專(zhuān)利名稱(chēng)：：吡啶基磺酰胺衍生物、它們的制備和作為藥劑的應(yīng)用的制作方法吡啶基磺酰胺衍生物、它們的制備和作為藥劑的應(yīng)用本發(fā)明涉及新的吡啶基磺酰胺衍生物，它們的制備方法，含有它們的藥物組合物和它們的制備，以及這些化合物作為藥物活性劑的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：癌癥疾病的治療在醫(yī)學(xué)界是非常重要的。存在世界范圍內(nèi)的對(duì)于有效癌癥療法的需要，以便獲得對(duì)于患者而言是適當(dāng)?shù)牟⑶沂前邢虻闹委煛＿@可以在最近在應(yīng)用腫瘤學(xué)和與癌癥治療相關(guān)的基礎(chǔ)研究領(lǐng)域中出現(xiàn)的大量的科學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)。腫瘤抑制劑的效果是由于非常廣泛種類(lèi)的機(jī)理所導(dǎo)致，這些機(jī)理中僅一些是已知的。發(fā)現(xiàn)已知的腫瘤藥物具有新的作用機(jī)理是平常的。預(yù)計(jì)在本發(fā)明的化合物的情形中也是如此。許多腫瘤藥物通過(guò)諸如以下的機(jī)理發(fā)揮作用阻斷細(xì)胞中細(xì)胞分裂的機(jī)理，防止為腫瘤提供營(yíng)養(yǎng)和氧(抗血管生成)，防止轉(zhuǎn)移，防止對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)信號(hào)的接收和向前傳遞，或迫使腫瘤細(xì)胞進(jìn)入編程性細(xì)胞死亡(細(xì)胞凋亡)。由于它們具有不同的作用機(jī)理，包括與不同胞內(nèi)靶標(biāo)相互作用，臨床相關(guān)的細(xì)胞抑制劑經(jīng)常聯(lián)合施用以便獲得協(xié)同治療效果。Delarge,J.等，AnnalesPharmaceutiquesFrancaises41(1983)55-60，描述了一些具有降脂血性質(zhì)的4-苯基硫代吡啶-3-磺酰胺。US4018929涉及作為炎癥抑制劑和利尿劑的吡啶磺酰胺。US4018929涉及作為炎癥抑制劑和利尿劑的吡啶磺酰胺。Owa,T.;等，生物有機(jī)藥物化學(xué)學(xué)報(bào)(BioorgMedChemLett)(2002),12(16),2097-2100涉及作為抗腫瘤劑的|(7-吲哚基)-3-吡啶磺酰胺衍生物。WO2003/035629涉及作為抗腫瘤藥的噻吩-和噻唑磺酰胺。WO02/098848和WO2004/048329涉及作為抗腫瘤劑的苯甲?；酋０?。發(fā)明概述本發(fā)明涉及通式I的吡啶基磺酰胺類(lèi)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>式I其中R1是任選地被以下各項(xiàng)取代1至3次的吡啶基a)-O-苯基，其中所述苯基被以下各項(xiàng)取代一次或兩次鹵素，氰基，垸基，烷氧基，硝基，氨基，垸基氨基或二烷基氨基；b)-NRR，，其中R和R，獨(dú)立地表示氫或烷基；或備選地R和R，與它們連接的氮原子一起形成飽和的5至7元雜環(huán)，該雜環(huán)任選地被烷基或垸氧基取代一次至三次；c)鹵素；或d)烷基；R2是氟，氯，溴，甲基，甲氧基或三氟甲基；R3是氟，氯，溴，甲基或三氟甲基；及其所有藥用鹽。根據(jù)本發(fā)明的化合物顯示抗增殖活性并且抑制腫瘤細(xì)胞體內(nèi)和體外生長(zhǎng)。本發(fā)明目的是式I的化合物和它們的互變異構(gòu)體、藥用鹽、對(duì)映體形式、非對(duì)映異構(gòu)體和外消旋物，它們?cè)谝种颇[瘤生長(zhǎng)中的應(yīng)用，上述化合物的制備，含有它們的藥物和它們的制備以及上述化合物在控制或預(yù)防疾病、尤其是癌癥中的應(yīng)用，或上述化合物在制備相應(yīng)藥物中的應(yīng)用，所述癌癥如結(jié)直腸癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、黑素瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、子宮頸癌、腎(kidney)或腎臟(renal)癌、白血病或淋巴瘤。發(fā)明詳述1.定義本文使用的術(shù)語(yǔ)"烷基"表示飽和的、直鏈或支鏈的含有1至6個(gè)、優(yōu)選1至4個(gè)碳原子的烴基，如甲基，乙基，正-丙基異丙基，正-丁基,2-丁基，叔丁基，正戊基，正己基。本文使用的術(shù)語(yǔ)"垸氧基"是指經(jīng)由氧(-O-)連接的如上定義的烷基。實(shí)例包括例如甲氧基，乙氧基，異丙氧基，正-丁氧基，1-甲基丙氧基，2-甲基-丙氧基等。本文使用的術(shù)語(yǔ)"垸基氨基"是指其中垸基如上定義的烷基-NH-基團(tuán)。實(shí)例包括例如N-甲基-氨基，N-乙基-氨基，>^-異丙基-氨基^(2-甲基-丙-1-基)-氨基等。本文使用的術(shù)語(yǔ)"二烷基氨基"是指其中兩個(gè)垸基獨(dú)立地如上定義的(烷基)2>^-基團(tuán)。實(shí)例包括N,N-二甲基氨基，N-乙基-N-甲基-氨基，N,N-二乙基氨基等。本文使用的術(shù)語(yǔ)"鹵素"是指氟，氯，溴和碘，優(yōu)選氟，氯或溴，更優(yōu)選氯和溴。術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)"(由R和R'以及R和R'連接的氮原子一起形成)是指飽和的具有5至7個(gè)環(huán)原子的單環(huán)，其含有至多3個(gè)、優(yōu)選1或2個(gè)雜原子，其中至少一個(gè)雜原子是氮并且其余的雜原子獨(dú)立地選自氮、氧或硫，并且其中其余的環(huán)原子是碳原子。這些飽和的雜環(huán)的實(shí)例包括吡咯烷，嗎啉，硫代嗎啉，哌嗪和N-甲基-哌嗪，哌啶，噁唑垸，噻唑烷，氮雜環(huán)庚烷等，優(yōu)選嗎啉，硫代嗎啉，吡咯烷或氮雜環(huán)庚垸，更優(yōu)選嗎啉。按照式I的定義，這些雜環(huán)可以任選地被烷基或烷氧基取代一次至三次。優(yōu)選這些雜環(huán)可以任選地被(d-C3)-垸基或(d-C3)-烷氧基取代一次至三次，更優(yōu)選這些雜環(huán)可以任選地被甲基或甲氧基取代一次或兩次。本文使用的術(shù)語(yǔ)"吡啶基"是指吡啶-2-基，吡啶-3-基或吡啶-4-基，優(yōu)選吡啶-2-基或吡啶-3-基，更優(yōu)選吡啶-3-基。如果該吡啶基是被取代的，它被取代一次至三次，優(yōu)選一次或兩次。優(yōu)選的取代基位置是吡啶基殘基的N-原子的位置的鄰位，例如吡啶-2-基的6-位，吡啶-3-基的2-或6-位，優(yōu)選6-位，和吡啶-4-基的2-或6-位。吡啶-2-基和吡啶-3-基的取代基的另一個(gè)優(yōu)選位置是吡啶基-S(0)2-鍵的對(duì)位。如本文所用，"藥用載體"意欲包括任何和所有與藥物給藥相容的材料，包括溶劑、分散介質(zhì)、包衣材料、抗細(xì)菌劑和抗真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑，和與藥物給藥相容的其它材料和化合物。只要任何常規(guī)介質(zhì)或試劑與活性化合物相容，考慮它們?cè)诒景l(fā)明組合物中的應(yīng)用。輔助的活性化合物也可以摻入組合物。與本文所述的制備本發(fā)明化合物的方法相關(guān)，術(shù)語(yǔ)"之前被活化"是指在反應(yīng)之前將羧酸基團(tuán)轉(zhuǎn)化為反應(yīng)性羧酸衍生物。該活化典型地在無(wú)溶劑的情況下或在溶劑中、在0。C和100。C之間的溫度下進(jìn)行，所述溶劑如二氯甲垸，二氯乙烷，四氫呋喃，二噁烷和它們的混合物。用于活化的典型方法有氯化或形成咪唑化物(imidazolide)。典型使用的氯化試劑有亞硫酰二氯、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧化磷、N-氯琥珀酰胺三苯膦。典型使用的咪唑啉化的方法是與AUV'-羰二咪唑(CDI)的反應(yīng)。其它典型使用的活化方法包括使用活化劑如1-乙基-3-(3，-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDCI)，羥基-苯并三唑(HOBt)等。如本文所用，術(shù)語(yǔ)化合物的"治療有效量"是指有效預(yù)防、緩解或改善疾病癥狀或延長(zhǎng)被治療的受試者的存活時(shí)間的化合物的量。確定治療有效量屬于本領(lǐng)域的技術(shù)。本發(fā)明的化合物的治療有效量或劑量可以在寬范圍內(nèi)變化并且可以以本領(lǐng)域已知的方式確定。