日本組合化學公司也申請了歐洲專利(EP 273417)，開發(fā)了KIH-9201除草劑 1986和1987年，日本科研制藥公司相繼申請了世界專利(WO 86/26930和WO 87/02357)，報導了除草劑KPP-300和KPP-314，它們的結構為 該類除草劑的分子結構中，在苯環(huán)上的苯1，2，4，5-位上均有取代基，2，4-位為鹵素，1-位與雜環(huán)相連。研究表明，苯環(huán)上的2-位為氟，4-位為氯取代的化合物，活性較高。
本發(fā)明就是在保留化合物活性部分的基礎上，改變其它基團，開發(fā)一類新結構的高效除草劑。

發(fā)明內容
本發(fā)明除草劑為取代苯基異噁唑衍生物，苯環(huán)上1-位連接的是異噁唑環(huán)，2，4-位碳原子上的氫原子分別被氟原子、氯原子取代，5-位上連接不同的取代基，異噁唑環(huán)上的5位為三氟甲基取代，4位為氫或氯原子，除草劑的分子結構通式為 其中R1＝H時，R2＝-OCH2COOCH3，-OCH2COOC2H5，-OCH2CON(C2H5)2，-OCH2C(CH3)＝CH2，-OCOOC2H5，-OCH3，-CH(OCOCH3)2，-CHO；R1＝Cl時，R2＝-CH(OCOCH3)2，-CHO，-COOCH3，-COOC2H5，-COOCH(CH3)2，-CON(C2H5)2，-CONHC6H5。
取代苯基異噁唑類除草劑(A)的制備方法，包括異噁唑環(huán)的合成和苯環(huán)上5-位取代基的引入兩部分，合成上可參照取代苯基吡唑衍生物(B)的合成。
其中R3＝-CH3，R1＝H時，R2＝-OCH2COOCH3，-OCH2COOC2H5，-OCH2COOCH(CH3)2，-OCH2CON(C2H5)2，-OCH2C(CH3)＝CH2，-OCH2OC2H5；R3＝-CH3，R1＝Cl時，R2＝-OCH2CON(C2H5)2，-OCH2C(CH3)＝CH2，-CH＝NOCH3，-CH＝NOC2H5，-CH＝NOCH2COOCH3，-CH＝NOCH2COOCH(CH3)2，-CH＝NOH，-CH(OCOCH3)2，-CON(C2H5)2，-CONHC6H5，-CONH(p-CH3C6H4)，-CONH(p-FC6H4)，-CH＝CHCOOC2H5，-CH＝CHCOOCH(CH3)2，-CH＝CHCON(C2H5)2，-CH＝CHCONHC6H5，-CH＝CHCONH(p-CH3C6H4)，-CH＝CHCONH(p-FC6H4)；
R3＝-CH3，R1＝Br時，R2＝-OCH2COOCH3，-OCH2COOC2H5，-OCH2COOCH(CH3)2，-OCH2CON(C2H5)2；R3＝-C2H5，R1＝Cl時，R2＝-OCH2COOCH3，-OCH2COOC2H5，-OCH2COOCH(CH3)2，-OCH2CON(C2H5)2。
取代苯基五元氮雜環(huán)類除草劑(A)和(B)的制備方法，包括氮雜環(huán)的合成和苯環(huán)上5-位取代基的引入兩部分(一)氮雜環(huán)的合成(1)吡唑環(huán)結構由取代苯乙酮為起始原料，通過a.縮合，b.閉環(huán)，c.烷基化，d.鹵代，可以制備取代苯基吡唑類除草劑(V)。
其中R1＝Cl或Br；R2＝-CH3或-OCH3；R3＝-CH3。
具體合成方法如下(a)縮合 取代苯乙酮(I)與三氟乙酸乙酯在堿性條件下進行縮合反應，制得1-取代苯基-4，4，4-三氟甲基-1，3-丁二酮(II)。反應所用的堿為醇鈉，醇或醚為溶劑(如甲醇、乙醇、乙醚、異丙醚等)，反應溫度為室溫至回流，反應時間為45分鐘-20小時。
(b)閉環(huán) 1-取代苯基-4，4，4-三氟甲基-1，3-丁二酮與水合肼進行閉環(huán)反應，可以得到取代苯基吡唑環(huán)化合物(III)。反應中溶劑可以是苯、甲苯、乙酸等惰性溶劑，反應時間30-60分鐘。反應所得產物為不同異構體的混合物，即吡唑環(huán)上的氫原子可以存在于兩個不同位置的氮原子上。
(c)烷基化 化合物(III)在苯、甲苯、丙酮等惰性溶劑中，與烷基化試劑硫酸酯(如硫酸二甲酯或硫酸二乙酯)、鹵代烷(如碘甲烷、溴乙烷等)，反應在室溫至回流溫度下進行，反應時間為0.5-6.0小時，制得1-甲基-3-取代苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑化合物(IV)。
烷基化反應可采用堿催化或不加堿催化下進行。
