專(zhuān)利名稱(chēng)：零級(jí)釋放的藥物控釋系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物控釋系統(tǒng)，具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及一種能以零級(jí)釋放或接近零級(jí)釋放的藥物控釋系統(tǒng)。
(2)背景技術(shù)為了改進(jìn)速釋藥物的治療安全性和治療效應(yīng)，業(yè)已開(kāi)發(fā)出各種緩釋劑型。這些劑型通過(guò)多劑速釋藥劑使血藥濃度多次達(dá)到峰值和最低值。但是，這些緩釋制劑不能體內(nèi)的大多數(shù)時(shí)段里給出理想的零級(jí)釋放。零級(jí)釋放藥物使以均勻的速率釋放藥物，因此使體內(nèi)的血藥濃度保持恒定。這可使治療效應(yīng)最大化，同時(shí)又使與超治療濃度產(chǎn)生的毒副作用最小。
現(xiàn)有技術(shù)中已知有如下的藥物緩釋系統(tǒng)膜包衣的珠通過(guò)將藥物微小的珠封入半滲透膜可制得緩釋藥物，該類(lèi)緩釋藥物與體液接觸時(shí)，體液通過(guò)半透膜滲入藥珠，從而使藥物溶出。溶于體液(水)的藥物溶液然后通過(guò)膜向外擴(kuò)散。藥物的擴(kuò)散速率依據(jù)在珠中的藥物濃度而定。隨著藥物濃度的下降，藥物通過(guò)膜擴(kuò)散的速率也下降。該釋放速率是1級(jí)釋放速率，或是隨著時(shí)間呈指數(shù)形式的下降。
人們?cè)噲D克服該緩釋藥物的缺陷，但迄今為止沒(méi)有成功的報(bào)道。也有專(zhuān)利試圖通過(guò)使用各種聚合物和聚合物混合物來(lái)改善藥物的釋放，但這些努力都沒(méi)有得到與時(shí)間無(wú)關(guān)的釋放速率，這主要是由于盡管使用了各種聚合物和聚合物混合物，但Fickian擴(kuò)散類(lèi)型的釋放還是占有主導(dǎo)。
基質(zhì)類(lèi)型的釋放基質(zhì)類(lèi)型的釋放系統(tǒng)主要由細(xì)分散于整體基質(zhì)中的活性劑構(gòu)成。
業(yè)已報(bào)道，含有均勻分散藥物的腐蝕性聚合物的平板可達(dá)到零級(jí)釋放。但是其釋放動(dòng)力學(xué)依賴(lài)與系統(tǒng)的幾何形狀。對(duì)于球形基質(zhì)，該系統(tǒng)不能給出零級(jí)釋放。
對(duì)于均勻分散于非腐蝕性基質(zhì)中的藥物來(lái)說(shuō)，其釋放速率與時(shí)間的平方根成正比(Higuchi動(dòng)力學(xué))。一些研究側(cè)重于在片劑中使用水性凝膠。
貯庫(kù)裝置在該方法中，活性劑均勻地分散在合適的載體中，并包封在膜中，只要活性劑超過(guò)滲透液體中的最大濃度，即可跨膜保持恒定的熱力學(xué)活性，進(jìn)行零級(jí)釋放。當(dāng)活性物質(zhì)釋放完畢，活性劑完全溶于液體，其活性隨著釋放速率指數(shù)級(jí)地降低而下降。
滲透裝置Alza公司業(yè)已申請(qǐng)了通過(guò)滲透力來(lái)零級(jí)釋放藥物的專(zhuān)利。來(lái)自周邊揭示的水?dāng)U散到片劑芯并溶出藥物。藥物溶液不通過(guò)單一通道膜擴(kuò)散。事實(shí)上，它像泵一樣，在滲透力的作用下，片劑中的溶液通過(guò)激光鉆出的孔漏出。在60-70％藥物釋放前釋放速率是零級(jí)釋放，隨后釋放速率下降。Alza的技術(shù)可用于片劑，但不能用于微膠囊化的珠，因?yàn)檫@會(huì)很昂貴，在微球上精確地激光鉆孔也是很難的技術(shù)。
這樣，除了藥庫(kù)裝置外，還沒(méi)有報(bào)道其它零級(jí)釋放的藥物。藥庫(kù)和滲透裝置所能達(dá)到的是接近零級(jí)釋放。但是，由于其構(gòu)造的復(fù)雜性，它們不能廣泛用于控釋制劑的制造業(yè)中。
雖然藥學(xué)工業(yè)中有相當(dāng)新的技術(shù)，但熱熔擠出業(yè)已顯現(xiàn)，并革新了許多不同的劑型和系統(tǒng)的生產(chǎn)。它可用于速釋劑型和緩釋劑型，包括顆粒劑、丸劑和片劑，其在生產(chǎn)供藥物輸遞和傷口護(hù)理的薄膜中也有許多優(yōu)點(diǎn)。熱熔擠出技術(shù)相比于傳統(tǒng)的方法有許多優(yōu)點(diǎn)加工得到最終產(chǎn)物的時(shí)間更短、更有效；由于加工中不需要溶劑加上還有再循環(huán)使用的可能性，故對(duì)環(huán)境有利；對(duì)病人的藥物輸遞效應(yīng)增加。