該劑量將在每個(gè)具體情形中根據(jù)個(gè)體需要進(jìn)行調(diào)節(jié)，所述具體情形包括所施用的特定化合物，給藥途徑，被治療的病癥，以及被治療的患者。通常，在口服或腸胃外施用于體重約70Kg的成人的情形中，約10mg至約IO，OOOmg、優(yōu)選約200mg至約1,000mg的日劑量應(yīng)當(dāng)是適合的，但是當(dāng)需要時(shí)可以超出上限。該日劑量可以作為單劑量或分劑量施用，或者對(duì)于腸胃外給藥，它可以作為連續(xù)輸注液給予。如本文所用，與質(zhì)譜分析(MS)相關(guān)，術(shù)語(yǔ)"ES+"是指正電霧化電離模式。2.詳細(xì)描述本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是任選地被以下各項(xiàng)取代1至3次的吡啶基a)-O-苯基，其中所述苯基被以下各項(xiàng)取代一次或兩次鹵素，氰基,烷基，垸氧基，硝基，氨基，垸基氨基或二烷基氨基；b)-NRR，，其中R和R，獨(dú)立地表示氫或烷基；或備選地R和R，與它們連接的氮原子一起形成飽和的5至7元雜環(huán)，該雜環(huán)任選地被烷基取代一次至三次；c)鹵素；或d)烷基；并且R2是氟，氯，溴，甲基或三氟甲基。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是任選地被以下各項(xiàng)取代1至3次的吡啶-3-基a)-O-苯基；b)-NRR，，其中R和R'與它們連接的氮原子一起形成飽和的5至7元雜環(huán)，該雜環(huán)任選地被烷基或烷氧基取代一次至三次，優(yōu)選被烷基取代；或c)鹵素。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是吡啶-2-基。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是吡啶-3-基。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是吡啶-4-基。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是任選地被以下各項(xiàng)取代1至3次的吡啶基a)匿N(xiāo)RR，，其中R和R，獨(dú)立地表示氫或垸基；或備選地R和R'與它們連接的氮原子一起形成飽和的5至7元雜環(huán)，其任選地被垸基或垸氧基取代一次至三次，優(yōu)選被烷基取代；或b)鹵素。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是吡啶基，該吡啶基任選地被-NRR'取代一次，其中R和R，獨(dú)立地表示氫或烷基，優(yōu)選烷基；或備選地R和R'與它們連接的氮原子一起形成飽和的5至7元雜環(huán)，該雜環(huán)任選地被垸基或垸氧基取代1至3次，優(yōu)選1次或2次，優(yōu)選被烷基取代。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是吡啶-3-基，其被-NRR'取代1次，其中R和R，獨(dú)立地表示烷基；或備選地R和R，與它們連接的氮原子一起形成飽和的5至7元雜環(huán)，該雜環(huán)任選地被烷基或烷氧基取代一次或兩次。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是任選地被以下各項(xiàng)取代1至3次的吡啶基-NRR'，其中R和R'與它們連接的氮原子一起形成飽和的5至7元雜環(huán)，其任選地被垸基或垸氧基取代一次至三次，優(yōu)選被烷基取代。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是被-NRR'取代一次的吡啶-3-基，其中R和R'與它們連接的氮原子一起形成飽和的5至7元雜環(huán)，其任選地被垸基或烷氧基取代一次或兩次。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是任選地被-O-苯基取代1至3次的吡啶基。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是被-0-苯基取代一次的吡錠-3-基。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是任選地被鹵素取代1至3次的吡啶基。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是被鹵素取代一次或兩次的吡啶-3-基。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R2是氯，溴，甲基或三氟甲基。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R2是氯，溴，甲基，甲氧基或三氟甲基。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R2是氟；并且R3是氯。這些化合物，例如，可以選自下列各項(xiàng)6-嗎啉-4-基-吡啶-3-磺酸4-氯-2-氟-苯甲酰胺；鈉鹽；禾口6-苯氧基-妣啶-3-磺酸4-氯-2-氟-苯甲酰胺；鈉鹽。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R2是氟；和R3是溴。這些化合物，例如，可以選自下列各項(xiàng)6-苯氧基-吡啶-3-磺酸4-溴-2-氟-苯甲酰胺；鈉鹽；6-嗎啉_4-基-吡啶-3-磺酸4-溴-2-氟-苯甲酰胺；鈉鹽；和5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酸4-溴-2-氟-苯甲酰胺；鈉鹽。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R2是氟；和R3是三氟甲基。這些化合物，例如，可以選自下列各項(xiàng)6-嗎啉_4_基_口比啶_3-磺酸2-氟-4-三氟甲基-苯甲酰胺；鈉鹽；5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酸2-氟-4-三氟甲基-苯甲酰胺；鈉鹽；和6-苯氧基-吡啶-3-磺酸2-氟-4-三氟甲基-苯甲酰胺；鈉鹽。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R2是氯；和R3是氯。這些化合物，例如，可以選自下列各項(xiàng)6』馬啉_4-基-口比啶-3-磺酸2,4-二氯-苯甲酰胺；鈉鹽；5_溴-6-氯-吡啶-3-磺酸2,4-二氯-苯甲酰胺；鈉鹽；吡啶-3-磺酸2,4-二氯-苯甲酰胺；鈉鹽；6-苯氧基-卩比啶-3-磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；鈉鹽；4-甲氧基-3,4,5,6-四氫-2仏[l，2']聯(lián)吡啶基-5'-磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；4-甲基-3,4,5,6-四氫-2//-[1,2']聯(lián)吡啶基-5'-磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；銨鹽;6-氮雜環(huán)庚烷-l-基-吡啶-3-磺酸2,4-二氯-苯甲酰胺；6-吡咯烷-l-基-吡啶-3-磺酸2,4-二氯-苯甲酰胺；6-硫代嗎啉-4-基-妣啶-3-磺酸2,4-二氯-苯甲酰胺；3-甲基-3,4,5，6-四氫-2//-[1,2']聯(lián)吡啶基-5'-磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；6-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-磺酸2,4-二氯-苯甲酰胺；6-(甲基-丙基-氨基)-吡啶-3-磺酸2,4-二氯-苯甲酰胺；禾口6-((2S,6R)-2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-磺酸2,4-二氯-苯甲酰胺。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R2是氯；和R3是氟。