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一種分子內(nèi)不對稱環(huán)加成合成手性三元嘌呤碳環(huán)核苷類似物的方法

文檔序號:9919270閱讀:1110來源:國知局
一種分子內(nèi)不對稱環(huán)加成合成手性三元嘌呤碳環(huán)核苷類似物的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及化學(xué)與醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域,具體涉及一種分子內(nèi)不對稱環(huán)加成合成手性三 元嘌呤碳環(huán)核苷類似物的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 核苷類藥物在抗病毒和抗腫瘤化療藥物中具有非常重要的地位,尤其是近十幾年 來這方面的藥物發(fā)展速度很快。對天然核苷的結(jié)構(gòu)改造是尋找新的,更加有效地抗病毒藥 物的重要手段,在目前已上市及處于臨床試驗階段的抗病毒藥物中,絕大多數(shù)都是核苷衍 生物,手性環(huán)核苷衍生物也因此成為最具抗病毒潛能的化合物。但是此類藥物還是普遍存 在著不良反應(yīng)多、生物利用度低、易產(chǎn)生耐藥性、代謝快等問題。因此對核苷類似物的各個 部位進(jìn)行改進(jìn)以優(yōu)化核苷類藥物的生物活性具有重要意義。
[0003] 目前傳統(tǒng)的環(huán)核苷的合成方法主要集中在嘌呤的堿基引入一個手性的碳環(huán)。然 而,手性碳環(huán),合成步驟多,導(dǎo)致產(chǎn)物總收率較低。隨著國際上研究和生產(chǎn)核苷類新藥的快 速發(fā)展,對具有潛在抗病毒活性的手性環(huán)核苷的需求越來越大,因此如何高效合成手性三 元嘌呤碳環(huán)核苷的研究迫在眉睫,刻不容緩。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 為了解決現(xiàn)有技術(shù)的不足,尋求到一種新的底物,并通過簡便、綠色、高效的不對 稱環(huán)加成方法來合成多取代手性三元嘌呤碳環(huán)核苷類似物,立足于解決此類化合物合成過 程中原料昂貴,過程復(fù)雜的問題,對核苷類藥物的合成及應(yīng)用提供了參考價值,為新型抗病 毒及抗腫瘤藥物的研究提供了原料。
[0005] 為了實現(xiàn)本發(fā)明的目的,擬采用如下技術(shù)方案:
[0006] 本發(fā)明所述用于合成多取代手性三元嘌呤碳環(huán)核苷及其類似物的新的嘌呤N-9位 分子內(nèi)重氮的核苷原料的步驟如下:
[0007]
[0008] 其中,R4代表下列基團(tuán)中的一種:C1、哌啶、吡咯烷、嗎啉、二甲氨基、甲氧基、乙氧 基、苯基;R 5代表下列基團(tuán)中的一種:H、Cl、0Me。
[0009] 在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中,合成所述的多取代手性三元嘌呤碳環(huán)核苷及其 類似物的新的N-9位雙鍵取代的原料選自以下16個具體化合物中的一個,具體為:
[0010] 1 III …
,
[0011] 在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中,所述的用于合成多取代手性三元嘌呤碳環(huán)核苷 類似物的原料方法具體反應(yīng)條件為:
[0012] 取α-堿基稀丙醇(1 .Ommol),K2C〇3(5.0mmol)和溴乙酰溴(3.0mmol),加入60mL的二 氯甲烷溶液,反應(yīng)lh后,淬滅,萃取,旋干除去溶劑。加入N,N'_雙對甲苯磺酰肼,反應(yīng)降至0 °C,逐滴加入DBU即二氮雜二環(huán)(5.0mmol),0°C攪拌并用TLC檢測至完全反應(yīng)。
[0013] -種分子內(nèi)不對稱環(huán)加成合成手性三元嘌呤碳環(huán)核苷類似物的方法,反應(yīng)方程式 如下:
[0014]
[0015] 其中,R1代表下列基團(tuán)中的一種:C1、哌啶、吡咯烷、嗎啉、二甲氨基、甲氧基、乙氧 基、苯基;R 2代表下列基團(tuán)中的一種:!1、(:1、016;1?3代表下列基團(tuán)中的一種:氫、甲酯、乙酯、苯 基、甲基。
