專利名稱：殺菌性吡啶化合物的制備方法和殺菌性吡啶化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有殺菌性的新的吡啶化合物及其工業(yè)制備方法。
背景技術(shù)：
已知二季銨鹽(Bis-quaternary ammonium)化合物對(duì)細(xì)菌及真菌等具有抗菌活性，目前其作為抗菌劑被廣泛使用。但是，目前所用的抗菌性二季銨鹽化合物雖然通?？咕钚粤己?，但同時(shí)該化合物的生物降解產(chǎn)物的殘留毒性高，因此，實(shí)際使用該化合物時(shí)存在對(duì)環(huán)境的安全性和對(duì)水的溶解性及安全性問題，其適用范圍受到限制。此外，以往的二季銨鹽化合物存在其抗菌力被糖類、蛋白質(zhì)及脂質(zhì)等拮抗，抗菌力在低pH(酸性)范圍內(nèi)會(huì)下降，且上述化合物對(duì)細(xì)胞芽胞無效果等缺陷。
報(bào)道了下述通式(A)及(B)表示的二季銨鹽化合物(專利文獻(xiàn)1)，通式(A) 通式(B) 上式中，Y表示吡啶環(huán)、喹啉環(huán)、異喹啉環(huán)或噻唑啉環(huán)，R1表示碳原子數(shù)2～10的亞烷基或亞烯基，R2表示可含取代基的與Y的氮原子結(jié)合的碳原子數(shù)6～18的烷基，X表示陰離子。
下述通式(C)表示的二季銨鹽化合物(專利文獻(xiàn)2)，
上式中，Z表示吡啶環(huán)，R1及R2相同或不同，分別表示氫原子或碳原子數(shù)1～6的烷基，R3表示碳原子數(shù)3～18的亞烯基，R4表示與Z的環(huán)氮原子結(jié)合的碳原子數(shù)6～18的烷基或鏈烯基，X表示陰離子。
下述通式(D)表示的二季銨鹽化合物(專利文獻(xiàn)3)， 上式中，Z表示吡啶環(huán)或喹啉環(huán)，R3表示碳原子數(shù)2～18的亞烷基或亞烯基，R4表示可含取代基的與Z的氮原子結(jié)合的碳原子數(shù)6～18的烷基，R1及R2相同或不同，表示與Z的氮原子以外的原子結(jié)合的碳原子數(shù)1～3的烷基、羥基、氨基、碳原子數(shù)1～3的烷氧基或氫原子，X表示陰離子。
專利文獻(xiàn)1日本專利特開平8-301703號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)2日本專利特開平10-095773號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)3日本專利特開平6-321902號(hào)公報(bào)發(fā)明的揭示人們強(qiáng)烈希望開發(fā)出抗菌活性比上述以往公知的二季銨鹽化合物更好、且生物降解后的化合物的殘留毒性少、對(duì)地球環(huán)境的不良影響少的二季銨鹽化合物。
因此，本發(fā)明的目的是以容易獲得的吡啶化合物為起始原料，通過簡便的方法和較低的成本提供新的殺菌性吡啶化合物。
本發(fā)明提供以下述通式(7) 表示的殺菌性吡啶化合物及其制備方法，該化合物作為抗菌性化合物有用，上述通式(7)中，R1及R4表示碳原子數(shù)1～4的直鏈或支鏈的相同或不同的烷基，R2及R5表示氫原子、相同或不同的鹵素原子、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基，R3表示碳原子數(shù)2～12的直鏈或支鏈的烷基，R6表示碳原子數(shù)1～18(特好是碳原子數(shù)8、10或12)的直鏈或支鏈的烷基，Z表示氯原子、溴原子、碘原子或OSO2R7基，其中，R7表示低級(jí)烷基或取代或無取代的苯基。
制備上述化合物時(shí)，大致分為下述2個(gè)工序。以下的說明中，由于R1～R7及Z的含義如前所述，所以省略對(duì)R1～R7及Z的說明。
即，1)通式(5) 表示的吡啶化合物的合成。
2)利用前述通式(5)的化合物和通式(6)R6-Z表示的鹵素化合物或磺酸酯化合物的反應(yīng)合成前述通式(7)的殺菌性吡啶化合物。
本發(fā)明者最初對(duì)前述通式(5)表示的新的吡啶化合物的合成方法籌劃了以下的技術(shù)方案。即，通過通式(1) 表示的吡啶化合物(m＝0)或其鹽(m＝1)和下述通式(2)HO-R3-OH表示的二醇類的親核取代反應(yīng)生成醚鍵。式(1)中的A是通過堿的作用可顯現(xiàn)離去基團(tuán)的功能、生成烷基陽離子的取代基，R1和R2如前所述，X表示無機(jī)或有機(jī)的質(zhì)子酸的抗衡陰離子，m為0～1。這種情況下，二醇類必須通過堿生成醇鹽而活化。使用了前述通式(1)的鹽的情況下，還必須有足夠的中和該鹽的堿。
本發(fā)明者按照上述技術(shù)方案，以1)起到離去基團(tuán)的作用的取代基的選擇，2)可使之離去的堿的選擇，3)可使之離去的溶劑種類的選擇，4)高選擇性的反應(yīng)條件的選擇為主要目的進(jìn)行認(rèn)真研究后找到了下述通式(3) 表示的吡啶化合物的有效的制備方法。
接著，本發(fā)明者著眼于通過前述通式(3)表示的吡啶化合物和下述通式(4) 表示的吡啶化合物(n＝0)或其鹽(n＝1)的親核取代反應(yīng)生成第2醚鍵的反應(yīng)中的1)起到離去基團(tuán)的作用的取代基的選擇，2)可使之離去的堿的選擇，3)可使之離去的溶劑種類的選擇，4)高選擇性的反應(yīng)條件的選擇這4點(diǎn)進(jìn)行了認(rèn)真探討。通式(4)中的B是通過堿的作用可顯現(xiàn)離去基團(tuán)的功能、生成烷基陽離子的取代基，Y表示無機(jī)或有機(jī)的質(zhì)子酸的抗衡陰離子，R4和R5如前所述，B可與上述A相同也可以不同，Y可與上述X相同也可以不同，R4可與上述R1相同也可以不同，R5可與上述R2相同也可以不同，n為0～1，可與上述m相同也可以不同。該反應(yīng)中，前述通式(3)表示的吡啶化合物必須通過堿生成醇鹽而活化。此外，使用前述通式(4)的鹽的情況下，必須有足夠的中和該鹽的堿。進(jìn)行各種研究后，本發(fā)明者找到了前述通式(5)表示的吡啶化合物的有效的制備方法，從而完成了本發(fā)明。此外，以下的說明中，由于A、B、X、Y、m及n的含義如前所述，所以省略對(duì)A、B、X、Y、m及n的說明。
最后，本發(fā)明者針對(duì)通過前述通式(5)表示的吡啶化合物和通式(6)表示的鹵烷或磺酸酯的反應(yīng)合成所希望的前述通式(7)表示的殺菌性吡啶化合物的條件進(jìn)行了認(rèn)真探討，從而完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明提供下述通式(7)
表示的新的殺菌性吡啶化合物及其制備方法，該方法的特征是，在強(qiáng)堿的存在下，使下述通式(1) 表示的吡啶化合物和下述通式(2)HO-R3-OH表示的二醇類反應(yīng)，制得下述通式(3) 表示的吡啶化合物，然后，在強(qiáng)堿存在下，使該化合物與下述通式(4) 表示的吡啶化合物反應(yīng)，制得下述通式(5)
表示的吡啶化合物，接著，使該化合物與下述通式(6)R6-Z表示的鹵素化合物或磺酸酯化合物反應(yīng)。
上述通式(7)所含的化合物中，特別有效的殺菌性化合物為下述通式(8)、通式(9)及通式(10)表示的化合物，通式(8) 通式(9) 上式中的Z表示氯原子、溴原子、碘原子或OSO2R1基，R1為低級(jí)烷基或取代或無取代的苯基，通式(10) 上式中的R表示-(CH2)9CH3基或-(CH2)11CH3基，Z表示氯原子、溴原子、碘原子或OSO2R1基，R1為低級(jí)烷基或取代或無取代的苯基。
本發(fā)明以容易獲得的吡啶化合物為起始原料，通過簡便的方法和較低的成本提供新的殺菌性吡啶化合物。
實(shí)施發(fā)明的最佳方式以下，例舉較好的實(shí)施方式，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的說明。
前述通式(1)表示的吡啶化合物中，作為A表示的通過堿的作用可顯現(xiàn)離去基團(tuán)的功能、生成碳正離子的取代基，可例舉氯原子、溴原子、碘原子、低級(jí)烷基磺酰氧基、取代或無取代的苯磺酰氧基等。作為低級(jí)烷基磺酰氧基，可例舉甲磺酰氧基、乙磺酰氧基等，作為取代或無取代的苯磺酰氧基，可例舉苯磺酰氧基、4-甲基苯磺酰氧基、4-甲氧基苯磺酰氧基、4-氯苯磺酰氧基等。基團(tuán)A特好為氯原子。
通式(1)中，作為R1表示的碳原子數(shù)1～4的直鏈或支鏈的烷基，可例舉-CH2-基、-(CH2)2-基、-(CH2)3-基、-(CH2)4-基、-CH3CH-基、-(CH3)2C-基、-(CH3CH2)C(CH3)-基等，特好為-CH2-基。R2可例舉氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。對(duì)取代基R1和R2的取代位置無特別限定，但R1特好為-CH2-基，R2特好為氫原子。
通式(1)中，X可例舉氯陰離子、溴陰離子、碘陰離子、低級(jí)烷基磺酰氧基陰離子、取代或無取代的苯磺酰氧基陰離子、低級(jí)烷基羧基陰離子、取代或無取代的苯基羧基陰離子等。X特好為氯陰離子。這里，作為低級(jí)烷基磺酰氧基陰離子，可例舉甲磺酰氧基陰離子、乙磺酰氧基陰離子等，作為取代或無取代的苯磺酰氧基陰離子，可例舉苯磺酰氧基陰離子、4-甲基苯磺酰氧基陰離子、4-甲氧基苯磺酰氧基陰離子、4-氯苯磺酰氧基陰離子等。另一方面，作為低級(jí)烷基羧基陰離子，可例舉乙酰氧基陰離子、丙酰氧基陰離子等，作為取代或無取代的苯基羧基陰離子，可例舉苯甲酰氧基陰離子、4-甲基苯甲酰氧基陰離子、4-甲氧基苯甲酰氧基陰離子、4-氯苯甲酰氧基陰離子等。