這些化合物，例如，可以選自下列各項(xiàng)6-嗎啉-4-基-吡啶-3-磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺；鈉鹽；5_溴_6_氯_批啶-3-磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺；鈉鹽；6-苯氧基-吡啶-3-磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺；鈉鹽；4-甲基-3,4,5,6-四氫-2界[1,2']聯(lián)吡啶基-5'-磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺；6-(甲基-丙基-氨基)-吡啶-3-磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺；6-氮雜環(huán)庚垸-l-基-吡啶-3-磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺；6-吡咯烷-l-基-吡啶-3-磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰銜3-甲基-3,4,5，6-四氫-2/f-[l,2']聯(lián)吡啶基-5'-磺酸2-氯斗氟-苯甲酰胺；和6-硫代嗎啉-4-基-吡啶-3-磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R2是氯；和R3是溴。這些化合物，例如，可以選自下列各項(xiàng)5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酸4-溴-2-氯-苯甲酰胺；鈉鹽；禾口6-苯氧基-吡啶-3-磺酸4-溴-2-氯-苯甲酰胺；鈉鹽。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R2是溴；和R3是氯。這些化合物，例如，可以選自下列各項(xiàng)5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酸2-溴-4-氯-苯甲酰胺；鈉鹽；6-嗎啉_4-基-口比啶-3-磺酸2-溴-4-氯-苯甲酰胺；鈉鹽；禾口6陽(yáng)苯氧基-吡啶-3-磺酸2-溴-4-氯-苯甲酰胺；鈉鹽。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R2是溴；和R3是氟。這些化合物，例如，可以選自下列各項(xiàng)吡啶-3-磺酸2-溴-4-氟-苯甲酰胺；鈉鹽6_嗎啉_4-基-卩比啶-3-磺酸2-溴-4-氟-苯甲酰胺；鈉鹽；5匿溴-6-氯-吡啶-3-磺酸2-溴-4-氟-苯甲酰胺；鈉鹽；禾口6-苯氧基-吡啶-3-磺酸2-溴-4-氟-苯甲酰胺；鈉鹽。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R2是溴；和R3是甲基。這些化合物，例如，可以選自下列各項(xiàng)6_嗎啉_4-基_吡啶-3-磺酸2-溴-4-甲基-苯甲酰胺；鈉鹽；5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酸2-溴-4-甲基-苯甲酰胺；鈉鹽；和6-苯氧基-吡啶-3-磺酸2-溴-4-甲基-苯甲酰胺；鈉鹽。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R2是甲基；和R3是氯。這些化合物，例如，可以選自下列各項(xiàng)6畫(huà)嗎啉_4-基-吡啶-3-磺酸4-氯-2-甲基-苯甲酰胺；鈉鹽；6-苯氧基-吡啶-3-磺酸4-氯-2-甲基-苯甲酰胺；鈉鹽；和5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酸4-氯-2-甲基-苯甲酰胺；鈉鹽。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R2是甲基；和R3是溴。這些化合物，例如，可以選自下列各項(xiàng)6』馬啉_4-基-吡啶-3-磺酸4-溴-2-甲基-苯甲酰銜鈉鹽；5-溴-6-氯-吡徒-3-磺酸4-溴-2-甲基-苯甲酰胺；鈉鹽；和6-苯氧基-吡啶-3-磺酸4-溴-2-甲基-苯甲酰胺；鈉鹽。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R2是甲基；和R3是甲基。這些化合物，例如，可以選自下列各項(xiàng)6-馬啉_4-基-吡啶-3-磺酸2，4-二甲基-苯甲酰胺；鈉鹽；5_溴_6-氯-吡啶-3-磺酸2,4-二甲基-苯甲酰胺；鈉鹽；禾口6-苯氧基-吡啶-3-磺酸2,4-二甲基-苯甲酰胺；鈉鹽。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R2是三氟甲基；和R3是氟。這些化合物，例如，可以選自下列各項(xiàng)吡啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；鈉鹽；6_嗎啉_4-基-卩比啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；鈉鹽；6-苯氧基-吡啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；鈉鹽；5_溴_6-氯-吡啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；鈉鹽；4-甲基-3,4,5,6-四氫-2/7-[l,2']聯(lián)吡啶基-5'-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺;6-氮雜環(huán)庚烷-l-基-吡啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；6-吡咯垸-l-基-吡啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；6-硫代嗎啉-4-基-吡啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；禾口6-(丁基-乙基-氨萄-吡啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R2是三氟甲基；和R3是三氟甲基。這些化合物，例如，可以選自下列各項(xiàng)5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酸2,4-雙-三氟甲基-苯甲酰胺；鈉鹽；6-苯氧基-吡啶-3-磺酸2,4-雙-三氟甲基-苯甲酰胺；鈉鹽；6_嗎啉_4-基-口比據(jù)-3-磺酸2，4-雙-三氟甲基-苯甲酰胺；鈉鹽；和吡啶-3-磺酸2,4-雙-三氟甲基-苯甲酰胺；鈉鹽。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R2是三氟甲基；和R3是氯。這些化合物，例如，可以選自下列各項(xiàng)4-甲基-3,4,5,6-四氫-2//-[1,2']聯(lián)吡啶基-5'-磺酸4-氯-2-三氟甲基-苯甲酰胺;6-氮雜環(huán)庚烷-l-基-吡啶-3-磺酸4-氯-2-三氟甲基-苯甲酰胺；6-吡咯烷-l-基-吡啶-3-磺酸4-氯-2-三氟甲基-苯甲酰胺；銨鹽；3-甲基-3,4,5,6-四氫-2//-[1,2']聯(lián)吡啶基-5'-磺酸4-氯-2-三氟甲基-苯甲酰胺;銨鹽；4-甲氧基-3，4,5,6-四氫-2F-[l,2']聯(lián)吡啶基-5'-磺酸4-氯-2-三氟甲基-苯甲酰胺；銨鹽；6-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-磺酸4-氯-2-三氟甲基-苯甲酰胺；6-二丙基氨基-吡啶-3-磺酸4-氯-2-三氟甲基-苯甲酰胺；6-(己基-甲基-氨基)-吡啶-3-磺酸4-氯-2-三氟甲基-苯甲酰胺；銨鹽；6-硫代嗎啉-4-基-吡啶-3-磺酸4-氯-2-三氟甲基-苯甲酰胺；銨鹽；6-(乙基-甲基-氨基)-吡啶-3-磺酸4-氯-2-三氟甲基-苯甲酰胺；銨鹽；6-(甲基-丙基-氨基)-吡啶-3-磺酸4-氯-2-三氟甲基-苯甲酰胺；銨鹽；6-(丁基-乙基-氨萄-吡啶-3-磺酸4-氯-2-三氟甲基-苯甲酰胺；銨鹽；禾口6-((2R，6S)-2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-磺酸4-氯-2-三氟甲基-苯甲酰胺。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R2是甲氧基；和R3是氯。這些化合物，例如，可以選自下列各項(xiàng)4-甲氧基-3，4，5,6-四氫-2H-[l，2']聯(lián)吡啶基-5'-磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺;鈉鹽；6-硫代嗎啉-4-基-吡啶-3-磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺；6-吡咯烷-l-基-吡啶-3-磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺；銨鹽；6-氮雜環(huán)庚垸-l-基-吡啶-3-磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺；和4-甲基-3,4,5，6-四氫-2//-[1,2']聯(lián)吡啶基-5'-磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺。應(yīng)當(dāng)理解，上述實(shí)施方案可以組合而形成本發(fā)明另外的實(shí)施方案。這些組合的實(shí)施方案例如有a)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R2是吡啶-2-基；和是氯，溴，甲基或三氟甲基。b)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是任選地被以下各項(xiàng)取代1至3次的吡啶-3-基a)-O-苯基；b)-NRR，，其中R和R'與它們連接的氮原子一起形成飽和的5至7元雜環(huán)，其任選地被垸基或烷氧基取代一次至三次，優(yōu)選被垸基取代；或c)鹵素；和是氯，溴，甲基或三氟甲基。-個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物,是吡啶-2-基；是三氟甲基；和射R2c)本發(fā)明的另-R1R2R3d)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是任選地被-NRR，取代1至3次的吡啶基其中R和R'與它們連接的氮原子一起形成飽和的5至7元雜環(huán)，其任選地被烷基或烷氧基取代一次至三次，優(yōu)選被烷基取代；R2是氯；和R3是氯。e)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是任選地被-NRR'取代1至3次的吡啶-3-基其中R和R'與它們連接的氮原子一起形成飽和的5至7元雜環(huán)，其任選地被烷基或垸氧基取代一次至三次，優(yōu)選被烷基取代；是氯；和R2R3f)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是吡啶-3-基；禾口R2是氯，溴，甲基或三氟甲基(g)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是被-NRR'取代1至3次的吡啶-3-基，其中R和R'與它們連接的氮原子一起形成飽和的5至7元雜環(huán)，其任選地被垸基或烷氧基取代一次至三次，優(yōu)選被垸基取代；和R2是氯，甲氧基或三氟甲基。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式Ia的化合物，000R式Ia其巾R和R，獨(dú)立地表示氫或烷基；優(yōu)選烷基；或備選地R和R，與它們連接的氮原子一起形成飽和的5至7元雜環(huán)，該雜環(huán)任選地被垸基或垸氧基取代1至3次，優(yōu)選一次或兩次;R2是氟，氯，氣甲基甲氧基或三氟甲基，優(yōu)選氯，溴，甲基，甲氧基或三氟甲基；R3是氟，氯，溴，甲基或三氟甲基；及其所有藥用鹽。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式Ia的化合物，其中R和R'獨(dú)立地表示氫或烷基；優(yōu)選烷基。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式Ia的化合物，其中R和R，與它們連接的氮原子一起形成飽和的5至7元雜環(huán)，該雜環(huán)任選地被烷基或烷氧基取代1至3次，優(yōu)選一次或兩次。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式Ia的化合物，其中R和R，與它們連接的氮原子一起形成飽和的5至7元雜環(huán)，該雜環(huán)任選地被烷基或烷氧基取代1至3次，優(yōu)選一次或兩次;和R2是氯，溴，甲基，甲氧基或三氟甲基。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式Ia的化合物，其中R和R'與它們連接的氮原子一起形成飽和的5至7元雜環(huán)，該雜環(huán)任選地被烷基或烷氧基取代1至3次，優(yōu)選一次或兩次;和R2是氯或三氟甲基；和R3是氟或氯。式I化合物可以通過(guò)已知適合于制備化學(xué)相關(guān)化合物的任何方法制備。該制備是本發(fā)明的一個(gè)目的。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是制備式I化合物的方法，其中式III的化合物，RiZ、H2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中Ri具有關(guān)于式I給出的含義,與式IV的苯甲酸反應(yīng)，式iv,式IV的苯甲酸之前被活化，其中RS和W具有關(guān)于式I給出的含義，以獲得式I的化合物，其中R',W和1^具有關(guān)于式I給出的含義。式I的化合物或其藥用鹽是本發(fā)明的目的，可以通過(guò)己知適合于制備化學(xué)相關(guān)化合物的任何方法制備。這些方法，當(dāng)用于制備式I化合物或其藥用鹽時(shí)，通過(guò)下列代表性的反應(yīng)路線(xiàn)1和2(和實(shí)施例)舉例說(shuō)明，其中除非另外指明，R,R',Ri,W和RS具有上文給出的含義。所需的原材料或者可商購(gòu)或者它們可以通過(guò)有機(jī)化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)方法獲得。這些原材料的制備例如在后附實(shí)施例中或在以下引用的文獻(xiàn)中關(guān)于反應(yīng)路線(xiàn)1和2所描述。備選地，所需原材料可以通過(guò)類(lèi)似于所述的方法制備，這些類(lèi)似方法在有機(jī)化學(xué)家的普通技術(shù)范圍內(nèi)。反應(yīng)路線(xiàn)1式I的吡啶基-磺酰胺衍生物可以例如從反應(yīng)路線(xiàn)1所示的相應(yīng)磺酰氯開(kāi)始進(jìn)行制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>反應(yīng)路線(xiàn)l在反應(yīng)路線(xiàn)l中，R',W和RS具有以上關(guān)于式I給出的含義。步驟l:反應(yīng)序列(反應(yīng)路線(xiàn)l)的步驟1是一步過(guò)程，其中使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，例如氨解作用，將式n的吡啶磺酰氯轉(zhuǎn)化為式m的吡啶磺酰胺。該反應(yīng)典型地在有或沒(méi)有溶劑的情形下進(jìn)行，所述溶劑如二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、二噁烷、四氫呋喃、二甲基甲酰胺及其混合物，溫度在-78OC和30。C之間。式II的吡啶磺酰氯或者可商購(gòu)或者它們可以由相應(yīng)的吡啶磺酸通過(guò)氯化來(lái)制備(參見(jiàn)例如Corey,E.J.;等，有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)54(1989)389-393)。作為步驟1(反應(yīng)路線(xiàn)l)的備選，式III的取代的吡啶基-3-磺酰胺衍生物可以或者根據(jù)以下描述的方法制備自6-氯-吡啶基-3-磺酰胺(經(jīng)由6-氯-吡啶基-3-磺酰氯;參見(jiàn)例如Naegeli,C.;等，HelveticaChimicaActa21(1938)1746-1756;Owa，T.;等，生物有機(jī)醫(yī)藥化學(xué)通信(BioorgMedChemLett)(2002),12(16),2097-2100或US3,991,057A):US3,991,057A;Th觀s,L.,Ann.Pharm.Fr.32(1974)443-446;Th麗s,L.,Ann.Pharm.Fr.35(1977)197-203;禾口Naegeli,C.;等，HelveticaChimicaActa21(1938)1746-1756，或者這些式III的衍生物可商購(gòu)，所述式III的衍生物在6-位上被含氮雜環(huán)或被仲胺取代，所述含氮雜環(huán)如嗎啉、硫代嗎啉、吡咯烷、哌啶、氮雜環(huán)庚垸等，所述仲胺如二甲基胺、二乙基胺等。還參見(jiàn)反應(yīng)路線(xiàn)2。步驟2:反應(yīng)序列(反應(yīng)路線(xiàn)1)的步驟2是兩步過(guò)程，其中使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，式IV的苯甲酸的羧基活化接著式III的磺酰胺的酰化，獲得式I的?