(d)鹵代 化合物(IV)與鹵化劑進行鹵化可制得化合物(V)。鹵化劑可以直接用氯、溴鹵素，也可用鹵代琥珀酰亞胺、氯化硫酰、溴化鈉/次氯酸鈉等。反應使用的溶劑為乙酸、N，N-二甲基甲酰胺等，反應溫度為70-110℃。
(2)異噁唑結構由取代苯基取代丁二酮出發(fā)，經過(e)、閉環(huán)，(f)脫水，可以制得取代苯基異噁唑類化合物(VIII)，如下所示 其中R1＝H，Cl；R2＝-CH3，-OCH3。
R1為氯的取代丁二酮，可由R1為氫的相應化合物氯化制得。
具體合成方法如下(e)閉環(huán) 化合物(VI)與鹽酸羥胺發(fā)生閉環(huán)反應，得到取代苯基異噁唑結構化合物(VII)。反應在丙酮、乙酸、甲苯等溶劑中進行，反應時間15-45分鐘。
(f)脫水 取代苯基異噁唑(VII)在濃硫酸中脫水，得到取代苯基異噁唑(VIII)，反應溫度80-120℃，反應時間1-6小時。
(二)苯環(huán)5位取代基的轉化(1)苯環(huán)5位的甲氧基可以經過(g)脫甲基轉化為羥基，(h)烷基化，引入不同的取代基團，如下所示 其中，Het代表前面所述的吡唑環(huán)或異噁唑環(huán)；R4為烷基或取代烷基、烯基等。
具體合成方法如下(g)脫甲基 具有雜環(huán)結構的取代苯甲醚(化合物IX)在酸催化下脫去甲基，可以把甲氧基轉化為羥基，得到化合物X。反應所用酸可以是質子酸，如硫酸、氫溴酸，也可以是非質子酸，如三氟化硼等。
(h)烷化 化合物X的羥基可以用不同的試劑烷基化，得到目的產物(化合物XI)。所用烷基化試劑，依據所合成的目的化合物不同可以為鹵代烷、硫酸酯、氯乙酸酯等。反應在惰性溶劑中進行，如苯、甲苯、丙酮、氯仿等，堿催化一般是必須的，所用堿可以是碳酸鉀、氫氧化鈉、三乙胺等。在部分化合物的合成中，加入相轉移催化劑(如四丁基溴化胺等)可以明顯加快反應進行。除少數活性較高的烷基化試劑可以室溫下反應外，反應一般在回流下進行，反應時間根據所用試劑活潑性和反應條件不同從1小時至10小時不等。
(2)苯環(huán)5位的甲基可以通過(i)乙酐保護下用三氧化鉻氧化，(j)水解轉化為醛基。醛基可以(k)肟化，并進一步(l)烷基化取代；或者，(m)縮合轉化為丙烯酸，再進一步(n)酯化或酰胺化，得到不同結構的化合物。如下所示 其中R5為烷基或取代烷基；R5為烷氧基或胺基。
苯環(huán)5位的甲基還可以(o)氧化為羧基，再(p)酯化或酰胺化，得到不同結構的化合物。如下所示
其中R7為烷氧基或胺基。
具體合成方法如下(i)氧化化合物(XII)的甲基在乙酐保護下，用三氧化鉻氧化，得到取代苯甲醛二乙酸酯(化合物XIII)。苯環(huán)側鏈的甲基很容易被三氧化鉻氧化，氧化先生成醛，很快進一步氧化成酸，一般說來反應很難停留在醛的階段。但是，當反應體系存在乙酐時，生成的中間產物與乙酐反應生成苯甲醛二乙酸酯而被保護起來，避免了進一步氧化。實際上，反應中進一步的氧化反應是不可能完全避免的，因此總有少量的取代苯甲酸生成。反應在乙酸/乙酐混合溶劑中進行，乙酸與乙酐的體積比1-3，當乙酐量不足時，會有較多的進一步氧化產物取代苯甲酸生成。反應在室溫下進行為宜，溫度過高有發(fā)生燃燒的危險。反應中生成的少量取代苯甲酸和未反應完的原料，可以通過重結晶的方法很容易的除去。
(j)水解取代苯甲醛二乙酸酯(化合物XIII)水解得到取代苯甲醛(化合物XIV)。水解反應在酸或堿催化下進行，所用酸可以是鹽酸、硫酸、乙酸等，所用堿可以是碳酸鉀、碳酸氫鈉、氨水等。當反應在堿性較強的碳酸鉀催化下進行時，苯環(huán)上的氟原子會被溶劑乙醇的乙氧基取代，當使用堿性較弱的碳酸氫鈉時，則可以避免這一副反應的發(fā)生。
(k)肟化取代苯甲醛(化合物XIV)與鹽酸羥胺反應得到取代苯甲醛肟時(化合物XV)。反應所用溶劑為乙酸、乙醇等，反應溫度70-110℃。反應中可以加入堿(如碳酸鉀、碳酸氫鈉等)作縛酸劑，也可以不加。
(l)烷基化將取代苯甲醛肟(化合物XV)的羥基烷基化，可以得到不同的目的產物(XVI)。此步驟與步驟(h)相似，此處不再重復。
(m)縮合取代苯甲醛(化合物XIV)與丙二酸反應，得到取代苯基丙烯酸(化合物XVII)。反應時，丙二酸的活潑亞甲基與取代苯甲醛的醛基首先發(fā)生親核加成，然后脫水、脫羧，得到產物。反應在胺催化下進行，如二乙胺、吡啶、六氫吡啶、喹啉等。反應溫度50-100℃，反應時間0.5-2小時。