通式(1)中，m＝0時(shí)，通式(1)的化合物為游離的吡啶堿，m＝1時(shí)，通式(1)的化合物為對(duì)應(yīng)的各種無機(jī)酸或有機(jī)酸鹽。
作為起始原料的通式(1)表示的吡啶化合物可通過各種方法獲得。例如，可使用2-氯甲基吡啶、3-氯甲基吡啶、4-氯甲基吡啶等游離堿及其鹽，2-溴甲基吡啶、3-溴甲基吡啶、4-溴甲基吡啶等游離堿及其鹽，2-碘甲基吡啶、3-碘甲基吡啶、4-碘甲基吡啶及其鹽，2-(甲磺酰氧基)甲基吡啶、3-(甲磺酰氧基)甲基吡啶、4-(甲磺酰氧基)甲基吡啶等游離堿及其鹽，2-(苯磺酰氧基)甲基吡啶、3-(苯磺酰氧基)甲基吡啶、4-(苯磺酰氧基)甲基吡啶等游離堿及其鹽等。特好為3-氯甲基吡啶及4-氯甲基吡啶。
通式(2)的具有R3表示的碳原子數(shù)2～12的直鏈或支鏈的烷基的二醇類可通過各種方法獲得，并用于本發(fā)明。例如，可使用乙二醇、丙二醇、1，2-丙二醇、1，4-丁二醇、1，2-丁二醇、2，3-丁二醇、1，5-戊二醇、1，6-己二醇、1，8-辛二醇、1，10-癸二醇、2-甲基-2，4-戊二醇、2-乙基-1，3-己二醇等二醇類，以及2-丁烯-1，4-二醇等具有不飽和鍵的二醇類，二甘醇、三甘醇等具有醚鍵的二醇類。特好為1，4-丁二醇。
通式(1)表示的吡啶化合物或其鹽相對(duì)于通式(2)表示的二醇類的用量較好為1當(dāng)量摩爾～1.5當(dāng)量摩爾，更好為1當(dāng)量摩爾～1.1當(dāng)量摩爾。
通過通式(1)表示的吡啶化合物和通式(2)表示的二醇類的反應(yīng)制備通式(3)表示的吡啶化合物時(shí)，可采用各種反應(yīng)條件。本反應(yīng)的實(shí)施中強(qiáng)堿的存在這點(diǎn)是必須的，這是因?yàn)閺?qiáng)堿對(duì)于通式(2)表示的二醇類生成對(duì)應(yīng)的醇鹽非常重要。作為可用于本反應(yīng)的強(qiáng)堿，可例舉金屬鋰、金屬鉀、金屬鈉及其氫化物，金屬鋰、金屬鉀或金屬鈉的氫氧化物，甲基鋰、丁基鋰等烷基鋰類，苯基鋰，叔丁醇鋰、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉等堿金屬叔烷醇鹽，從經(jīng)濟(jì)性和安全性及簡便性考慮，較好為叔丁醇鈉及叔丁醇鉀。此外，使用上述堿金屬的氫氧化物作為強(qiáng)堿時(shí)，通過采用季銨鹽等相轉(zhuǎn)移催化劑可加快前述吡啶化合物和二醇類的反應(yīng)速度，所以比較理想。這些強(qiáng)堿可單獨(dú)使用也可2種以上組合使用。
本反應(yīng)中，作為原料使用通式(1)表示的吡啶化合物的游離堿時(shí)，強(qiáng)堿的用量為約1當(dāng)量摩爾。此外，通式(1)表示的吡啶化合物形成鹽時(shí)，強(qiáng)堿的用量為用于充分中和鹽的約1當(dāng)量摩爾和被所希望進(jìn)行的反應(yīng)消耗的約1當(dāng)量摩爾的合計(jì)約2當(dāng)量摩爾。但是，在轉(zhuǎn)化率較低的情況下，也可追加強(qiáng)堿直至通式(1)表示的吡啶化合物消失。用于中和鹽的強(qiáng)堿與用于所希望進(jìn)行的反應(yīng)的強(qiáng)堿可以相同也可以不同。在實(shí)施本反應(yīng)時(shí)，由于通式(1)表示的吡啶化合物與強(qiáng)堿接觸后易發(fā)生變化，所以最好預(yù)先通過通式(2)表示的二醇類與強(qiáng)堿反應(yīng)生成醇鹽，再進(jìn)行該醇鹽與通式(1)表示的吡啶化合物的處理；或者預(yù)先混合通式(1)表示的吡啶化合物和通式(2)表示的二醇類，然后在混合物中添加強(qiáng)堿。通式(1)表示的吡啶化合物形成鹽時(shí)，可預(yù)先添加能夠使該化合物游離的量的強(qiáng)堿，再按照前述步驟進(jìn)行處理。
本反應(yīng)通?？稍诟鞣N溶劑存在下實(shí)施，作為不會(huì)對(duì)所希望進(jìn)行的反應(yīng)造成不良影響、且使所希望的反應(yīng)具備良好的轉(zhuǎn)化率及選擇率的溶劑，最好使用非質(zhì)子性極性溶劑。作為非質(zhì)子性極性溶劑，可使用四氫呋喃、二烷等環(huán)狀醚系溶劑，二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基咪唑烷酮等酰胺系溶劑等，但從經(jīng)濟(jì)性和后處理的簡便性等考慮，最好的溶劑是二甲基甲酰胺。這些溶劑可單獨(dú)使用也可2種以上混合使用。溶劑的用量可考慮作為原料的通式(1)表示的吡啶化合物或其鹽的溶解度及通式(2)表示的二醇類的溶解度及反應(yīng)中生成的堿金屬鹽的分散狀態(tài)作適當(dāng)選擇。
本反應(yīng)的溫度可在-20℃至所用溶劑常壓下的沸點(diǎn)溫度的范圍內(nèi)選擇。較好的反應(yīng)溫度為-20℃至室溫，更好的反應(yīng)溫度為-10℃～10℃。反應(yīng)的進(jìn)行可通過薄層色譜法或高效液相色譜法等監(jiān)測(cè)，通過觀測(cè)到原料的消失來確認(rèn)反應(yīng)的結(jié)束。
通過本反應(yīng)獲得的通式(3)表示的吡啶化合物可按照常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中取出。例如，可以通過對(duì)反應(yīng)結(jié)束后的混合物進(jìn)行固液分離除去生成的堿金屬鹽，減壓下濃縮母液后，將殘液分散于水中提取，再減壓濃縮提取液。此外，生成通式(3)表示吡啶化合物的鹽酸鹽、乙酸鹽、硫酸鹽等無機(jī)或有機(jī)酸鹽，再根據(jù)需要對(duì)它們進(jìn)行重結(jié)晶后，將鹽中和，按照常規(guī)方法進(jìn)行處理可獲得更高純度的化合物。
然后，在強(qiáng)堿存在下通過使通式(3)表示的吡啶化合物和通式(4)表示的吡啶化合物或其鹽反應(yīng)，可制得通式(5)表示的吡啶化合物。
作為通式(4)表示的吡啶化合物或其鹽，可選擇與前述通式(1)表示的吡啶化合物或其鹽同樣的化合物。這種情況下，通式(4)表示的吡啶化合物或其鹽和通式(1)表示的吡啶化合物或其鹽中的R1≠R4或R2≠R5時(shí)，所得通式(5)表示的吡啶化合物是2個(gè)吡啶環(huán)中的吡啶基烷基或環(huán)上的取代基不同的化合物，R1＝R4、R2＝R5時(shí)，所得通式(5)表示的吡啶化合物是2個(gè)吡啶環(huán)中的吡啶基烷基或環(huán)上的取代基相同的化合物。
此外，通式(3)表示的吡啶化合物的制備中，所用通式(2)表示的二醇類為對(duì)稱型二醇時(shí)，且通式(4)表示的吡啶化合物或其鹽和通式(1)表示的吡啶化合物或其鹽中的R1＝R4、R2＝R5時(shí)，所得通式(5)表示的吡啶化合物是具有左右對(duì)稱的結(jié)構(gòu)的化合物。
也可不對(duì)通式(3)表示的化合物進(jìn)行分離而直接用于制備通式(5)表示的吡啶化合物。例如，通過前述操作在反應(yīng)體系中生成通式(3)表示的吡啶化合物后，可以在強(qiáng)堿存在下使通式(4)表示的吡啶化合物反應(yīng)。該方法在通式(4)和通式(1)表示的吡啶化合物或其鹽中的R1＝R4、R2＝R5時(shí)有效，且在A＝B、X＝Y(jié)時(shí)是極為有效的方法。
通式(4)表示的吡啶化合物或其鹽的用量相對(duì)于通式(3)表示的吡啶化合物，較好為1～1.5當(dāng)量，更好為1～1.1當(dāng)量。
如前所述，通式(3)表示的吡啶化合物和通式(4)表示的吡啶化合物或其鹽的反應(yīng)中，由于通式(4)表示的吡啶化合物或其鹽與強(qiáng)堿接觸后易發(fā)生變化，所以最好預(yù)先通過通式(3)表示的吡啶化合物和強(qiáng)堿反應(yīng)生成通式(3)表示的化合物的醇鹽后，再加入通式(4)表示的吡啶化合物；或者預(yù)先混合通式(3)表示的吡啶化合物和通式(4)表示的吡啶化合物，再添加強(qiáng)堿。通式(4)表示的吡啶化合物形成鹽時(shí)，可預(yù)先添加能夠使該化合物游離的量的強(qiáng)堿，通常為約1當(dāng)量摩爾的強(qiáng)堿，再按照前述步驟進(jìn)行處理。
本反應(yīng)中可使用通式(1)表示的吡啶化合物或其鹽和通式(2)表示的二醇類的反應(yīng)中所選用的強(qiáng)堿，它們可單獨(dú)使用也可2種以上組合使用。在通式(4)表示的吡啶化合物為游離堿的情況下，強(qiáng)堿的用量較好是約1當(dāng)量摩爾。但是，在轉(zhuǎn)化率較低的情況下，可追加強(qiáng)堿直至通式(3)表示的吡啶化合物及通式(4)表示的吡啶化合物消失。
本反應(yīng)中可使用通式(1)表示的吡啶化合物或其鹽和通式(2)表示的二醇類的反應(yīng)中所選用的溶劑，它們可單獨(dú)使用也可2種以上組合使用。溶劑的用量可根據(jù)通式(3)表示的吡啶化合物及通式(4)表示的吡啶化合物及其鹽的溶解度和反應(yīng)中生成的堿金屬鹽的分散狀態(tài)適當(dāng)選擇。
本反應(yīng)的溫度可在-20℃至所用溶劑常壓下的沸點(diǎn)溫度的范圍內(nèi)選擇。較好的反應(yīng)溫度為-20℃至室溫，更好的反應(yīng)溫度為-10℃～10℃。反應(yīng)的進(jìn)行可通過薄層色譜法或高效液相色譜法監(jiān)測(cè)，通過觀測(cè)到原料的消失來確認(rèn)反應(yīng)的結(jié)束。通式(5)表示的吡啶化合物可按照常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中取出。該化合物具備結(jié)晶性時(shí)，通過重結(jié)晶可獲得高純度的化合物。該化合物不具備結(jié)晶性時(shí)，生成該化合物的一鹽酸鹽、二鹽酸鹽、一乙酸鹽、二乙酸鹽等無機(jī)或有機(jī)酸鹽，再根據(jù)需要對(duì)它們進(jìn)行重結(jié)晶后將鹽中和，按照常規(guī)方法取出可獲得高純度的化合物。