；酋０费苌?。第一步(活化)典型地在有或沒(méi)有溶劑(如二氯甲垸，二氯乙烷，四氫呋喃，二噁垸及其混合物)的情形下進(jìn)行，溫度在0°C和100°C之間。用于活化的典型方法有氯化或形成咪唑化物(imidazolide)。典型使用的氯化劑有亞硫酰(二)氯，草酰氯，三氯化磷，五氯化磷，磷酰氯和iV-氯琥珀酰亞胺與三苯膦。典型使用的咪唑啉化的方法是與7V;iV'-羰二咪唑(CDI)的反應(yīng)。其它典型使用的活化方法包括使用活化劑，如l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDCI)，用或不用羥基-苯并三唑(HOBt)等。第二步(酰化)典型地在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑如二氯甲烷、二氯乙垸、乙腈、二噁垸、四氫呋喃、氯仿、二甲基甲酰胺及其混合物，溫度在-10°0和100。C之間。典型使用的堿有氫化鈉，氫化鉀，碳酸鉀，三乙胺，二異丙基乙胺，和(l,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。反應(yīng)路線(xiàn)2將式I的取代的吡啶基-3-磺酰胺衍生物命名為Ia，其在吡啶基的6-位上被含氮雜環(huán)或被胺取代，所述含氮雜環(huán)如嗎啉、硫代嗎啉、吡咯垸、哌啶、氮雜環(huán)庚烷等，所述胺如二甲基胺、二乙基胺等，Ia可以按照下列反應(yīng)路線(xiàn)2進(jìn)行制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>反應(yīng)路線(xiàn)2反應(yīng)路線(xiàn)2在反應(yīng)路線(xiàn)2中的R2，R3,R和R'具有以上關(guān)于式I給出的含義。反應(yīng)路線(xiàn)2中的式Ia化合物可以經(jīng)由6-氯-吡啶基-3-磺酰胺進(jìn)行制備。6-氯-吡啶基-3-磺酰胺或者可商購(gòu)，或者6-氯-吡啶基-3-磺酰胺可以按照反應(yīng)路線(xiàn)2中反應(yīng)序列的最初兩步由6-氯-吡啶-3-基胺經(jīng)由6-氯-吡啶基-3-磺酰氯進(jìn)行制備；或者備選地按照Naegeli,C.;等，HelveticaChimicaActa21(1938)1746-1756或US3，991，057A制備6-氯-卩比啶基-3-磺酰胺。然后在堿存在下，在溶劑中，在-10。C和100。C之間的溫度下，將6-氯-吡啶基-3-磺酰胺與含氮雜環(huán)或式IV的胺反應(yīng)，獲得式IIIa的化合物，所述堿如二異丙基乙胺、三乙胺、氫化鈉、氫化鉀和DBU(l，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯，所述溶劑如二氯甲烷、乙腈、二噁垸、四氫呋喃、氯仿、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮及其混合物。在最后一步中，將式IIIa的磺酰胺用式V的苯甲酰氯(通過(guò)氯化獲自式IV的苯甲酸，詳見(jiàn)反應(yīng)路線(xiàn)1步驟2)?；@得相應(yīng)的式Ia的吡啶基-3-磺酰胺衍生物。該反應(yīng)典型地在溶劑中、在-10。C和100。C之間的溫度下進(jìn)行，所述溶劑如二氯甲垸、二氯乙烷、乙腈、二噁烷、四氫呋喃、氯仿、二甲基甲酰胺及其混合物。典型使用的堿有氫化鈉、氫化鉀、碳酸鉀、三乙胺、二異丙基乙胺和(1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]H"^—碳-7-烯(DBU)。式I化合物可以含有一個(gè)或幾個(gè)手性中心并且因此可以以外消旋、對(duì)映體或非對(duì)映體形式存在。該外消旋物可以按照已知方法分離成對(duì)映體。例如，通過(guò)與旋光酸反應(yīng)，由外消旋混合物形成非對(duì)映體鹽，其可以通過(guò)結(jié)晶法分離，所述旋光酸如例如D-或L-樟腦磺酸。備選地，對(duì)映體的分離也可以通過(guò)使用可商購(gòu)的手性HPLC-相上的色譜法實(shí)現(xiàn)。含有本發(fā)明化合物或其藥用鹽和治療學(xué)上可接受的載體的藥物組合物或藥物也是本發(fā)明的一個(gè)目的，它們的制備方法同樣也是，其制備包括將一種或多種本發(fā)明的化合物和/或藥用鹽以及(如果需要)一種或多種其它在治療上有價(jià)值的物質(zhì)、與一種或多種治療學(xué)上可接受的載體一起形成蓋侖給藥形式。本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案是藥物組合物，其含有一種或多種式I化合物以及藥用載體。本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案是含有一種或多種式I化合物的藥物組合物，其用于抑制腫瘤生長(zhǎng)。本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案是含有一種或多種式I化合物的藥物組合物，其用于治療癌癥。本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案是藥物組合物，其含有一種或多種式I化合物作為活性成分以及藥用載體，該藥物組合物用于治療結(jié)直腸癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、黑素瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、子宮頸癌、腎或腎臟癌、白血病或淋巴瘤。本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物在制備相應(yīng)的用于抑制腫瘤生長(zhǎng)的藥物組合物中的應(yīng)用。本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物在制備相應(yīng)的用于治療癌癥的藥物組合物中的應(yīng)用。本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物作為抗增殖劑的應(yīng)用。本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案是一種或多種式I的化合物用于治療癌癥的應(yīng)用。根據(jù)本發(fā)明的化合物可以以它們的藥用鹽的形式存在。術(shù)語(yǔ)"藥用鹽"是指常規(guī)的酸加成鹽，它們保持式I化合物的生物學(xué)功效和性質(zhì)并且由適當(dāng)?shù)姆嵌拘杂袡C(jī)或無(wú)機(jī)堿形成，或者如果式I化合物在Ri中含有堿性基團(tuán)，由有機(jī)或無(wú)機(jī)酸形成。堿加成鹽的實(shí)例包括衍生于鈉、鉀、銨、季銨氫氧化物(如例如，氫氧化四甲銨)的那些，特別是衍生于鈉的那些。酸加成鹽的實(shí)例包括衍生于無(wú)機(jī)酸的那些和衍生于有機(jī)酸的那些，所述無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，所述有機(jī)酸如對(duì)甲苯磺酸，水楊酸，甲磺酸，草酸，琥珀酸，檸檬酸，蘋(píng)果酸，乳酸，富馬酸等。將藥物化合物(即，藥物)化學(xué)修飾成鹽是藥物化學(xué)家眾所周知的技術(shù)，該技術(shù)用于獲得化合物的改善的物理和化學(xué)穩(wěn)定性、吸濕性、流動(dòng)性和溶解度。參見(jiàn)例如Stahl,P.H.,和Wermuth，G.,(編輯)，藥用鹽手冊(cè)(HandbookofPharmaceuticalSalts)，VerlagHelveticaChimicaActa(VHCA)，Ziirich，(2002)或Bastin，R丄,等，有機(jī)工藝研究進(jìn)展(OrganicProc.Res.Dev.)4(2000)427-435。藥理學(xué)活性式I化合物及其藥用鹽具有重要的藥理學(xué)性質(zhì)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)所述化合物顯示抗增殖活性。因此，本發(fā)明化合物可用于治療和/或預(yù)防諸如癌癥的增殖性疾病。作為抗增殖抑制劑的本發(fā)明化合物的活性通過(guò)如下生物學(xué)測(cè)定證朋在HCT116細(xì)胞中的CellTker-Glom測(cè)定CellTiter-Gk)TM發(fā)光細(xì)胞生存力測(cè)定(LuminescentCellViabilityAssay,Promega)是測(cè)定培養(yǎng)物中存活細(xì)胞的數(shù)目的均相方法，該方法基于存在的ATP的定量，ATP表示了代謝活性細(xì)胞的存在。