[0016] 所述的方法具體步驟為:以C1CH2CH2C1作溶劑,氮氣保護(hù)下加入lmol%的Ru-L和 la,室溫下攪拌30min,其中Ru-L的結(jié)構(gòu)式:
[0017]
[0018] 所述的產(chǎn)物選自下列16個具體化合物中:
[0019]
[0020] 本發(fā)明中原料易得,操作簡單,該反應(yīng)通過使用特定的手性催化劑和反應(yīng)條件,能 以高產(chǎn)率和高對映異構(gòu)體過量值得到手性產(chǎn)物,且反應(yīng)能做到克級,仍到保持高產(chǎn)率和高 對映異構(gòu)體過量值。該反應(yīng)具有原料新穎易得、反應(yīng)條件溫和、催化劑便宜易得等幾個優(yōu) 點,為合成手性三元嘌呤碳環(huán)核苷類似物提供了一條簡潔實用的合成方法。
【具體實施方式】
[0021 ]下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做詳細(xì)說明。
[0022] 實施例1
[0023]
III 1a
[0024] 取一個 100mL的燒瓶,稱取III(206mg,1 ·Ommol),K2C〇3(691mg,5·Ommol)和溴乙酰 溴(262yL,3. Ommo 1),然后加入60mL的二氯甲燒溶液,反應(yīng)lh后,淬滅,萃取,旋干。將得到的 中間體溶于四氫呋喃(50mL)中,加入N,N' -雙對甲苯磺酰肼,反應(yīng)降至0 °C,逐滴加入DBU (750yL,5. Ommo 1),待反應(yīng)完全后,淬滅,萃取,旋干,柱層析(PE/EA= 1:1)得到黃色固體。1Η 匪R(400MHz,CDC13) :S8.50(s,lH),8.08(s,lH),7.26(d,J= 14.4Hz,1Η),6 ·65-6·62(ι?, lH),4.81-4.79(m,2H),4.12(s,3H).13C NMR(100MHz,CDC13): δ161.4,153.0,151.3,139.9, 124.7,122.2,115.3,62.7,54.5,46.6.HRMS(ESI):m/z calcd.for CiiHi〇N6Na〇3[M+Na]+: 297.0707,found 297.0713.
[0025] 實施例2
[0026]
[0027] 取IV(1.53g,5.0mmol)和對甲苯磺酰疊氮(1 · 18g,6.0mmol)加入到lOOmL的燒瓶 中,并加入50mL乙腈。在0 °C下,逐滴加入DBU( 2.24mL,15 . Ommo 1),并用TLC檢測。反應(yīng)完全 后,淬滅,萃取,旋干,過柱(PE/EA=1:1)得到白色固體。1H M1R(400MHz,CDC13)^8.53(s, 1Η) ,8.09(s,lH),7.34(d ,J=14.4Hz,lH),6.76-6.69(m,lH) ,4.91 (d ,J = 6.8Hz , 2H) ,4.15 (s,3H),3.18(s,3H).13C NMR(100MHz,CDC13):S161.3,161.0,153.0,151.3,140.0,125.5, 122 · 2,114 · 4,63 · 5,54 · 5,52 · 8 · HRMS(ESI): m/z calcd · for C13H13N6O5[M+H] +: 333 · 0942, found 333.0950.
[0028] 實施例3
[0029:
[0030] 取一個lOOmL的燒瓶,稱量V(3 · 38g,10 · Ommol),TsNHNH2( 1 · 86g,10 · Ommol)溶于 50mL甲苯中,反應(yīng)回流9h,旋干,再溶于二氯甲烷中,將反應(yīng)轉(zhuǎn)移至0°C并緩慢滴加 Et3N (1.02g,10.0 mmol),用TCL檢測反應(yīng)完全后,萃取,旋干,過柱(PE/EA= 1:1)得到黃色固體。 iHNMRHOOMHz.CDCh) :S8.60(s,lH),8· 11 (s,lH) ,7.50-7.32(m,5H),7.20(t,J = 7.2Hz, 1H) ,6.79-6.72(m,lH),4.99(d,J = 6.8Hz,2H),4.20(s,3H) .13C 匪R( 150MHz,CDC13): δ 161.4,153.0,151.3,139.9,129.2,126.2,125.3,125.1,124.2,122.2,115.2,62.9, 54.5.HRMS(ESI):m/zcalcd. for CnHisNeOs[M+H]+ :351.1200, found 351.1208.