(3)發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種新穎的控釋或緩釋藥物系統(tǒng)，它以零級(jí)或接近零級(jí)的速率釋放藥物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供所述藥物系統(tǒng)的制備方法。
本發(fā)明的目的是通過(guò)下列構(gòu)思來(lái)實(shí)現(xiàn)的一種藥物控釋系統(tǒng)，包括內(nèi)芯和包衣，所述的包衣兩端處帶有開(kāi)口，所述的內(nèi)芯由分散在可腐蝕的聚合物基質(zhì)或可腐蝕的聚合物的混合物基質(zhì)中的生物活性物質(zhì)構(gòu)成，其中活性物質(zhì)占所述內(nèi)芯總量的0.1-99.9％重量。
本發(fā)明旨在開(kāi)發(fā)出聚合的腐蝕控釋制劑來(lái)釋放任何生物活性物質(zhì)，它通過(guò)控制芯基質(zhì)的表面積和腐蝕方式/速度來(lái)控制芯中的生物活性物質(zhì)從兩端開(kāi)口溶出的速度，只要腐蝕相對(duì)于溶出來(lái)說(shuō)是決定速率的主要因素，其中的生物活性物質(zhì)即可以零級(jí)或接近零級(jí)的速率釋放。
本發(fā)明藥物控釋系統(tǒng)中的內(nèi)芯包含藥學(xué)上、殺蟲(chóng)學(xué)上、除草學(xué)上或肥料學(xué)上的生物活性物質(zhì)?？衫e的藥物為阿莫西林、鹽酸丁氨苯丙酮、鹽酸西替利嗪、環(huán)丙沙星、克拉霉素、非洛地平、格列吡嗪、內(nèi)酯衍生物、洛伐他汀、甲福明、哌醋甲酯、嗎啡、硝苯地平、鹽酸帕羅西汀、司他夫定、酒石酸托特羅定、鹽酸文拉法辛。
內(nèi)芯可為各種幾何形狀，但優(yōu)選的形狀是圓柱形。
所述的內(nèi)芯中優(yōu)選地還含有增塑劑，以便于聚合物基質(zhì)的擠出加工。
內(nèi)芯中所述的生物活性物質(zhì)是該技術(shù)領(lǐng)域人員公知的物質(zhì)，可根據(jù)各自的需要和所針對(duì)的情況，根據(jù)常規(guī)的實(shí)踐來(lái)選取的可用擠出或注模方式制備的任何已知的藥物、殺蟲(chóng)劑、肥料等。優(yōu)選的是，生物活性物質(zhì)在芯中的負(fù)載濃度為0-80％。
其中所述聚合物基質(zhì)可以生物可腐蝕地、均勻地分散生物活性物質(zhì)。所述聚合物的類(lèi)型、級(jí)別(或粘度)及用量決定了腐蝕的方式和速度。內(nèi)芯中所述的聚合物的例子包括，但不限于，聚乙二醇、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚丙烯酸類(lèi)聚合物、聚丙烯酰胺、聚氨酯或聚氨醚、聚丁烯、聚氯三氟乙烯、聚乙烯、多縮水甘油醚；聚異丁烯、聚異戊二烯、聚丙烯、聚環(huán)氧丙烷、聚季銨鹽、聚山梨酸酯、聚苯乙烯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚月桂酸乙烯酯、聚乙烯基甲基醚、聚乙二醇或其醚、酯類(lèi)衍生物、聚甲基丙烯酸或其酯、乙二胺的聚氧乙烯或聚氧丙烯嵌段共聚物(Poloxamines)、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、纖維素的聚羧甲酯鈉鹽、有機(jī)硅-聚環(huán)氧烯烴鑲嵌共聚物或其它蠟樣物質(zhì)等。
所述的包衣中的聚合物是水不能滲透的、非溶脹性聚合物包衣材料或聚合物混合物，它們可為生物可降解的或非生物可降解的聚合物?？衫e的聚合物例子為聚乙烯、乙基纖維素、、聚丙烯酸類(lèi)聚合物、聚丙烯酰胺、聚氨酯或聚氨醚、聚丁烯、聚氯三氟乙烯、聚乙烯、多縮水甘油醚；聚異丁烯、聚異戊二烯、聚丙烯、聚環(huán)氧丙烷、聚季銨鹽、聚山梨酸酯、聚苯乙烯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚月桂酸乙烯酯、聚乙烯基甲基醚、聚乙二醇或其醚、酯類(lèi)衍生物、聚甲基丙烯酸或其酯、乙二胺的聚氧乙烯或聚氧丙烯嵌段共聚物(Poloxamines)、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、纖維素的聚羧甲酯鈉鹽、有機(jī)硅-聚環(huán)氧烯烴鑲嵌共聚物或其它蠟樣物質(zhì)等。