接著，使通式(5)表示的吡啶化合物和通式(6)表示的鹵素化合物或磺酸酯化合物進(jìn)行反應(yīng)，可獲得所希望的通式(7)表示的殺菌性吡啶化合物。通式(6)中的R6可選擇碳原子數(shù)1～18(特好是碳原子數(shù)8、10或12)的直鏈或支鏈的烷基，Z可選擇氯原子、溴原子、碘原子等鹵素原子或OSO2R7基表示的取代的磺酰氧基。此時(shí)，R7可選擇低級(jí)烷基或取代或無取代的苯基。例如，通式(6)表示的鹵素化合物可例舉碳原子數(shù)1～18(特好是碳原子數(shù)8、10或12)的烷基氯、烷基溴、烷基碘等，磺酸酯可例舉碳原子數(shù)1～18(特好是碳原子數(shù)8、10或12)的脂肪族醇的低級(jí)烷基磺酸酯、取代或無取代的苯磺酸酯。
本反應(yīng)中，相對(duì)于通式(5)表示的吡啶化合物，通式(6)表示的鹵素化合物或磺酸酯化合物的用量理論上為2當(dāng)量摩爾。但是，在轉(zhuǎn)化率較低的情況下，可使用大量的通式(6)的化合物，在大量過剩的情況下，可回收再使用。
通式(5)表示的吡啶化合物和通式(6)表示的鹵素化合物或磺酸酯化合物的反應(yīng)中可使用溶劑。作為較好的溶劑，可例舉低級(jí)脂肪族醇、非質(zhì)子性極性溶劑。具體來講，可使用甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、叔丁醇、乙腈、丙腈、丙酮、甲基乙基甲酮、甲基異丁基甲酮、四氫呋喃、二烷、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基咪唑烷酮、二甲亞砜等。由于使用二甲基甲酰胺可使該反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率及選擇率趨于良好，使后處理變得簡便，且成本較低，所以是最好的溶劑。
這些溶劑可單獨(dú)使用也可2種以上混合使用。溶劑的用量可考慮通式(5)表示的吡啶化合物、通式(6)表示的鹵素化合物或磺酸酯化合物在該溶劑中的溶解度而適當(dāng)選擇。
另一方面，該反應(yīng)也可以不使用溶劑，過量使用通式(6)表示的鹵素化合物或磺酸酯化合物而實(shí)施。這種情況下，反應(yīng)結(jié)束后未反應(yīng)的通式(6)表示的化合物可從反應(yīng)混合物中分離，回收后再使用，這樣極為有效且經(jīng)濟(jì)。
本反應(yīng)可在0℃至所用溶劑或通式(6)表示的化合物的常壓下的沸點(diǎn)溫度的溫度范圍內(nèi)實(shí)施。較好的溫度是室溫至100℃，更好的溫度是40℃～80℃。反應(yīng)的進(jìn)行可通過高效液相色譜法等進(jìn)行監(jiān)測(cè)，可從原料的消失和作為目的產(chǎn)物的通式(7)的殺菌性吡啶化合物的生成量來判斷反應(yīng)的結(jié)束。
另外，也可以不對(duì)通式(5)表示的吡啶化合物進(jìn)行分離，直接在含有通式(5)表示的吡啶化合物的反應(yīng)混合物中添加通式(6)表示的化合物，連續(xù)地實(shí)施反應(yīng)。這種情況下，可直接使用通式(5)的化合物的制備中所用的溶劑。
按照常規(guī)方法可取出通式(7)表示的殺菌性吡啶化合物，常溫下為固體的化合物可通過適當(dāng)?shù)娜軇┫到Y(jié)晶化。此外，這種情況下，通過選擇適當(dāng)?shù)娜軇┫?，可?shí)現(xiàn)利用重結(jié)晶的精制，能夠獲得高純度的目的產(chǎn)物。
實(shí)施例通過以下的實(shí)施例更詳細(xì)地說明本發(fā)明。
實(shí)施例1[下述結(jié)構(gòu)式表示的化合物(3-A)的合成] 在DMF(二甲基甲酰胺)75ml中加入1，4-丁二醇8.24g(91.43mmol)，冰冷下添加叔丁醇鉀10.3g(91.79mmol)，室溫下攪拌1.5小時(shí)。
于-8～-3℃，在該漿液中交替地加入3-氯甲基吡啶鹽酸鹽1.0g(6.10mmol)和叔丁醇鉀0.68g(6.06mmol)，重復(fù)此操作15次，添加總量為15.0g(91.45mmol)的3-氯甲基吡啶鹽酸鹽和10.2g(90.0mmol)的叔丁醇鉀。
添加結(jié)束后，用HPLC(條件1)對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行分析，由于確認(rèn)了3-氯甲基吡啶的峰，所以在5℃以下添加叔丁醇鉀直至3-氯甲基吡啶的峰消失。追加的叔丁醇鉀的量為1.13g(10.07mmol)。
固液分離反應(yīng)混合物，用30ml的DMF洗滌濾餅，減壓下從濾液及洗液中蒸除DMF，獲得油狀的粗生成物(化合物(3-A))17.1g。利用HPLC(條件1)對(duì)所得油狀物進(jìn)行分析，獲知前述化合物(3-A)的面積％為76.0％。
將前述化合物(3-A)的粗生成物溶于水30ml，用甲苯洗滌。然后，在水層中加入食鹽6g，用二氯甲烷20ml×2進(jìn)行萃取，再用無水硫酸鎂脫水，蒸除溶劑，獲得油狀的前述化合物(3-A)9.21g(收率(基于1，4-丁二醇)57.2％)。用HPLC(條件1)對(duì)所得油狀物進(jìn)行分析，面積％為99.4％。
1H-NMR(CDCl3)δ1.67-1.75(4H，m，-(CH2)2-)，δ2.35(1H，s，OH)，δ3.52-3.56(2H，t，J＝6.0Hz，CH2)，δ3.64-3.68(2H，t，J＝6.0Hz，CH2)，δ4.52(2H，s，CH2)，δ7.27-7.31(1H，m，芳族H)，δ7.66-7.70(1H，m，芳族H)，δ8.52-8.56(2H，m，芳族H×2)MS(APCl)m/z＝182[M+H]+HPLC(條件1)柱INERTSIL ODS-3(GL Sciences)4.6mmφ×250mm柱溫15℃附近的恒定溫度流動(dòng)相A-0.5％乙酸銨水溶液，B-乙腈，A∶B＝70∶30(一定)流量1.0ml/min檢測(cè)器UV254nm注入量20μl實(shí)施例2[下述結(jié)構(gòu)式表示的化合物(5-A)的合成] 在25ml的DMF中加入前述化合物(3-A)5.0g(27.59mmol)，冰冷下添加叔丁醇鉀3.1g(27.63mmol)。于5～6℃，在該漿液中交替地加入3-氯甲基吡啶鹽酸鹽0.5g(3.05mmol)和叔丁醇鉀0.34g(3.03mmol)，重復(fù)此操作9次，添加總量為4.5g(27.43mmol)的3-氯甲基吡啶鹽酸鹽和3.06g(27.27mmol)的叔丁醇鉀。
添加結(jié)束后，用HPLC(條件1)對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行分析，由于確認(rèn)了3-氯甲基吡啶及前述化合物(3-A)的峰，所以在5℃以下添加叔丁醇鉀直至3-氯甲基吡啶的峰和前述化合物(3-A)的峰消失。追加的叔丁醇鉀的量為0.62g(5.53mmol)。
固液分離反應(yīng)混合物，用30ml的DMF洗滌濾餅，減壓下從濾液及洗液中蒸除DMF。在濃縮殘液中添加二氯甲烷20ml，用飽和食鹽水洗滌溶解液后蒸除溶劑，獲得油狀物5.8g。用硅膠柱色譜法(展開溶劑氯仿-甲醇)對(duì)0.5g該粗生成物進(jìn)行精制，獲得油狀的前述化合物(5-A)0.3g。
1H-NMRδ1.70-1.74(4H，m，-(CH2)2-)，δ3.50-3.54(4H，m，CH2×2)，δ4.51(4H，s，CH2×2)，δ7.25-7.29(2H，dd，J＝4.9Hz，7.9Hz，芳族H×2)，δ7.65-7.69(2H，dt，J＝1.7Hz，7.9Hz，芳族H×2)，δ8.52-8.57(4H，dd，J＝1.7Hz，4.9Hz，芳族H×4)MS(APCl)m/z＝273[M+H]+實(shí)施例3[下述結(jié)構(gòu)式表示的化合物(7-A)的合成]
在前述化合物(5-A)5.0g(18.36mmol)中加入辛基溴35.5g(183.8mmol)，于70～80℃反應(yīng)20小時(shí)。
用HPLC(條件2)對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行分析，確認(rèn)前述化合物(5-A)的峰消失。從反應(yīng)混合物中分離出上層的辛基溴層，將下層油狀物注入乙腈-乙酸乙酯＝1∶3(v/v)混合液中。冷卻混合液，于0℃過濾析出的結(jié)晶，進(jìn)行減壓干燥，獲得灰白色結(jié)晶9.7g(粗收率(基于前述化合物(5-A))85％)。
用乙腈-乙酸乙酯＝1∶3(v/v)混合液對(duì)2g所得結(jié)晶進(jìn)行重結(jié)晶，獲得呈微灰白色結(jié)晶的化合物(7-A)1.6g。