將HEK116細(xì)胞(人結(jié)腸癌，ATCC-No.CCl-247)培養(yǎng)在RPMI1640培養(yǎng)基中，其中含有GlutamaxTM(Invitrogen,目錄號(hào)61870-010)、5%胎牛血清(FCS,Sigma目錄號(hào)F4135(FBS》，100單位/ml青霉素/100嗎/ml鏈霉素(=Pen/Strep，來(lái)自Invitrogen目錄號(hào)15140)。對(duì)于該測(cè)定將細(xì)胞在相同培養(yǎng)基中接種在384孔平板中，每孔5000個(gè)細(xì)胞。次日加入各種濃度的測(cè)試化合物，濃度從30至0.0015(10個(gè)濃度，1:3稀釋)。在5天后，按照制造商的使用說(shuō)明進(jìn)行CellTiter-GloTM測(cè)定(CellTiter-GloTM發(fā)光細(xì)胞生存力測(cè)定，來(lái)自Promega)。簡(jiǎn)而言之將細(xì)胞-平板平衡至室溫約30分鐘，然后加入CdlTiter-Gk)TM試劑。將內(nèi)容物小心混和15分鐘誘導(dǎo)細(xì)胞裂解。在45分鐘后在Victor2,(掃描多孔分光光度計(jì),Wallac)中測(cè)量發(fā)光信號(hào)。細(xì)節(jié)第l天-培養(yǎng)基RPMI1640培養(yǎng)基，含有GlutaMAXI(Irwitrogen,目錄號(hào)61870),5%FCS(Sigma目錄號(hào)F4135)，青霉素/鏈霉素(Invitrogen目錄號(hào)15140)。-HCT116(ATCC-No.CC1-247):每孔1000個(gè)細(xì)胞，60pl，384孔平板(Greiner781098,白色pClear-平板).在37°C,5%C02下接種溫育平板24h第2天誘導(dǎo)(用化合物處理，IO個(gè)濃度)為了獲得作為最高濃度的30pM的終濃度，將3.5jal的10mM化合物貯液直接加入163^培養(yǎng)基。然后接著以下所述的稀釋程序的步驟e)。為了獲得次高至最低濃度，按照以下所述的程序(a-e)接著一系列稀釋?zhuān)琹:3的稀釋率a)對(duì)于次高濃度，將10pi的10mM化合物貯液加入20pl二甲亞砜(DMSO)b)在該DMSO稀釋行中稀釋8x1:3(始終10jnl加至20julDMSO)(獲得9個(gè)孔，濃度為3333.3)iM至0.51nM)c)稀釋每個(gè)濃度k47.6(3.5p化合物稀釋液加入163pl培養(yǎng)基)e)在細(xì)胞板中將10jul每個(gè)濃度加入60^培養(yǎng)基在每個(gè)孔中獲得DMSO終濃度0.3%獲得10個(gè)化合物終濃度，從30nM至0.0015pM。-每種化合物一式三份進(jìn)行測(cè)試。-在37°C，5%C02下溫育120小時(shí)(5天)分析陽(yáng)加入30)ilCellTiter-Glo試劑/孔，-室溫下振蕩15分鐘-在不振蕩下在室溫下溫育另外45分鐘。測(cè)量-Victor2掃描多孔分光光度計(jì)(Wallac)，發(fā)光模式(0.5秒/讀取，477nm)-用非線(xiàn)性曲線(xiàn)擬合(XLflt軟件(ID商業(yè)解決方案有限公司(IDBusinessSolutionLtd.)，Guilford,Surrey,UK))測(cè)定IC50。檢測(cè)到所有化合物顯著抑制HCT116細(xì)胞生存力，其通過(guò)表l所示的化合物例舉。結(jié)果表l<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>根據(jù)本發(fā)明的化合物及其藥用鹽可以用作藥物，例如以藥物組合物的形式。藥物組合物可以口服施用，例如以片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳劑或混懸劑的形式。然而，給藥還可以例如以栓劑的形式通過(guò)直腸進(jìn)行，或者例如以注射液的形式腸胃外進(jìn)行。上述藥物組合物可以通過(guò)用藥用的無(wú)機(jī)或有機(jī)載體加工本發(fā)明的化合物來(lái)獲得。例如可以將乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等用作這些用于片劑、包衣片劑、糖錠劑、和硬明膠膠囊的載體。軟明膠膠囊的適當(dāng)載體有，例如，植物油，蠟，脂肪，半固體和液體多元醇等。然而，取決于活性物質(zhì)的性質(zhì)，在軟明膠膠囊的情形中通常不需要載體。生產(chǎn)溶液和糖漿的適當(dāng)載體有，例如，水，多元醇，甘油，植物油等。栓劑的適當(dāng)載體有，例如，天然或硬化油，蠟，脂肪，半液體或液體多元醇等。此外，藥物組合物可以含有防腐劑，增溶劑，穩(wěn)定劑，潤(rùn)濕劑，乳化劑，甜味劑，著色劑，調(diào)味劑，改變滲透壓的鹽，緩沖劑，掩蔽劑或抗氧化劑。它們也可以還含有其它的在治療上有價(jià)值的物質(zhì)。藥物組合物包含例如下列各項(xiàng)a)片劑制劑(濕法造粒)<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>制備方法1、在合適的混合器中混合第1、2和3項(xiàng)30分鐘;2、加入第4和5項(xiàng)并混合3分鐘；3、填充到合適的膠囊中。提供下述實(shí)施例和參考文獻(xiàn)有助于理解本發(fā)明，本發(fā)明的真正范圍由后附權(quán)利要求闡明。應(yīng)當(dāng)理解的是，在不偏離本發(fā)明實(shí)質(zhì)的情況下，可以對(duì)所述方法進(jìn)行改進(jìn)。實(shí)驗(yàn)方法制備吡啶磺酰胺的一般方法6-嗎啉-4-基-吡啶-3-磺酰胺將6-嗎啉-4-基-口比啶-3-磺酰氯(1.25g，4.8mmol)溶解在在二噁垸中的0.5M氨溶液(20mL)中，室溫下攪拌混合物16小時(shí)。將混合物過(guò)濾并真空濃縮，獲得6-嗎啉-4-基-吡啶-3-磺酰胺，為白色固體，1.1g(96。/。產(chǎn)率)。MS(ESI+):M=244(M+H)'H-NMR(250MHz,D6-DMSO):8.47(1H,d,J2),7.85(1H,dd,/2,9),7.23(2H,brs),6.97(1H，d,J9),3.71-3.67(4H,m),3.60-3.56(4H，m)。制備苯甲酰氯的一般方法2，4-二氯苯甲酰氯將2，4-二氯苯甲酸(63pL，0.45mmol)和DMF(50pl)溶解在二氯甲烷(10mL)中。加入草酰氯(0.57mL，6.7mmo1)，室溫下攪拌溶液2小時(shí)。通過(guò)LC-MS監(jiān)視反應(yīng)至完成。將反應(yīng)物真空濃縮，獲得粗制2,4-二氯苯磺酰氯。終產(chǎn)物鈉鹽形成取決于后處理程序，即HPLC純化條件，下述終產(chǎn)物(在實(shí)施例1-1至1-82中)或者作為磺酰胺鈉鹽直接獲得(中性HPLC-條件-例如水性洗脫液是水(pH是7)/乙腈9:l并且有機(jī)洗脫液是乙腈)或者它們首先作為磺酰胺銨鹽(堿性HPLC條件-例如使用碳酸銨作為緩沖液，pH=10)或以它們的鹽游離形式作為磺酰胺獲得(酸性HPLC條件，例如水性洗脫液是含有0.2%乙酸的水，有機(jī)洗脫液是0.2%乙酸的乙腈)。使用下列步驟，將這些獲得的磺酰胺或磺酰胺銨鹽轉(zhuǎn)化為它們的鈉鹽向磺酰胺或磺酰胺銨鹽(l當(dāng)量，例如1mmol)在四氫呋喃(例如10ml)中的溶液加入l當(dāng)量(例如lmmol)甲醇鈉(在甲醇中的25W溶液)，室溫?cái)嚢杌旌衔飈小時(shí)。真空去除四氫呋喃，將殘余物懸浮在二乙醚(例如50至100ml)中，加熱至回流l小時(shí)，冷卻至室溫，濾去并干燥。實(shí)施例1-16-嗎啉-4-基-吡啶-3-磺酸2,4-二氯-苯甲酰胺鈉鹽將氫化鈉(在礦物油中60%分散體)(34mg，0.9mmol)加入6-嗎啉-4-基-吡啶-3-磺酸(68mg，0.28mmol)在二噁烷(lmL)中的溶液，將混合物振蕩45分鐘。將2,4-二氯苯甲酰氯(61pL，0.42mmol)在二噁烷(0.5mL)中的溶液加入混合物，將整個(gè)在室溫下振蕩2小時(shí)。將水(0.2mL)加入混合物，將整個(gè)真空濃縮。將獲得的殘余物通過(guò)制備HPLC在中性條件下純化，獲得6-嗎啉_4-基-吡啶-3-磺酸2,4-二氯-苯甲酰胺，為鈉鹽，45.6mg(37%產(chǎn)率)。MS(ESI+):M=416(M+H)'H-NMR(500MHz,D6-DMSO):=8.31(d,1H，吡啶-2-H),7.74(m，1H,吡啶-4-H),7.27(m,2H,氯苯基-6-H,氯苯基-3-H),7.14(d,1H,氯苯基-5-H),6.62(d，1H吡啶-5-H),3.52(m,4H,嗎啉)，3,35(m，4H,嗎啉)。