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的藥物控釋系統(tǒng)是管狀的，其長(zhǎng)度為1-50mm，優(yōu)選的是1.0cm；其兩端具有開(kāi)口，所述的開(kāi)口的直徑為0.1-10mm，優(yōu)選的是2，3，4，5或6mm；包衣的厚度為0.05-5mm。在一個(gè)特別優(yōu)選的技術(shù)方案中，所述管狀系統(tǒng)的總直徑是1.0cm，長(zhǎng)度是1.0cm。
本發(fā)明還涉及所述藥物控釋系統(tǒng)的制備方法，包括(a)使上述的內(nèi)芯聚合物與生物活性物質(zhì)混合，形成均勻的固體分散內(nèi)芯；(b)通過(guò)涂覆、共擠出或注模在步驟(a)所得的內(nèi)芯上形成包衣，所述內(nèi)芯的兩端未被包覆。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，外包衣和基質(zhì)芯同時(shí)共擠出，基質(zhì)芯不一定需要熱熔融。
(4)


圖1是由于內(nèi)芯和管狀外部包衣構(gòu)成的生物活性物質(zhì)控釋系統(tǒng)的示意圖。
圖2是顯示由內(nèi)柱芯和管狀外部聚合包衣層構(gòu)成的特定控釋系統(tǒng)釋放生物活性物質(zhì)機(jī)理的示意圖。
圖3是管狀藥物控釋系統(tǒng)的剖面圖。
圖4A和4B是本發(fā)明實(shí)施例1的藥物控釋系統(tǒng)的溶出試驗(yàn)結(jié)果示意圖。
(5)具體實(shí)施方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明。
實(shí)施例1該實(shí)施例中，藥物包埋在PEG中，其外層包衣是乙基纖維素(Ethylcellulose)細(xì)管。
對(duì)內(nèi)芯中各種PEG聚合物與活性藥物混合的混合物的本發(fā)明藥物控釋系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)估。在本實(shí)施例中，將活性物質(zhì)阿昔洛韋(Acyclovir)與PEG 8000或PEG 20000混合，其中活性物質(zhì)占總重量的5％重量，然后放入不同直徑的圓柱形的模子中，加熱，結(jié)果得到三種內(nèi)芯，即3.6mm(L)、3.2mm(M)和2.4mm(L)。用標(biāo)準(zhǔn)的溶出方法(根據(jù)USP II)對(duì)該三種藥劑進(jìn)行測(cè)定，其藥物的溶出結(jié)果如圖4A和4B所示，它們顯示，對(duì)于PEG 8,000的藥劑，釋藥在3小時(shí)里呈線(xiàn)性，對(duì)于PEG20,000，釋藥在6小時(shí)里呈線(xiàn)性。包埋在PEG 8000中的藥物制劑的藥物釋放率為80-90％，包埋在PEG 20000中的藥物制劑的藥物釋放率為30-40％。
實(shí)施例2該實(shí)施例中，藥物包埋在PEG中，其外層包衣是乙基纖維素(Ethylcellulose)細(xì)管該實(shí)施例評(píng)估的藥物控釋制劑包含PEG與丙烯環(huán)氧乙烷聚合物的聚甲基丙烯酸共聚物(Eudragit RSPO)的聚合物混合物，其各自的配比如下，其溶出試驗(yàn)的方法與實(shí)施例1的相同
從上表可見(jiàn)，在溶出介質(zhì)中釋放的藥物與時(shí)間呈線(xiàn)性關(guān)系(相關(guān)性＞0.85)。
權(quán)利要求
1.一種藥物控釋系統(tǒng)，包括內(nèi)芯和包衣，所述的包衣兩端處帶有開(kāi)口，所述的內(nèi)芯由分散在可腐蝕的聚合物基質(zhì)或可腐蝕的聚合物的混合物基質(zhì)中的生物活性物質(zhì)構(gòu)成，其中活性物質(zhì)占所述內(nèi)芯總量的0.1-99.9％重量。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物控釋系統(tǒng)，其中所述的生物活性物質(zhì)選自藥學(xué)上、殺蟲(chóng)學(xué)上、除草學(xué)上或肥料學(xué)上可接受的生物活性物質(zhì)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物控釋系統(tǒng)，其中所述的內(nèi)芯是圓柱形。