m.p.52～53℃1H-NMR(d6-DMSO)δ0.82-0.89(6H，t，J＝5.3Hz，CH3×2)，δ1.25-1.34(20H，m，-(CH2)5-×2)，δ1.77-1.80(4H，m，-(CH2)2-×2)，δ2.04-2.09(4H，t，J＝7.0Hz，CH2×2)，δ3.70-3.72(4H，t，J＝5.9Hz，CH2×2)，δ4.67-4.71(4H，t，J＝7.0Hz，CH2×2)，δ4.84(4H，s，CH2×2)，δ8.11-8.15(2H，dd，J＝6.0Hz，8.0Hz，芳族H×2)，δ8.56-8.59(2H，d，J＝8.0Hz，芳族H×2)，δ8.69-8.92(4H，dd，J＝6.0Hz，13.1Hz，芳族H×4)，MS(ESI)m/z＝579[M-Br]+HPLC(條件2)柱INERTSIL ODS-3(GL Sciences)4.6mmφ×250mm柱溫15℃附近的恒定溫度流動(dòng)相A-0.5％乙酸銨水溶液，B-乙腈，A70％(保持12分鐘)→(10分鐘)→A50％(保持14分鐘)→A70％流量1.0ml/min檢測(cè)器UV254nm注入量20μl實(shí)施例4[前述化合物(5-A)的合成在1，4-丁二醇鉀鹽-DMF漿液中滴加3-氯甲基吡啶-DMF漿液]在20ml的DMF中加入1，4-丁二醇1.37g(15.20mmol)，冰冷下添加叔丁醇鉀1.71g(15.24mmol)，室溫下攪拌1小時(shí)。
另一方面，在15ml的DMF中加入3-氯甲基吡啶鹽酸鹽2.5g(15.24mmol)，冰冷下添加叔丁醇鉀1.71g(15.24mmol)。于-17～-14℃在1，4-丁二醇-DMF漿液中滴加3-氯甲基吡啶-DMF漿液。
用HPLC(條件1)分析反應(yīng)混合物，由于確認(rèn)存在3-氯甲基吡啶的峰，所以于-10℃以下添加叔丁醇鉀直至3-氯甲基吡啶的峰消失。確認(rèn)3-氯甲基吡啶的峰消失后，冰冷下在反應(yīng)混合物中加入叔丁醇鉀1.71g(15.24mmol)，于-20～-17℃滴加與先前調(diào)制的等量的3-氯甲基吡啶-DMF漿液。用HPLC(條件1)對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行分析，由于確認(rèn)存在3-氯甲基吡啶的峰，所以于-10℃以下添加叔丁醇鉀直至3-氯甲基吡啶的峰消失。確認(rèn)3-氯甲基吡啶的峰消失后，固液分離反應(yīng)混合物，用25ml的DMF洗滌濾餅，減壓下從濾液及洗液蒸除DMF。
在濃縮殘液中加入20ml二氯甲烷，用飽和食鹽水洗滌溶解液后蒸除溶劑，獲得油狀的前述化合物(5-A)3.79g(粗收率(基于1，4-丁二醇)91.8％)。用HPLC(條件1)對(duì)所得油狀物進(jìn)行分析，確認(rèn)前述化合物(5-A)的面積％為64.5％。
實(shí)施例5[前述化合物(5-A)的合成分次在DMF-1，4-丁二醇-3-氯甲基吡啶鹽酸鹽的漿液中添加叔丁醇鉀]在50ml的DMF中加入1，4-丁二醇1.37g(15.20mmol)及3-氯甲基吡啶鹽酸鹽5.0g(30.48mmol)，于-20～-13℃分10次加入叔丁醇鉀6.84g(60.96mmol)。
用HPLC(條件1)分析反應(yīng)混合物，由于確認(rèn)存在3-氯甲基吡啶的峰及前述化合物(3-A)的峰，所以于-10℃以下添加3-氯甲基吡啶鹽酸鹽和叔丁醇鉀直至3-氯甲基吡啶的峰和前述化合物(3-A)的峰消失。追加的3-氯甲基吡啶鹽酸鹽為1.0g(6.10mmol)，叔丁醇鉀為8.7g(77.53mmol)。
固液分離反應(yīng)混合物，用25ml的DMF洗滌濾餅，減壓下從濾液及洗液中蒸除DMF。在濃縮殘液中加入20ml二氯甲烷，用飽和食鹽水洗滌溶解液后蒸除溶劑，獲得油狀的前述化合物(5-A)4.31g(粗收率(基于3-氯甲基吡啶鹽酸鹽)86.5％)。用HPLC(條件1)對(duì)所得油狀物進(jìn)行分析，確認(rèn)前述化合物(5-A)的面積％為72.8％。
實(shí)施例6[前述化合物(5-A)的合成實(shí)施例5放大]在250ml的DMF中加入1，4-丁二醇13.73g(0.1524mol)及3-氯甲基吡啶鹽酸鹽50.0g(0.3048mol)，于-19～-12℃分20次加入叔丁醇鉀68.4g(0.6096mmol)。
用HPLC(條件1)分析反應(yīng)混合物，由于確認(rèn)存在3-氯甲基吡啶的峰及前述化合物(3-A)的峰，所以于-10℃以下添加3-氯甲基吡啶鹽酸鹽和叔丁醇鉀直至3-氯甲基吡啶的峰和前述化合物(3-A)的峰消失。
追加的3-氯甲基吡啶鹽酸鹽為8.0g(0.0366mol)，叔丁醇鉀為23.9g(0.2130mol)。固液分離反應(yīng)混合物，用125ml的DMF洗滌濾餅，減壓下從濾液及洗液中蒸除DMF。在濃縮殘液中加入200ml二氯甲烷，用飽和食鹽水洗滌溶解液后蒸除溶劑，獲得油狀的前述化合物(5-A)41.0g(粗收率(基于1，4-丁二醇)98.8％)。用HPLC(條件1)對(duì)所得油狀物進(jìn)行分析，確認(rèn)前述化合物(5-A)的面積％為68.8％。
實(shí)施例7[前述化合物(5-A)的合成在1，4-丁二醇一鉀鹽-DMF漿液中交替添加3-氯甲基吡啶鹽酸鹽和叔丁醇鉀]在250ml的DMF中加入1，4-丁二醇13.73g(0.1524mol)，冰冷下添加叔丁醇鉀17.1g(0.1524mmol)，室溫下攪拌2小時(shí)。于-15～-10℃在該漿液中交替添加3-氯甲基吡啶鹽酸鹽5.0g(30.48mmol)和叔丁醇鉀3.42g(30.48mmol)，重復(fù)此操作5次。然后，于-16～-7℃交替添加3-氯甲基吡啶鹽酸鹽5.0g(30.48mmol)和叔丁醇鉀6.84g(60.96mmol)，重復(fù)此操作5次，添加了總量為50.0g(0.3048mol)的3-氯甲基吡啶鹽酸鹽及總量為51.3g(0.4572mol)的叔丁醇鉀。
添加結(jié)束后，用HPLC(條件1)分析反應(yīng)混合物，由于確認(rèn)存在3-氯甲基吡啶的峰及前述化合物(3-A)的峰，所以于0℃以下添加3-氯甲基吡啶鹽酸鹽和叔丁醇鉀直至3-氯甲基吡啶的峰和前述化合物(3-A)的峰消失。
追加的3-氯甲基吡啶鹽酸鹽為2.65g(0.0366mol)，叔丁醇鉀為4.96g(0.0442mol)。固液分離反應(yīng)混合物，用125ml的DMF洗滌濾餅，減壓下從濾液及洗液中蒸除DMF。
在濃縮殘液中加入200ml二氯甲烷，用飽和食鹽水洗滌溶解液后蒸除溶劑，獲得油狀的前述化合物(5-A)40.9g(粗收率(基于1，4-丁二醇)98.6％)。用HPLC(條件1)對(duì)所得油狀物進(jìn)行分析，確認(rèn)前述化合物(5-A)的面積％為89.2％。
將所得粗生成物2g(7.41mmol)溶于異丙醇10g，在溶解液中通入氯化氫氣體0.27g(7.41mmol)。將混合物冷卻至10℃后，過濾析出的結(jié)晶，減壓干燥，獲得前述化合物(5-A)的1鹽酸鹽1.1g(收率48.0％)。用HPLC(條件1)對(duì)所得結(jié)晶進(jìn)行分析，確認(rèn)化合物的面積％為97.5％。
實(shí)施例8[前述化合物(5-A)的合成在1，4-丁二醇-叔丁醇鉀-DMF漿液中滴加3-氯甲基吡啶鹽酸鹽-DMF溶液生成前述化合物(3-A)，然后在該反應(yīng)混合物中添加3-氯甲基吡啶鹽酸鹽而形成的漿液中滴加叔丁醇鉀-DMF溶液]在100ml的DMF中加入1，4-丁二醇13.73g(0.1524mol)，冰冷下添加叔丁醇鉀34.2g(0.3048mol)，在5℃以下攪拌30分鐘。然后，用1.5小時(shí)于4～10℃在該漿液中滴加3-氯甲基吡啶鹽酸鹽25.0g(0.1524mol)的DMF(150ml)溶液。
接著，于0℃以下在反應(yīng)混合物中添加3-氯甲基吡啶鹽酸鹽25.0g(0.1524mol)、叔丁醇鉀17.1g(0.1524mol)，再用30分鐘于-10～0℃滴加叔丁醇鉀17.1g(0.1524mol)的DMF(100ml)溶液。滴加結(jié)束后，用HPLC(條件1)分析反應(yīng)混合物，由于確認(rèn)存在3-氯甲基吡啶的峰及前述化合物(3-A)的峰，所以于0℃以下添加3-氯甲基吡啶鹽酸鹽和叔丁醇鉀直至3-氯甲基吡啶的峰和前述化合物(3-A)的峰消失。
追加的3-氯甲基吡啶鹽酸鹽為6.5g(0.0396mol)，叔丁醇鉀為8.89g(0.0792mol)。固液分離反應(yīng)混合物，用150ml的DMF洗滌濾餅，減壓下從濾液及洗液中蒸除DMF。在濃縮殘液中加入200ml二氯甲烷，用飽和食鹽水洗滌溶解液后蒸除溶劑，獲得油狀的前述化合物(5-A)43.2g(粗收率(基于3-氯甲基吡啶鹽酸鹽)92.1％)。用HPLC(條件1)對(duì)所得油狀物進(jìn)行分析，前述化合物(5-A)的面積％為87.8％。
實(shí)施例9[前述化合物(5-A)的合成在DMF-1，4-丁二醇-3-氯甲基吡啶鹽酸鹽的漿液中滴加叔丁醇鉀的DMF溶液]在200ml的DMF中加入1，4-丁二醇6.87g(0.0762mol)、3-氯甲基吡啶鹽酸鹽25.0g(0.1524mol)。然后，用1.5小時(shí)于-11～-5℃滴加叔丁醇鉀35.9g(0.3199mol)的DMF(100ml)溶液。室溫下熟化一晚后，用HPLC(條件1)對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行分析，由于確認(rèn)存在前述化合物(3-A)的峰，所以于0℃以下添加3-氯甲基吡啶鹽酸鹽和叔丁醇鉀直至前述化合物(3-A)的峰消失。追加的3-氯甲基吡啶鹽酸鹽為2.5g(0.0152mol)，叔丁醇鉀為3.42g(0.0305mol)。固液分離反應(yīng)混合物，用150ml的DMF洗滌濾餅，減壓下從濾液及洗液中蒸除DMF。在濃縮殘液中加入100ml二氯甲烷，用飽和食鹽水洗滌溶解液后蒸除溶劑，獲得油狀的前述化合物(5-A)20.1g(粗收率(基于1，4-丁二醇)96.6％)。用HPLC(條件1)對(duì)所得油狀物進(jìn)行分析，前述化合物(5-A)的面積％為80.3％。