(n)酯化或酸胺化取代苯基丙烯酸(化合物XVII)可以進一步轉化為不同的酯或酰胺(化合物XVIII)。反應分兩步進行首先，取代苯基丙二酸與氯化亞砜作用，生成相應的酰氯；然后，酰氯再與不同的醇或胺反應，得到相應的酯或酰胺。第一步反應在苯、甲苯、二氯乙烷等惰性溶劑中進行，反應結束后，蒸出未反應完的氯化亞砜和生成的氯化氫、二氧化硫，生成的酰氯留在反應器中直接用于下一步反應。第二步反應當目的產物為酯時，可以在相應的醇中進行；當目的產物為酰胺時，一般在苯、甲苯、氯仿等非質子溶劑中進行，反應中可以加入三乙胺作縛酸劑。
(o)氧化化合物XII的甲基用三氧化鉻氧化，得到取代苯甲酸(化合物XIX)。此步驟與步驟(i)相似，只是所用溶劑為乙酸，而不是乙酸/乙酐混合溶劑。
(P)酯化或酰胺化取代苯甲酸可以進一步轉化為不同的酯或酰胺(化合物XX)。此步驟與步驟(n)相似，此處不再重復。
能過以上所描述的方法，本發(fā)明合成了以下化合物，取代基及物性如表1所示。

表1化合物的結構與物性



以上化合物的結構均通過MS和1H NMR確認正確。
以上化合物的除草活性見表2所示。
表2化合物的除草活性


具體實施方式
實施例11-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-4，4，4-三氟-1，3-丁二酮的合成；在250ml三口燒瓶中加入13g4-氯-2-氟-5-甲氧基苯乙酮，60ml甲醇，13.5g三氟乙酸乙酯和26ml質量分數為25％的甲醇鈉甲醇溶液。升溫至回流，反應45min。反應結束后，將反應物倒入含有鹽酸的冰水中，抽濾，水洗，干燥，得白色固體18.6g，產率97.2％。
實施例23(5)-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-5(3)-三氟甲基吡唑的合成100ml三口燒瓶中加入2g1-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-4，4，4-三氟-1，3-丁二酮，20ml乙酸和1ml質量分數為50％的水合肼，升溫至110℃反應1h。降溫，有固體析出，將反應物倒入水中，過濾，水洗，干燥，得淡黃色固體2g，產率100％。
實施例33-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑的合成在100ml三口燒瓶中加入3(5)-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-5(3)-三氟甲基吡唑2g，20ml甲苯和2ml硫酸二甲酯。升溫至回流反應2h。反應結束后，反應液用2mol/L氫氧化鈉溶液10ml洗，水洗，無水硫酸鎂干燥，蒸出甲苯。加入少量乙醇重結晶，得到了白色固體1.9g，產率90.5％。m.p.115.5-116℃。
實施例44-氯-3-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑的合成3-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑15g、N-氯代琥珀酰亞胺20g、N，N-二甲基甲酰胺125ml，升溫至80℃反應2h，將反應液倒入水中，30ml乙酸乙酯萃取兩遍。合并有機層，15ml水洗兩遍，干燥，蒸出乙酸乙酯，得白色固體。乙醇重結晶，得到了白色固體14.0g，產率83.2％.m.p.72-72.5℃。
實施例52-氯-5-(4-氯-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氟苯甲醛二乙酸酯(化合物14)合成4-氯-3-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑15g、冰乙酸40ml、乙酐110ml、濃硫酸13.6ml。稍稍冷卻，控制溫度15-20℃，攪拌下，分批加入三氧化鉻約8g，HPLC控制反應終點。原料轉化完全后，將反應液倒入水中，過濾，得白色固體。15ml乙酸重結晶，得白色固體14.8g，收率75.0％。
化合物40、42可按類似方法合成。
實施例62-氯-5-(4-氯-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氟苯甲醛的合成2-氯-5-(4-氯-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氟苯甲醛二乙酸酯6.8g、乙醇45ml、水8ml、碳酸氫鈉7g，攪拌下回流反應1.5h。反應結束后，將反應物倒入水中，過濾，干燥，得白色固體5.0g，收率95.5％。m.p.71～72.5℃。
化合物41、43可按類似方法合成。