[0031] 實施例4
[0032]
[0033] 取一個 100mL燒瓶,稱量VI(1.52g,5.0mmol),對甲苯磺酰疊氮(1.18g,6.0mmol)溶 于乙腈中,并逐滴滴加 Et3N(1.04mL,7.5mmol),在室溫下反應(yīng)24h后,加入Li0H(0.4g, 18.5mmol),待TCL監(jiān)測原料反應(yīng)完全,萃取,旋干,過柱(PE/EA = 2:1)得到黃色固體。1H NMR (400MHz,CDC13) :58.59(s,1H),8.10(s,lH),7.29(d,J = 14.8Hz,lH),6.72-6.65(m,1H), 4.89-4.87(m,2H),4.20(s,3H),1.93(s,3H). 13C 匪R(100MHz,CDC13) :δ161.4,153.0, 151.3,139.9,124.6,122.2,115.5,62.7,54.5,8.6.HRMS(ESI):m/z calcd.for Ci2Hi2N6Na03 [M+Na]+: 311.0863, found 311.0866.
[0034] 實施例5
[0035]
[0036] 取一休朗克反應(yīng)管,加入la( 13· 7mg,0·05mmol)和Ru_Pheox(0· 3mg,lmol % ),蓋上 橡膠塞,反應(yīng)多次置換氮氣后,加入〇. 5mL C1CH2CH2C1,室溫反應(yīng)30min,TCL檢測反應(yīng)完全。 后處理方法:反應(yīng)完全后,濾過娃藻土,旋干,過柱(PE/EA = 1:2)得到產(chǎn)物白色固體。99 %產(chǎn) 率,>20: ldr,98%ee.4 NMR(400MHz,CDC13):S8.55(s,1H),7.99(s,1H) ,4.66-4·56(ι?,2H), 4.18(s,3H) ,3.75(t ,J = 2.0Hz,lH) ,3.28-3.26(m,lH) ,4.88(dd ,J = 0.8,6.8Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDC13) :δ172·0,161.4,152.9,152.6,141.9,121.7,68.8,54.5,35.3,25.1, 23.7.HRMS(ESI):m/z calcd.for CiiHi〇N4Na〇3[M+Na] +:269.0645,found 269.0641.
[0037] 實施例6
[0038]
[0039] 取一休朗克反應(yīng)管,加入lm(16.6mg,0.05mmol)和Ru_Pheox(3mg, lOmol% ),蓋上 橡膠塞,反應(yīng)多次置換氮氣后,加入〇. 5mL C1CH2CH2C1,室溫反應(yīng)30min,TCL檢測反應(yīng)完全。 后處理方法:反應(yīng)完全后,濾過娃藻土,旋干,過柱(PE/EA = 1:2)得到產(chǎn)物白色固體。71 %產(chǎn) 率,20NMR(400MHz,CDC13):S8.54(s,1H),7.99(s,lH) ,4.60-4.59(m,2H), 4·19-4.18(m,1H),4.18(s,3H),4.15-4.13(m,lH),3.59(s,3H). 13C NMR(150MHz,CDC13):δ 167.5.163.2.161.4.152.9.142.2.121.3.66.5.54.5.53.5.41.1.35.6.29.0. HRMS(ESI): m/z calcd.for Ci3Hi2N4Na〇5[M+Na] +:327.0700,found 327.0696.
[0040] 實施例7
[0041]
[0042] 取一個lOOmL的燒瓶,稱取2a(49·2mg,0·2mmol)溶于Me0H中,向反應(yīng)中加入Et3N(8 yL,30mol % ),室溫攪拌,用TLC監(jiān)測反應(yīng)完全后,旋干,過柱(CH2Cl2/MeOH=50:1)。得到的中 間產(chǎn)物(27 · 8mg,0 · lmmol)和對甲苯磺酰氯(38 · lmg,0 · 2mmol)溶于CH2Cl2( lmL),加入Et3N (27yL,0.2mmo 1)和DMAP (1. Omg,9mo 1 % )。反應(yīng)攪拌24h,旋干,過柱(PE/EA = 3:1),得到白色 固體7&。89%產(chǎn)率,98%ee. 4 NMR(400MHz,CDC13):S8.49(s,lH),7.89(s,1H),7.79((1, J = 8.0Hz,2H),7.33((1, J = 8.0Hz,2H),4.64(dd,J = 6.8,11 ·2Ηζ,2Η) ,4.36(dd,J = 8.0, 11.2Hz,2H) ,4.16(s,3H),3.98(t,J = 4.8Hz,lH) ,3.76(s,3H) ,2.74(dd,J = 4.0,10.0Hz, 1H),2.65-2.57(m,1H),2.42(s,3H) .13C NMR(100MHz,CD
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