實(shí)施例10[前述化合物(5-A)的合成實(shí)施例7放大]在750ml的DMF中加入1，4-丁二醇41.2g(0.457mol)，冰冷下添加叔丁醇鉀51.3g(0.457mmol)，室溫下攪拌1小時(shí)。于-5～0℃在該漿液中交替添加3-氯甲基吡啶鹽酸鹽7.5g(45.72mmol)和叔丁醇鉀5.1g(45.45mmol)，重復(fù)此操作10次。然后，于-6～-1℃交替添加3-氯甲基吡啶鹽酸鹽7.5g(45.72mmol)和叔丁醇鉀10.2g(90.9mmol)，重復(fù)此操作10次，添加了總量為150.0g(0.9145mol)的3-氯甲基吡啶鹽酸鹽及總量為153.0g(1.364mol)的叔丁醇鉀。
添加結(jié)束后，用HPLC(條件1)分析反應(yīng)混合物，由于確認(rèn)存在3-氯甲基吡啶及前述化合物(3-A)的峰，所以于5℃以下添加3-氯甲基吡啶鹽酸鹽和叔丁醇鉀直至3-氯甲基吡啶的峰和前述化合物(3-A)的峰消失。追加的3-氯甲基吡啶鹽酸鹽為0g，叔丁醇鉀為10.3g(91.79mmol)。固液分離反應(yīng)混合物，用300ml的DMF洗滌濾餅，減壓下從濾液及洗液中蒸除DMF。在濃縮殘液中加入500ml二氯甲烷，用飽和食鹽水洗滌溶解液后蒸除溶劑，獲得油狀的前述化合物(5-A)111.9g(粗收率(基于1，4-丁二醇)89.9％)。用HPLC(條件1)對(duì)所得油狀物進(jìn)行分析，確認(rèn)前述化合物(5-A)的面積％為93.9％。
實(shí)施例11[前述化合物(7-A)的合成反應(yīng)溶劑-甲醇/乙腈混合液]在甲醇/乙腈＝3∶1(v/v)混合液50g中加入前述化合物(5-A)10.0g(36.72mmol)和辛基溴70.9g(0.367mol)，回流下進(jìn)行135小時(shí)的反應(yīng)。用HPLC(條件2)對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行分析，確認(rèn)前述化合物(5-A)的峰消失。分離出上層的辛基溴層，在下層中添加乙酸乙酯，冷卻混合物，于-18℃濾取析出的結(jié)晶，用10ml乙酸乙酯洗滌濾餅，減壓干燥，獲得前述化合物(7-A)20.3g(粗收率83.9％)。用HPLC(條件2)對(duì)所得結(jié)晶進(jìn)行分析，確認(rèn)前述化合物(7-A)的峰的面積％為91.4％。
實(shí)施例12[前述化合物(7-A)的合成反應(yīng)溶劑-DMF]在DMF 25ml中加入前述化合物(5-A)5.0g(18.36mmol)和辛基溴35.5g(0.184mol)，于50～55℃進(jìn)行86小時(shí)的反應(yīng)。用HPLC(條件2)對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行分析，確認(rèn)前述化合物(5-A)的峰消失。減壓下從反應(yīng)混合物蒸除DMF和辛基溴，獲得油狀的前述化合物(7-A)12.9g(粗收率106.6％)。用HPLC(條件2)對(duì)所得油狀物進(jìn)行分析，確認(rèn)前述化合物(7-A)的峰的面積％為93.0％。
實(shí)施例13[前述化合物(7-A)的合成無溶劑的反應(yīng)，反應(yīng)溫度45～55℃]在前述化合物(5-A)10.0g(36.72mmol)中加入辛基溴70.9g(0.3671mol)，于49～52℃進(jìn)行50小時(shí)的反應(yīng)。用HPLC(條件2)對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行分析，確認(rèn)前述化合物(5-A)的峰消失。冷卻反應(yīng)混合物，室溫下濾取析出的結(jié)晶，用20ml乙酸乙酯洗滌結(jié)晶，減壓干燥，獲得前述化合物(7-A)21.2g(粗收率87.6％)。用HPLC(條件2)對(duì)所得結(jié)晶進(jìn)行分析，確認(rèn)前述化合物(7-A)的峰的面積％為93.3％。
實(shí)施例14[前述化合物(7-A)的合成無溶劑的反應(yīng)，反應(yīng)溫度75～80℃，以乙醇/乙酸乙酯混合液進(jìn)行結(jié)晶化]在前述化合物(5-A)10.0g(36.72mmol)中加入辛基溴70.9g(0.3671mol)，于75～77℃進(jìn)行20小時(shí)的反應(yīng)。用HPLC(條件2)對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行分析，確認(rèn)前述化合物(5-A)的峰消失。從反應(yīng)混合物分離出上層的辛基溴層，在下層中添加乙醇10ml，溶解，在200ml乙酸乙酯中注入溶解液。冷卻混合物，于-10℃濾取析出的結(jié)晶，用10ml乙酸乙酯洗滌結(jié)晶，減壓干燥，獲得前述化合物(7-A)17.4g(粗收率71.9％)。用HPLC(條件2)對(duì)所得結(jié)晶進(jìn)行分析，確認(rèn)前述化合物(7-A)的峰的面積％為95.2％。
實(shí)施例15[前述化合物(7-A)的合成除了改變乙醇/乙酸乙酯混合液的比例，反應(yīng)條件如下所述之外，其它與實(shí)施例14相同]
在前述化合物(5-A)10.0g(36.72mmol)中加入辛基溴70.9g(0.3671mol)，于75～77℃進(jìn)行20小時(shí)的反應(yīng)。用HPLC(條件2)對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行分析，確認(rèn)前述化合物(5-A)的峰消失。在反應(yīng)混合物中加入10ml乙醇，靜置，形成上層的前述化合物(7-A)的乙醇溶液層，下層的辛基溴層，分離下層。然后，將上層注入乙酸乙酯500ml中。冷卻混合物，于5℃濾取析出的結(jié)晶，用10ml乙酸乙酯洗滌結(jié)晶，減壓干燥，獲得前述化合物(7-A)20.8g(粗收率86.0％)。用HPLC(條件2)對(duì)所得結(jié)晶進(jìn)行分析，確認(rèn)前述化合物(7-A)的峰的面積％為90.8％。
實(shí)施例16[前述化合物(7-A)的合成除了改變乙醇/乙酸乙酯混合液的比例，反應(yīng)條件如下所述之外，其它與實(shí)施例14相同。用乙腈/乙酸乙酯混合液對(duì)粗生成物進(jìn)行重結(jié)晶]在前述化合物(5-A)100.0g(0.367mol)中加入辛基溴709.1g(3.67mol)，于75～78℃進(jìn)行20小時(shí)的反應(yīng)。用HPLC(條件2)對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行分析，確認(rèn)前述化合物(5-A)的峰消失。在反應(yīng)混合物中加入97ml乙醇，靜置，形成上層的前述化合物(7-A)的乙醇溶液層，下層的辛基溴層，分離下層。然后，將上層注入乙酸乙酯2900ml中。冷卻混合物，于3℃濾取析出的結(jié)晶，用100ml乙酸乙酯洗滌結(jié)晶，減壓干燥，獲得前述化合物(7-A)215.8g(粗收率89.3％)。用HPLC(條件2)對(duì)所得結(jié)晶進(jìn)行分析，確認(rèn)前述化合物(7-A)的峰的面積％為93.1％。
用乙腈592ml和乙酸乙酯1953ml的混合液對(duì)所得結(jié)晶212g進(jìn)行重結(jié)晶，獲得前述化合物(7-A)192.1g(精制收率90.6％)。用HPLC(條件2)對(duì)所得結(jié)晶進(jìn)行分析，確認(rèn)前述化合物(7-A)的峰的面積％為96.4％。
實(shí)施例17[前述化合物(7-A)的合成由3-氯甲基吡啶的苯磺酸鹽合成前述化合物(5-A)。不分離前述化合物(5-A)，合成前述化合物(7-A)]在DMF 35g中加入1，4-丁二醇3.2g(0.035mol)，于10～20℃添加叔丁醇鉀3.9g(0.035mol)。于10～25℃在該漿液中滴加3-氯甲基吡啶·苯磺酸鹽20.0g(0.07mol)的DMF(55g)溶液，同時(shí)分次添加叔丁醇鉀16.8g(0.15mol)。添加結(jié)束后，用HPLC(條件1)對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行分析，由于確認(rèn)存在3-氯甲基吡啶及前述化合物(3-A)的峰，所以于20℃以下添加叔丁醇鉀直至3-氯甲基吡啶及前述化合物(3-A)的峰消失。追加的叔丁醇鉀為1.5g(0.01mol)。
從反應(yīng)混合物中濾除無機(jī)鹽，以10g的DMF洗滌濾餅。在濾液及洗液中添加辛基溴96.0g(0.5mol)，于60℃進(jìn)行72小時(shí)的反應(yīng)。以HPLC(條件2)分析反應(yīng)混合物，確認(rèn)上述化合物(5-A)的峰消失。固液分離反應(yīng)混合物，用20g的DMF洗滌濾餅，減壓下從濾液及洗液中蒸除DMF和辛基溴，獲得油狀的前述化合物(7-A)41.1g(粗收率(基于3-氯甲基吡啶·苯磺酸鹽)89.2％)。用HPLC(條件2)對(duì)所得油狀物進(jìn)行分析，確認(rèn)前述化合物(7-A)的峰的面積％為87.8％。
實(shí)施例18[前述化合物(5-A)的合成除了用叔丁醇鈉替代堿，反應(yīng)條件如下所述之外，其它與實(shí)施例7同樣]在DMF 250ml中加入1，4-丁二醇13.73g(0.1524mol)，冰冷下添加叔丁醇鈉14.65g(0.1524mol)，室溫下攪拌1小時(shí)。于-15～-10℃在該漿液中交替添加3-氯甲基吡啶鹽酸鹽5.0g(30.48mmol)和叔丁醇鈉2.93g(30.48mmol)，將此操作重復(fù)5次。接著，于-16～-7℃交替添加3-氯甲基吡啶鹽酸鹽5.0g(30.48mmol)和叔丁醇鈉5.86g(60.97mmol)，將此操作重復(fù)5次，這樣添加了總量為50.0g(0.3048mol)的3-氯甲基吡啶鹽酸鹽和總量為43.95g(0.4573mol)的叔丁醇鈉。