使用適當(dāng)?shù)脑牧?，以?lèi)似于關(guān)于實(shí)施例1-1所述的方式制備下列實(shí)施例，或者它們按照上述反應(yīng)路線(xiàn)1或2制備<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>實(shí)施例號(hào)系統(tǒng)名MS(ESI+)H畫(huà)匪R(500MHz，D6-DMSO)1-406-苯氧基-吡啶-3-磺酸2-溴-4-甲基-苯甲酰胺；鈉鹽447.28,49(s，1H,吡啶-2-H)，8.19(m，1H,卩比啶-4-H)，7.44(t,2H,苯氧基-3-H,苯氧基-5-H),7.35(d,1H，苯基-5-H),7.30(s,1H,苯基隱3陽(yáng)H),7.24(t，1H，苯氧基隱4陽(yáng)H)，7.15(d,2H，苯氧基國(guó)2-H，苯氧基-6-H)，7.09(d,1H,苯基陽(yáng)6-H),7.01(d,1H,口比啶匿5-H),2.26(s，3H,甲基)1-416-嗎啉-4-基-妣啶-3-磺酸2-溴-4-氟-苯甲酰胺；鈉鹽444.28.32(s,1H,吡啶-2-H),7.73(m，1H，吡啶-4-H)，7.31(m,1H,苯基-3-H),7.22(m,1H,苯基-6畫(huà)H),6.96(m，1H,苯基-5陽(yáng)H),6.63(d，1H卩比啶隱5畫(huà)H),3.52(m,4H,嗎啉)，3.35(m,4H,嗎啉)1-426-苯氧基-吡啶-3-磺酸2,4-二甲基-苯甲酰胺;鈉鹽383.38.26(s，1H,吡啶畫(huà)2陽(yáng)H),7.97(m，IH,吡啶-4-H)，7,27(d,1H,苯基陽(yáng)6-H),7.22(t,2H,苯氧基-3-H，苯氧基-5-H),7,03(t,1H,苯氧基-4-H),6.93(d，2H,苯氧基-2-H,苯氧基-6-H)，6.78(d,1H，苯基-5-H),6.67(m，2H，苯基-3-H，吡啶-5-H),2.10(s,3H,甲基),201(s，3H，甲基)1-436-嗎啉-4-基-口比啶-3-磺酸2，4-二甲基-苯甲酰胺；鈉鹽376,48.49(s,1H,卩比咬-2-H),7.92(m,1H,吡啶-4-H)，7.47(d,1H，苯基-6誦H),6.88(m,2H，苯基-3-H,苯基-5-H)，6.79(d，1H吡啶-5-H)，3.70(m，4H,嗎啉)，3.51(m,4H,嗎啉)，2.32(s,3H,甲基)，2.23(s，3H,甲基)<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>權(quán)利要求1.根據(jù)式I的化合物，id="icf0001"file="S2006800412842C00011.gif"wi="48"he="25"top="49"left="86"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>式I其中R1是任選地被以下各項(xiàng)取代1至3次的吡啶基a)-O-苯基，其中所述苯基被以下各項(xiàng)取代一次或兩次鹵素，氰基，烷基，烷氧基，硝基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基；b)-NRR’，其中R和R’獨(dú)立地表示氫或烷基；或備選地R和R’與它們連接的氮原子一起形成飽和的5至7元雜環(huán)，該雜環(huán)任選地被烷基或烷氧基取代一次至三次；c)鹵素；或d)烷基；R2是氟，氯，溴，甲基，甲氧基或三氟甲基；R3是氟，氯，溴，甲基或三氟甲基；及其所有藥用鹽。2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是任選地被以下各項(xiàng)取代1至3次的吡啶-3-基a)-O-苯基；b)畫(huà)NRR，，其中R和R'與它們連接的氮原子一起形成飽和的5至7元雜環(huán)，該雜環(huán)任選地被垸基或烷氧基取代一次至三次；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>3.根據(jù)式Ia的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>式Ia其巾R和R，獨(dú)立地表示氫或烷基；或備選地R和R'與它們連接的氮原子一起形成飽和的5至7元雜環(huán)，該雜環(huán)任選地被烷基或烷氧基取代一次至R2是氟，氯，溴，甲基，甲氧基或三氟甲基；R3是氟，氯，溴，甲基或三氟甲基；及其所有藥用鹽。4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任何一項(xiàng)的化合物，其中R2是氯，溴，甲基，甲氧基或三氟甲基。5.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其選自由下列各項(xiàng)組成的組6—嗎啉_4_基_批啶_3-磺酸2,4-二氯-苯甲酰胺；鈉鹽；6-嗎啉-4-基-妣啶-3-磺酸4-氯-2-甲基-苯甲酰胺；鈉鹽；6』馬啉_4-基-吡啶-3-磺酸4-溴-2-甲基-苯甲酰胺；鈉鹽；6_嗎啉_4_基_卩比啶_3-磺酸2-溴-4-甲基-苯甲酰胺；鈉鹽；5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酸2-溴-4-甲基-苯甲酰胺；鈉鹽；5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酸2-溴-4-氟-苯甲酰胺；鈉鹽；5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酸4-溴-2-氯-苯甲酰胺；鈉鹽；5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酸2-溴-4-氯-苯甲酰胺；鈉鹽；5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酸2,4-二甲基-苯甲酰胺；鈉鹽；6_嗎啉_4_基_卩比啶_3_磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺；鈉鹽；5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺；鈉鹽；6_嗎啉_4—基_卩比啶_3_磺酸4-氯-2-氟-苯甲酰胺；鈉鹽；5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；鈉鹽；5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；鈉鹽；6畫(huà)苯氧基-吡啶-3-磺酸2-氟-4-三氟甲基-苯甲酰胺；鈉鹽；6-苯氧基-吡啶-3-磺酸4-溴-2-氟-苯甲酰胺；鈉鹽；6—嗎啉_4-基-吡啶-3-磺酸4-溴-2-氟-苯甲酰胺；鈉鹽；5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酸2，4-雙-三氟甲基-苯甲酰胺；鈉鹽；6-苯氧基-吡啶-3-磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺；鈉鹽；6-苯氧基-吡啶-3-磺酸4-氯-2-氟-苯甲酰胺；鈉鹽；6-苯氧基-吡啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；鈉鹽；6-苯氧基-吡啶-3-磺酸2，4-雙-三氟甲基-苯甲酰胺；鈉鹽；6-嗎啉-4-基-B比啶-3-磺酸2,4-雙-三氟甲基-苯甲酰胺；鈉鹽；吡啶-3-磺酸2,4-二氯-苯甲酰胺；鈉鹽；6-苯氧基-吡啶-3-磺酸4-氯-2-甲基-苯甲酰胺；鈉鹽；5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酸4-溴-2-甲基-苯甲酰胺；鈉鹽；6-苯氧基-吡啶-3-磺酸2-溴-4-氟-苯甲酰胺；鈉鹽；6-苯氧基-吡啶-3-磺酸4-溴-2-氯-苯甲酰胺；鈉鹽；6_嗎啉_4_基_吡啶_3_橫酸2-溴-4-氯-苯甲酰銜鈉鹽；5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酸4-氯-2-甲基-苯甲酰胺；鈉鹽；5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酸2-氟-4-三氟甲基-苯甲酰胺；鈉鹽；5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酸4-溴-2-氟-苯甲酰胺；鈉鹽；6-苯氧基-吡啶-3-磺酸2-溴-4-氯-苯甲酰胺；鈉鹽；6-苯氧基-吡啶-3-磺酸2,4-二氯-苯甲酰胺；鈉鹽