實施例73-[2-氯-5-(4-氯-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氟苯基]丙烯酸(化合物25)的合成2-氯-5-(4-氯-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氟苯甲醛11g、丙二酸10g、吡啶80ml，升溫至85℃反應1.5h。將反應液倒入水中，用鹽酸調節(jié)pH值至酸性，過濾，得白色固體12.5g，收率100％。
實施例82-氯-5-(4-氯-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氟苯甲醛肟(化合物11)的合成2-氯-5-(4-氯-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氟苯甲醛10g、無水碳酸鉀10g、乙醇100ml、鹽酸羥胺5g，升溫至回流反應20min。將反應液倒入水中，過濾，得白色固體10.2g，收率97.7％。
實施例92-氯-5-(4-氯-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氟苯甲酸的合成4-氯-3-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑12g、冰乙酸120ml、濃硫酸12ml，攪拌下，分批加入三氧化鉻約10g，HPLC控制反應終點。原料轉化完全后，將反應液倒入水中，過濾，水洗，干燥，得白色固體10.3g，收率78.6％。
實施例10N，N-二乙基-2-氯-5-(4-氯-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺(化合物15)的合成2-氯-5-(4-氯-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氟苯甲酸2g、甲苯10ml、N，N-二甲基甲酰胺3滴、氯化亞砜1ml，升溫至回流反應2h，蒸出甲苯和未反應完的氯化亞砜，得油狀液體。向上述所得酰氯中加入甲苯20ml，乙二胺1g，回流反應1.5h。降溫，反應液先后用1mol/L鹽酸10ml，1mol/L氫氧化鈉溶液10ml，10ml水洗，干燥，蒸出甲苯，加少量乙醇重結晶，得白色固體1.5g，收率69.7％。
化合物16-24、44-48可按類似方法合成。
實施例11O-甲基-2-氯-5-(4-氯-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氟苯甲醛肟(化合物9)的合成
2-氯-5-(4-氯-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氟苯甲醛肟2g、無水碳酸鉀2g、丙酮15ml、硫酸二甲酯1ml，室溫下反應2h。將反應液倒入水中，過濾，水洗，干燥，得白色固體2g，收率96.6％。
化合物10、12、13可按類似方法合成。
實施例122-氯-3-(4-氯-2-氟-5-羥基苯基)-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑的合成2-氯-3-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑12g，硫酸100ml，升溫至100℃反應1.5h。反應液降至室溫，倒入冰水中，過濾，水洗，干燥，得白色固體10.5g，收率91.6％。
實施例132-氯-5-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氟苯氧基乙酸甲酯(化合物1)的合成3-(4-氯-2-氟-5-羥基苯基)-1-甲基-5-三氟甲基1-H-吡唑2g，丙酮20ml，無水碳酸鉀2g、氯乙酸甲酯1.5ml，升溫至回流反應2h。將反應液倒入水中，過濾，水洗，干燥，得白色固體2g，收率80.4％。
化合物2-8、26-39可按類似方法合成。
實施例143-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-5-三氟甲基-4-異噁唑的合成1-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-4，4，4-三氟-1，3-丁二酮10g，乙酸100ml，鹽酸羥氨5g，升溫至回流反應30min。降溫，將反應物倒入水中，過濾，水洗，干燥，得白色固體10.4g，收率約100％.