添加結(jié)束后，用HPLC(條件1)對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行分析，由于確認(rèn)存在3-氯甲基吡啶及前述化合物(3-A)的峰，所以于0℃以下添加3-氯甲基吡啶鹽酸鹽和叔丁醇鈉直至3-氯甲基吡啶的峰及前述化合物(3-A)的峰消失。追加的3-氯甲基吡啶鹽酸鹽為2.5g(0.0152mol)，叔丁醇鈉為2.93g(0.0305mol)。固液分離反應(yīng)混合物，用125ml的DMF洗滌濾餅，減壓下從濾液及洗液蒸除DMF。在濃縮殘液中加入200ml二氯甲烷，用飽和食鹽水洗滌溶解液后蒸除溶劑，獲得油狀的前述化合物(5-A)39.4g(粗收率(基于1，4-丁二醇)94.9％)。用HPLC(條件1)對(duì)所得油狀物進(jìn)行分析，確認(rèn)前述化合物(5-A)的面積％為88.3％。
實(shí)施例19[前述化合物(5-A)的合成使用了3-吡啶甲醇苯磺酸酯的反應(yīng)]在DMF 15ml中加入1，4-丁二醇0.9g(9.99mmol)，冰冷下添加叔丁醇鉀1.13g(10.07mmol)，室溫下攪拌1小時(shí)。于-5～0℃在該漿液中滴加3-吡啶甲醇苯磺酸酯2.5g(10.03mmol)的DMF(5ml)溶液。于-5～0℃攪拌30分鐘后，于-5～0℃在反應(yīng)混合物中添加叔丁醇鉀1.13g(10.07mmol)。接著，于-5～0℃在該漿液中滴加3-吡啶甲醇苯磺酸酯2.5g(10.03mmol)的DMF(5ml)溶液。
添加結(jié)束后，用HPLC(條件1)對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行分析，由于確認(rèn)存在3-吡啶甲醇苯磺酸酯的峰及前述化合物(3-A)的峰，所以于0℃以下添加3-吡啶甲醇苯磺酸酯化合物和叔丁醇鉀直至3-吡啶甲醇苯磺酸酯的峰及前述化合物(3-A)的峰消失。追加的3-吡啶甲醇苯磺酸酯為0.25g(1.00mmol)，叔丁醇鉀為0.22g(1.96mmol)。固液分離反應(yīng)混合物，用10ml的DMF洗滌濾餅，減壓下從濾液及洗液蒸除DMF。在濃縮殘液中加入20ml二氯甲烷，用飽和食鹽水洗滌溶解液后蒸除溶劑，獲得油狀的前述化合物(5-A)2.4g(粗收率(基于1，4-丁二醇)88.2％)。用HPLC(條件1)對(duì)所得油狀物進(jìn)行分析，確認(rèn)前述化合物(5-A)的面積％為85.8％。
實(shí)施例20[下述結(jié)構(gòu)式所示的化合物(3-B)的合成除了用4-氯甲基吡啶鹽酸鹽替代3-氯甲基吡啶鹽酸鹽，反應(yīng)條件如下所述之外，其它與實(shí)施例1相同] 在DMF 75ml中加入1，4-丁二醇8.24g(91.43mmol)，冰冷下添加叔丁醇鉀10.3g(91.79mmol)，室溫下攪拌1小時(shí)。于-10～-5℃在該漿液中交替添加4-氯甲基吡啶鹽酸鹽1.5g(9.14mmol)和叔丁醇鉀1.03g(9.18mmol)，將此操作重復(fù)10次。
添加結(jié)束后，用HPLC(條件1)對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行分析，由于確認(rèn)存在4-氯甲基吡啶的峰，所以于10℃以下添加叔丁醇鉀直至4-氯甲基吡啶的峰消失。追加的叔丁醇鉀為1.03g(9.18mmol)。固液分離反應(yīng)混合物，用20ml的DMF洗滌濾餅，減壓下從濾液及洗液蒸除DMF，獲得油狀的粗生成物17.0g。用HPLC(條件1)對(duì)所得油狀物進(jìn)行分析，確認(rèn)前述化合物(3-B)的面積％為63.0％。
將粗生成物溶于30ml水，用甲苯洗滌。然后，在水層中加入食鹽6g，用二氯甲烷20ml×2提取，用無水硫酸鎂脫水后蒸除溶劑，獲得油狀的前述化合物(3-B)9.21g(收率(基于1，4-丁二醇)57.2％)。用HPLC(條件1)對(duì)所得油狀物進(jìn)行分析，確認(rèn)面積％為99.4％。
1H-NMR(CDCl3)δ1.65-1.80(4H，m，-(CH2)2-)，δ2.4(1H，s，OH)，δ3.54-3.58(2H，t，J＝5.9Hz，CH2)，δ3.66-3.70(2H，t，J＝5.9Hz，CH2)，δ4.53(2H，s，CH2)，δ7.24-7.26(2H，dd，J＝1.5Hz，4.5Hz，芳族H×2)，δ8.55-8.57(2H，dd，J＝1.5Hz，4.5Hz，芳族H×2)MS(APCl)m/z＝182[M+H]+實(shí)施例21[下述結(jié)構(gòu)式所示的化合物(5-B)的合成除了用4-氯甲基吡啶鹽酸鹽替代3-氯甲基吡啶鹽酸鹽，反應(yīng)條件如下所述之外，其它與實(shí)施例7相同] 在49ml的DMF中加入1，4-丁二醇2.7g(30.0mmol)，冰冷下添加叔丁醇鉀3.4g(30.0mmol)，室溫下攪拌1小時(shí)。于-5～-3℃在該漿液中交替添加4-氯甲基吡啶鹽酸鹽0.98g(6mmol)和叔丁醇鉀0.68g(6mmol)，重復(fù)此操作5次。然后，于-5～-2℃交替添加4-氯甲基吡啶鹽酸鹽0.98g(6mmol)和叔丁醇鉀1.36g(12mmol)，重復(fù)此操作5次，添加了總量為9.8g(60mmol)的4-氯甲基吡啶鹽酸鹽及總量為10.2g(90mmol)的叔丁醇鉀。
添加結(jié)束后，用HPLC(條件1)分析反應(yīng)混合物，由于確認(rèn)存在4-氯甲基吡啶及前述化合物(3-B)的峰，所以于10℃以下添加4-氯甲基吡啶鹽酸鹽和叔丁醇鉀直至4-氯甲基吡啶和前述化合物(3-B)的峰消失。追加的4-氯甲基吡啶鹽酸鹽為2.0g(12mmol)，叔丁醇鉀為2.6g(24mmol)。固液分離反應(yīng)混合物，用20ml的DMF洗滌濾餅，減壓下從濾液及洗液中蒸除DMF。
在濃縮殘液中加入50ml乙酸乙酯，用水洗滌溶解液后蒸除溶劑，獲得呈黃色結(jié)晶的前述化合物(5-B)。用HPLC(條件1)對(duì)該化合物的結(jié)晶進(jìn)行分析，確認(rèn)前述化合物(5-B)的面積％為70.5％。用異丙醇23.3g對(duì)所得粗生成物5g(18mmol)進(jìn)行重結(jié)晶，獲得呈白色結(jié)晶的前述化合物(5-B)2.7g。
m.p.98.6～100.2℃1H-NMR(CDCl3)δ1.75-1.79(4H，m，-(CH2)2-)，δ3.53-3.57(4H，m，CH2×2)，δ4.52(4H，s，CH2×2)，δ7.23-7.27(4H，dd，J＝0.8Hz，6.0Hz，芳族H×4)，δ8.55-8.57(4H，dd，J＝1.6Hz，6.0Hz，芳族H×4)MS(APCl)m/z＝273[M+H]+實(shí)施例22[下述結(jié)構(gòu)式所示的化合物(7-B)的合成除了用由4-氯甲基吡啶鹽酸鹽生成的產(chǎn)物替代前述化合物(5-B)，反應(yīng)條件如下所述之外，其它與實(shí)施例3相同] 在前述化合物(5-B)2.0g(7.34mmol)中加入辛基溴21.3g(110.3mmol)，于70～80℃進(jìn)行53小時(shí)的反應(yīng)。用HPLC(條件2)分析反應(yīng)混合物，確認(rèn)前述化合物(5-B)的峰消失。減壓下由反應(yīng)混合物蒸除辛基溴，獲得油狀的前述化合物(7-B)5.2g(粗收率107.7％)。用HPLC(條件2)對(duì)所得油狀物進(jìn)行分析，確認(rèn)化合物(7-B)的峰的面積％為81.3％。
實(shí)施例23[前述化合物(5-B)的精制用鹽酸鹽進(jìn)行的精制。(鹽酸摩爾比相對(duì)于前述化合物(5-B)為1.5)]將前述化合物(5-B)5.0g(18.36mmol，面積比90.5％)溶于異丙醇15.0g，于20～40℃在溶解液中通入氯化氫氣體1.01g(27.70mmol)。將混合物冷卻至10℃，過濾析出的結(jié)晶，減壓干燥，獲得前述化合物(5-B)的2鹽酸鹽4.4g(收率69.8％)。用HPLC(條件1)對(duì)所得結(jié)晶進(jìn)行分析，確認(rèn)前述化合物(5-B)的面積％為97.9％。
實(shí)施例24[前述化合物(5-B)的精制用鹽酸鹽進(jìn)行的精制。(鹽酸摩爾比相對(duì)于前述化合物(5-B)為2.0]將前述化合物(5-B)5.0g(18.36mmol，面積比90.5％)溶于異丙醇15.0g，于20～40℃在溶解液中通入氯化氫氣體1.34g(36.75mmol)。將混合物冷卻至10℃，過濾析出的結(jié)晶，減壓干燥，獲得前述化合物(5-B)的2鹽酸鹽5.7g(收率90.5％)。用HPLC(條件1)對(duì)所得結(jié)晶進(jìn)行分析，確認(rèn)前述化合物(5-B)的面積％為96.1％。
實(shí)施例25[前述化合物(5-B)的精制除了鹽酸的通入溫度變?yōu)?0～65℃，反應(yīng)條件如下所述之外，其它與實(shí)施例23同樣]將前述化合物(5-B)15.0g(55.08mmol，面積比90.5％)溶于異丙醇45.0g，于60～65℃在溶解液中通入氯化氫氣體4.0g(0.1097mol)。將混合物冷卻至5℃，過濾析出的結(jié)晶，減壓干燥，獲得前述化合物(5-B)的2鹽酸鹽17.2g(收率90.5％)。用HPLC(條件1)對(duì)所得結(jié)晶進(jìn)行分析，確認(rèn)前述化合物(5-B)的面積％為97.9％。