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物控釋系統(tǒng)，其中所述的內(nèi)芯還含有增塑劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物控釋系統(tǒng)，其中所述聚合物基質(zhì)選自聚乙二醇、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚丙烯酸類(lèi)聚合物、聚丙烯酰胺、聚氨酯或聚氨醚、聚丁烯、聚氯三氟乙烯、聚乙烯、多縮水甘油醚；聚異丁烯、聚異戊二烯、聚丙烯、聚環(huán)氧丙烷、聚季銨鹽、聚山梨酸酯、聚苯乙烯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚月桂酸乙烯酯、聚乙烯基甲基醚、聚乙二醇或其醚、酯類(lèi)衍生物、聚甲基丙烯酸或其酯、乙二胺的聚氧乙烯或聚氧丙烯嵌段共聚物、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、纖維素的聚羧甲酯鈉鹽、有機(jī)硅-聚環(huán)氧烯烴鑲嵌共聚物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物控釋制劑，其中所述包衣中的聚合物是水不能滲透的、非溶脹性聚合物包衣材料或聚合物混合物
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物控釋制劑，其中所述的聚合物選自聚乙烯、乙基纖維素、、聚丙烯酸類(lèi)聚合物、聚丙烯酰胺、聚氨酯或聚氨醚、聚丁烯、聚氯三氟乙烯、聚乙烯、多縮水甘油醚；聚異丁烯、聚異戊二烯、聚丙烯、聚環(huán)氧丙烷、聚季銨鹽、聚山梨酸酯、聚苯乙烯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚月桂酸乙烯酯、聚乙烯基甲基醚、聚乙二醇或其醚、酯類(lèi)衍生物、聚甲基丙烯酸或其酯、乙二胺的聚氧乙烯或聚氧丙烯嵌段共聚物、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、纖維素的聚羧甲酯鈉鹽、有機(jī)硅-聚環(huán)氧烯烴鑲共聚物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物控釋制劑，其中所述的藥物控釋系統(tǒng)是管狀的，其長(zhǎng)度為1-20mm，其兩端具有開(kāi)口，所述的開(kāi)口的直徑為0.5-10mm，包衣的厚度為0.5-5mm。
9.如權(quán)利要求1所述的藥物控釋制劑的制備方法，包括(a)使所述的可腐蝕的聚合物基質(zhì)與所述的生物活性物質(zhì)混合，形成均勻的固體分散內(nèi)芯；(b)通過(guò)涂覆、共擠出或注模在步驟(a)所得的內(nèi)芯上形成包衣，所述內(nèi)芯的兩端未被包覆，形成開(kāi)口。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，外包衣和基質(zhì)芯同時(shí)共擠出，內(nèi)芯不經(jīng)熱熔融。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藥物控釋系統(tǒng)，包括內(nèi)芯和包衣，所述的包衣兩端處帶有開(kāi)口，所述的內(nèi)芯由分散在可腐蝕的聚合物基質(zhì)或可腐蝕的聚合物的混合物基質(zhì)中的生物活性物質(zhì)構(gòu)成，其中活性物質(zhì)占所述內(nèi)芯總量的0.1－99.9％重量。所述的藥物控釋系統(tǒng)能以零級(jí)或接近零級(jí)的速率釋放，從而使治療效應(yīng)最大化，同時(shí)又使與超治療濃度產(chǎn)生的毒副作用最小。本發(fā)明也涉及該藥物控釋系統(tǒng)的制備方法。
文檔編號(hào)C05G5/00GK1795843SQ20041009352
公開(kāi)日2006年7月5日 申請(qǐng)日期2004年12月24日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月24日
發(fā)明者方君平, 方禹聲 申請(qǐng)人:方君平, 方禹聲