實施例153-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-5-三氟甲基異噁唑的合成3-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-5-三氟甲基-4-異噁唑10.4g，硫酸90ml，升溫至100℃反應2.5h。反應液降于室溫，倒入冰水中，過濾，水洗，干燥，得灰白色固體9g，收率約100％。
實施例162-氯1-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-4，4，4-三氟-1，3-丁二酮的合成1-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-4，4，4-三氟-1，3-丁二酮18g，二氯乙烷180ml，氯化硫酰6ml，室溫反應24h。加入1mol/L氫氧化鈉溶液50ml，攪拌1h，分液，二氯乙烷層用水洗兩遍，干燥，蒸出溶劑，得白色固體20.2g，收率約100％。
除草活性測試試驗材料禾本科雜草稗草(Echinochloa crusgalli)、狗尾草(Setaria viridis)和闊葉雜草苘麻(Abutilon theophrasti)、莧菜(Acalypha australis)；所成的化合物配制成22g/L乳油，然后加水配制成0.3g/L乳液；25％氟磺胺草醚水劑(大連瑞澤農藥股份有限公司)。
莖葉處理4種雜草種子于30℃恒溫箱中浸種6h，慮出催芽24h。選取胚根長度一致的種子，將其播于口徑0.4m的紙盆中(每盆10株)，置于溫室中培養(yǎng)，至稗草長至3葉期、狗尾2葉1心期、二中闊葉雜草2-2.5片真葉期時進行芽后處理。采用壓力噴霧器噴施藥液，藥劑(原藥)用量150g/hm2，不施藥為空白對照。15天后測量雜草地上部分鮮重，計算鮮重抑制率。
土壤處理播種后第二天施藥，藥劑(原藥)用量150g/hm2，不施藥為空白對照。施藥20天后測量雜草地上部分鮮重，計算鮮重抑制率。
權利要求
1.一類由取代苯基異噁唑構成的除草劑，其特征在于該類除草劑為取代苯基異噁唑構成的化合物，苯環(huán)上1-位連接的是異噁唑環(huán)，苯環(huán)2，4-位碳原子上的氫原子分別被氟原子、氯原子取代，5-位上連接不同的取代基，異噁唑環(huán)上的5位為三氟甲基取代，4位為氫或氯原子，除草劑的分子結構通式為 其中R1＝H時，R2＝-OCH2COOCH3，-OCH2COOC2H5，-OCH2CON(C2H5)2，-OCH2C(CH3)＝CH2，-OCOOC2H5，-OCH3，-CH(OCOCH3)2，-CHO；R1＝Cl時，R2＝-CH(OCOCH3)2，-CHO，-COOCH3，-COOC2H5，-COOCH(CH3)2，-CON(C2H5)2，-CONHC6H5。
全文摘要
本發(fā)明提供了一類取代苯基異噁唑結構的除草劑，即在苯環(huán)上，1－位連接的是異噁唑環(huán)，2，4－位碳原子上的氫原子分別被氟原子、氯原子取代，5－位上連接不同的取代基。對合成的化合物分別測定了它們的熔點，并對其結構通過MS和′H－NMR確認。除草劑對禾本科雜草稗草、狗尾草和闊葉雜草苘麻、莧菜進行了除草活性測試，獲得很好的效果。
文檔編號A01P13/00GK1939127SQ20051011975
公開日2007年4月4日 申請日期2002年9月28日 優(yōu)先權日2002年9月28日
發(fā)明者周宇涵, 苗蔚榮 申請人:王正權