實(shí)施例26[前述化合物(5-B)的精制用硫酸鹽進(jìn)行的精制(硫酸摩爾比相對(duì)于前述化合物(5-B)為1.0]將前述化合物(5-B)15.0g(55.08mmol，面積比90.5％)溶于異丙醇22.5g，于70～75℃在溶解液中滴加98％硫酸5.5g(54.96mmol)。將混合物冷卻至5℃，過濾析出的結(jié)晶，減壓干燥，獲得前述化合物(5-B)的2硫酸鹽17.2g(收率47.5％)。用HPLC(條件1)對(duì)所得結(jié)晶進(jìn)行分析，確認(rèn)前述化合物(5-B)的面積％為94.6％。
實(shí)施例27[前述化合物(5-B)的精制用硫酸鹽進(jìn)行的精制(硫酸摩爾比相對(duì)于前述化合物(5-B)為1.5]將前述化合物(5-B)10.0g(36.72mmol，面積比90.5％)溶于異丙醇20ml，于45～60℃在溶解液中滴加98％硫酸5.5g(54.96mmol)。將混合物冷卻至5℃，過濾析出的結(jié)晶，減壓干燥，獲得前述化合物(5-B)的2硫酸鹽10.6g(收率61.6％)。用HPLC(條件1)對(duì)所得結(jié)晶進(jìn)行分析，確認(rèn)前述化合物(5-B)的面積％為94.9％。
實(shí)施例28[前述化合物(5-B)的精制用硫酸鹽進(jìn)行的精制(硫酸摩爾比相對(duì)于前述化合物(5-B)為2.0]將前述化合物(5-B)20.0g(73.43mmol，面積比90.5％)溶于異丙醇40ml，于60～80℃在溶解液中滴加98％硫酸14.7g(0.1498mol)。將混合物冷卻至5℃，過濾析出的結(jié)晶，減壓干燥，獲得前述化合物(5-B)的2硫酸鹽27.5g(收率79.9％)。用HPLC(條件1)對(duì)所得結(jié)晶進(jìn)行分析，確認(rèn)前述化合物(5-B)的面積％為94.7％。
實(shí)施例29[前述化合物(5-B)的精制在1，4-丁二醇的一鈉鹽漿液中同時(shí)滴加4-氯甲基吡啶鹽酸鹽-DMF漿液和叔丁醇鈉的DMF溶液]在DMF 80ml中加入1，4-丁二醇8.43g(0.0935mol)，冰冷下添加叔丁醇鈉9.0g(0.0936mol)，室溫下攪拌1小時(shí)。于0～5℃在該漿液中同時(shí)滴加4-氯甲基吡啶鹽酸鹽34.1g(45.72mmol)/DMF 100ml的漿液和叔丁醇鈉37.0g(0.3850mol)/DMF 60ml的溶液。
滴加結(jié)束后，室溫下反應(yīng)1小時(shí)，用HPLC(條件1)對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行分析，未測(cè)出4-氯甲基吡啶的峰，前述化合物(3-B)的峰幾乎消失。固液分離反應(yīng)混合物，用60ml的DMF洗滌濾餅，減壓下從濾液及洗液蒸除DMF。在所得殘液28.3g中加入異丙醇84.9g，溶解，于60～65℃在溶解液中通入氯化氫氣體6.9g(0.1892mol)。將混合物冷卻至5℃，過濾析出的結(jié)晶，用14.2ml異丙醇洗滌結(jié)晶，獲得前述化合物(5-B)的2鹽酸鹽的濕體36.1g。用水18.1g溶解所得濕體后，用苛性鈉溶液將pH調(diào)整為10～11.5，用100ml甲苯提取，甲苯層用20ml水洗滌后，減壓下蒸除甲苯，獲得油狀的前述化合物(5-B)22.2g(收率(基于1，4-丁二醇)87.2％)。用HPLC(條件1)對(duì)所得油狀物進(jìn)行分析，確認(rèn)前述化合物(5-B)的面積％為97.5％。
實(shí)施例30在10ml水中加入1，4-丁二醇4.5g(0.05mol)及氯化苯甲基三乙基銨(相轉(zhuǎn)移催化劑)20mg，冰冷下添加48質(zhì)量％氫氧化鈉水溶液8.3g(0.1mol)，于5～15℃熟化1小時(shí)。熟化后，添加3-氯甲基吡啶鹽酸鹽8.2g(0.05mol)，于5～15C反應(yīng)10小時(shí)。用HPLC對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行分析，確認(rèn)生成的化合物(與前述3-B相同)的面積為47％，化合物(與前述5-B相同)的面積為30％。然后，添加3-氯甲基吡啶鹽酸鹽8.2g(0.05mol)，再用10小時(shí)滴加48質(zhì)量％氫氧化鈉水溶液8.3g(0.1mol)。用HPLC分析反應(yīng)液，確認(rèn)前述化合物(3-B)的面積為2％，生成的化合物(與前述5-B相同)的面積為79％。用甲苯(50ml，2次)對(duì)該反應(yīng)混合液進(jìn)行萃取，減壓濃縮所得甲苯溶液，獲得油狀物(化合物5-B)15.3g。用HPLC對(duì)所得油狀物進(jìn)行分析，確認(rèn)化合物(5-B)的面積％為87％。
實(shí)施例31[前述化合物(7-B)的合成除了使用經(jīng)過精制的前述化合物(5-B)，反應(yīng)條件如下所述之外，其它與實(shí)施例14同樣]在前述化合物(5-B)20.0g(0.0734mol，HPLC(條件1)98.2面積％)中加入辛基溴141.8g(0.7343mol)，于75～78℃反應(yīng)20.5小時(shí)。用HPLC(條件2)對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行分析，確認(rèn)前述化合物(5-B)的峰消失。在反應(yīng)混合物中加入乙腈19.3ml，靜置，形成上層的前述化合物(7-B)的乙腈溶液層和下層的辛基溴層，分離下層。然后，于80℃減壓濃縮上層至10托，獲得油狀的前述化合物(7-B)44.9g(粗收率93.0％)。用HPLC(條件2)對(duì)所得油狀物進(jìn)行分析，確認(rèn)前述化合物(7-B)的峰的面積％為97.5％。
1H-NMR(d6-DMSO)δ0.86-0.90(6H，t，J＝5.5Hz，CH3×2)，δ1.26-1.35(20H，m，-(CH2)5-×2)，δ1.80-1.85(4H，m，-(CH2)2-×2)，δ2.05-3.02(4H，m，CH2×2)，δ3.72-3.75(4H，m，CH2×2)，δ4.68-4.72(4H，m，CH2×2)，δ4.85(4H，s，CH2×2)，δ8.13(4H，dd，J＝0.8Hz，6.5Hz，芳族H×4)，δ8.85(4H，dd，J＝1.6Hz，6.5Hz，芳族H×4)實(shí)施例32[下述結(jié)構(gòu)式的化合物(7-C)的合成] 在前述化合物(5-A)5.0g(18.36mmol)中加入癸基溴40.6g(183.8mmol)，于70～80℃進(jìn)行20小時(shí)的反應(yīng)。
用HPLC(條件2)對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行分析，確認(rèn)前述化合物(5-A)的峰消失。從反應(yīng)混合物分離出上層的癸基溴層，將下層的油狀物注入乙腈-乙酸乙酯＝1∶3(v/v)混合液中。冷卻混合液，于0℃過濾析出的結(jié)晶，進(jìn)行減壓干燥，獲得灰白色結(jié)晶11.6g(粗收率(基于前述化合物(5-A))88.5％)。用HPLC(條件1)對(duì)該化合物的結(jié)晶進(jìn)行分析，確認(rèn)前述化合物(7-C)的面積％為98.4％。熔點(diǎn)、NMR分析值及元素分析值如下所述。
熔點(diǎn)76.8～79.2℃1H-NMR(CD3OD)δ0.9(6H，t，CH3×2)，δ1.29-1.40(28H，m，(CH2)7×2)，δ1.77-1.84(4H，m，CH2×2)，δ2.00-2.05(4H，t，CH2×2)，δ3.69-3.70(4H，t，CH2×2)，δ4.64-4.68(4H，t，CH2×2)，δ4.77(4H，s，CH2×2)，δ8.07-8.11(2H，dd，J＝，芳族H×2)，δ8.55-8.57(2H，d，芳族H×2)，δ8.93-8.94(2H，d，芳族H×2)，δ9.02(2H，s，芳族H×2)元素分析

HPLC(條件2)柱INERTSIL ODS-3(GL Sciences)4.6mmφ×250mm柱溫15℃附近的恒定溫度流動(dòng)相A-0.5％乙酸銨水溶液，B-乙腈，A60％(保持5分鐘)→(10分鐘)→A30％(保持30分鐘)→A60％流量1.0ml/min檢測(cè)器UV254nm注入量10μl實(shí)施例33除了用當(dāng)量摩爾量的十二烷基溴替代實(shí)施例32的癸基溴之外，其它與實(shí)施例32同樣，獲得下述結(jié)構(gòu)式表示的化合物(7-D)13.0g(粗收率91.5％)。用HPLC(條件3)對(duì)所得化合物(7-D)進(jìn)行分析，確認(rèn)化合物(7-D)的峰的面積％為97.5％。此外，熔點(diǎn)、NMR分析值及元素分析值如下所述。

熔點(diǎn)90.0～91.4℃1H-NMR(CD3OD)δ0.89(6H，t，CH3×2)，δ1.26-1.39(36H，m，(CH2)9×2)，δ1.79-1.82(4H，m，CH2×2)，δ1.84-2.05(4H，m，CH2×2)，δ3.67-3.70(4H，t，CH2×2)，δ4.65-4.68(4H，t，CH2×2)，δ4.77(4H，s，CH2×2)，δ8.07-8.11(2H，dd，芳族H×2)，δ8.55-8.57(2H，d，芳族H×2)，δ8.93-8.94(2H，d，芳族H×2)，δ9.02(2H，s，芳族H×2)元素分析