；6_嗎啉_4-基-卩比啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；鈉鹽；6_嗎啉—4-基-卩比啶-3-磺酸2-氟-4-三氟甲基-苯甲酰胺；鈉鹽；吡啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；鈉鹽；吡啶-3-磺酸2,4-雙-三氟甲基-苯甲酰胺；鈉鹽；6-苯氧基-吡啶-3-磺酸4-溴-2-甲基-苯甲酰胺；鈉鹽；6-苯氧基-吡啶-3-磺酸2-溴-4-甲基-苯甲酰胺；鈉鹽；6_嗎啉_4_基_卩比啶-3-磺酸2-溴-4-氟-苯甲酰胺；鈉鹽；6-苯氧基-吡啶-3-磺酸2,4-二甲基-苯甲酰胺；鈉鹽；6-嗎啉-4-基-吡啶-3-磺酸2，4-二甲基-苯甲酰胺；鈉鹽；吡啶-3-磺酸2-溴-4-氟-苯甲酰胺；鈉鹽；4-甲氧基-3,4,5,6-四氫-2H-[l,2']聯(lián)吡啶基-5'-磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺；鈉鹽；4陽(yáng)甲氧基-3，4，5,6-四氫-27/-[1,2']聯(lián)吡啶基-5'-磺酸2,4-二氯-苯甲酰胺；6-硫代嗎啉-4-基-吡啶-3-磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺；4-甲基-3,4,5，6-四氫-277-[l,2']聯(lián)吡啶基-5'-磺酸4-氯-2-三氟甲基-苯甲酰胺；6-氮雜環(huán)庚垸-l-基-吡啶-3-磺酸4-氯-2-三氟甲基-苯甲酰胺；6-吡咯烷-l-基-吡啶-3-磺酸4-氯-2-三氟甲基-苯甲酰胺；銨鹽；3-甲基-3,4，5,6-四氫-2/f-[l,2']聯(lián)吡啶基-5'-磺酸4-氯-2-三氟甲基-苯甲酰胺；銨鹽；4-甲氧基-3,4,5，6-四氫-2//-[1，2']聯(lián)吡啶基-5'-磺酸4-氯-2-三氟甲基-苯甲酰胺；銨鹽；6-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-磺酸4-氯-2-三氟甲基-苯甲酰胺；6-二丙基氨基-吡啶-3-磺酸4-氯-2-三氟甲基-苯甲酰胺；6-(己基-甲基-氨基)-吡啶-3-磺酸4-氯-2-三氟甲基-苯甲酰胺；銨鹽；6-硫代嗎啉-4-基-吡啶-3-磺酸4-氯-2-三氟甲基-苯甲酰胺；銨鹽；6-(乙基-甲基-氨基)-口比疲-3-磺酸4-氯-2-三氟甲基-苯甲酰胺；銨鹽；6-(甲基-丙基-氨基)-吡啶-3-磺酸4-氯-2-三氟甲基-苯甲酰胺；銨鹽；6畫(huà)(丁基-乙基-氨基)-吡啶-3-磺酸4-氯-2-三氟甲基-苯甲酰胺；銨鹽；6-吡咯烷-l-基-吡啶-3-磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺；銨鹽；4-甲基-3，4，5,6-四氫-2//-[1,2']聯(lián)吡啶基-5'-磺酸2,4-二氯-苯甲酰胺；銨4-甲基-3，4,5,6-四氫-2//-[1,2']聯(lián)吡啶基-5'-磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺；6-(甲基-丙基-氨基)-吡啶-3-磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺；6-氮雜環(huán)庚垸-l-基-吡啶-3-磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺；6-氮雜環(huán)庚烷-l-基-吡啶-3-磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺；6-吡咯烷-l-基-吡啶-3-磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺；3-甲基-3,4,5,6-四氫-2//-[1，2']聯(lián)吡啶基-5'-磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺；6-硫代嗎啉-4-基-吡啶-3-磺酸2-氯-4-氟-苯甲酰胺；6-氮雜環(huán)庚垸-l-基-吡啶-3-磺酸2,4-二氯-苯甲酰胺；6-吡咯烷-l-基-吡啶-3-磺酸2,4-二氯-苯甲酰胺；6-硫代嗎啉-4-基-吡啶-3-磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；6-((2R,6S)-2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-磺酸4-氯-2-三氟甲基-苯甲酰胺；3-甲基-3,4,5,6-四氫-2F-[l,2']聯(lián)吡啶基-5'-磺酸2,4-二氯-苯甲酰胺；6-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-磺酸2,4-二氯-苯甲酰胺；6-(甲基-丙基-氨基)-吡啶-3-磺酸2,4-二氯-苯甲酰胺；6-((2S，6R)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-磺酸2，4-二氯-苯甲酰胺；4-甲基-3，4,5，6-四氫-2//-[1，2']聯(lián)吡啶基-5'-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；6-氮雜環(huán)庚烷-l-基-吡啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；6-吡咯烷-l-基-吡啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；6-硫代嗎啉-4-基-吡啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；6-(丁基-乙基-氨基)-吡啶-3-磺酸4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰胺；禾口4-甲基-3,4,5,6-四氫-2//-[1，2']聯(lián)吡啶基-5'-磺酸4-氯-2-甲氧基-苯甲酰6.—種制備根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物的方法，其中式III的化合物，式III，其中R1具有在權(quán)利要求l中關(guān)于式I給出的含義，與式IV的苯甲酸反應(yīng)，式IV,所述式IV的苯甲酸之前被活化并且其中W和113具有在權(quán)利要求1中關(guān)于式I給出的含義，獲得式I的化合物，式I，其中R1,W和R3具有在權(quán)利要求1中關(guān)于式I給出的含義。7.藥物組合物，其含有一種或多種如權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的化合物以及藥用載體。8.根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合物，其用于治療癌癥。9.藥物組合物，其含有一種或多種如權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的化合物作為活性成分以及藥用載體，該藥物組合物用于治療結(jié)直腸癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、黑素瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、子宮頸癌、腎或腎臟癌、白血病或淋巴瘤。10.如權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的化合物在制備相應(yīng)的用于治療癌癥的藥物組合物中的應(yīng)用。11.根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的化合物作為抗增殖劑的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明的目的是式I的化合物，它們的藥用鹽，對(duì)映體形式，非對(duì)映異構(gòu)體和外消旋物，上述化合物的制備，含有它們的藥物和它們的制備，以及上述化合物在控制或預(yù)防諸如癌癥的疾病中的應(yīng)用。文檔編號(hào)A61K31/44GK101300231SQ200680041284公開(kāi)日2008年11月5日申請(qǐng)日期2006年11月13日優(yōu)先權(quán)日2005年11月25日發(fā)明者烏爾麗克·賴(lài)夫,喬治·蒂芬塔勒,托馬斯·馮希施海特,曼弗雷德·施魏格爾,沃爾夫?qū)ゑT德薩爾,洛塔爾·克林申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司