HPLC(條件3)柱CAPCELL PAK C18SG120(資生堂)4.6mmφ×250mm柱溫15℃附近的恒定溫度流動(dòng)相A-0.1M磷酸二氫鉀(0.05％磷酸)水溶液，B-80％乙腈水溶液，A∶B＝30∶70流量1.0ml/min檢測(cè)器UV254nm注入量20μl試驗(yàn)例1(本發(fā)明的前述化合物(7-A～D)對(duì)各種細(xì)菌的抑菌活性)采用苯扎氯銨測(cè)定對(duì)照化合物的最低抑菌濃度(MIC)。
混合經(jīng)過連續(xù)稀釋的藥劑溶液和按照一般的肉汁稀釋法用營養(yǎng)肉汁將菌懸浮濃度調(diào)整為106細(xì)胞/ml的穩(wěn)定期狀態(tài)的菌液，于37℃靜置培養(yǎng)24小時(shí)后，根據(jù)增殖的有無決定MIC值。
作為供試菌采用了革蘭氏陰性菌10種及革蘭氏陽性菌6種。其結(jié)果示于表1。
表1抑菌譜

a)Benzalkonium苯扎氯銨試驗(yàn)例2(本發(fā)明的前述化合物(7-A～D)對(duì)各種細(xì)菌的殺菌活性(MBC))對(duì)照化合物采用苯扎碘銨。作為供試菌采用革蘭氏陰性菌5種及革蘭氏陽性菌4種，與前述同樣測(cè)定最小殺菌濃度(MBC)。其結(jié)果示于表2。
表2殺菌譜

a)MBC采用稀釋法進(jìn)行。30℃、30分鐘。
b)Benzalkonium苯扎碘銨試驗(yàn)例3(本發(fā)明的化合物(7-A～D)對(duì)真菌的最低抑菌濃度(MIC)的測(cè)定)對(duì)照化合物采用TBZ(2-(4’-噻唑基)苯并咪唑)。用添加了濕潤劑的經(jīng)滅菌的水稀釋按照一般的肉汁稀釋法用薩布羅培養(yǎng)基預(yù)先進(jìn)行了培養(yǎng)的供試菌，調(diào)制孢子液?；旌?ml稀釋藥劑溶液和1ml孢子液，在培養(yǎng)箱中于30℃培養(yǎng)1周后，以濁度判定有無增殖，將未出現(xiàn)混濁的最小濃度記為最低抑菌濃度(MIC)。其結(jié)果示于表3。
表3抗霉菌譜

a)MIC采用薩布羅培養(yǎng)基通過肉汁稀釋法進(jìn)行測(cè)定。30℃、7天。
產(chǎn)業(yè)上利用的可能性本發(fā)明以易獲得的吡啶化合物為起始原料，以簡便的方法和較低的成本能夠提供新的殺菌性吡啶化合物。
權(quán)利要求
1.下述通式(7) 表示的殺菌性吡啶化合物的制備方法，其特征在于，在強(qiáng)堿的存在下，使下述通式(1) 表示的吡啶化合物和下述通式(2)HO-R3-OH表示的二醇類反應(yīng)，制得下述通式(3) 表示的吡啶化合物，然后，在強(qiáng)堿存在下，使該化合物與下述通式(4) 表示的吡啶化合物反應(yīng)，制得下述通式(5) 表示的吡啶化合物，接著，使該化合物與下述通式(6)R6-Z表示的鹵素化合物或磺酸酯化合物反應(yīng)；以上的通式(1)～(7)中，A及B是通過堿的作用可顯現(xiàn)離去基團(tuán)的功能、生成烷基陽離子的取代基，X及Y表示無機(jī)或有機(jī)的質(zhì)子酸的抗衡陰離子，m及n為0～1，R1及R4表示碳原子數(shù)1～4的直鏈或支鏈的相同或不同的烷基，R2及R5表示氫原子、相同或不同的鹵素原子、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基，R3表示碳原子數(shù)2～12的直鏈或支鏈的烷基，R6表示碳原子數(shù)1～18的直鏈或支鏈的烷基，Z表示氯原子、溴原子、碘原子或OSO2R7基，其中，R7表示低級(jí)烷基或取代或無取代的苯基。
2.如權(quán)利要求1所述的殺菌性吡啶化合物的制備方法，其特征還在于，前述通式(1)表示的化合物與前述通式(4)表示的化合物相同。
3.如權(quán)利要求1所述的殺菌性吡啶化合物的制備方法，其特征還在于，前述通式(1)和前述通式(4)中的R1及R4為CH2基，R2及R5為氫原子。
4.如權(quán)利要求1所述的殺菌性吡啶化合物的制備方法，其特征還在于，前述通式(2)表示的二醇類為1，4-丁二醇。
5.如權(quán)利要求1所述的殺菌性吡啶化合物的制備方法，其特征還在于，前述通式(1)～(7)中的R1及R4為CH2基，R2及R5為氫原子，R3為碳原子數(shù)2～12的直鏈或支鏈的烷基，A及B為氯原子、溴原子或碘原子，X及Y為氯陰離子、溴陰離子、碘陰離子、低級(jí)烷基磺酰氧基陰離子、取代或無取代的苯磺酰氧基陰離子、低級(jí)烷基羧基陰離子、取代或無取代的苯基羧基陰離子或乙酰氧基陰離子，m及n為0～1。
6.如權(quán)利要求5所述的殺菌性吡啶化合物的制備方法，其特征還在于，前述A及B為氯原子，前述X及Y為氯陰離子、苯磺酰氧基陰離子或乙酰氧基陰離子。
7.如權(quán)利要求1所述的殺菌性吡啶化合物的制備方法，其特征還在于，前述強(qiáng)堿為堿金屬、其氫化物或其氫氧化物、烷基鋰、苯基鋰及堿金屬醇鹽中的至少1種。
8.如權(quán)利要求1所述的殺菌性吡啶化合物的制備方法，其特征還在于，前述強(qiáng)堿為叔丁醇鈉或叔丁醇鉀。
9.如權(quán)利要求1所述的殺菌性吡啶化合物的制備方法，其特征還在于，前述反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，該溶劑為非質(zhì)子性極性溶劑。
10.如權(quán)利要求9所述的殺菌性吡啶化合物的制備方法，其特征還在于，前述溶劑為二甲基甲酰胺。
11.如權(quán)利要求1所述的殺菌性吡啶化合物的制備方法，其特征還在于，不分離前述通式(3)表示的化合物，連續(xù)地使其與通式(4)表示的化合物反應(yīng)。
12.如權(quán)利要求1所述的殺菌性吡啶化合物的制備方法，其特征還在于，前述通式(3)中的R1為碳原子數(shù)1～4的直鏈或支鏈的烷基，R2為氫原子、鹵素原子、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基，R3為碳原子數(shù)2～12的直鏈或支鏈的烷基。
13.如權(quán)利要求12所述的殺菌性吡啶化合物的制備方法，其特征還在于，前述R1為CH2基，R2為氫原子。
14.如權(quán)利要求12所述的殺菌性吡啶化合物的制備方法，其特征還在于，前述R1為CH2基，R2為氫原子，R3為碳原子數(shù)4的直鏈烷基。
15.如權(quán)利要求1所述的殺菌性吡啶化合物的制備方法，其特征還在于，前述R1為碳原子數(shù)1～4的直鏈或支鏈的烷基，前述R2為氫原子、鹵素原子、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基，前述R3為碳原子數(shù)2～12的直鏈或支鏈的烷基，R4為碳原子數(shù)1～4的直鏈或支鏈的烷基，前述R5為氫原子、鹵素原子、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基。
16.如權(quán)利要求15所述的殺菌性吡啶化合物的制備方法，其特征還在于，前述R1及R4為CH2基，前述R2及R5為氫原子。
17.如權(quán)利要求15所述的殺菌性吡啶化合物的制備方法，其特征還在于，前述R3為碳原子數(shù)4的直鏈烷基。
18.如權(quán)利要求1所述的殺菌性吡啶化合物的制備方法，其特征還在于，前述R6為碳原子數(shù)1～18的直鏈或支鏈的烷基，前述Z為氯原子、溴原子或碘原子。
19.如權(quán)利要求18所述的殺菌性吡啶化合物的制備方法，其特征還在于，前述R6為碳原子數(shù)8、10或12的直鏈烷基。
20.如權(quán)利要求18所述的殺菌性吡啶化合物的制備方法，其特征還在于，前述R6為碳原子數(shù)8、10或12的直鏈烷基，前述Z為溴原子。
21.如權(quán)利要求1所述的殺菌性吡啶化合物的制備方法，其特征還在于，用于前述通式(5)表示的吡啶化合物和前述通式(6)表示的鹵素化合物或磺酸酯化合物的反應(yīng)的溶劑為低級(jí)脂肪族醇或非質(zhì)子性極性溶劑。
22.如權(quán)利要求21所述的殺菌性吡啶化合物的制備方法，其特征還在于，前述溶劑為二甲基甲酰胺。
23.如權(quán)利要求1所述的殺菌性吡啶化合物的制備方法，其特征還在于，不使用前述溶劑，過量地使用前述通式(6)表示的鹵素化合物或磺酸酯化合物。
24.如權(quán)利要求1所述的殺菌性吡啶化合物的制備方法，其特征還在于，不分離前述通式(5)表示的吡啶化合物，使其與前述通式(6)表示的鹵素化合物或磺酸酯化合物反應(yīng)。
25.殺菌性吡啶化合物，其特征在于，由下述通式(8)或(9)表示，通式(8) 通式(9) 上式中的Z表示氯原子、溴原子、碘原子或OSO2R1基，R1為低級(jí)烷基或取代或無取代的苯基。
26.殺菌性吡啶化合物，其特征在于，由下述通式(10)表示， 上式中的R表示-(CH2)9CH3基或-(CH2)11CH3基，Z表示氯原子、溴原子、碘原子或OSO2R1基，R1為低級(jí)烷基或取代或無取代的苯基。
全文摘要
本發(fā)明能夠以易獲得的吡啶化合物為起始原料，通過簡便的方法和較低的成本提供新的以上通式(7)表示的殺菌性吡啶化合物及其制備方法，式(7)中，R
文檔編號(hào)A01N43/40GK1875000SQ20048003264
公開日2006年12月6日 申請(qǐng)日期2004年11月8日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月11日
發(fā)明者高麗寬紀(jì), 五十嵐喜雄, 延嵨浩文, 目時(shí)聡 申請(qǐng)人:撻馬化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社, 高麗寬紀(jì)